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Aldolreaktion und ihre Stereokontrolle

Stefan Benson und Tobias Brodmann13.12.2004

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Gliederung

Allgemeine Grundlagen zur Aldoladditions-Reaktion Stereokontrolle bei d. Bildung von Li-Enolaten Stereokontrolle bei d. Bildung von Bor-Enolaten Stereokontrolle bei den Aldoladditions-Reaktionen

(Zimmermann-Traxler-bergangszustand) Stereoselektive Enolisierung mit dem EvansAuxillar Paterson Aldol-Reaktion

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Aldoladditions-Reaktion

H

O

HO

H H

ONaOHOH

Acetaldehyd Enolat-Ion

H

O H

O

OOHO

H OHOOH

3-Hydroxybutanal "Aldol"

- im einfachsten Fall der Aldoladditions-Reaktion zwischen einem Enolat und einem Aldehyd oder Keton entsteht ein neues Chiralittszentrum

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GeGekreuztete Aldoladditionen

- gekreuzte Aldoladditionen zwischen zwei verschiedene Carbonylverbindungenstellen den weitaus greren Teil der Aldoladditionen dar

O

H

NO2

O

+

O

NO2

OH

NaOHH2O / EtOH

O

NO2

4-Nitrobenzaldehyd1-Phenyl-1-propanon

- bei diesem Beispiel entstehen zwei neue Chiralittszentren

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Diastereoselektivitt bei Aldol-Reaktionen

X

OLiMe

H R

O

X R

O OH

X

OLi

Me

H R

O

X R

O OH

(Z)-Enolat

(E)-Enolat

syn-Aldol (racemisch)

anti-Aldol (racemisch)

X R

O OH

X R

O OH

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Regiokontrolle bei der Bildung von Li-Enolaten

Hufig verwendete Basen:

N Li+

Lithiumdiisopropylamid (LDA)

N

Lithiumtetramethylpiperidid (LTMP)

Li+

Li+

Lithiumhexamethyldisilazid (LiHMDS)

SiMe3N

SiMe3

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Stereokontrolle bei der Bildung von Li-Enolaten (I)

R

O

R

OLi+ R

OLiLDA

R = t-Bu

R = Et

98 % 2 %

30 % 70 %

(Z)-Enolat (E)-Enolat

- ungehinderte aliphatische Ketone reagieren mit LDA zu mehr E- als Z-Enolate(Selektivitt kann durch noch sperrigeren Basen noch gesteigert werden)

- Ketone mit sperrigen aliphatischen oder mit zur Konjugation befhigte aromatischen Resten ergeben mit LDA selektiv das Z-Enolat

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Stereokontrolle bei der Bildung von Li-Enolaten (II)

- hoch Z-selektive Bildung einesKeton-Enolats

- der bergangszustand A wird durch die1,2-Wechselwirkung so sehr destabilisiert,dass die Deprotonierung ausschlielichber den bergangszustand B erfolgt

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Stereokontrolle bei der Bildung von Li-Enolaten (III)

- hoch E-selektive Bildung von Ester-Enolaten

- die Deprotonierung des Esters erfolgt bevorzugt ber den spannungsfreien bergangszustand A

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Stereokontrolle bei der Bildung von Bor-Enolaten (I)

- Stereoselektive Darstellung von (E)- bzw. (Z)-Enolaten mit Borverbindungendes Typs R2B-X (X: Cl- oder Triflat CF3SO2-); verwendete Base (Et3N oder i-PrNEt2)

- mit sperrigen Substituenten (z.B. Cyclohexyl-) am Bor-Atom, entsteht in hoher Ausbeute das (E)-Enolat. Das Bor-Enolat reagiert anschlieend ber einen sechsgliedrigen cyclischen bergangszustand zum anti Aldol-additions-Produkt.

Et

OOB(c-Hex)2

Et Ph

OHO(c-Hex)2BCl

Et3N, EtO,-78C, 10min

> 99% (E) 75% anti (racemisch) >97%

PhCHO

-78C

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Stereokontrolle bei der Bildung von Bor-Enolaten (II)

- mit kleineren Substituenten am Bor-Atom entsteht selektiv das (Z)-Enolat- 9-BBN-OTf und Di-n-butylbortriflat (n-Bu)2BOTf fhren zu (Z)-Enolaten,

welche ber einen sechsgliedrigen cyclischen bergangszustand zum syn-Aldoladditions-Produkt

B

TfO

9-BBN-OTf

Et

O

Et

O

Et Ph

OHO

i-Pr2NEt, Et2O,-78C, 30min

> 97% (Z) 77% syn (racemisch) >99%

PhCHO

-78C9-BBN-OTf

9-BBN

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Stereokontrolle bei Aldoladditions-Reaktionen (I)

- Iwanow-Reaktion

- das als anti bezeichnete Diastereomer der erhaltenen -Hydroxycarbonsureentsteht im Reaktionsbeispiel in der dreifachen Menge wie sein syn-Diastereomer

zur Erklrung dieser Selektivitt schlugen Zimmermann und Traxler ein bergangszustandsmodell vor (Zimmermann-Traxler-Modell)

H

O

Ph+

O

O MgBrbei Aufarbeitung

OH

OH

Ph

O

Ph + OHOH O

PhPh+

MgBr+

H3O++

anti 76 : 24 syn (racemisch) (racemisch)

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Stereokontrolle bei Aldoladditions-Reaktionen (II)

Zimmermann Traxler Modell:

Schlsselidee:

- Aldoladditionen verlaufen ber sechsgliedrige cyclische bergangszustnde

- in den cyclischen bergangszustnden koordiniert sich das Metall-Ion nicht nur an den Enolat -Sauerstoff, sondern auch an das O-Atom der Carbonyl-komponente.

sesselfrmiger bergangszustand

- auf diese Weise fhrt das Metall-Ion den Carbonyl-Kohlenstoff an den nucleophilen Enolat Kohlenstoff heran

C - C Bindungsschluss

- es ist die C-C-Bindung im bergangszustand kinetisch stark bevorzugt, in dem die Zahl der sterisch unbedrngten, weit quasiequatorial orientierten Substituenten maximal ist !

