1

AKROMEGALI DAN GIGANTISME

Melati Silvani, M. Aron Pase, Santi Syafril, Dharma Lindarto, Steffie S. Solin

Divisi Endokrin dan Metabolik

Departemen Ilmu Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

RSUP H. Adam Malik Medan

Pendahuluan

Hormon pertumbuhan manusia (Growth Hormone/GH) merupakan peptida rantai

tunggal yang terdiri dari 191 asam amino, yang diisolasi dari sel somatotrop pada kelenjar

hipofisis anterior pada tahun 1956, dan pertama kali digunakan sebagai terapi untuk

penatalaksanaan dwarfisme hipofisis pada tahun 1958. Dwarfisme hipofisis adalah bentuk

klasik dari defisiensi hormon pertumbuhan pada anak-anak. Gigantisme merujuk kepada

keadaan tinggi badan berdiri lebih dari 2 standar deviasi dari rata-rata sesuai dengan jenis

kelamin, usia, dan stadium Tanner. Pertumbuhan linear yang abnormal karena aksi Insulin-

like Growth Factor-I (IGF-I)/GH menyebabkan gigantisme ketika lempeng pertumbuhan

epifiseal terbuka saat masa kanak-kanak, ketika pubertas muncul akan diikuti dengan

perubahan akromegalik yang progresif menyebabkan akromegalik gigantisme. Ketika onset

penyakit muncul setelah penutupan epifiseal, hanya akromegali yang timbul.1,2

Akromegali merupakan gangguan pertumbuhan somatik dan proporsi yang pertama

kali dideskripsikan oleh Marie pada tahun 1886. Peningkatan kadar GH an IGF-1 merupakan

petanda pada sindroma ini. Ketika Marie menggambarkan sindroma ini pada pasiennya,

pertumbuhan hipofisis yang berlebih merupakan penyebab atau refleksi dari Visceromegaly

pada pasien-pasien ini. Pada tahun 1909, Harvey Cushing melaporkan remisi gejala klinis

dari akromegali setelah dilakukan hipofisektomi parsial, yang mengindikasikan etiologi

penyakit dan penatalaksaan yang potensial.1

Akromegali berasal dari istilah Yunani yaitu akron (ekstremitas) dan megale (besar),

yang didasarkan atas salah satu temuan klinis akromegali, yaitu pembesaran tangan dan kaki.

Sebagian besar (98%) kasus akromegali disebabkan oleh tumor hipofisis. Gejala klinis yang

dijumpai pada pasien akromegali disebabkan oleh massa tumor dan hipersekresi hormon

pertumbuhan (growth hormone) yang terjadi setelah lempeng peftrmbuhan tulang menutup.

2

Seiring dengan kemajuan dalam bidang pencitraan dan evaluasi hormonal, makin banyak

pasien Akromegali ditemukan dan mendapatkan tata laksana di Indonesia.2

Epidemiologi

Angka prevalensi akromegali diperkirakan mencapai 70 kasus dari satu juta

penduduk, sementara angka kejadian akromegali diperkirakan mencapai 3-4 kasus setiap

tahunnya dari satu juta penduduk. Frekuensi akromegali sama pada laki-laki dan perempuan.

Usia rerata pasien yang terdiagnosis akromegali adalah 40-45 tahun.2,3

Etiologi

Hipersekresi GH biasanya disebabkan oleh adenoma somatotrop, dan dapat juga

disebabkan oleh lesi ekstrapituitary tetapi cukup jarang. Selain adenoma somatotrof yang

mensekresi GH, tumor mammosomatotrop dan adenoma acidophilic stem-cell yang

mensekresikan GH dan PRL (prolaktin). Pada pasien adenoma acidophilic stem-cell,

gambaran hiperprolaktinemia lebih dominan dibandingkan dengan tanda akromegali.4

Tabel 1. Etiologi akromegali4

Hormon Pertumbuhan (Growth Hormone)

a. Sintesis

3

GH adalah hormon hipofisis anterior yang paling banyak dan sel somatotrop yang

mesekresikan GH sebanyak 50 % dari populasi sel total hipofisis anterior. Sel mammo-

somatotrop, yang menkoekspresikan PRL dengan GH, dapat diidentifikasi dengan

menggunakan teknik double immunostaining. Perkembangan somatotrop dan transkripsi GH

ditentukan dengan ekspresi cell-specific Pit-1 35 nuclear transcription factor. Terdapat 5 gen

yang menyandi GH dan protein terkait. Gen pituitary GH (hGH-N) menghasilkan dua produk

alternatif yang meningkatkan GH sampai 22 k-Da (191 asam amino) dan jumlah yang lebih

sedikit molekul GH 20 kDa dengan aktivitas biologis yang serupa. Sel placental

syncytiotrophoblast mengekspresikan gen varian GH (hGH-V), hormon Human Chorionic

