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ALCALOIDES

Corresponden al grupo más numeroso de metabolitos secundarios. Desde la

identificación del primer alcaloide, la morfina en 1806, se han descripto más de 12.000

alcaloides y se ha dilucidado la estructura de cerca de 1.000 compuestos pertenecientes a

este grupo. Según Pelletier (1883), alcaloide es un compuesto orgánico cíclico que

contiene nitrógeno (compuesto heterocíclico) en un estado de oxidación negativo

con una distribución limitada entre los organismo vivos.

Actualmente existe una definición de alcaloides mucho más amplia, que incluye a

todos los productos naturales que contienen nitrógeno que no son clasificados como

péptidos, aa no proteicos, aminas, glicósidos cianogénicos, glucosinolatos, cofactores,

fitohormonas o metabolitos primarios (tales como bases púricas o pirimídicas).

Como su nombre lo sugiere, la mayoría son sustancias alcalinas que a valores de

pH citosólico (pH: 7,2) o vacuolar (pH: 5 a 6), protonizan el átomo de nitrógeno, por lo

que la mayoría de los alcaloides están cargados positivamente y generalmente forman

sales solubles en agua como citratos, malatos, tartratos, benzoatos, etc.

Existen tres tipos principales de alcaloides:

1) Alcaloides verdaderos: son aquellos en los que el átomo de nitrógeno forma parte

de un anillo heterocíclico, poseen una significativa actividad farmacológica y

biosintéticamente derivan de aminoácidos.

2) Protoalcaloides: son aminas simples en las que el átomo de nitrógeno no forma

parte de un anillo heterocíclico, son básicos y son elaborados in vivo a partir de

aminoácidos.

3) Pseudoalcaloides: Presentan las características de los alcaloides verdaderos,

tienen un anillo heterocíclico con N, pero no derivan de aminoácidos.

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Algunos ejemplos:

Efedrina (protoalcaloide)

Coniína (seudoalcaloide)

Algunos son isoprenoides, por ejemplo la aconitina que es un diterpenoide y otros

como la coniína (figura) son sustancias nitrogenadas heterocíclicas que provienen del

metabolismo del acetato.

Características más relevantes de los alcaloides

Productos naturales nitrogenados.

La mayoría presenta estructura de heterocíclicos.

Se encuentran fundamentalmente en plantas (insectos, bacterias, hongos, etc.).

Muchos tienen actividad farmacológica.

Muchos son, o fueron utilizados por poblaciones indígenas con propósitos

religiosos o medicinales.

Muchos son básicos (“alcalino”, debido a un par de electrones desapareados en el

N) el cual se encuentra protonizado al pH vacuolar y citosólico formando sales

solubles en agua (benzoatos tartratos, citratos).

Aquellos compuestos nitrogenados que se pueden encontrar en todos los

organismos (ej. aminoácidos, ácidos nucleicos, etc.) no son considerados

alcaloides.

Los alcaloides son “metabolitos secundarios”. No están involucrados en el

metabolismo primario.

Derivan biosintéticamente de aminoácidos.

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Forman un grupo de compuestos muy numeroso (≈20.000 conocidos).

Representan el grupo de productos naturales más estudiado.

Son la base del 25% de las drogas presentes en el mercado.

Son clasificados de acuerdo al aminoácido a partir del cual son biosintetizados.

La morfina es un alcaloide típico cuya estructura responde completamente a la definición

de alcaloide verdadero.

Distribución y localización

Los alcaloides se producen sólo excepcionalmente en bacterias (pyocejanina en

Pseudomonas aeuruginosa) y raramente en hongos (pcylocina en hongos alucinógenos

del género Pcilocibe). Dentro del reino vegetal encontramos alcaloides en grupos

primitivos como Lycopodium y Equisetum. También están presentes en plantas

superiores, tanto en Gimnospermas como en Angiospermas, en estas últimas en mayor

cantidad. Ciertas familias tienen una marcada tendencia a elaborar alcaloides, esto ocurre

tanto en monocotiledóneas (Amarilidáceas y Liláceas) como en dicotiledóneas

(Papaveráceas, Berberidáceas, Leguminosas, Liliáceas, Solanáceas y Rubiáceas, entre

otras). Algunas plantas como el Catharanthus roseus tiene más de 100 alcaloides

derivados del indol. La concentración de alcaloides tiene una amplia variación, desde

unas pocas ppm como en el caso del alcaloide antitumoral del Catharanthus hasta un 15

4

4

% con respecto a todo el vegetal en el caso de la quinina. La concentración también varía

en las distintas partes del vegetal, así la quinina se acumula solo en la corteza y está

ausente en las hojas. Los alcaloides se detectan en distintos tipos de tejidos,

primariamente en tejidos de activo crecimiento para luego ser translocados y acumulados

en tejidos de almacenamiento. Raramente aparecen en tejidos muertos.

Históricamente se han usado extractos de plantas como medicina, pócimas o

venenos y actualmente el 25% de las sustancias usadas en medicina derivan de

vegetales. El interés en el desarrollo de drogas provenientes de plantas medicinales, tiene

importancia desde el punto de vista de la producción en cantidades suficientes para su

uso comercial. Por sus propiedades medicinales y toxicológicas los alcaloides se

consideran un grupo muy importante para su estudio. Muchos alcaloides producidos por

las plantas han servido como modelo para la síntesis química de drogas, así la

tropicamida es un anticolinérgico derivado sintéticamente de la atropina, es usado

rutinariamente para dilatar las pupilas (Midriaticum®) y como herramienta para detectar

precozmente la enfermedad de Alzheimer.

