akut lÖsemİler (Çocukluk Çağı)
TRANSCRIPT
AKUT LÖSEMİLER(Çocukluk Çağı)
Yrd.Doç.Dr.Servet YEL
LÖSEMİLER
Myeloid ve lenfoid hematopoezisin spesifik evrede duraklama göstermesi ileGelişen anormal progenitor hücrelerin
sınırsız proliferasyon (klonal ekspansiyon) yeteneği kazanması sonucu Ortaya çıkan hst.
HEMATOPOEZ VE REGÜLASYONUKök hücre
flt-3/flk-2/STK-1 ligandSteel faktör, IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, LIF
CFU-GEMMIL-3 IL-3 IL-1, IL-3 IL-3 IL-3
GM-CSF GM-CSF IL-6, IL-11 GM-CSFLIF
CFU-GM BFU-E CFU-Mk CFU-Eo CFU-Baso IL-3 IL-3 IL-3, IL-9 IL-3 IL-5 Steel faktörGM-CSF GM-CSF GM-CSF GM-CSF, TPO GM-CSF IL-3, IL-4
CFU-G CFU-M CFU-E GM-CSF GM-CSF EPOG-CSF M-CSF
Nötrofil Monosit Eritrosit Trombosit Eozinofil Bazofil
LÖKOSİTLER
Miyeloid seri
Miyeloblast Promiyelosit
Miyeloid seri
Miyelosit Metamiyelosit
Miyeloid seri
Bant (Çomak)
Polimorfonükleer lökosit (nötrofil)
Eozinofil
Bazofil
Lenfoid seri
Lenfoblast
Lenfosit
LÖSEMİLER
En sık olarak 2-5 yaşlarında görülürler.Tüm çocukluk yaş grubu kanserlerinin %
25-30’unu oluştururlar (2.beyin tm, 3.Lenfoma).Ülkemizde (Lösemi, Lenfoma, Beyin tm)
% 97’sini akut lösemiler oluşturur.
LÖSEMİLER(Akut Lösemi Tipleri)Akut lenfositik lösemiler (ALL) (% 75)
Akut non-lenfositik lösemiler (ANLL) (% 20) (Akut myeloid lösemiler)
Akut andiferansiye lösemiler (AUL) (% 0,5)
Akut mixed lıneage lösemilera) Myeloid antijen (+) ALL (My + ALL)b) Lenfoid antijen (+) AML (Ly + AML)
LÖSEMİLER Etyoloji bilinmemektedir.
Ancak radyasyon, kimyasal maddeler, alkilleyici ajanlar, genetik faktörler gibi çeşitli faktörler ortaya çıkmalarında rol oynamaktadır.
Lösemi Görülme Sıklığı Yüksek Send.
Down Send.Konj. agammaglobulinemiScwachman - Diamond send.Blackfan - Diamond send.Kostmann hst.Familial monosomi 7 send.Li-Fraumeni send.NörofibromatozisBloom send.Ataksi-telanjiektazi Klinefelter send. Fanconi aplastik anemisi
Radyasyon ve lösemi
Hiroshima'da kurtulanlar arasında 12 yıl içerisinde lösemi gelişme riski 1/60.
Kimyasal maddeler ve lösemi En iyi incelenmiş olan Benzen.Benzene maruz kalmak lösemiden daha çok kemik
iliği hipoplazisi ya da aplazisi yapmakta, fakat lösemi ile ilişkisi de kesin olarak gösterilmiş bir
etken. Toprağında fosfat veya radyumun fazla olduğu
bölgelerde lösemi sıklığının artar.
Böcek ilaçlarının lösemi sıklığını arttırdığını gösteren yayınlar mevcut.
Lösemi ve enfeksiyon ilişkisi Akut löseminin başlangıç yaşı ile çocukluk çağı infeksiyonlarının
yaygın görüldüğü yaş arasındaki paralellik lösemiye infeksiyözbir ajanın sebep olabileceği ihtimalini ?
İnfeksiyon lösemiye sekonder olabildiği gibi, bazen lösemiden önceki infeksiyon da lösemiyle birlikte sık olarak görülür.
Lösemi ile belirli bir enfeksiyon etkeni arasında şimdiye kadar kesinleşmiş herhangi doğrudan bir ilişki saptanmamış. Human T-cell leukemia virus-I (HTLV-I) Epstein-Barr virus (EBV), (L3 tip ALL, kötü prognoz) Enfeksiyonlar sonucunda olasılıkla bu çocuklardaki immün sistemde
varolan bir bozukluk sonucunda ikinci vuruş gerçekleşmekte ve lösemi ortaya çıkmakta (Çift vuruş hipotezi)
LÖSEMİLER (Klinik Bulgular)
Hastalığın belirti ve bulgularıNormal işlev gösteren hücrelerde eksiklik,Anormal lösemi hücrelerinin çoğalması,Eşlik eden diğer belirti ve bulgular.
