AKUT LEUKÉMIÁK, MIELODISZPLÁZIA SZINDRÓMA

DR. SZOMBATH GERGELY

SEMMELWEIS EGYETEM III. SZ. BELGYÓGYÁSZATI KLINIKA

ÁOK V. ÉVFOLYAM

2018/2019. TANÉV II. SZEMESZTER

MIELODISZPLÁZIA SZINDRÓMA

#MIELOID NEOPLÁZIÁK #WHO2016

� Akut mieloid leukémia

� Krónikus mieloid neopláziák

� mielodiszplázia szindróma (MDS)

� mieloproliferatív neopláziák (MPN)

� MDS/MPN

� mieloid/limfoid neopláziák eozinofiliával4

#MDS #DEFINÍCIÓ

� Mieloid neoplázia 1 vagy több sejtvonal citopéniájával és 1 vagy több sejtvonal diszpláziájával

#MDS #TIPIKUSBETEG

� Idős kor (medián 70-75 év)

� 1 vagy több citopénia, amely leginkább anémia (normo- vagy macrociter), és ennek

tünetei dominálnak

� Esetleg panaszmentes laborral követett progresszív citopénia

� Ritkán láz (neutropénia) vagy vérzés (trombopénia)

#MDS #DIAGNÓZIS

� Diagnosztikus kritériumok:

� 1 sejtvonal citopéniája

ÉS

� 1 sejtvonal >10% diszpláziás vonással, VAGY

� Emelkedett blasztarány, VAGY

� MDS-re típusos genetikai eltérés

#MDS #KLASSZIFIKÁCIÓ #WHO2016

MDS egyvonalas diszpláziával (MDS-SLD)

MDS többvonalas diszpláziával (MDS-MLD)

MDS gyűrűs szideroblasztokkal (MDS-RS)

MDS 5q delécióval (MDS 5q-)

MDS emelkedett blasztaránnyal (MDS-EB1 és MDS-EB2)

MDS nem osztályozható (MDS-U)

Gyerekkori refrakter citopénia

#MDS #TERÁPIA

� Egyetlen kuratív kezelés az allogén őssejttranszplantáció (idős betegek?)

� MDS5q- esetén lenalidomid

� High risk MDS – 5-azacitidin, vagy decitabin (epigenetikai módosítók, hipometilálók)

� Szupportáció (EPO vagy G-CSF, M.o-on nem, transzfúzió

#MDS #TERÁPIA #TRANSZFÚZIÓ

� Nem önmagában a vérszegénység mértéke számít, hanem a panaszok jelenléte!

� Rendszeres transzfúzió esetén hemosziderózis veszélye

� Hemosziderózis leküzdése kelátorokkal (deferoxamin és deferazirox)

� Transzfúzió infekciós kockázata!

AKUT LEUKÉMIA

#MIELOID NEOPLÁZIÁK #WHO2016

� Akut mieloid leukémia

� Krónikus mieloid neopláziák

� mielodiszplázia szindróma (MDS)

� mieloproliferatív neopláziák (MPN)

� MDS/MPN

� mieloid/limfoid neopláziák eozinofiliával13

#AKUT LEUKÉMIA #ALAPOKDemográfiai adatok

#TÜNETEK

� Rövid anamnézis

� Vérzés (petechiák, fogínyvérzés, hematuria, hematokézia, meléna)

� Láz (blasztok okozta B-tünet, neutropéniás láz)

� Fáradékonyság (anémia)

� Neurológiai tünetek (intrakraniális vérzés, hiperviszkozitás)