Algunos alcaloides tienen una estructura compleja y no se pueden obtener por

síntesis química, por lo que dependen de las plantas como única fuente natural. Para

especies fácilmente cultivables ésto no constituye un problema, pero para aquellas

difíciles de cultivar se necesita otra alternativa de producción. Gracias a la Biología

Molecular podemos lograr la expresión de genes que produzcan grandes cantidades de

enzimas heterólogas biosintéticas de alcaloides, mejorando así el patrón de acumulación

de estos compuestos en las plantas.

Biosíntesis

El esqueleto de la mayoría de los alcaloides deriva de los aminoácidos aunque

algunos provienen de otras vías metabólicas, por ejemplo de los terpenoides. En algunos

alcaloides como los esteroidales, el átomo de nitrógeno (que deriva de la glutamina o de

otras fuentes de grupos aminos) es agregado en los pasos finales de la biosíntesis, es

decir el esqueleto de dichos alcaloides no se origina a partir del esqueleto de los

aminoácidos.

a) Compartimentalización

Aunque el sitio exacto de síntesis de los alcaloides en la célula vegetal sólo se

conoce en pocas especies, se dice que la mayoría de estos compuestos son sintetizados

5

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en el citosol, membranas del RE, mitocondria y cloroplastos. Así la berberina es

sintetizada en vesículas rodeadas de membranas y los alcaloides de la quinolizidina son

sintetizados en el estroma de los cloroplastos. En este caso tanto los alcaloides como el

aminoácido del cual derivan (lisina) se encuentran en el mismo compartimento. Los

alcaloides no se forman en el espacio extracelular ni en la vacuola.

b) Almacenamiento

Los alcaloides son almacenados predominantemente en tejidos que son

importantes para la supervivencia y reproducción, tejidos jóvenes en activo crecimiento,

raíces, corteza de tallos, flores (especialmente semillas), plántulas y tejidos foto-

sintéticamente activos.

La vacuola parece ser la principal estructura para almacenamiento de los

alcaloides. Como puede observarse en Tabla 1, en vacuolas de hojas se almacenan:

lupanina en Lupinus, hiosciamina en Atropa, nicotina en Nicotiana, capsaicina en

Capsicum.

El almacenamiento en vacuolas permite la compartimentalización que se hace

necesaria ya que los alcaloides tienen actividad antimetabólica.

Para que un alcaloide cumpla la función de aleloquímico como sustancia de

defensa, debe almacenarse en grandes cantidades que podrían interferir con el

metabolismo normal. Para evitar esto, los aleloquímicos son almacenados en vacuolas o

en células o tejidos especializados (como la epidermis). A las vacuolas de esas células

que acumulan alcaloides se las denomina compartimento tóxico o de defensa.

Algunas plantas poseen células de almacenamiento típicas llamadas “idioblastos”.

Estos fueron localizados en Corydalis que almacena cordalina, sanguinarina en

Sanguinaria, rutacridona en Ruta, alcaloides del indol en Catharanthus y protopina en

Macleaya.

Numerosas plantas producen pequeñas vesículas de látex (<1 μm de diámetro)

que además de su propiedad característica, a menudo contienen sustancias químicas de

defensa, por ejemplo alcaloides (que pueden alcanzar concentraciones superiores a 1M).

En vesículas lacticíferas de Papaveraceae se almacenan morfina y otros alcaloides

benzil-isoquinolínicos, en Chelidonium protoberberina y alcaloides de la benzo-

fenantridina, en Lobelia lobelina y otros alcaloides de la piperidina.

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Tabla 1. Almacenamiento de alcaloides

Alcaloides Género de plantas

Vacuolas de hojas

Lupanina

Esparteína

Hiosciamina

Nicotina

S-scourelina

Ajmalicina

Betalaminas

Senecionina-N-oxido

Capsaicina

Lupinus

Cytusis, Lupinus

Atropa

Nicotiana

Fumaria

Catharanthus

Beta, Chenopodium

Senecio

Capsicum

Idioblastos

Coridalina

Sanguinarina

Rutacridonas

Alcaloides indólicos

Protopina

Corydalis

Sanguinaria

Ruta

Catharanthus

Macleaya

Vesículas de látex

Sanguinarina

Berberina

Morfina y morfinanos

Alcaloides benzilisoquinolínicos

Alc. de la piperidina y lobelina

Chelidonium

Chelidonium

Papaver

Papaver

Lobelia

El contenido de alcaloides en órganos de almacenamiento puede alcanzar hasta

un 10% del peso seco del vegetal sobre todo en circunstancias en las que la función del

alcaloide estaría involucrada en los mecanismos de defensa del vegetal que lo produce.

En plantas herbáceas los alcaloides son almacenados en tejidos epidérmicos y

subepidérmicos (cocaína, colchicina, aconitina, alcaloides esteroidales, nicotina, veratrina,

coniina, buxina) y actúan deteniendo el ataque de insectos y microorganismos. En lupino

los alcaloides de la quinolizidina pueden alcanzar concentraciones superiores a 200 mM

en tejidos epidérmicos, mientras que en mesófilo presentan valores inferiores a 5 mM.

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c) Sitios de biosíntesis

Ciertos alcaloides son sintetizados ubicuitariamente en todos los órganos

vegetales, sin embargo la síntesis órgano o tejido específica parece ser común para la

mayoría de los alcaloides como puede verse en Tabla 2.