LÖSEMİLER (Klinik Bulgular)
Genel Sistemik BulgularAteş (% 60) (en sık semptom ve bulgu)Halsizlik (% 50)Solukluk (% 40)
Kemik İliği İşgaline Bağlı Olarak Gelişen BulgularAnemi (normositik)NötropeniTrombositopeni
Lenfoid Sistem Tutulumuna Bağlı Olarak Gelişen BulgularLenfadenomegaliHepato-Splenomegali
LÖSEMİLER (Klinik Bulgular)
Sitopeni • Eritrositler (Anemi):
• Solukluk, yorgunluk, taşikardi, baş ağrısı.• Normokrom normositer, retikülositopeni.
• Trombositler (Kanama): • Kolay morarma, peteşi, burun kanaması,
diş eti kanaması, GİS kanaması
• Lökositler (Ateş): • Hastanın ilk başvuru yakınması olabilir !!• İnfeksiyon lehine yorumlanmalıdır.• Akciğer infeksiyonu, menenjit ya da
infeksiyonun olduğu bölgeye göre değişik bulgular.
LÖSEMİLER (Klinik Bulgular)Kitle ve infiltratif hastalık
• Retiküloendotelyal sistem• (HSMG, lenfadenopati).
• Mediastinal kitle (özellikle T hücreli ALL)
• (Solunum sıkıntısı, VCS sendr.).
• Batında kitle • (Ağrı, GİS-GÜS tıkanıklık).
LÖSEMİLER (Klinik Bulgular)Kitle ve infiltratif hastalık
• Ciltte ya da merkezi sinir sisteminde kloroma (miyeloblast nodülleri).
• Fasiyal paralizi.• Diş eti hiperplazisi
(AML).• Testis kitleleri (ALL)
Leukemia cutisHoffman: Hematology: Basic Principles and Practice, 4th ed.,Copyright © 2005 Churchill Livingstone,
LÖSEMİLER (Klinik Bulgular)SSS Tutulumuna Bağlı Olarak Gelişen BulgularSSS en sık ekstramedüller tutulum, (2. sıklıkta testis)
İntrakranial basınç artışı bulguları(Başağrısı, kusma, papil ödem)
Parenkemal tutulum bulguları(Hemiparezi, kranial sinir paralizileri, konvülzyon)
Hipotalamik sendrom(Polifaji, kilo alma, hirsutizm)
Diabetes insipidusKanamalar
(ANLL’li hastalarda sık)
LÖSEMİLER (Klinik Bulgular)
Testislerin Tutulumuna Bağlı Olarak Gelişen BulgularAğrısız şişlikT hücreli ALL ve lökosit sayısı > 20000/mm3 risk yüksek
GIS Tutulumuna Bağlı Olarak Gelişen BulgularALL’li hastalarda daha fazlaKanamaTifilitis
Kemik ve Eklem Tutulumuna Bağlı Olarak Gelişen Bulgular
LÖSEMİLER (Tanı)
1- Klinik bulgular2- Kan sayımı3- Kemik iliği incelemesi (Aspirasyon) (kesin tanı)4- Akciğer grafisi5- Beyin-omurilik sıvı incelemesi6- Kalp, akciğer, karaciğer ve böbrek fonksiyonları7- Koagülasyon profili8- Immunolojik tiplendirme9- Enfeksiyoz hastalık profili (Varicella, herpes, Hepatit)10-Kromozom çalışmaları
Tanı: Hemogram ve periferik yayma
Lösemi tanısında ilk adımdır. Lösemi şüphesi olan her hastadan istenmeli ve
değerlendirilmeli. Hastalığın başlangıcında normal olabilir (AML’de %10 oranında).
Hemogram ve PY; Normositik anemi. Trombositopeni. Lökopeni ya da lökositoz. Lenfoblastlar (ALL) ya da
granülosit, monosit (AML) öncülleri.
Auer çubukları
Tanı:Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi
Kesin tanı için gereklidir.Morfolojik inceleme yapılabilir (kemik iliğindeki blast
oranı). İmmünfenotipleme.Sitogenetik incelemeGenetik inceleme
Lumbar ponksiyon ve Beyin Omurilik Sıvısı (BOS) incelemesi
ALL’de MSS tutulumu AML’den daha fazladır.
MSS tutulumunu saptamak için tedavi öncesinde yapılmalıdır.
Bu yolla İT kemoterapi verilebilir (önlemek ya da tedavi etmek amacıyla).
