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Bochum 2008
Aktuelles zur Thrombophiliediagnostikin der Geburtshilfe
C. BartzFrauenklinik für Gynäkologie und Geburtshilfe
UniversitätsklinikumRWTH Aachen
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Bochum 2008
Welcher Test?
Für welche Patientin?
Mit welcher Konsequenz?
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Bochum 2008
Risk Factors for Venous Thromboembolism
Virchow’s Triad1856
Vessel Wall Trauma
ThrombophilicConditions in blood
Stasis
modif. n. Ch. Eby, Washington University
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Bochum 2008
Thrombosis
Hereditarythrombophilia
Acquiredthrombophilia
SurgerytraumaImmobility
Inflammation
Malignancy
Estrogens
Risk Factors for Thrombosis
Atherosclerosis
modif. n. G. Shapiro
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Bochum 2008
Ludwig GebFra 2006
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Bochum 2008
Funktionelle Gerinnungsveränderung in der Schwangerschaft
• Erhöhte Spiegel von Faktoren: V, VII, VIII, IX, X, Fibrinogen, TAT, Tissue Factor
• Erworbene funktionelle Resistenz gegenüber aktiviertem Protein C (APC)
• Verminderte Inhibitor-Spiegel: Protein S, (AT III)
• Thrombozytenaktivierung
• Verminderte Fibrinolyse: erhöhte Spiegel von PAI 1
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Bochum 2008
Ludwig GebFra 2006
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Bochum 2008
Thrombophile Risikofaktoren in der Schwangerschaft
• Hyperkoagulabilität (Akti-vierung von Gerinnungsfak-toren)
• Verminderung der fibrino-lytischen Aktivität
• Venöse Stase in der unteren Extremität
• Kompression der V. cava
• Endothelläsionen bei der Geburt und deren Folgen
• Erworbene APC-ResistenzFaktor V Leiden Mutation
• AT III, Protein C / S Mangel
• Prothrombin-Mutation
• HyperhomocysteinämieMTHFR-Mutation
• Anti-Phospholipid AK; Anti-Cardiolipin-AK; LupusCoagulans
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Bochum 2008
Thrombophile Risikofaktoren im Wochenbett
• Thromboplastineinschwemmung sub partu
• Akut einsetzende Umstellung der Hämodynamik
• Gefäßwandschäden
• Eingeschränkte Mobilisierung
• Erhöhte Thrombozytenadhäsivität bei verlang-samtem Blutfluß im kleinen Becken
• Hämatogene Fortleitung uteriner Infektionen
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Bochum 2008
Präeklam
psie
Lam et al. Hypertension 2005
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Bochum 2008
Welcher Test?
Für welche Patientin?
Mit welcher Konsequenz?
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Bochum 2008
1700MTHFR Mutation
1700Faktor V (Leiden) Mutation
1700Prothrombinmutation
70Blutbild
50aPTT
50TPZ (Quick)
300Prothrombin AK Screening
70Kaolin-Clotting-Time
70Lupus aPTT
70Lupus AK Screening
450Cardiolipin IgM
450Cardiolipin IgG
300Cardiolipin AK Screening
1200ANCA Diff
290ANCA
1200ANA Diff.