Tabla 2. Ejemplo de biosíntesis órgano/específica de alcaloides

Alcaloides Organo Género de plantas

Nicotina Raíces Nicotiana

Senecionina Raíces Senecio

Alcaloides del tropano Raíces Atropa, Datura Hyosciamus

Emetina Raíces Cephaelis

Sanguinaria Raíces Sanguinaria

Betalaínas Raíces y brotes de tallo Beta vulgaris

Quinina Corteza de tallo Cinchona

Berberina Tallo y corteza de raíz Berberis, Mahonia

Cafeína Tejido verde Coffea

Alc. de la quinolizidina Hojas y tej. Fotosintéticos Lupinus,Cystus,Laburnum

Los genes involucrados en la síntesis de alcaloides son regulados específicamente

en células, tejidos y órganos al igual que la mayoría de los genes eucarióticos Esta

conclusión es importante para interpretar los resultados obtenidos en suspensión de

cultivos celulares indiferenciados, donde la formación de alcaloides es nula o muy

reducida. En cambio la síntesis de alcaloides es activa en sistemas diferenciados (raíces

o cultivo de tallo).

d) Transporte

Un gran número de alcaloides son sintetizados y almacenados en todas las partes

de las plantas, mientras que otros son restringidos a órganos particulares. Para llegar a

los sitios de acumulación se requieren sistemas de transporte selectivos. Este transporte

puede ser de larga distancia por el xilema y el floema, pero además debe considerarse la

utilización de sistemas de transporte de corta distancia y el transporte intracelular (Tabla

3). Generalmente, los alcaloides son sintetizados en el citosol o en las vesículas rodeadas

de membranas (retículo endoplasmático, mitocondrias, cloroplastos), pero son

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acumulados y secuestrados en la vacuola. El almacenamiento en vacuolas o vesículas

requiere que los alcaloides pasen a través del tonoplasto y se acumulen en la vacuola.

Existen tres mecanismos de pasajes a través del tonoplasto:

1) Simple difusión, en el caso de los alcaloides lipofílicos por ejemplo nicotina,

ajmalicina, vinblastina, colchicina.

2) Transporte mediado por carriers en el caso de los alcaloides cargados y polares,

es el estado de la mayoría de los alcaloides bajo condiciones fisiológicas y se

realiza mediante un mecanismo protón-alcaloide antiporter, por ejemplo en el

caso de hyosciamina, lupanina, reticulina, esculerina, senecionina

3) Fusión de membrana, en los alcaloides que se forman en compartimentos

cerrados o vesículas, por ejemplo la berberina.

Tabla 3. Transporte de alcaloides (corta y larga distancia)

Debido a que los alcaloides son secuestrados en contra de un gradiente de

concentración en vacuolas o en vesículas de látex, los alcaloides deben estar unidos a

determinados compuestos o formando complejos con los mismos. Por ejemplo, las

vesículas de látex de Chelidonium majus contienen ácido quelidónico que forma

complejos con berberina y con alcaloides de las benzofenantridinas. Otros mecanismos

de atrapamiento pueden ser la protonación y la unión a ácidos orgánicos o péptidos

específicos.

Transporte a corta distancia Simple difusión: alc. lipofílicos

nicotina, ajmalicina, vinblastina,

colchicina.

Mediado por carriers: Alc. Polares

mecanismo antiporter protón/alc

Fusión de membranas: berberina

Transporte larga distancia por floema lupanina, esparteína, citisina

Transporte larga distancia por xilema nicotina, hiosciamina, escopolamina

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e) Factores que influencian el patrón de almacenamiento de alcaloides

Usualmente los patrones de alcaloides varían entre el sitio de síntesis y el sitio de

acumulación debido a que un número de sustituciones secundarias se pueden llevar a

cabo en otros tejidos. El patrón de alcaloides en semillas y plántulas difiere del de las

plantas maduras. La formación y el almacenamiento de los alcaloides puede estar

influenciado por el estrés ambiental, lesiones o infecciones. En general los niveles de

alcaloides se reducen en forma marcada en tejidos senescentes, por lo que las hojas a

punto de caerse están prácticamente libres de alcaloides.

El patrón y la concentración de alcaloides usualmente cambian durante el

desarrollo y el ciclo anual de la planta. Aún más, en algunos vegetales la concentración de

alcaloides puede fluctuar en un ciclo diurno (Tabla 4).

Tabla 4. Evidencia de un ciclo de formación diurno de alcaloides

Alcaloides Máximo de formación Fuente vegetal

Quinolizidina Medio día, tarde. Lupinus, Cytisus, Baptisia

Tropano Noche / media noche Atropa

Nicotina Medianoche Nicotiana

Morfina Mediodía Papaver

f) Reciclamiento o camino degradativo

En general los alcaloides no son productos finales del metabolismo y pueden ser

degradados, siendo ésto factible dado que el nitrógeno es el nutriente limitante para la

planta. Los alcaloides almacenados en las semillas son parcialmente degradados durante

la germinación y el desarrollo de la nueva plántula, y el nitrógeno proveniente de la

degradación es probablemente utilizado para la síntesis de los aminoácidos.

Los pasos de las vías degradativas no fueron determinados aún, pero existen

evidencias acerca de que ciertos alcaloides como nicotina, alcaloides de la quinolizidina y

del tropano son metabolizados (turnover) con tiempos de vida media entre 2 y 48 horas.

Numerosos alcaloides son aleloquímicos y presentan blancos moleculares como

los receptores de neurotransmisores requiriéndose una determinada configuración

estereoquímica para que ocurra esa interacción. Los alcaloides pueden oxidarse y

racemizarse espontáneamente perdiendo su actividad, pero un continuo turnover podría

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asegurar que siempre exista una concentración de compuesto activo suficiente, similar a

la situación del turnover de proteínas.

Función de los alcaloides

Con respecto a su función, los alcaloides son compuestos secundarios que no

parecen tener a priori un rol significativo en los procesos fundamentales de la vida de los

organismos que lo sintetizan, pero cumplen funciones ecoquímicas importantes.

a) La principal función es la de defensa química de la planta contra el ataque de

herbívoros y microorganismos patógenos, actuando como fitoalexinas. Su efecto se

manifiesta aún en las interacciones entre plantas (alelopatía).

Los alcaloides son compuestos multipropósito, que dependiendo de la situación,

pueden ser activos en más de un tipo de interacción con el entorno. Por ejemplo, los

alcaloides de la quinolizidina son los compuestos químicos más importantes en la defensa

química de Leguminosas contra insectos y otros herbívoros, pero también tienen cierta

influencia sobre bacterias, hongos, virus y aún sobre la germinación de otras plantas.