� Csontfájdalom

#DIAGNOSZTIKA, #3 ALAPPILLÉR

� Morfológia

� Immunhisztokémia, immunfenotípizálás

� Citogenetika, molekuláris biológia

#AMLA sejtek eredete

Áramlási citometria

#ÁRAMLÁSI CITOMETRIA

Dot-plot

#ÁRAMLÁSI CITOMETRIADot-plot

#CITOGENETIKAKaryogram, FISH

#DIAGNOSZTIKA #KRITÉRIUMOK

� ≥20% blast a csontvelőben vagy a perifériás vérben

VAGY

� Karakterisztikus genetikai eltérés

VAGY

� Blasztszaporulat extramedulláris lokalizációban

KLASSZIFIKÁCIÓ

� Morfológiai alapokon: FAB

� Citogenetika és morfológia: WHO 2008 rev 2016

#AML #KLASSZIFIKÁCIÓ #WHO2016 WHO 2008

Akut myeloid leukémia visszatérő genetikai rendelleneséggel

AML t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1

AML inv(16)(p13.1q22) vagy t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11

APL PML-RARA

AML t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL

AML t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214

AML inv(3)(q21q26.2) vagy t(3;3)(q21;q26.2); GATA2, MECOM

AML (megakaryoblastos) t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1

AML NPM1 mutációval

AML biallélikus CEBPA mutációval

Javasolt entitás: AML BCR1-ABL

Javasolt entitás: AML RUNX1 mutációval

Akut myeloid leukémia myelodysplásiás szindrómához köthető eltérésekkel

Megelőző terápia-talaján kialakult myeloid neopláziák

Akut myeloid leukémia külön megnevezés nélkül

AML minimálisan differenciált

AML érés jelei nélkül

AML érés jeleivel

Akut myelomonocytás leukémia

Akut monoblasots/monocytás leukémia

Akut erythroid leukémia

Tiszta vörösvérsejt leukémia

Erythroleukemia, erythroid/myeloid

Akut megakaryoblastos leukémia

Akut bazofil leukémia

Akut panmyelosis myelofibrosisal

Myeloid sarcoma

AML MORFOLÓGIA ÉS A MÖGÖTTE MEGBÚJÓ GENETIKA

#ALL #KLASSZIFIKÁCIÓ WHO 2008

Prekurzor sejtes limfoid neopláziák

B-sejtes lymphoblastos leukémia/limfóma

B-sejtes lymphoblastos leukémia/limfóma külön megnevezés nélkül

B-sejtes lymphoblastos leukémia/limfóma visszatérő genetika rendelenességgel

B-sejtes lymphoblastos leukémia/limfóma t(9;22)(q34;q11.2);BCR-ABL 1

B-sejtes lymphoblastos leukémia/limfóma t(v;11q23);MLL rearranged

B-sejtes lymphoblastos leukémia/limfóma t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1 (ETV6-RUNX1)

B-sejtes lymphoblastos leukémia/limfóma hyperdiploid kromoszómakészlettel

B-sejtes lymphoblastos leukémia/limfóma hypodiploid kromoszómakészlettel

B-sejtes lymphoblastos leukémia/limfóma t(5;14)(q31;q32) IL3-IGH

B-sejtes lymphoblastos leukémia/limfóma t(1;19)(q23;p13.3);TCF3-PBX1

T-sejtes lymphoblastos leukémia/limfóma

AML GENETIKAI PROGNOSZTIKAI TÉNYEZŐK

� Kedvező: t(8;21), inv(16)(p13;q22), t(16;16)(p13;q22), t(15;17)(q24.1;q21.1)

� Intermedier: Eltérések amelyek sem a kedvező, sem a kedvezőtlen csoportba nem sorolhatóak

� Kedvezőtlen: del (5q); add (5q); del (7q); add (7q); 5-ös vagy 7-es monoszómia; inv(3)(q21q26); t(3;3)(q21;q26); t(6;11)(q27;q23); t(10;11)(p11-13;q23); t(9;22)(q34;q11); 17p eltérések vagy 17-es monoszómia; komplex citogenetikai eltérésekm vagyis legalább 4 egymástól független eltérés; 11q23 eltérés, kivéve a t(9;11)(p21;q23) és a t(11;19)(q23;p13); 3q eltérések, kivéve a t(3;5)(q21-25;q31-35).

