Alessandro Peria.peri@dfc.unifi.it

Dip. Fisiopatologia Clinica, Unità di Endocrinologia Università degli Studi di

Firenze

IPONATREMIE E SINDROME DA INAPPROPRIATA

SECREZIONE DI ADH

IPONATREMIA

Riduzione delle concentrazioni plasmatiche di sodioal di sotto di 135 mEq/L

UN PROBLEMA CLINICO RILEVANTE

IPONATREMIA NEL 15-30% DEI PAZIENTI RICOVERATI

Robinson AG and Verbalis JG 2002 Williams Textbook of Endocrinology 10th, 300–313

CLASSIFICAZIONE IPONATREMIE

IPOTONICHE NON IPOTONICHE

Osmolarità plasmatica

2x[Na+]pl. + glicemia (mg/dl)/18 + azotemia (mg/dl)/2.8

CLASSIFICAZIONE IPONATREMIE

IPOTONICHE NON IPOTONICHE

Pseudo-iponatremia Presenza di concause di

iponatremia

Iperglicemia

(ogni di 100 mg/dl oltre

100 provoca natremia di

circa 2 mEq/L)

IPONa. CON Osm. Pl. IPONa. CON = Osm. Pl.

IPONATREMIE IPOTONICHE

Adroguè HJ and Madias EN 2000 N Eng J Med 342: 1581–1589

ESPRESSIONE DI UN ECCESSO DI H2O RISPETTO AL

CONTENUTO DI Na+ CHE PUO’ ESSERE

NORMALE, INCREMENTATO O DIMINUITO

ECCESSO DI H2O

ECCESSIVO INTAKE DI H2OCON NORMALE CAPACITA’ ESCRETORIA

ALTERATA CAPACITA’ ESCRETORIA RENALE DI H2O

Polidipsia primaria

In base al volume extra-cellulare (VEC)

IpoNa+ con VEC

IpoNa+ con = VEC

IpoNa+ con VEC

Vol. extracell. Cause

H2O Na+

Na+ extracellulareH2O corporea totale

Na+

= Na+H2O

H2O

Ipovolemia Perdite gastrointestinaliM. AddisonDiuretici Nefropatie Na+-disperd.Cerebral salt wasting s.

Euvolemia SIADHIpocortisolismo (ACTH) Ipotiroidismo

Ipervolemia Insufficienza cardiacaCirrosiSindrome nefrosicaInsufficienza renale

IPONATREMIE IPOTONICHE

X

Terminologia: da SIADH (s. da inappropriata secrezione di ADH a SIAD (s. da inappropriata antidiuresi).

Feldman et al., 2005

CAUSE DI SIAD(H)

NEOPLASIE (SECREZIONE ECTOPICA DI ADH)

ETP polmone, pancreas, vescica; linfomi e leucemie, sarcomi, mesoteliomi, timomi.

DISORDINI NEUROLOGICI

Meningiti/encefaliti, tumori cerebrali, ESA, traumi cranici

FARMACI

MALATTIE POLMONARI

Polmoniti, TBC; pneumotorace, tumori, grave BPCO, ventilazione a pressione positiva

MISCELLANEA

Psicosi acute, AIDS, idiopatica, genetiche, nicotina, stress, dolore, nausea

SIAD(H) E PATOLOGIE POLMONARI

Secrezione ectopica di ADH da parte di neoplasie polmonari maligne.

Ridotto tono inibitorio vagale sulla secrezione di ADH.

CAUSE DI SIAD(H)

NEOPLASIE (SECREZIONE ECTOPICA DI ADH)

ETP polmone, pancreas, vescica; linfomi e leucemie, sarcomi, mesoteliomi, timomi.

DISORDINI NEUROLOGICI

Meningiti/encefaliti, tumori cerebrali, ESA, traumi cranici

FARMACI

MALATTIE POLMONARI

Polmoniti, TBC; pneumotorace, tumori, grave BPCO, ventilazione a pressione positiva

MISCELLANEA

Psicosi acute, AIDS, idiopatica, genetiche, nicotina, stress, dolore, nausea

FARMACI E SIAD(H)

Oppioidi (morfina)

Inibitori re-uptake serotoninaAntidepressivi triciclici

(es. amitriptilina)

Antipsicotici (fenotiazine, butirrofenoni)

Antitumorali (vincristina,

vinblastina, ciclofosfamide e.v.)