Un alcaloide muy estudiado es la nicotina, compuesto altamente tóxico que se ha

identificado en hojas, tallos y raíces de especies de Nicotiana. El sulfato de Nicotina es un

subproducto de la industria del tabaco y sirve comercialmente como efectivo insecticida y

fumigante. Ningún insecto ha desarrollado resistencia a este producto por lo que en la

planta también podría ser efectivo contra el ataque de insectos u otros fitopatógenos.

La cafeína es otro alcaloide efectivo contra insectos. Se encuentra en semillas y

hojas de coca, café, yerba mate, té y cola. Mata las larvas del tabaco (Manduca sexta) en

24 horas por inhibición de la fosfodiestearasa que hidroliza el cAMP.

La α-solanina, es un alcaloide esteroidal encontrado en tubérculos de papa, que

inhibe la colinesterasa y es responsable de la teratogenicidad de las papas en brotación.

Los alcaloides de la pirrolizidina presentes en Asteráceas (Senecionae) y

Boragináceas son altamente tóxicos para los mamíferos. Alcaloides del género Senecio

son responsables de envenenamientos en el ganado y son una amenaza potencial para la

salud de los humanos. Al estado natural estos alcaloides son inofensivos, pero se vuelven

altamente tóxicos cuando son transformados por la citocromo P-450 mono-oxigenasa en

el hígado.

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|Los alcaloides de la quinolizidina, del género Lupinus son tóxicos para

animales, principalmente para los ovinos. La alta incidencia de pérdida de ganado en

otoño se atribuye a la alta concentración de estos alcaloides en semillas de Lupinus.

La presencia de alcaloides en ciertos vegetales les confiere sabor amargo o

picante por lo que los torna repulsivos para el hombre y los animales y en caso de ser

ingeridos, muchos de ellos provocan intoxicación que se manifiesta por mal

funcionamiento de los órganos (hígado, corazón, páncreas, riñones, SNC) lo que lleva a

una disminución en la fertilidad y/o reproducción de los animales e inclusive pueden llevar

a la muerte.

Los efectos visibles de la intoxicación por alcaloides en microorganismos y plantas

competentes son antibiosis y reducción de la tasa de crecimiento.

No se conoce con exactitud cómo se llevan a cabo dichos efectos tóxicos. Aunque

la mayoría de los compuestos no fueron aún estudiados en detalle, han sido identificados

una serie de blancos celulares o moleculares susceptibles a inhibición selectiva o

modulación por los alcaloides. Como puede verse en el esquema estos blancos pueden

ser ácidos nucleicos, proteínas, membranas, carriers, receptores de neurotransmisores,

enzimas, etc.

Esquema. Efectos aleloquímicos de los alcaloides

MECANISMOS

DE ACCION

DNA-RNA

•Alquilación

•Mutación

•(-) DNA o RNA polimerasa

Inhibición de la

traducción proteica

Inhibición de Enzimas Hidrolasas

Adenilato ciclasa

MEMBRANAS (-) carriers

(-) establidad de Membranas

(+) receptores de

neurotransmisores

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A pesar de que la defensa química funciona en contra de la mayoría de los

predadores (enemigos potenciales), hay algunos organismos que presentan un

evolucionado sistema de protección. Este fenómeno se observa en insectos que son

predadores o huéspedes altamente específicos de una determinada planta. Esos insectos

incluyen a los alcaloides en su dieta nutritiva, los almacenan y los explotan haciéndolos

formar parte de su propio sistema de defensa. Otros, adicionalmente transforman los

alcaloides en feromonas o las utilizan como morfógenos. Ejemplos muy bien estudiados

lo constituyen los alcaloides de la pirrolizidina y de la quinolizidina.

b) Otra de las funciones adjudicadas e. a los alcaloides es que actuarían como reservorio

de N. Sin embargo existen estudios recientes que demuestran que la planta no recupera

nitrógeno de los alcaloides para reutilizarlos en otros procesos metabólicos aún en

condiciones de crecimiento de nitrógeno limitante.

c) Los alcaloides son compuestos de gran utilidad en los procesos de degradación y

almacenamiento de compuestos nitrogenados.

d) Otra hipótesis es que actuarían como protectores del vegetal frente a la radiación

UV, ya que se observó que la nicotina, el alcaloide más estudiado, presenta un coeficiente

de extinción molar a 262 nm.

e) Muchos alcaloides son utilizados por el hombre como compuestos medicinales,

debido a que en concentraciones no-tóxicas, los aleloquímicos tendrían efectos positivos.

Esto fue formulado hace mucho tiempo por Paracelso (1493- 1541) quien dijo “Every thing

is a poison and nothing is without toxicity. Only the dose makes that a thing is no poison”.

Como ejemplo puede citarse la codeína, un antitusivo y analgésico obtenido de la

amapola.

Para que los alcaloides sean efectivos, necesitan estar presentes en el momento,

sitio y con la cantidad justa. El metabolismo de los alcaloides parecer estar optimizado y

coordinado en la mayoría de los sistemas para que puedan cumplir sus funciones.

En la mayoría de las plantas los alcaloides son constitutivos pero en algunos

vegetales se ha observado que la síntesis de alcaloides está acrecentada por el ataque

microbiano o por lesiones; es decir que en casos de emergencia se estimula la producción

de compuestos de defensa como puede verse en Tabla 6. En respuesta a una lesión en

las hojas de Nicotiana aumenta el contenido de alcaloides en las hojas sanas. La

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biosíntesis de novo de nicotina ocurre en las raíces y es transportada a las hojas por el

xilema donde la concentración de nicotina puede incrementarse 10 veces. En esta

síntesis inducible de nicotina y de otros alcaloides parecen estar involucrados los

metiljasmonatos, reguladores vegetales volátiles que regulan la síntesis de compuestos

de defensa.