Laboratuvar tetkikleri
Diğer hematolojik tetkikler:Dissemine intravasküler koagülasyon için (AML) PT PTT Fibrinojen D-dimer
Laboratuvar tetkikleri
Laboratuvar tetkikler: Serum ürik asit Potasyum Tümör lizis sendromu Kalsiyum Fosfor Böbrek fonksiyon testleri
Radyolojik görüntüleme
Akciğer grafisi. Kemik grafileri (ağrı varsa). Testis USG (testiste ağrı, kitle varsa). Kranial BT ya da MRG (nörolojik bulgu varsa). Ekokardiyografi (kemoterapi öncesinde)
Prosedürler Kemik iliği aspirasyon ve
biyopsisi. Çocuklarda posterior iliak
kanat, bebeklerde tibiadan yapılır
Prosedürler
Lumbar ponksiyon.
Prosedürler
Santral katater ya da subkütan port yerleştirilmesi. Yoğun ve uzun süreli
kemoterapi için gereklidir.
LÖSEMİLER(ALL - Morfolojik Sınıflandırma) (FAB)
Sitolojik Özellik L1 L2 L3Hücre büyüklüğü Ufak Büyük, heterojen Büyük, heterojenNükleer kromatin Homojen Değişken, heterojen HomojenNukleus şekli Regüler Irregüler, yarık Reguler, Nukleolus Ufak Büyük, birden fazla Belirgin, fazla genişSitoplazma Dar Geniş GenişVakuol Değişken Değişken Çok sayıda
LI L2 L3
M0 (minimal myeloid diferansiasyon, maturasyonsuz myeloblastik lösemi )
M1 (Minimal maturasyonlu myeloblastik lösemi)M2 (Kısmi maturasyon gösteren myeloblastik lösemi) (en
sık)M3 (Akut promyelositik lösemi) (prognozu en iyi tip)
M3v (Mikrogranüler varyant)
M4 (Akut myelo-monositik lösemi) M4eos (Eosinofilik lösemi)
M5 (Akut monositik lösemi) az diferensiye FAB-M5a iyi diferensiye FAB-M5b
M6 (Eritro lösemi)M7 (Akut megakaryoblastik lösemi) (Down Sendromu)
AML - Morfolojik Sınıflandırma(FAB)
LÖSEMİLER(ALL - İmmunolojik Sınıflandırma)
B Lineage HLA-DR CD19 CD24 CD10 CD20 CD21 CD22 cIgEarly pre-B + + + + - cyt -Pre-B + + + + + + + +Transitional-B + + + + + + +Mature-B + + + - + + + -
LÖSEMİLER(ALL - İmmunolojik Sınıflandırma)
T Lineage CD7 CD2 CD5 CD1 CD4 CD8 CD3Early + + + - - - -Intermediate + + + + -Mature + + + - + + +
LÖSEMİLER(AML - İmmunolojik Sınıflandırma)
Subtip HLA-DR CD11b CD13 CD14 CD15 CD33 CD41 CD42 GlphM1/M2 + - - - + + - - -M3/M3v - + + - + - - - -M4/M5 + + + + + + - - -M6 + - + - - + - - +M7 + - + - - + + + -M0 - - + - - + - - -
LÖSEMİLER(Sitogenetik Özellikler)
Sayısal sitogenetik anormallikHipodiploidi (kromozom sayısı <46)Hiperdiploidi (kromozom sayısı >46)
Strüktürel anormallikler Translokasyon (% 40) ALL AML-t (8;14) - t(15;17) -t (9;22) -t (8:21)-t (4;11) - inv16-t (1;19)-t (12;21)
Başlangıçta lökosit sayısıYaşSeksOrganomegaliMediastinal kitleHb, trombosit sayısıMorfolojik tip İmmunfenotipSSS tutulumuRemisyon süresiSitogenetik anormallik
LÖSEMİLER(Prognostik Faktörler)
LÖSEMİLER(ALL - Prognostik Faktörler)
Standart riskli ALL vakalarıLökosit sayısı < 10.000/mm3
2-9 yaş arasında olanlar Intermediate riskli ALL vakaları
Yaşı 2-9, lökosit sayısı 10-50.000/ mm3
Yaşı 12-23 ay, lökosit sayısı <50.000/ mm3
Yüksek riskli ALL vakalarıYaşı >10 yıl, lökosit sayısı <50.000/ mm3
Lökosit sayısı >50.000/ mm3
SSS tutulumu olanlarYaş < 1 yıl
(ALL - Prognostik Faktörler-St Jude) Düşük riskli ALL vakaları