Bromocriptina

Carbamazepina

“Ecstasy”

FANS

Sulfaniluree I generazione (clorpropamide,tolbutamide)

Ciclofosfamide e.v.

Carbamazepina

Inibitori pompa protonica (omeprazolo, lansoprazolo)

SECREZIONE ADH SENSIBILITA’ AD ADH

Amiodarone

SIAD(H): CRITERI DIAGNOSTICI MAGGIORI

• Iponatremia ipotonica

• “Inappropriata” osmolalità urinaria

(>100 mOsm/kg H20)

• Clinicamente euvolemia (assenza di edemi o segni deplezione

volume)

• Normale funzione renale, surrenalica, tiroidea

• “Inappropriata” eliminazione urinaria di Na+ (>30 mEq/L) con normale assunzione Na+

e H20

Bartter FC and Schwartz WB 1967 Am J Med 42: 790–806

• No recente uso di diuretici

• Test carico idrico (20 ml/kg)(escrezione<90% in 4h o Osmur>100 mOsm/kg)

• Livelli di AVP(inappropriatamente elevati per Osmpl)

Reynolds RM and Seckl JR 2005 Clin Endocrinol 63: 366-374

SIAD(H): CRITERI DIAGNOSTICI MINORI

      

Considera: iperglicemia o pseudoiponatremia

Iponatremia

Osmolalità plasm ridotta normale/alta

VEC

aumentato

normale

ridotto

Osmolalità urin

>100mosm Kg H20

<100mosm Kg H20

Considera: scompenso cardiaco, cirrosi, s. nefrosica

Considera: polidipsia

Considera: perdita di liquidi gastro-int., m. di Addison, “Cerebral salt-wasting syndrome”, nefropatie Na-disperdenti, diuretici

Considera: SIAD(H), ipocortisolismo, ipotiroidismo

Parenti G et al 2007 Nat Clin Pract Endocrinol Metab

Flowchart diagnostica delle iponatremie

TERAPIA DELLE IPONATREMIE

Valutazioni fondamentali:

Caratterizzazione del tipo di iponatremia.

Individuazione della eziologia.

Se possibile, rimuovere la causa.

Valutare la presenza o meno di sintomi (dipendono sia dall’entità del deficit di Na che dalla rapidità con cui il deficit si è instaurato). Di solito sono prevedibili sintomi neurologici più o meno marcati per Na <120-125 mEq/l

Na+ <120 mEq/L Na+ <110 mEq/L

Letargia

Anoressia

Nausea, vomito

Irritabilità

Cefalea

Debolezza muscolare

Crampi

Sonnolenza

Confusione

Depressione riflessi

Estensione plantare

Convulsioni

Coma

Morte

IPONATREMIA: CLINICA

Modificato da Baylis PH 2003 Int J Biochem Cell B 35: 1495–1499

TERAPIA IPONATREMIA SINTOMATICA

EUVOLEMIA

RICERCARE E CORREGGERE EVENTUALE CAUSA SOTTOSTANTE ED INIZIARE TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA SE IPOTIROIDISMOO IPOSURRENALISMO

VALUTARE VEC

IPOVOLEMIA IPERVOLEMIA

Sal. isotonica ev(0.9%)

Sal. ipertonica (3%) + FUROSEMIDE

DURATA

ACUTA (<36-48h)

Sal. ipertonica (3%) + FUROSEMIDE

CRONICA1-2 mEq/L/h

0.5 mEq/L/h

TERAPIA IPONATREMIA ASINTOMATICA

RICERCARE E CORREGGERE EVENTUALE CAUSA SOTTOSTANTE ED INIZIARE TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA SE IPOTIROIDISMOO IPOSURRENALISMO