Tabla 6. Producción de alcaloides estimulada por elicitores microbianos o lesiones.

Alcaloides Efectores Material Vegetal

Ajmalicina/catharantina Elicitor fúngico Catharanthus cult cel.

Hyosciamina Lesion Atropa

Nicotina Lesión Nicotiana

Quinolizidinas Lesión/elicitores Lupinus

Sanguinarina Elicitores fúngicos Papaver cult cel.

Clasificación de los alcaloides

Pueden clasificarse en base a:

a) su estructura, diferenciando los distintos compuestos heterocíclicos. En las siguientes

estructuras se ofrece ejemplos de clasificación por tipo de anillo.

b) sus propiedades farmacológicas

c) su distribución botánica

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d) su origen biosintético

Adoptaremos la clasificación en base a este último punto.

La mayoría de los alcaloides se forman a partir de L-aminoácidos: arginina

(ornitina), lisina, triptofano, tirosina y fenilalanina. Además pueden estar presentes

moléculas de esteroides, secoiridoides y terpenoides.

Aminoácido precursor Estructura química

Ornitina (arginina) Alcaloides del tropano

Alcaloides pirrolidínicos

Alcaloides pirrolizidínicos

Lisina Alcaloides quinozilidínicos

Alcaloides pirrolidínicos

Alcaloides piperidínicos

Triptofano Alcaloides del indol

Alcaloides del cornezuelo de centeno

Alcaloides complejos

Tirosina Alcaloides del opio

Fenil alanina Alcaloides fenetilisoquinolínicos

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Ejemplos de anillos heterociclos que forman parte de la estructura de los alcaloides

A) ALCALOIDES DERIVADOS DE LA ORNITINA

Alcaloides del tropano Hiosciamina atropina

Escopolamina

Cocaína

Anestesia gral, colirios

Parches transdérmicos

Hambre fatiga, Anestésico

Estimulante SNC

Alcaloides pirrolidínicos Nicotina

Ricinina

Mimosina

EstimulanteSNC, midriasis,

taquicardia, hipertensión y

fibrilación de musc. estr.

Tóxico

Caída de pelo y daño

hepático en el ganado.

Alcaloides pirrolizidínicos Retrorsina, heliotrina,

senecionina

Tóxico para el ganado.

Transformados en N-óxidos

en rumen animal.

La ornitina es la precursora de los anillos heterocíclicos de 5 carbonos. Da origen

a 3 grupos de alcaloides: del tropano, pirrolidínicos y pirrolizidínicos.

a.1) Alcaloides del tropano: Es el grupo más importante, tanto por la relevancia de sus

miembros como por la abundancia de especies vegetales que los contienen. Se

encuentran principalmente en las Solanáceas (géneros Atropa, Datura, Hyosciamus,

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Solandra, Scopolia) aunque también están presentes en otras especies no relacionadas

taxonómicamente.

Biosíntesis de alcaloides del tropano y de la nicotina

Biosíntesis del tropanol

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Biosíntesis del ácido trópico

Muestran un camino biosintético común que se origina a partir de ornitina y

arginina sobre las que actúan decarboxilasas (OrnDC y ArgDC) formándose una diamina

sintética, la putrescina, que puede metabolizarse a formas conjugadas o a poliaminas

como espermina y espermidina. Sobre ella actúa la putrescina metil transferasa (PMT)

dando N-metil putrescina. Esta es deaminada originando 4-amino-butanal que se cicliza

espontáneamente dando el catión 1-metil-pirrolinium que es un compuesto muy

reactivo. Su unión imino se condensa con ácido acetoacético que proviene de la acetilCoA

para dar hygrina que es precursora del anillo del tropano. Este se une con el ácido

trópico que proviene de la fenilalanina para formar hiosciamina.

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Este compuesto es levógiro cuando es sintetizado por la planta, pero cuando se lo

calienta en solución alcalina en etanol se racemiza dando la droga conocida como

atropina. Esta es usada ampliamente como premedicación en la anestesia general ya

que disminuye la salivación y previene el espasmo de laringe y el paro cardíaco. La

tropicamidina es un anticolinérgico derivado sintéticamente de la atropina, es usado

rutinariamente para dilatar las pupilas (Midriaticum®) y como herramienta para detectar en

forma precoz la enfermedad de Alzheimer. La hiosciamina por hidroxilación origina la

escopolamina usada en forma de parches transdérmicos para combatir tratornos de

movilidad.

A este grupo pertenece también la cocaína extraída de hojas de Erythroxylon coca.

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La fracción tropánica de la cocaína deriva de la ornitina y el fragmento benzoílo

proviene del metabolismo de la fenilalanina. Esta sustancia ha sido usada desde tiempos

remotos por los indígenas americanos quienes masticaban las hojas de coca con cenizas,

como paliativo del hambre y la fatiga. Este alcaloide es usado como anestésico de uso

tópico y estimulante del SNC. Produce adicción, por lo que su estructura química ha sido

modificada sintéticamente obteniéndose derivados con menor efecto adictivo pero con

mayor acción analgésica.

En general los alcaloides del tropano actúan sobre las terminaciones

parasimpáticas.

a.2) Alcaloides pirrolidínicos: En este grupo se incluyen la nicotina, nor-nicotina, y

anabasina aisladas de Nicotiana tabacum, la ricinina y la mimosina.

Biosíntesis de nicotina: Los pasos iniciales son los mismos que para la biosíntesis de los

alcaloides del tropano. El ión 1-metil-pirrolinium se une con el ácido nicotínico formando

nicotina. El ácido nicotínico provee el anillo piridínico y deriva del ácido quinolínico. En

hongos y en animales el ácido quinolínico deriva del triptofano pero en bacterias y plantas

superiores proviene de la unión del glicerol con el ácido aspártico.