220ANA
300Lp (a)
900Sticky Platelets
450APC Resistenz
320PAI 1
40Triglyzeride
40Cholesterin
450Protein S funktionell
450Protein C funktionell
110Antithrombin 3
PunktwertGOÄ (01.03.08)
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Bochum 2008
HHääufigkeit der Gerinnungsstufigkeit der Gerinnungsstöörungen in der Normalbevrungen in der Normalbevöölkerung lkerung
und bei Patienten mit Thrombosenund bei Patienten mit ThrombosenGerinnungsstörung Häufigkeit in der
Normalbevölkerung
(%)
Häufigkeit bei Thrombose-Patienten
(%)
Thrombose Risiko
Faktor-V-Leiden 5 30 7
Hyperhomocysteinämie (> 18,5 µmol/l) 5-10 10-25 2-4
Prothrombin-Mutation G20210A 2 6 3
Protein C-Mangel 0,3 3-9 5
Antithrombin-Mangel 0,2 2 9
Protein S-Mangel 0,7 2-7 5
Antiphospholipid-Antikörper Faktor VIII über 150 % Lp(a) > 30 mg/dl, Kinder
5 11 10
25 25 42
11 6 7
F.D. F.D. BiasciuttiBiasciutti, , HHäämostaseologiemostaseologie 2000; 20:172000; 20:17--2121
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Bochum 2008
Stella & Sibai 2007
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Bochum 2008
Schwangerschaft und Komplikation
OR-
n = 110 (%)
+
n = 110 (%)
8,21865Kumulativ
2,005Antiphospholipid-AK
9,718Protein C-Mangel, Protein S-Mangel, AT III Mangel
3,9310Prothrombin G20210A
3,1822MTHFR C677T
3,7620Faktor-V-Leiden
Kupferminc et al. NEJM 1999
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Bochum 2008
Komplikation und Thrombophilie
IUF
T
IUG
R
Vorzeitige
Plazentalösung
Schw
ere P
räeklampsie
18
53%
2
7
9
N=34
5,4
2,2
2,9
5,3
OR
12
60%
4
3
5
N=20
7,2
8,9
2,0
4,9
OR
22
50%
5
12
55
N=44 ORN=12OR
3,45
42%4,8Kumulativ
004,6ProthrombinG20210A
2,224,2MTHFR C677T
4,931,9Faktor-V-Leiden
Kupferminc et al. NEJM 1999
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Bochum 2008Duhl et al. AJOG 2007
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Bochum 2008
Übersicht Gerinnungssystem
GerinnungsfaktorenI FibrinogenII ProthrombinIIa ThrombinV ProakzelerinVII ProkonvertinVIII Antihämophiler Faktor (A) (F
VIII:C + vWF)IX Christmas-Faktor (B)X Stuart-Prower-FaktorXI PTA (Plasma Thromboplastin
Antecedent), Rosenthal-FaktorXII Hagemann-FaktorXIII Fibrinstabilisierender Faktor
mod. nach Segel & Francis Blood Cells Mol Dis 2000
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Bochum 2008
ErnährungProteinabbau
5-MTHF
5,10-MTHF
Serin
Glycin
Homocystein
MethioninSAM
SAH
Akzeptor
MethylierterAkzeptor
Cystathionin
Serin
2
α-KetobutyratCystein
D-MM-CoA
SUC-CoA
AminosäurenFettsäuren
PRP-CoA
L-MM-CoA
MMA
7
1
5 B-6B-6
6 B-6
3
Dimethyl-glycin
Betain
4
B-6 THF
Glutathion
Taurin Proteine
Folsäure
B-12
B-12Thymin-Synthese
8
9
Synthese derNukleinsäuren
Purin-Synthese
Enzyme:1: Methionin-Synthase, 2: Serin-Hydroxymethyl-Transferase, 3: N5,N10-Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR), 4: Betain-Homocystein-Methyltransferase, 5: Cystathionin-b-Synthase, 6: g-Cystathionase, 7: L-Methylmalonyl-CoA-Mutase, 8: Dihydrofolat-Reduktase, 9: Thymidylat-Synthase
Cofaktoren und Substrate:B-6: Pyridoxal-5‘-phosphat (Vitamin B6), B-12: Methylcobalamin bzw. Adenosyl-Cobalamin(Vitamin B12), CoA: Coenzym A, PRP-CoA: Propionyl-Coenzym A, D-MM-CoA: D-Methylmalonyl-Coenzym A, L-MM-CoA: L-Methylmalonyl-Coenzym A-Mutase, SAH: S-Adenosyl-Homocystein, SAM: S-Adenosyl-Methionin, SUC-CoA: Succinyl-Coenzym A, THF: Tetrahydrofolsäure.