AML CITOGENETIKA ÉS TÚLÉLÉS Jól elkülönülő csoprotok

AML MOLEKULÁRIS BIOLÓGIAI PROGNOSZTIKAI FAKTOROK

� FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) – belső tandem duplikáció (FLT3-ITD) vagy ritkábban pontmutáció

� Nucleophosmin (NPM)

� CCAAT/enhancer binding protein alpha (CEBPA)

� Izocitrát dhidrogenáz (IDH)

AML MUTÁCIÓS STÁTUSZON ALAPULÓ PROGNÓZIS

#AML#INTEGRÁLT PROGNOSZTIKAI FELOSZTÁS

European LeukaemiaNet

Prognosztikai csoport Alcsoport

Kedvező

t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1

inv(16)(p13.1q22) vagy t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11

Mutált NPM1, FLT3-ITD nélkül (normális karyotípus)

Mutált CEBPA (normális karyotípus)

Intermediate-I

Mutált NPM1 és FLT3-ITD (normális karyotípus)

Vad típusú NPM1 és FLT3-ITD (normális karyotípus)

Vad típusú NPM1, FLT3-ITD nélkül (normális karyotípus)

Intermediate-II

t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL

Citogenetikai eltérések se kedvező, se kedvezőtlen besorolással

Kedvezőtlen

inv(3)(q21q26.2) vagy t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1

t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214

t(v;11)(v;q23); MLL átrendeződés

−5 or del(5q); −7; abnl(17p); komplex karyotípus‡

#ALL #KEDVEZŐTLEN PROGNOSZTIKAI TÉNYEZŐK

JellemzőKantarjian 2004 Hoelzer 1988

Rowe 2005 and Lazarus 2006

Le 2006

Életkor években >60 >35 >35Magasabb vagy alacsonyabb

WBC, ×109/L >5 >30 >30Magasabb vagy alacsonyabb

LDH NA NA NAMagasabb vagy alacsonyabb

CR eléréséhez szkséges idő

>1 ciklus >4 hét — —

Immunfenotípus B-sejtesPro-B, korai vagy érett T-sejtes

T-sejtvonal —

Karyotípus t(9;22) t(9;22)t(9;22); kóros vagy normál

Molekuláris genetika

BCR-ABLBCR-ABL; ALL1-

AF4NA NA

KIR érintettség Igen NA Igen NA

Minimális reziduálisbetegség

NA Tartós NA NA

Cancer 2010

#PROGNÓZIS

� Minden prognosztikai felosztás csak adott terápiás modalitás mellett érvényes!!!!!

SZÖVŐDMÉNYEK A DIAGNÓZISHOZ VEZETŐ ÚTON ÉS A KEZELÉS ALATT

� DIC

� Infekciók

� Vérzés és transzfúziós szövődmény

� Anémia következményei

� Hiperviszkozitás

#TERÁPIÁS DÖNTÉSEK

� Kuratív vagy palliatív kezelés (komplett remisszió elérésének szükségessége)?

� Ha kuratív cél – őssejt-transzplantáció lehetséges-e?

� Ha palliatív – citoredukció vagy szupportáció csak?

� Minimális reziduális betegség (MRD)

� Első kezelésre adott válasz

ALLKÜLÖNBSÉGEK A KEZELÉSI STRATÉGIÁKBAN

Gyerekek kontra felnőttek

AZ ÉLEKTOR HATÁSA A TÚLÉLÉSRE AML-BEN

KOMPLETT REMISSZIÓ HATÁSA A TÚLÉLÉSRE AML-BEN

#MRD JELENTŐSÉGE AML-BEN

KEZELÉS LEHETSÉGES HATÁSAI AML-BEN

#AML #TERÁPIA

� Klasszikus indukció: 7+3 (7 napig AraC és + az 1-3. napon daunorubicin)

� PostMDS, vagy idősebb beteg: (FLAG/FLAG-Ida)

� Reindukció FLAG/FLAG-Ida, HAM

� FLT3+ esetben FLT3 gátlók, IDH1 esetén IDH1 gátlók

� Relapszus/refrakter betegség: Gemtuzumab-ozogamycin (Mylotarg), venetoclax, checkpoint inhibitorok, CAR-T sejtek

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!