La nicotina en una primera fase es un estimulante ganglionar pero más tarde

inhibe la conducción del impulso nervioso simpático y parasimpático a nivel de los

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ganglios (gangliopéjico). Estimula el SNC, produce midriasis, taquicardia, hipertensión e

induce la fibrilación de las fibras musculares estriadas. Actúa sobre el sistema respiratorio

produciendo polipnea por estimulación de los quimiorreceptores carotídeos y en altas

dosis puede producir paro respiratorio.

Se trató de obtener nicotina sintéticamente sin éxito, debido a que el acoplamiento

del catión con el ácido nicotínico requiere la presencia de enzimas que actúan estereo-

específicamente.

La ricinina es el principal alcaloide del Ricinus communis y posee una gran

toxicidad.

La mimosina es un alcaloide presente en especies de la familia Mimosoidea

(Leucaena glauca). La ingestión de este alcaloide por los animales produce caída del pelo

y daño hepático.

a.3) Alcaloides pirrolizidínicos: Son ésteres formados por la combinación de una parte

básica (fracción pirrolizidínica) con ácidos carboxílicos. Pertenecen a este grupo

senecionina (Senecio), monocrotalina (Crotalaria), heliotrina y retrorsina. Son tóxicos

para el ganado debido a que son transformados en N-óxidos en el rúmen animal.

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B) ALCALOIDES DERIVADOS DE LISINA

Comprende 3 grupos de alcaloides: los quinolizidínicos, pirrolidínicos y los de la

piperidina.

Alcaloides

quinolizidínicos (semillas

de lupino)

Lupinina, lupanina,

angustifolina y cisticina

Tóxicos, nauseas, vómitos,

muerte

Alcaloides de la

piperidina

Licopodina,cernuina

anaferina

Peleterina (raíces y

corteza de granado)

Lobelina (Lobelia

inflata) fruto maduro

Antihelmíntica

Depresión de nervios

motores y sensitivos, fibril,

convul, paro respiratorio

Alcaloides pirrolidínicos Eslaframina (hongos) Antihelmíntico

b.1) Alcaloides quinolizidínicos: Son los alcaloides del género Lupinus como lupinina,

lupanina, angustifolina, esparteína y cistisina. Tanto la lisina como la cadaverina

actúan como precursores. Se acumulan en las semillas del lupino siendo extremadamente

tóxicos. Su ingestión produce náuseas, vómitos y aún hasta la muerte. La excepción es la

esparteína que tiene propiedades oxitócicas por lo que se la usó para prevenir

hemorragias posparto.

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b.2) Alcaloides de la piperidina: Se los encuentra en plantas no emparentadas

taxonómicamente (Moráceas, Solanáceas, Piperáceas, Licopodáceas). Entre ellos

nombramos a la cernuina, licopodina, anaferina, peletierina.

La peletierina aislada de raices y corteza de granado tiene propiedades

antihelmínticas.

| A este grupo también pertenece la lobelina aislada de Lobelia inflata y la γ-

coniceína y coniína aisladas de cicuta, planta altamente tóxica. Los alcaloides se

acumulan en el fruto maduro y su ingestión produce depresión de nervios motores y

sensitivos, seguidos de fibrilación, convulsión y posterior paro cardiorrespiratorio.

Coniína

b.3) Alcaloides pirrolidínicos: A este grupo pertenece la eslaframina producida por el

hongo Ryzoctonia leguminícola que parasita a las Leguminosas. Es uno de los pocos

alcaloides derivados de hongos y tiene propiedades antihelmínticas, aunque su uso como

tal está poco difundido.

C) ALCALOIDES DERIVADOS DEL TRIPTOFANO

Incluye 3 grupos: los del indol, del cornezuelo de centeno y alcaloides con

estructura compleja.

Alcaloides del Indol Gramina

Psilocina, psilocibina

Aumento presión arterial

Alucinógenos, midriasis,

miorelajación

Alc. del cornezuelo del

centeno

Núcleo ergolina

Ergotamina+cafeína

Constrictor músc. Uterino

Migrañas, cefaleas

Alc. con estructura

compleja

Estricnina

Quinina

Vinblastina,vincristina

Catarantina, vindolina

Tóxico

Antimalárico

Antitumorales,

antineoplásicos

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c.1) Alcaloides indólicos: Su número supera el millar y presenta una complejidad

estructural muy grande. Dentro de ellos se encuentran los alcaloides alucinógenos que

producen modificaciones en la percepción o “borracheras oníricas”. Por lo general tienen

una estructura análoga a la de los neurotransmisores mediadores del SNC (serotonina,

adrenalina) por lo que tendrían un efecto agonista competitivo sobre los receptores

presinápticos específicos. Muchas de estas drogas son originarias de América y fueron

usadas por los indígenas en prácticas místicas y rituales religiosos. Podemos considerar

los alcaloides ω-amino-alquil-triptofano que incluye la gramina, alcaloide aislado de

Gramíneas especialmente de la cebada, que produce elevación de la presión arterial. A

este grupo también pertenecen psilocina y psilocibina, compuestos alucinógenos

aislados de hongos del género Psilocibe. El consumo de estos hongos produce midriasis,

miorelajación, falta de concentración, alucinaciones visuales y auditivas. El sujeto pierde

contacto con el medio pero conserva la conciencia.

c.2) Alcaloides del cornezuelo de centeno: Son alcaloides producidos por hongos del

género Claviceps (Ascomycetes), aunque también se los detectó en Penicillium,

Aspergillus y en plantas superiores como las Convolvuláceas. Este hongo parasita los

pistilos de varias Gramíneas, especialmente en centeno. Mediante la forma vegetativa

(esfacelia) propaga sus hifas invadiendo el ovario de la flor. La infección ocurre por las

conidias que son los órganos de reproducción del hongo. Los esclerocios (formas

resistentes del hongo) contaminan la harina del centeno usada para la fabricación del pan.