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Bochum 2008
Nawroth GebFra 2006
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Bochum 2008
Welcher Test? Wann testen?
Für welche Patientin?
Mit welcher Konsequenz?
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Bochum 2008
• Genetische Untersuchungen: immer möglich
• Andere Gerinnungsfaktoren: außerhalb der Schwangerschaft (insbes. Prot. S / C; mit dreimonatigem Abstand zur Entbindung)
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Bochum 2008
Welcher Test?
Für welche Patientin?
Mit welcher Konsequenz?
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Bochum 2008
Welcher Test?
Für welche Patientin?
- habituelle Aborte
- tiefe Venenthrombose / LAE
- PE / HELLP
- IUGR
- vorz. Plazentalösung
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Bochum 2008Baek et al. Trends Mol Med 2007
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Bochum 2008
Nawroth GebFra 2006
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Bochum 2008
Rekurrenter Spontanabort (RSA)
• Früher RSA (< 13. SSW)
- F V–Leiden OR 2,01 [1,13–3,58]
- APC OR 3,48 [1,58-7,69]
- PT G20210A OR 2,56 [1,04-6,29]
• Später RSA (> 19. SSW)
- F V-Leiden OR 7,83 [2,83-21,67]
Rey et al. Lancet 2003; Brenner Thrombosis Res. 2003
• Später Spontanabort (> 19. SSW)
- F V-Leiden OR 3,26 [1,82-5,83]
- PT G20210A OR 2,3 [1,28-42,63]
- Protein S OR 14,72 [1,28-42,63]
• RSA
- Protein S OR 14,72 [1,28-42,63]
Keine Assoziation: TT MTHFR; Protein C / AT III-Mangel
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Bochum 2008 Middendorp et al. J Thromb Hemost 2007
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Bochum 2008
Welcher Test?
Für welche Patientin?
- habituelle Aborte
- tiefe Venenthrombose / LAE
- PE / HELLP
- IUGR
- vorz. Plazentalösung
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Bochum 2008
Tiefe Venenthrombose / Lungenembolie(%)
25,0
11,9
12,5
22,2
0
ProthrombinG20210A
Kombinierte Defekte
MTHFR C677T (TT)
Faktor-V-Leiden
25,012,50Familienanamnese pos.
21,419,17,1alle Patientinnen (n=42)
29,28,34,2nach Spontanpartus
11,144,411,1nach Sectio
11,122,211,1in Graviditate
Grandone et al. AJOG 1998 2,116,028,6MTHFR TT
10,24,231,0PT G20210A
16,31,923,8FVL
ORKontrolle
(N=213)
Fall
(N=42)
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Bochum 2008Duhl et al. AJOG 2007
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Bochum 2008Lim et al. BMJ 2007
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Bochum 2008
Welcher Test?
Für welche Patientin?
- habituelle Aborte
- tiefe Venenthrombose / LAE
- PE / HELLP
- IUGR
- vorz. Plazentalösung
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Bochum 2008
Präeklampsie / HELLP
Mind. 1 DefektProthrombinG20210A
Faktor-V-Leiden
5,4 %0,9 %4,5 %Kontrolle (N=111)
6,2 %9,3 %HELLP (N=34/111)
12,6%7,2 %7,2 %Präeklampsie (N=111)
Morrison et al. Thromb Haemost 2002; Schottland
5,453%Kumulativ
2,26,8%Prothrombin G20210A
2,920,6%MTHFR C677T
5,326,5%Faktor-V-Leiden
ORN=34
Schwere Präeklampsie Kupferminc et al. NEJM 1999;Israel
Keine Assoziation prothrombotischer Genotypen mit Präeklampsie oder SIH
Benedetto et al. Acta Obstet. Scand. 2002; Italien
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Bochum 2008
Stella & Sibai 2007
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Bochum 2008
Stella & Sibai 2007
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Bochum 2008
Welcher Test?