Somtaotropin (HCS) diekspresikan oleh kluster gen yang berbeda.4

b. Sekresi

Sekresi GH dikendalikan oleh kompleks hipotalamik dan faktor perifer. Growth

Hormone Releasing Hormone (GHRH) terdiri dari 44 asam amino peptida hipotalamik yang

menstimulasi sintesis GH dan pelepasannya. Ghrelin, merupakan octanoylated gastric-

derived peptide, dan agonis sintetik dari Growth Hormone Secretagogue-Reseptor (GHS-R)

menginduksi GHRH dan juga secara langsung menstimulasi pelepasan GH. Somatostatin

[somatotropin-release inhibiting factor (SRIF)] disintesis di area preoptik medial di

hipotalamus dan menghambat sekresi GH. GHRH disekresikan dengan lonjakan yang

berlainan yang menimbulkan pulse GH, sedangkan SRIF mengatur pola sekretori GH basal.

SRIF juga diekpresikan pada banyak jaringan ekstrahipotalamus, termasuk sistem saraf pusat,

gastrointestinal, dan pankreas, dimana SRIF juga berperan untuk menghambat sekresi

hormon islet. IGF-1, target GH di perifer, memberikan umpan balik untuk menghambat GH,

estrogen merangsang GH, sedangkan glukokortikoid berlebihan yang kronik akan mensupresi

pelepasan GH.4,5

Reseptor permukaan pada somatotrop meregulasi sintesis dan sekresi GH. Reseptor

GHRH merupakan reseptor G protein–coupled (GPCR) yang memberikan sinyal melalui

jalur intraseluler siklik AMP untuk menstimulasi proliferasi sel somatotrop begitu juga

produksi GH. Sekresi GH bersifat pulsatil, dengan kadar puncak pada malam hari, berkaitan

dengan onset tidur. Laju sekresi GH menurun sesuai usia, oleh karena itu kadar hormon pada

paruh baya sekitar 15 % dari kadar pada saat pubertas. Perubahan ini paralel terhadap

penurunan massa otot yang kurus terkait usia. Sekresi GH juga menurun pada individu yang

obesitas, walaupun kadar IGF-1 mungkin tidak tersupresi, hal ini menunjukkan adanya

perubahan pada setpoint kontrol umpan balik. Dengan menggunakan uji standar, pengukuran

GH acak tidak terdeteksi pada <50% sample yang diambil siang hari dari subyek yang sehat

4

dan juga tidak terdeteksi pada subyek yang obsesitas dan usia tua. Dengan demikian,

pengukuran GH acak tidak dapat membedakan pasien dengan defisiensi GH pada dewasa dari

individu sehat. Sekresi GH sangat dipengaruhi faktor nutrisi. Dengan menggunakan uji GH

yang ultrasensitif dengan sensitivitas 0.002 μg/L, beban glukosa menekan GH sampai < 0,7

μg/L pada perempuan dan < 0,07 μg/L pada laki-laki. Peningkatan frekuensi pulsasi dan

amplitudo GH muncul pada malnutrisi yang kronis atau puasa yang lama. GH distimulasi

dengan l-arginine, dopamine, dan apomorphine (agonis reseptor dopamin), seperti jalur ß-

adrenergic, blokade b-Adrenergik menginduksi GH basal dan memicu GHRH dan pelepasan

GH yang dibangkitkan oleh insulin.4,5

c. Aksi

Pola sekresi GH dapat mempengaruhi respon jaringan. Pengeluaran GH lebih tinggi

pada laki-laki jika dibandingkan pada perempuan sekresi GH yang relatif kontinu

kemungkinan merupakan penentu biologis yang penting pada pola pertumbuhan linier dan

induksi enzim hati. Hati dan kartilago mengandung jumlah reseptor GH yang paling banyak.