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Debido a que los alcaloides no se destruyen con la cocción, producen graves

intoxicaciones (ergotismo)

Estos alcaloides se caracterizan por tener un núcleo fundamental: la ergolina

Parte de esta estructura deriva del triptofano, el grupo metilo de la metionina y la

cadena carbonada del metabolismo terpenoide por lo que también se denominan

alcalodies indol-terpénicos.

Biosíntesis: Se inicia con la alquilación del triptofano por el isopentenil-pirofosfato (IPP)

vía del ácido mevalónico, formando 4-dimetil-alil-triptofano. A partir de éste se forman 2

tipos de alcaloides:

1.- de la clavina (Con CH3 o CH2OH en el C8

2.- del ácido lisérgico (con COOH o CO—NH2 en el C8)

A partir del ácido lisérgico por incorporación de grupos amido-péptidos se obtienen

los ergot-alcaloides, de los cuales el más importante es la ergotamina. Este compuesto

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asociado con cafeína es muy usado para combatir todo tipo de cefaleas, jaquecas,

migraña (Migral®, Tetralgin®).

Los alcaloides del cornezuelo del centeno fueron usados como inductores del

parto por su efecto constrictor del músculo uterino, pero se abandonó su uso porque

podía interferir en la circulación maternofetal. Actualmente es usado para eliminar la

placenta y para evitar hemorragias posparto.

c.3) Alcaloides con estructura compleja

Son alcaloides presentes en familias como las Apocináceas, Rubiáceas, Loganiáceas y

Euforbiáceas.

La Ajmalicina es un alcaloide indol-monoterpenoide derivado del triptofano aislado

de Rawolfia serpentina. Es el primer alcaloide cuya biosíntesis parcial fue dilucidada a

nivel enzimático en cultivos celulares de Catharantus roseus. En plantas la síntesis de

ajmalicina y de más de 1 800 alcaloides indol-terpénicos comienza con la decarboxilación

del triptofano por acción de una triptofano decarboxilasa para dar triptamina. Por acción

de una estrictosidina-sintasa ésta se condensa con un terpeno, la secologanina

(proveniente del geraniol) y forma 3-α estrictosicodina. Esta sustancia es precursora de

alcaloides con diferente estructura como: ajmalicina, ajmalina, estricnina, quinina y

alcaloides derivados de plantas del género Vinca.

La estricnina (Strichnus nux vomica), es altamente tóxica. En bajas dosis se inicia

con un efecto estimulante pero luego produce convulsiones y contracciones tónico-

clónicas hasta la muerte.

La quinina aislada de corteza de quina (diversas especies del género Cinchona)

es el agente antimalárico más efectivo que se conoce. El Plasmodium falciparum

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causante del paludismo, no desarrolló resistencia contra este compuesto, sin embargo lo

hizo con su derivado sintético. También posee actividad antifebril.

Los alcaloides aislados de varias especies de Vinca (Catharanthus roseus):

catarantina, vinblastina, vincristina y vindolina son muy conocidos por sus efectos

antitumorales y antineoplásicos. Su concentración en las plantas es muy baja (pocas

ppm), por lo que para obtenerlos se recurre a cultivos celulares.

vincristina

También incluimos en este grupo a los alcaloides de la ruda (Ruta graveolens)

como graveolina, rutacarpoína y rutacridina.

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e) Alcaloides derivados de la tirosina

Incluye 3 grupos: Alcaloides del opio, derivados del núcleo aporfina y alcaloides del

peyote.

Alcaloides derivados de la tirosina

Alcaloides del opio Papaverina, tebaína,

codeína, morfina

Mprfina: analgésico

(adictivo), precursor de la

heroína

Codeína: antitusígeno

Derivados del núcleo

aporfina

Boldina, isoboldina Digestivas, coleréticas,

colagogas

Alcaloides del peyote Mescalina, hordenina,

anhalamina

Alucinaciones, visiones

coloreadas, sobreexitación,

antifatiga

e.1) Alcaloides del opio: Están presentes en el látex de la adormidera o amapola

(Papaver somniferum) y están representados por papaverina, morfina, tebaína y

codeína.

Papaverina

Se han caracterizado casi todas las enzimas que intervienen en la biosíntesis de

morfina, comprobándose que se forman a partir de S-reticulina. La síntesis de este

compuesto se inicia a partir de 2 moléculas de tirosina, una conduce a la formación de

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dopamina y la otra forma p-hidroxi-fenilacetaldehído. Estas 2 sustancias se condensan

y forman S-norcoclaurina. Luego ocurre una serie de metilaciones y oxidaciones y se

forma S-reticulina que puede dar origen a su estereoisómero, la R-reticulina. La S-

reticulina fue llamada “camaleón químico” porque da origen a una gran cantidad de

alcaloides tetrahidro-bencil-isoquinolínicos, de diferente estructura química como

papaverina (S-reticulina), codeína, morfina, tebaína, corydalina y berberina (estas últimas

provienen del isómero R-reticulina). Luego ocurren metilaciones y oxidaciones que

conducen a la formación de berberina, que se acumula en las vacuolas de plantas del

género Berberis.

La morfina es el analgésico más potente que se conoce, sin embargo su uso está

restringido sólo para pacientes terminales debido a su efecto adictivo. Su uso es

estrictamente controlado por autoridades sanitarias. Además el mercado clandestino del

narcotráfico lo usa para obtener un derivado sintético: la heroína.

La codeína es el éster metílico de la morfina, es usada por sus efectos antitusivos.