Für welche Patientin?
- habituelle Aborte
- tiefe Venenthrombose / LAE
- PE / HELLP
- IUGR
- vorz. Plazentalösung
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Bochum 2008
Wachstumretardierung
Keine Unterschiede ererbter Thrombophilie Verspyck et al. BJOG 2002, Frankreich
Mid-Trimester IUGR
69% vs. 14% OR 4,5 [2,3-9]Kupferminc et al. BJOG 2002, Israel
Keine Unterschiede ererbter Thrombophilie Infante-Rivard et al. NEJM 2002, Frankreich
McCowan et al. AJOG 2003, Neuseeland
Keine Unterschiede ererbter Thrombophilie
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Bochum 2008
Stella & Sibai 2007
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Bochum 2008 Middendorp et al. J Thromb Hemost 2007
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Bochum 2008
Welcher Test?
Für welche Patientin?
- habituelle Aborte
- tiefe Venenthrombose / LAE
- PE / HELLP
- IUGR
- vorz. Plazentalösung
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Bochum 2008
Vorzeitige Plazentalösung
8,16
[CI 3,6–12,75]
APC < 2,5
NDND29,6 vs. 3,4%27Wiener-Megnagi
1998
15%; 2,0
[CI 0,5–8,1)
20%; 8,9
[CI 1,8–43,6]
25%; 4,9
[CI 1,4–17,4]
20Kupferminc1999
2,7
[CI 1,4-5,0]
7,6
[CI 2,8-21]
4,6
[CI 2,0–10,3]
McLintock
2001
MTHFR-
Mutation
Prothrombin-
Mutation
FV –Leiden-
Mutation
n
Solomayer 2002 (Kasuistik): 3x VPL; FV-Leiden; Protein S
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Bochum 2008
Vorzeitige PlazentalösungAachen (n=56)
11%1 - 2%4 – 5%Vergleich (Lit)
4%7%12,5%12,5%N = 56
APC < 2,0MTHFR-Mut (+/+)
Prothrombin-Mut (+/-)
FV–Leiden-Mut (+/-; +/+)
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Bochum 2008
Nawroth GebFra 2006
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Bochum 2008
Welcher Test?
Für welche Patientin?
Mit welcher Konsequenz?
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Bochum 2008
Mehrere Risikofaktoren….
Green & Sattar BMJ 2002
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Bochum 2008
Ludwig GebFra 2006
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Bochum 2008Duhl et al. AJOG 2007
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Bochum 2008
Empfehlungen zur Thromboseprophylaxe in der
Schwangerschaft I
• Pat. mit familiärer Thromboseanamnese
• Pat. mit thrombophilen Defekten ohne eigene und familiäre Thromboseanamnese
Niedriges Risiko
Prophylaxe: In Schwangerschaft: physikalische Methoden (u.a. Kompressionsstrümpfe, Venengymnastik)
Post partum: Niedermolekulares Heparin 6 Wochen p.p.
GTH-Konsensus 2001
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Bochum 2008
Empfehlungen zur Thromboseprophylaxe in der
Schwangerschaft II• Pat. mit Thrombose in der Anamnese ohne hereditäres
Thrombophilie-Risiko
• Pat. mit wiederholtem Spontanabort oder schwere Präeklampsie/HELLP-Syndrom und
• Thrombophilie (angeboren, erworben, APS) ohne Thrombose in der Anamnese
• Pat. mit homozygoter FV-Leiden Mutation ohne Thrombose in der Anamnese
Mittleres Risiko
Prophylaxe: Niedermolekulares Heparinwährend Schwangerschaft undWochenbett → 6 Wochen p. p.