Ikatan GH dengan reseptor dimer diikuti dengan rotasi internal dan selanjutnya memberi

sinyal melalui jalur JAK/STAT. Protein STAT yang teraktivasi mengalami translokasi ke

nukleus, dimana terjadi modulasi ekspresi gen target yang diregulasi GH. Analog GH yang

berikatan dengan reseptor tetapi tidak memiliki kapabilitas memediasi sinyal reseptor

merupakan aksi antagonis GH yang poten. Antagonis GH reseptor (pegvisomant) telah

disetujui untuk menjadi terapi akromegali. GH menginduksi sintesis protein dan retensi

nitrogen dan mengganggu toleransi glukosa dengan melawan aksi insulin. GH juga

mentimulasi lipolisis, yang mengakibatkan peningkatan kadar asam lemak yang bersirkulasi,

menurunkan massa lemak omental, dan memicu pengurangan massa tubuh. GH memicu

retensi natrium, kalium, dan air dan meningkatkan kadar fosfat inorganik. Pertumbuhan linear

tulang sebagai hasil dari kompleks hormonal dan aksi faktor pertumbuhan termasuk IGF-1.

GH menstimulasi diferensiasi prekondrosit epifiseal. Sel prekursor ini memproduksi IGF-1

secara lokal dan proliferasinya juga responsif terhadap faktor pertumbuhan.4

Insulin-like Growth Factor (IGF)

Walaupun GH menyebabkan efek langsung pada target jaringan, banyak efek

fisiologisnya dimediasi secara tidak langsung melalui IGF-1, sebuah faktor pertumbuhan dan

diferensiasi yang poten. Hati merupakan sumber paling besar dari IGF-1 yang bersirkulasi.

Pada jaringan perifer, IGF-1 menggunakan aksi parakrin lokal yang bergantung atau tidak

bergantung terhadap GH. Dengan demikian pemberian GH menginduksi IGF-I yang

5

bersirkulasi dan juga menstimulasi produksi IGF-I lokal di banyak jaringan. Baik IGF-I dan

IGF-II berikatan dengan IGF-binding proteins (IGFBPs) yang memiliki affinitas tinggi yang

meregulasi bioaktivitas IGF. Kadar IGFBP3 bergantung pada GH, dan merupakan protein

karier yang paling utama untuk mensirkulasikan IGF-I. Defisiensi GH dan malnutrisi

biasanya berkaitan dengan rendahnya kadar IGFBP3. IGFBP1 dan IGFBP2 meregulasi aksi

IGF pada jaringan lokal tetapi tidak berikatan dalam jumlah bermakna dengan IGF-I yang

bersirkulasi. Konsentrasi IGF-I dalam serum sangat dipengaruhi faktor fisiologi. Kadar

meningkat ketika pubertas, puncaknya usia 16 tahun, dan secara bertahap turun >80% ketika

proses penuaan. Konsentrasi IGF-I lebih tinggi pada perempuan dibandingkan laki-laki.

Karena GH merupakan penentu utama pada sintesis IGF-I di hepar, abnormalitas sintesis atau

aksi GH akan menurunkan kadar IGF-I. Status hipokalori berkaitan dengan resistensi GH,

dengan demikian kadar IGF-I rendah pada keadaan kaheksia, malnutrisi dan sepsis. Pada

akromegali, kadar IGF-I selalu tinggi dan merefleksikan hubungan log-linear dengan

konsentrasi GH.4,5

Gambar 1. Regulasi dan efek GH5

Patofisiologi

Tumor hipofisis anterior akan menimbulkan efek massa terhadap struktur sekitarnya.

Gejala klinis yang sering ditemukan adalah sakit kepala dan gangguan penglihatan.

Pembesaran ukuran tumor akan menyebabkan timbulnya keluhan sakit kepala, dan

penekanan pada kiasma optikum akan menyebabkan gangguan penglihatan dan penyempitan

6

lapang pandang. Selain itu, penekanan pada daerah otak lainnya juga dapat menimbulkan

kejang, hemiparesis, dan gangguan kepribadian. Pada akromegali dapat terjadi hipersekresi

maupun penekanan sekresi hormon yang dihasilkan oleh hipofisis anterior.