1-9 yaş B-hücre prekürsor immünfenotipi (L1 tip) Lökosit sayısı <50000 Hiperdiploidi veya t(12:21) SSS lösemisi veya testiküler tutulum olmayan Tedaviye erken yanıt verme T(4:11),t(9:22) yada MLL geni yeniden düzenlenmesi olmayan vakalar
Satndart riskli ALL vakaları T hücre fenotipi veya B hücre prekürsör tipinde olup düşük yada yüksek
risk olarak sınıflanamayan vakalar
Yüksek riskli ALL vakaları 1yaş altında yada 10 yaş üzeri Matür B hücreliler (L3 tip) Lökosit sayısının >50000 Hipodiploidi SSS lösemisi Tedaviye erken yanıt verme t(9:22), t(4:11) MLL yeniden düzenlenmesi olan infantlar Tedaviye erken yanıt kötü (22. gün veya 33.gün blast sayısı >%5)
BFM risk sınıflaması Standart Lökosit <20.000/mm3 ve (SRG) yaş =1, <6 yıl 8. gün periferde blast sayısı < 1000/mm3 T immünolojisi olmayan t(9;22) ve bcr/abl (-) t(4;11) ve MLL/AF4 (-) 33. gün M1 kemik iliği
Orta Lökosit =20.000/mm3 veya (MRG) yaş <1 veya = 6 yıl 8. gün periferde blast sayısı < 1000/mm3 t(9;22) ve bcr/abl (-) t(4;11) ve MLL/AF4 (-) 33. gün M1 kemik iliği
Yüksek* (HRG) 8. gün periferde blast sayısı = 1000/mm3 t(9;22) ve/veya bcr/abl(+) t(4;11) ve/veya MLL/AF4 (+) 33. gün M2/M3 kemik iliği
Ayırıcı Tanı İnfeksiyonlar (Viral,bakteryel) MDS Kemik iliği yetersizlikleri (AA,myelofibroz gibi) ITP Romatizmal hst Kİ diğer malign hst ile inf.
Genel bakımDehidratasyonu düzeltmeEnfeksiyonu tedavi etmeKanamayı durdurmaAnemiyi düzeltmeLösemik infiltrasyon bulgularına bağlı
organ fonksiyonlarını düzeltmeÜrik asit nefropatisini önleme
LÖSEMİLER (Tedavi)
Spesifik tedaviKlinik ve hematolojik remisyonu sağlamak
(Bulguların kalmaması, perifer ve kemik iliğinde blastik hücre saptanmaması)
Remisyonu idame ettirmekHastalık veya tedaviye bağlı komplikasyonları
tedavi etmek
LÖSEMİLER(Tedavi - Devam)
Lösemi tedavisi: ALL
Remisyon indüksiyonu (ilk ay uygulanır). Konsolidasyon (ikinci faz tedavi)
Tüm hastalara kemoterapinin ilk 6-12 ayında uygulanmalı. Kötü prognozlu hastalara daha yoğun olarak uygulanmalı.
İdame tedavisi (remisyon tedavisi). Subklinik MSS lösemisinin tedavisi (ALL)
İntratekal (çoğunlukla).Radyoterapi (bazı yüksek riskli hastalarda).
Lösemi tedavisi: AML Remisyon indüksiyonu. Merkezi sinir sistemi profilaksisi. Kemik iliği transplantasyonu (mümkünse ilk remisyonda). AML-M3’de kemoterapi protokolü değişebilir:
transretinoik asit hücrelerin olgunlaşmasını sağlayarak DİK olasılığını azaltır. Kemoterapiyle birlikte kullanılırsa remisyon sağlanabilir.
KemoterapötiklerVinka alkaloidi (VCR, VBL)Antimetabolit (MTX, 6-MP,Ara-C)Alkilleyici ajanlar (Siklofosfamid,ifosfamid)Enzimler (L-ASP)Antibiyotikler (DNR,ADR,IDA,Act-D,BLE)Hormonlar (PRD, Metil PRD)Platinum bileşikleri (Cisplatin, carboplatin)Etoposid, teniposid
Tedavi süresi
B-hücreli ALL: 2-8 ay yoğun kemoterapi.
Pre-B ve T-hücreli ALL: 2-2.5 yıl İdame tedavisi
erkeklerde 3 yıl, kızlarda 2 yıl.
LÖSEMİLERTedavi kesilmesini takiben ilk yılda relaps oranı % 20, 2-3
yılda % 2-3’tür.
4 yıldan sonra relaps oranı çok az.
ALL hastalarda kemik iliği relaps oranı % 20-30, SSS relaps oranı % 10 civarındadır.
Uygun donorü bulunan ANLL’li hastalarda birinci remisyondan sonra, ALL’li hastalarda ikinci remisyonda KİT yapılmalıdır.