La tebaína es el éter de la codeinona.

e.2) Alcaloides derivados del núcleo aporfina: Se citan boldina e isoboldina aisladas

de hojas de Boldea boldus o Litsea glutinosa. Son importantes por sus propiedades

digestivas, coleréticas y colagogas.

e.3) Alcaloides del peyote: A este grupo pertenecen: mescalina, hordenina y

anhalamina.

La mescalina es aislada del peyote, una cactácea que crece en Texas y el norte

de Méjico. Provoca alucinaciones, visiones coloreadas, aumenta la agudeza visual y

disminuye la fatiga. Su efecto es similar a la de los alcaloides indólicos, posiblemente se

deba a que in vivo se cicliza espontáneamente tomando una estructura indólica.

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f) Alcaloides derivados de tirosina y fenilalanina: Son los alcaloides fenetil-

isoquinolínicos. Se forman a partir de tirosina y fenilalanina por la vía de la tiramina y el

ácido cinámico. Se citan la colchicina y autumnalina presentes en el cólchico (Colchicum

autumnale).

La colchicina asociada con el allopurinol es muy usada como antigotoso

(Allopuril®) y como antimitótico ya que en bajas concentraciones se une a la tubulina

inhibiendo la polimerización y por lo tanto la formación de microtúbulos. No puede

progresar la anafase y la mitosis queda bloqueada en la metafase. Se la usa en

horticultura para obtener poliploides.

g) Alcaloides esteroidales. Generalmente son glicoalcaloides producidos por varias

especies de Solanáceas (Solanum spp y Lycopersicon spp). En pequeñas

concentraciones aumentan el sabor de frutos y tubérculos de las plantas que los poseen

aumentando su sabor y también ejercen un efecto protector contra insectos y hevíboros.

En altas concentraciones pueden llegar a causar efectos tóxicos en humanos.

Tienen un esqueleto de colestano de 27 C se unen a una porción glicosídica por

el OH del C3. La porción de aglicona, por lo general es solanidina. Los azúcares más

comunes son ramnosa, xilosa y galactosa. Los alcaloides que se forman son: αy ß-

solanina, α y ß-chaconina, ß solamargina.

La luz UV es un buen elicitor que favorece la síntesis y acumulación de estos

alcaloides que se concentran en órganos con alta actividad metabólica. Han sido usados

como anticancerosos y tienen probada acción antifúngica.

h) Alcaloides de la purina. A este grupo pertenecen alcaloides aislados del te, yerba

mate, semillas de cacao y granos inmaduros de café. Se citan: cafeína, teofilina,

teobromina.Su biosíntesis ocurre por los siguientes pasos:

AMP → IMP → GMP → Guanosina → Xantina

A partir de esta última por acción de metil-transferasas se forman los 3 alcaloides

más importantes de este grupo.

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Cafeína Teobromina Teofilina

La cafeína es usada en medicina como analgésico y como estimulante en la

preparación de bebidas no alcohólicas.

La teofilina un broncodilatador y antiinflamatorio bronquial. Se usa para tratar

broncoespasmos y el asma bronquial (Teosona®)

Se acumulan en hojas jóvenes, donde ejercerían un efecto protector contra larvas

de insectos.

Ingeniería genética aplicada a la síntesis de alcaloides

El interés en el desarrollo de drogas provenientes de plantas tiene importancia

desde el punto de vista de la producción en cantidades suficientes para su uso comercial.

Hay alcaloides cuya producción es muy baja (pocas ppm) y otros tienen estructuras

complejas que no pueden sintetizarse químicamente. Esto no es problemático cuando se

trata de especies fácilmente cultivables, pero en aquellas de difícil cultivo se necesita otra

alternativa de producción. Más de 80 nuevas enzimas que catalizan pasos biosintéticos

de alcaloides de los diferentes grupos han sido aisladas y parcialmente purificadas a partir

de cultivos de tejidos. Sin embargo no todos los alcaloides pueden ser obtenidos por

cultivos celulares o de tejidos (vincristina, vinblastina, pilocarpina, codeína y morfina),

probablemente debido a que los genes de la biosíntesis de alcaloides tienen una

expresión específica de tejidos. Por ello los cultivos celulares son muy útiles para estudiar

la biosíntesis y la regulación enzimática de los alcaloides, pero no para su producción

comercial.

Gracias a que se ha podido dilucidar la estructura y los caminos completos de

biosíntesis de muchos alcaloides se pudo modificar el patrón de acumulación de los

mismos en las plantas con el uso de la Biología Molecular. La ingeniería metabólica de las

plantas medicinales puede ser la biotecnología farmacéutica del futuro.

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Así es posible expresar genes que codifiquen la formación de enzimas heterólogas

que favorezcan la biosíntesis de determinados alcaloides.

La escopolamina es un alcaloides producido por las Solanáceas y su fuente

comercial son las plantaciones de Duboisia en Australia, Brasil e Indonesia. Hay otras

Solanáceas (Atropa belladona) que acumulan hiosciamina en lugar de escopolamina

como el principal alcaloide. Si se introduce en las plantas de Atropa belladponna un cDNA

que codifica para la síntesis de una enzima: la hiosciamina 6ß-hidroxilasa usando el

Agrobacterium tumefaciens se pueden obtener plantas transgénicas de Atropa que

contienen mayores concentraciones de escopolamina que las plantas salvajes.

Las semillas de Brassica napus (canola) son usadas en la producción de aceites.

Sus residuos no sirven como alimento de animales porque tienen un sabor desagradable

debido al alto contenido de glucosinolatos indólicos. Si se introduce un cDNA que codifica

la triptofan-decarboxilasa de C. roseus, se obtienen plantas transgénicas de canola en

las que el triptófano es dirigido hacia la síntesis de triptamina (que luego lleva a la

formación de otros alcaloides). Al impedirse la formación y acumulación de glucosinolatos

a partir del triptófano, las semillas no tienen sabor desagradable y pueden servir para

alimentación del ganado.