Hiperprolaktinemia dijumpai ada 30% kasus sebagai akibat dari penekanan tangkai atau

histopatologi tumor tipe campuran. Selain itu, dapat terjadi hipopituitari akibat penekanan

massa hipofisis yang normal oleh massa tumor.2,3

Hipersekresi hormon petumbuhan dapat menimbulkan berbagai macam perubahan

metabolik dan sistemik, seperti pembengkakan jaringan lunak akibat peningkatan deposisi

glikosaminoglikan serta retensi cairan dan natrium oleh ginjal, pertumbuhan tulang yang

berlebihan, misalnya pada tulang wajah dan ekstremitas, kelemahan tendon dan ligamen

sendi, penebalan jaringan kartilago sendi dan jaringan fibrosa periartikular, osteoartritis, serta

peningkatan aktivitas kelenjar keringat dan sebasea. Hormon pertumbuhan yang berlebihan

akan menyebabkan gangguan organ dalam dan metabolik. Pembesaran organ dalam

(organomegali) seringkali ditemukan. Pada jantung terjadi hipertrofi kedua ventrikel. Retensi

cairan dan natrium akan menyebabkan peningkatan volume plasma dan berperanan dalam

terjadinya hipertensi pada pasien akromegali. Selain itu, efek kontra hormon pertumbuhan

terhadap kerja insulin di jaringan hati maupun perifer dapat menyebabkan toleransi glukosa

terganggu ( 15%), gangguan glukosa darah puasa ( 19%), dan diabetes melitus (20%). Efek

tersebut diperkirakan terjadi melalui peningkatan produksi dan ambilan asam lemak bebas.

Resistensi insulin terjadi akibat peningkatan massa jaringan lemak, penurunan lean body

mass, serta gangguan aktivitas fisik. Gangguan kerja enzim trigliserida lipase dan lipoprotein

lipase di hati akan menyebabkan hipertrigliseridemia.2,3,5

Perubahan juga dapat terjadi pada saluran napas atas, seperti pembesaran sinus

paranasal dan penebalan pita suara. Selain itu, lidah dapat membesar dan massa jaringan

lunak di daerah saluran napas atas bertambah, sehingga menyebabkan terjadinya gangguan

tidur (sleep apnoe). Pada pasien akromegali juga dapat terjadi hiperkalsiuria, hiperkalsemia,

dan nefrolitiasis, yang disebabkan oleh stimulasi enzim l α-hidroksilase, sehingga

meningkatkan kadar vitamin D, yang akan meningkatkan absorbsi kalsium.2

Pada jaringan saraf dapat terjadi neuropati motorik dan sensorik. Neuropati yang

terjadi diperburuk oleh kondisi hiperglikemia yang sering ditemukan pada pasien akromegali.

Edema pada sinovium sendi pergelangan tangan dan pertumbuhan tendon dapat

menyebabkan sindrom terowongan karpal (carpal tunnel syndrome).2

Manifestasi klinis

7

Manifestasi klinis akromegali yang muncul perlahan selama bertahun-tahun

menyebabkan terdapatnya rentang waktu yang lama antara diagnosis dengan waktu

timbulnya gejala nntuk pertama kali, yaitu berkisar antara 5-32 tahun. Pada hampir 70%

kasus saat diagnosis akromegali ditegakkan, ukuran tumor telah mencapai >10 mm (makro-

adenoma). Penekanan terhadap kiasma optikum terjadi pada 70-73% kasus.2,3,5,6

Manifestasi klinis yang ditemukan bervariasi dari sekedar pembesaran akral,

pembengkakan jaringan lunak, hingga terjadinya osteoartritis, diabetes mellitus, dan

hipertensi. Dari seri kasus empat pasien akromegali di Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo,

didapatkan manifestasi klinis berupa sakit kepala, pembesaran akral, serta perubahan

maksilofasial. Keempat kasus tersebut disebabkan oleh makroadenoma dengan ukuran

diameter terbesar antara 25-34 mm. Penyakit penyerta yang ditemukan adalah hipertensi (tiga

pasien), diabetes mellitus (dua pasien), serta stroke (satu orang). Berbagai manifestasi klinis

akromegali menurut kepustakaan dapat dilihat pada gambar 3 dan tabel 2.2

Gambar 2. Gambar akromegali/gigantisme. Seorang laki-laki 22 tahun dengan gigantisme karena

kelebihan GH pada sebelah kiri dari kembar identik. Peningkatan tinggi badan dan proganthism (A)

dan pembesaran tangan (B) an kaki (C) yang muncul pada pasien. Gambaran klinis muncul setelah usia 13 tahun.4