Tagesdosis z. B.40 mg Enoxaparin (Clexane)3000 anti-Xa E Certoparin (Mono-Embolex)0,3 ml Nadroparin (Fraxiparin)2500-5000 AntiXaE Dalteparin(Fragmin)
GTH-Konsensus 2001
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Bochum 2008
Empfehlungen zur Thromboseprophylaxe in der
Schwangerschaft III• Pat. mit Herzklappenersatz *• mit Thrombose in der aktuellen SS *• mit wiederholter Thrombose in der Anamense oder
laufender Antikoagulation wegen zurückliegender Thrombose
• mit homozygoter FV-Leiden Mutation oder kombinierten thrombophilen Defekten und einer Thrombose in der Anamnese
Hohes Risiko
Prophylaxe: Schwangerschaft und Wochenbett (mind. 6 Wochen):hochdosierte „therapeutische“Gabe von NMHPeripartal: UFH i. v. a PTT adjustiert
Tagesdosis z. B.2 x 40 mg Enoxaparin (Clexane)40 - 60 anti-Xa E/kg Nadroparin5000 - 10000 anti-Xa E Dalteparin(Fragmin )
* gesonderte Empfehlungen
GTH-Konsensus 2001
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Bochum 2008Lim et al. BMJ 2007
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Bochum 2008
Welcher Test?
Für welche Patientin?
Mit welcher Konsequenz?
Zu welchen Kosten?
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Bochum 2008
Kosten
Summe: 12950 Punkte
Punktwert Labor RWTH Aachen (04/2008) 0,0185 €
~ 239,58 €
12950
1700MTHFR Mutation
1700Faktor V (Leiden) Mutation
1700Prothrombinmutation
70Blutbild
50aPTT
50TPZ (Quick)
300Prothrombin AK Screening
70Kaolin-Clotting-Time
70Lupus aPTT
70Lupus AK Screening
450Cardiolipin IgM
450Cardiolipin IgG
300Cardiolipin AK Screening
1200ANCA Diff
290ANCA
1200ANA Diff.
220ANA
300Lp (a)
900Sticky Platelets
450APC Resistenz
320PAI 1
40Triglyzeride
40Cholesterin
450Protein S funktionell
450Protein C funktionell
110Antithrombin 3
PunktwertGOÄ (01.03.08)
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Bochum 2008
Welcher Test?
Für welche Patientin?
Mit welcher Konsequenz?
Zu welchen Kosten?
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Bochum 2008
Indikationen zum Thrombophiliescreening
1) Komplex der tiefen Beinvenenthrombose
- familiäre Belastung mit Thrombosen
- Thrombose < 40a
- wiederholte Thrombosen
- idiopathische Thrombosen
- Thrombosen in der Schwangerschaft, unter Hormon-therapie, Travel-Thrombose
2) Wiederholter Spontanabort ( ≥3; < 10. SSW)
3) Totgeburt oder Spätabort (> 10. SSW)
4) Präeklampsie, Eklampsie [HELLP-Syndrom]
5) Vorzeitige Plazentalösung
6) Schwere Plazentainsuffizienz (???)
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Bochum 2008
Fazit
• Es gibt erhebliche ethnische Differenzen in Bezug auf die
Thrombophilie; am besten sind die genetischen Faktoren
untersucht
• Thrombophilie ist immer nur ein Teil der Pathogenese
• Beim Nachweis angeborener oder erworbener Thrombophilien
insbesondere beim Antiphospholipid-Syndrom ist die
Anwendung von LMWH ab der 10.-12. SSW bis zu 6 Wochen
pp indiziert kombiniert mit der oralen Anwendung von 100 mg
ASS bis zur 37./38. SSW
• Bei Z.n. schwerer Präeklampsie / Eklampsie oder HELLP-
Syndrom vor der 32. SSW und Fehlen thrombophiler
Risikofaktoren ist in der nachfolgenden Schwangerschaft die
Gabe von 100 mg ASS p.o. indiziert
• GTH – Empfehlungen 2001; ACOG – Consensus 2007
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Bochum 2008
Herzlichen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit!
Aquis granum