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Stereokontrolle bei Aldoladditions-Reaktionen (III)

- Diastereoselektivitt von Aldoladdition-Reaktionen im Zimmermann-Traxler-bergangszustand

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Stereokontrolle bei Aldoladditions-Reaktionen (IV)

- Diastereoselektivitt von Aldoladdition-Reaktionen im Zimmermann-Traxler-bergangszustand

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Li-Enolate im Zimmermann-Traxler bergangszustand (I)

- eine O-Li-Bindung ist schwcher als z.B. eine B-O-Bindung und deshalb lnger

Li-haltige Zimmermann-Traxler-bergangszustnde sind weniger kompakt als z.B. B-haltige

quasiaxialer Substituent (ungnstig), wird im Z.-T.-z. nur durch schwache gauche-WW. mit dem Sechsring destabilisiert

Destabilisierung ist im Allgemeinen zu klein um den betreffenden z. unrealisierbar zu machen, d.h. es resultiert nur dann hohe Diastero-selektivitt, wenn der Aldehyd-substituent aufgrund von starker sterischer Hinderung nicht quasiaxial ausgerichtet sein kann

Bsp. Keton-(Z)-Enolat A mit dem Me2C(OSiMe3)-Rest syn-Aldoladdukt

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Li-Enolate im Zimmermann-Traxler bergangszustand (II)

- (E) - Enolat mit (2,6-Di-tert-butyl-4-methoxyphenyl)oxy -Rest fhrt selektiv zum anti-konfigurierten Aldoladdukt

ds > 98 : 2

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Stereoselektive Enolisierung mit dem Evans Auxillar (I)

Synthese von (S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon:

OH

NH2

O O

NH2

OMeAcCl, MeOH

NH2

O

OMe

-HCl

OMe

O

NH

O

OEtNaHCO3, Ethylformiat

H2O

NH

O

OMe

O

OEt

OHNH OEt

O

NaBH4, CaCl2

THF/EtOH 1:2

OHNH OEt

O

NH O

O

K2CO3

(S)-PhenylalaninDefinition: Auxilliar

chirales Hilfsreagenz zur enantioselektivenSynthese

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Stereoselektive Enolisierung mit dem Evans Auxillar (II)

- selektive Synthese von Bor-(Z)-Enolaten mit Hilfe des Evans Auxillar

Beobachtete Selektivitt: > 100:1; Z : E

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syn-selektive Aldoladditions-Reaktion mit dem Evans Auxillar

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Entfernung des chiralen Hilfsreagenz

- Entfernung der Evans-Reagenz mit Hilfe von LiOH oder LiOOH- LiOOH greift regioselektiv die exocyclische Carbonylgruppe an

N R

O

OO

OH R

O

NH

R

O

OH

+LiOOHod. LiOH

A B

O

N

OO

H

CH3

CH3H

H

bn

Substanz Reagenz Ausbeute A (%) Ausbeute B (%)

LiOOH

LiOH

76

0

16

100

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Andere Methoden zur Entfernung der Evans-Reagenz I

1. Reduktive Spaltung

NOBr

O O

CH2CH3

CH3bn

OHBr

CH2CH3

LiAlH4, THF

O

O

OCH3

N OO

O

CH3Ph

CH3

H H

OBOM

CH3 CH3

CH3

CH3CH3

OBn

BnOLi, THF OO

OCH3

O

CH3

H H

OBOM

CH3 CH3

CH3

CH3CH3

OBn

BnO

2. Veresterung

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Andere Methoden zur Entfernung der Evans-Reagenz II

3. Transaminierung

Vorteil: Synthetisch wertvolles Weinreb-Amid entsteht (benannt nach ihrem Erfinder, S.M. Weinreb

NOCH3

CH3

OHOO

CH3OBn

bn

Al(CH3)3CH3ONHCH3xHCl

CH2Cl2, O C CH3

NCH3

CH3

OHO

OBn

MeO

- eine freie -Hydroxylgruppe wird bentigt

- Weinreb-Amide knnen leicht in entsprechende Ketone oder Aldehydeberfhrt werden

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Paterson Aldol-Reaktion (I)

- syn-Aldol Produkte mit Hilfe von Diisopinocamphenylboranatenolaten

- die Enolisierung geschieht (Z)-selektiv an der weniger gehinderten Seite der Ketone

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Paterson Aldol-Reaktion (II)

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Literatur

Brckner, R., Reaktionsmechanismen, 2. Auflage, Spektrum Verlag, Heidelberg 2003 Clayden, J., Organic Chemistry, 2. Auflage, Oxford 2001 Dubois, J. E.; Fellman, P. Tetrahedron Lett. 1975, 1225-1228 Evans, D.A.; Bartrolli, J.; Shih, T. L. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 2127-2129 Evans, D.A.; Vogel, E.; Nelson, J.V.; J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 6120 Gage, J. R.; Evans, D.A. Org. Syn. 1990, 68, 83-91 Heathcook, C.T.; Buse, C.T.; J. Org. Chem. 1980, 45, 1066-1081 Paterson, I.; Goodman, J.M.; Lister, M.A.; Scumann, R. C.; McClure, C. K.,

Tetrahedron 1990, 46, 4663-4684 Vollha