8

Tabel 2. Manifestasi klinis akromegali2

Efek lokal tumor Pembesaran hipofisis, defek lapang pandang,

kelumpuhan saraf kranial, sakit kepala

Sistem somatik Pembesaran akral

Sistem muskuloskeletal Gigantisme, prognatism, maloklusi,

atralgia, artritis, sindrom terowongan

karpal, miopati

Kulit dan saluran cerna Hiperhidrosis, skin tag, polip kolon

Sistem kardiovaskular Hipertrofi ventrikel kiri, kardiomiopati,

hipertensi, gagal jantung kongestif

Sistem pernapasan Gangguan tidur, sleep apnea, narkolepsi

Viseromegali Lidah, kelenjar tiroid, kelenjar saliva, hati,

limpa, ginjal, prostat

Sistem endokrin dan metabolik Reproduksi: gangguan menstruasi, galaktorea,

impotensi

MEN tipe 1: hiperparatiroidisme, tumor

pankreas

Karbohidrat: gangguan metabolisme glukosa,

resistensi insulin, hiperinsulinemia, diabetes melitus

Lemak : hipertrigliseridemia

Mineral : hiperkalsiuria, peningkatan kadar

vitamin

Elektrolit: penurunan kadar renin. Peningkatan kadar

aldosteron Tiroid: penurunan kadar thyroxine binding

globulin, goiter

Diagnosis

Diagnosis akromegali ditegakkan berdasarkan atas temuan klinis, laboratorium, dan

pencitraan. Secara klinis akan ditemukan gejala dan tanda akromegali. Berdasarkan

pemeriksaan laboratorium ditemukan peningkatan kadar hormon pertumbuhan. Selain itu,

dari penilaian terhadap efek perifer hipersekresi hormon pertumbuhan didapatkan

peningkatan kadar insulin like growth factor-I (IGF-I). Oleh karena sekresinya yang

bervariasi sepanjang hari, pemeriksaan hormon pertumbuhan dilakukan 2 jam setelah

pembebanan glukosa 75 gram. Pemeriksaan magnetic resonance imaging (MRI) dengan

kontras diperlukan untuk mengonfirmasi sumber sekresi hormon pertumbuhan. Pemeriksaan

MRI dapat memperlihatkan tumor kecil yang berukuran 2 mm. Secara ringkas alur diagnosis

pasien akromegali dapat dilihat pada gambar 3.2,3,4

9

Gambar 3. Algoritma diagnosis akromegali2,3

Tatalaksana

Pasien akromegali memiliki angka mortalitas dan morbiditas dua hingga empat kali

lebih tinggi dibandingkan populasi normal. Tata laksana yang adekuat dapat menurunkan

angka mortalitas tersebut. Tujuan tata laksana pasien akromegali adalah mengendalikan

pertumbuhan massa tumor, menghambat sekresi hormon pertumbuhan, dan normalisasi kadar

IGF-I. Terdapat tiga modalitas terapi yang dapat dilakukan pada kasus akromegali, yaitu

pembedahan, medikamentosa dan radioterapi. Masing-masing modalitas memiliki

keuntungan dan kelemahan, tetapi kombinasi berbagai modalitas yang ada diharapkan dapat

menghasilkan tata laksanayang optimal.2,4,6,7,8

Pembedahan

Tindakan pembedahan diharapkan dapat mengangkat seluruh massa tumor sehingga

kendali terhadap sekresi hormon perturnbuhan dapat tercapai. Tindakan ini menjadi pilihan

pada pasien dengan keluhan yang timbul akibat kompresi tumor. Ukuran tumor sebelum

pembedahan mempengaruhi angka keberhasilan terapi. Pada pasien dengan mikroadenoma