VALUTARE VEC

EUVOLEMIA

IPOVOLEMIAIPERVOLEMIA

IDRATAZIONE per os o ev conSal. isotonica (0.9%)

RESTRIZIONE IDRICA (+ dieta ipersodica 10g/die)

RESTRIZIONE IDRICA +FUROSEMIDE

TERAPIA IPONATREMIA:LA “RESTRIZIONE IDRICA”

Somministrare liquidi pari al volume urinario del giorno precedente - 500 ml

In assenza del volume urinario si consiglia di iniziarecon 800-1000 ml/die

Non deve essere fatta “a caso”

….we recommend a target rate of correction that does not exceed 8 mEq/L/24h

Adroguè HJ, Madias EN 2000 N Eng J Med 342: 1581–1589

In linea di massima provocare un aumento del Na+ pl. di 0.5 mEq/L/h (solo in casi gravi e sintomatici, 1-2 mEq/L/h, nelle fasi iniziali).

Sono stati descritti casi di MPC con incrementi di Na+

di 9-10 mEq/L/24h o 19 mEq/L/48h

TERAPIA IPONATREMIAQuale velocità di correzione?

REGOLA FONDAMENTALE: evitare correzioni troppo rapide!!

Adroguè HJ, Madias EN 2000 N Eng J Med 342: 1581–1589

i.e. taurine, glutamate, myoinositol, phosphocreatin

ALTRI INTERVENTI FARMACOLOGICI NELLE IPONATREMIE NORMO- ED IPERVOLEMICHE

IERI OGGI...E DOMANI

Demeclociclina Causa DI nefrogenicoEffetto ritardato Possibile nefrotossicità

LitioCausa DI nefrogenicoEffetti coll. SNCCardiotossicità

FenitoinaSecrezione ADHScarsa efficacia

UreaDiuresi osmoticaNo in insf. ren. o epatScarsa palatabilità

Antagonisti *non-peptidici V2R

*antag. peptidici: risultati non soddisfacenti per effetti misti anche di tipo agonista

da: Chen et al., Nat Cl Pr Nephrol, 2:82-95, 2007

I VAPTANI, legandosi ai recettori V2, bloccano l’azione dell’AVP sulla ritenzione di H2O, agendo quindi con effetto “acquaretico” (eliminazione di H2O pura e non elettroliti!).

H2O

H2O

H2O

H2OH2O

V2R

AVP

AVP

AVP

AVP

AQP2

AQP2

TUBULO COLLETTORE

AC

cAMP

ATP

PKA

Gαs

MECCANISMO D’AZIONE DEI VAPTANI

Effetto acquaretico

urine sangue

PP

P

P

Schrier et al., NEJM, 355:2099-112, 2006

Tolvaptan

Placebo

VAPTANI E CORREZIONE DELLA IPONATREMIA

Na

(mE

q/l)

Giorno

Salina ipertonica + furosemide

Restriz. idrica

Tolvaptan 15 mg/die

Tolvaptan 30 mg/die

Tolvaptan 15 mg/die

Tolvaptan 15 mg ogni 2 gg

ESEMPIO DI TRATTAMENTO CON TOLVAPTAN Caso di iponatremia secondaria a SIAD(H) in paz con polmonite

* Netto miglioramento delle condizioni generali

*

Robinson AG and Verbalis JG 2002 Williams Textbook of Endocrinology 10th, 300–313

Adroguè HJ and Madias EN 2000 N Eng J Med 342: 1581–1589

Feldman BJ et al 2005 N Eng J Med Med 352: 1884–1890 (SIADH nefrogenica)

Palmer BF 2003 Trends Endocrinol Metab 14: 182-187 (Cerebral Salt Wasting syndrome)

Parenti G et al 2007 Nat Clin Pract Endocrinol Metab 3:369-375

Schrier RW et al. 2006 N Engl J Med 355:2099-112 (SALT2 trial)

Indicazioni bibliografiche

Turchin A et al 2003 N Eng J Med 349:1465-1469 (Pseudoiponatremia)

Peri A 2012 J Clin Endocrinol Metab 98:1321-1332