(ukuran tumor <10 mm), angka normalisasi IGF-I mencapai 75-95%, sementara pada

makroadenoma angka normalisasi hormonal lebih rendah yaitu 40-68%. Selain ukuran tumor

10

faktor lain yang menentukan keberhasilan tindakan operasi adalah pengalaman dokter bedah

dan kadar hormon sebelum operasi. Teknik pembedahan yang kini dikerjakan di Indonesia

adalah transfenoid per endoskopi. Teknik tersebut memiliki keunggulan dalam visualisasi

lapangan operasi serta angka kesakitan yang lebih rendah dibandingkan teknik per

mikroskopik. Tidak semua kasus akromegali dapat diatasi hanya dengan pembedahan.Pada

keadaan ini dapat dipilih terapi alternatif pilihan yaitu pembedahan debulking dengan terapi

medikamentosa atau radioterapi pascapembedahan. Tata laksana medikamentosa juga dapat

menjadi pilihan pertama pada kasus tersebut. 2,6,7,8

Medikamentosa

Terapi medikamentosa pada akromegali terdiri atas tiga golongan, yakni agonis

dopamin, analog somatostatin, dan antagonis reseptor hormon pertumbuhan.

A. Dopamin agonis (DA)

Dopamin agonis terdiri atas bromokriptin dan cabergoline. Monoterapi dengan

cabergoline memiliki efikasi antara l0-35% dalam menormalisasi kadar IGF-I. Pada serial 64

pasien dengan akromegali yang ditatalaksana dengan cabergoline selama 3 sampai 40 bulan

dengan dosis 1,0-1,75 mg/minggu menurunkan kadar GH dan IGF-I pada 40% pasien.7

Pasien yang menolak tindakan operasi dan pemberian obat injeksi dapat menggunakan obat

golongan ini, mengingat dopamin agonis merupakan satu-satunya golongan obat dalam tata

laksana akromegali yang dapat dikonsumsi secara oral. 2,3,4,6,7,8

B. Analog somatostatin (SSA)

Analog somatostatin bekerja menyerupai hormon somatostatin yaitu menghambat

sekresi hormon pertumbuhan. Obat golongan ini memiliki efektivitas sekitar 70% dalam

menormalisasi kadar IGF-I dan hormon pertumbuhan. Efektivitasnya yang tinggi menjadikan

obat golongan analog somatostatin sebagai pilihan pertama dalam terapi medikamentosa.

Studi yang menilai efektivitas obat golongan ini memperlihatkan bahwa normalisasi IGF-I

tercapai pada 51% subjek setelah pernberian analog somatostatin kerja panjang selama 36

bulan. Pada 32% subjek penelitian terjadi reduksi IGF-1 sekitar lebih dari 50%. Selain

menormalisasi kadar IGF-I, terapi analog somatostatin juga dapat mengecilkan ukuran tumor

(80%), perbaikan fungsi jantung, tekanan darah, serta profil lipid. Kendala utama yang

dihadapi hingga saat ini adalah mahalnya biaya yang harus dikeluarkan. Terdapat dua

preparat SSA kerja panjang yang efektif : intramuscular ocreotide long acting release (LAR),

dan deep sc lanreotide depot/autogel yang diberikan setiap bulan. Lanreotide depot/autogel

dapat disuntikkan sendiri atau oleh orang lain. Dosis awal ocreotide LAR yang disetujui

11

adalah 20 mg/bulan dengan titrasi dosis setiap 3-6 bulan turun hingga 10 mg atau naik hingga

40 mg/bulan. Lanreotide autogel/depot dosis awalnya yang disetujui 90 mg/bulan dosis

dititrasi turun hingga 60 mg/bulan atau naik hingga 120 mg/bulan. Ocerotide sc yang kerja

cepat juga tersedia yang diberikan secara injeksi subkutan beberapa kali dalam sehari. 2,3,4,6,7

C. Antagonis reseptor hormon pertumbuhan (GH Receptor Antagonist)

Antagonis reseptor hormon pertumbuhan merupakan kelas baru dalam terapi

medikamentosa akromegali. Pegvisomant merupakan rekombinan analog hormon

pertumbuhan manusia yang bekerja sebagai selektif antagonis reseptor GH. Obat golongan

ini direkomendasikan pada kasus akromegali yang tidak dapat dikontrol dengan terapi

pembedahan, pemberian agonis dopamin, maupun analog somatostatin. Antagonis reseptor

hormon pertumbuhan dapat menormalisasi kadar IGF-I pada 90% pasien. Sebuah studi yang

menilai efektivitas serta keamanan terapi obat golongan ini sebagai monoterapi atau

kombinasi dengan analog somatostatin memperlihatkan efektivitas masing-masing sebesar

56% dan 62% dalam menormalisasi kadar IGF- I. 2,4,6,7 Pegvisomant diberi secara subkutan

dengan dosis 10, 15, atau 20 mg/hari. Pada uji pivotal, normalisasi IGF-I bersifat dose

dependent dan dapat dicapai pada pasien yang mendapat dosis hingga 40 mg/hari. . 2,3,4,6,7,10

D. Terapi Kombinasi

Pada pasien yang memberi respon biokimia parsial terhadap pemberian SSA,

penambahan cabergoline atau pegvisomant dapat dipertimbangkan.

Kombinasi SSA dan cabergoline

Beberapa studi yang dipublikasi mengindikasikan bahwa DA seperti cabergoline

bermanfaat sebagai tambahan terhadap SSAs pada pasien yang resisten terhadap

SSAs. Pada suatu studi dari 19 pasien dengan respon parsial terhadap SSA,

penambahan Cabergoline menghasilkan normalisasi kadar IGF-I pada 8 pasien (42%).

Pada studi ini, adanya tumor immunocytochemistry yang positif untuk prolaktin atau

hiperprolaktinemia tidak berhubungan dengan reduksi IGF-I dan GH. Oleh karena itu,

kombinasi cabergoline dengan SSA efektif walaupun tidak dijumpai

hiperprolaktinemia.7

Kombinasi SSA dan Pegvisomant

Kombinasi dua obat ini tampaknya lebih efektif dalam menurunkan IGF-I

dibandingkan dengan SSA atau Pegvisomant saja. Penambahan Pegvisomant setiap

minggu pada dosis rata-rata 60 mg/minggu selama 42 minggu terhadap pasien yang

12

resisten terhaap SSA menghasilkan normalisasi IGF-I pada 95% pasien. Tidak ada

pembesaran tumor hipofisis, tetapi peningkatan ringan enzim hati dijumpai pada

38%.7

Radioterapi

Radioterapi umumnya tidak digunakan sebagai terapi lini pertama pada kasus

akromegali karena lamanya rentang waktu tercapainya terapi efektif sejak pertama kali

dimulai. Radioterapi konvensional dengan dosis terbagi memerlukan waktu 10-20 tahun

untuk mencapai terapi yang efektif, sementara beberapa teknik radioterapi yang baru, yaitu

gamma knife, proton beam, linac stereotactic radiotherapy dapat memberikan remisi yang

lebih cepat. Studi yang menilai efektivitas stereotactic radiotherapy terhadap para pasien

yang tidak berhasil dengan radioterapi konvensional memperlihatkan penurunan kadar IGF-I

sebesar 38% dua tahun pascaterapi. Saat ini di Indonesia modalitas stereotactic radiotherapy

telah digunakan pada kasus akromegali. 2,4,6,7

Gambar 4 . Algoritma tatalaksana akromegali7

13

Pemantauan Terapi

Pemantauan respon biokimiawi terapi dilakukan dengan memeriksa kadar hormon

pertumbuhan dan IGF-I. Pemeriksaan kadar hormon pertumbuhan setelah pembebanan

glukosa lebih baik dibandingkan pemeriksaan kadar hormon sewaktu. Umumnya

pemeriksaan tersebut dilakukan 3-6 bulan setelah pembedahan. Kendali biokimiawi

didefinisikan sebagai kadar hormon pertumbuhan <1,0 ng/ml setelah pembebanan glukosa,

dan kadar IGF-I yang normal. Pemeriksaan MRI pascaoperasi umumnya dilakukan 3-4 bulan

kemudian. Pada pasien yang menjalani terapi medikamentosa pemeriksaan MRI dilakukan

setiap 3-4 bulan setelah terapi dimulai. Pemeriksaan hormon hipofisis dilakukan segera

setelah terapi pembedahan untuk mengevaluasi preservasi fungsi hipofisis serta terjadinya

insufisiensi adrenal. Pada pasien yang menjalani terapi medikamentosa, pemeriksaan hormon

hipofisis lainnya dilakukan sesuai penilaian klinis. 2,4,6,7

Prognosis

Akromegali dikaitkan dengan peningkatan risiko mortalitas sebanyak 2-2,5 kali, dan

normalisasi GH atau IGF-I atau keduanya telah menunjukkan dapat menurunkan risiko

mortalitas. Nilai cutoff pasti kadar GH yang dibutuhkan untuk normalisasi risiko masih belum

jelas. Metaanalisis terbaru menyarankan nilai GH acak <2,5 ng/ml dengan

radioimmunoassay, yang secara kasar ekuivalen dengan <1ng/ml jika diukur dengan

immunoassay modern yang lebih sensitif, menghasilkan angka mortalitas yang hampir sama

dengan yang diharapkan. Sebagai catatan, studi epidemiologi pada akromegali mengenai

korelasi kadar GH dengan mortalitas sebagian besar didasarkan pada kadar GH serum dalam

keadaan puasa atau acak. Tidak ada studi epidemiologi yang telah memprediksi mortalitas

berdasarkan supresi GH setelah pemberian beban glukosa. Untuk alasan ini, nilai GH acak

atau puasa atau sampel yang multipel pantas digunakan untuk diagnosis dan monitoring

akromegali, walaupun variabilitas kadar GH acak kurang dapat dipercaya. Secara

keseluruhan, kontrol GH dan IGF-I harus menjadi fokus penting terapi untuk akromegali,

khususnya untuk menurunkan risiko mortalitas.7,8,9,11

Kesimpulan

Akromegali merupakan penyakit akibat tumor hipofisis yang mensekresi hormon

pertumbuhan berlebihan. Diagnosis akromegali ditegakkan atas dasar temuan klinis, evaluasi

laboratorium, dan pencitraan hipofisis. Tata laksana akromegali yang ada saat ini meliputi

terapi pembedahan, medikamentosa dan radioterapi.

14

DAFTAR PUSTAKA

1. Akin F, Yerlikaya E. Acromegaly and Gigantism. Pamukkale University Faculty Of

Medicine Division of Endocrinology and Metabolism, Turkey. 2011. p53-74

2. Cahyanurr R, Soewondo P. Akromegali. Majalah Kedokteran Indonesia Volume: 60,

Nomor: 6. Jakarta. 2010.p279-83

3. Melmed S. Acromegaly pathogenesis and treatment. J Clin Invest.2009. p3189 -202.

4. Lamesson JL. Harrison’s Endocrinology third Edition. McGraw Hill. 2013. p 34-44

5. Holt RI, Hanley NA. Essential Endocrinology and Diabetes. Sixth edition A John

Wiley & Sons, Ltd., Publication. 2013. p73-82

6. Thomas AD et al. Gigantism and acromegaly. Available from:

http://emedicine.medscape.com/article/925446-overview

7. Katznelson L, Atkinson J, Cook D, Ezzat S ,Hamrahian A, Miller K. AACE

guidelines for clinical practice for diagnosis and treatment for acromegaly. 2011.

8. Mesfro .A, Webb SM, Astorga R, Benito P, Calala M, Gaztambide S, et al.

Epidemiology, clinical characteristics, outcome, morbidity and modality in

acromegaly based on the Spanish acromegaly registry. Eur J Endocrinol. 2004;151

:p439 -46.

9. Biermasz N, Pereira AP, Smit JW, Romijn JA, Roelfsema F. Morbidity after Long-

Term Remission for Acromegaly: Persisting Joint-Related Complaints Cause Reduced

Quality of Life. 2009.

10. Colao A, Auriemma RS, Galdiero M, Lombardi Q, Pivonello R. Effects of initial

therapy for five years with somatostatin analogs for acromegaly on growth hormone

and insulin-like growth factor-I levels, tumor shrinkage, and cardiovascular disease: a

prospective study. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(10):p3746-56.

11. Neggers SJ, de Herder WW, Feelders RA, van der Lely AJ. Conversion of daily

pegvisomant to weekly pegvisomant combined with long-acting somatostatin analogs,

in controlled acromegaly patients. Pituitary. 2011;14:2:p53–258.

.