agonistas del receptor del glp-1: ¿una herramienta de...

Agonistas del receptor del GLP-1: ¿una herramienta de reducción del riesgo CV en la diabetes?

https://www.medscape.org/interview/glp-1-receptor-agonists

Esta actividad educativa cuenta con la financiación de una beca educativa independiente de Novo Nordisk.


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Esta actividad educativa va dirigida a un público internacional de médicos de atención primaria, diabetólogos, endocrinólogos y cardiólogos de fuera de los EE. UU.

El objetivo de esta actividad es que los médicos conozcan mejor los beneficios de los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (AR del GLP-1) para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 (DT2).

Tras completar esta actividad, los participantes:

Sabrán más sobre:

• Los numerosos beneficios clínicos de los AR del GLP-1 para el control glucémico, los parámetros cardiometabólicos indirectos y la reducción del riesgo cardiovascular (CV) en el abordaje de la DT2.

• Los datos que vinculan la reducción del riesgo CV con los AR del GLP-1 de acción prolongada de acuerdo con los resultados de ensayos con criterios de valoración CV y fármacos hipoglucemiantes.

Instructores y declaraciones de conflicto de intereses

WebMD Global exige que todas las personas que tengan control sobre el contenido de una de sus actividades educativas declaren cualquier relación económica relevante que se haya producido en los últimos 12 meses y que pudiera crear un conflicto de intereses.

Moderador

Dr. Eduard Montanya, PhD Catedrático Hospital Universitari Bellvitge Universidad de Barcelona Barcelona (España)

Declaración de conflicto de intereses: el Dr. Eduard Montanya, PhD, ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

- Trabajó como asesor o consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Intarcia Therapeutics, Inc.; Janssen Pharmaceuticals; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; SERVIER

- Actuó como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Janssen Pharmaceuticals; Menarini Diagnostics; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; SERVIER


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Participante

Dr. Michel Marre, PhD Catedrático Université Denis Diderot (París VII) INSERM U1138 Assistance Publique des Hôpitaux de Paris París (Francia)

Declaración de conflicto de intereses: el Dr. Michel Marre, PhD, ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

- Trabajó como asesor o consultor para: Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; SERVIER

- Actuó como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: Novo Nordisk

- Recibió becas de investigación clínica de: Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Roche; Sanofi

Comité Directivo

Dr. Lawrence A. Leiter, FRCPC Servicio de Endocrinología y Metabolismo Hospital St. Michael Catedrático de Medicina y Ciencias de la Nutrición Universidad de Toronto Toronto, Ontario (Canadá)

Declaración de conflicto de intereses: el Dr. Lawrence A. Leiter, FRCPC, ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

- Trabajó como asesor o consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Janssen Global Services LLC; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Sanofi; SERVIER

- Actuó como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Janssen Global Services LLC; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Sanofi

- Recibió becas de investigación clínica de: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Janssen Global Services LLC; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Pfizer Inc; Sanofi; SERVIER

Miembros:

Dr. Johannes F. E. Mann Catedrático de Medicina Director Departamento de Nefrología Hipertensión y Reumatología Hospital General de Múnich Múnich (Alemania)

Declaración de conflicto de intereses: el Dr. Johannes F. E. Mann ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

- Trabajó como asesor o consultor para: AbbVie Inc.; Astra; Celgene Corporation; Fresenius Medical Care; Lanthio Pharma; Lilly; Novo Nordisk; Relypsa, Inc.; Sanofi; Vifor Pharma

- Actuó como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: Amgen Inc.; Astra; Braun; Fresenius Medical Care; Gambro; Medice; Novo Nordisk; Relypsa, Inc.; Roche

- Recibió becas de investigación clínica de: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Celgene Corporation; Novo Nordisk; Roche; Sandoz


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Dr. Michael Nauck

Jefe Investigación Clínica Servicio de Diabetología Departamento Médico I Hospital St. Josef (Ruhr-Universität Bochum) Bochum (Alemania)

Declaración de conflicto de intereses: el Dr. Michael Nauck ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

- Trabajó como asesor o consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Berlin-Chemie AG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; F. Hoffman-La Roche Ltd; Fractyl; GlaxoSmithKline; Menarini Diagnostics; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

- Actuó como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Berlin-Chemie AG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline; Menarini Diagnostics; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Sanofi-Aventis; Sun Pharmaceutical Industries, Ltd.; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.; Versartis, Inc.; Xoma

- Recibió becas de investigación clínica de: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bayer Vital; Berlin-Chemie AG; Eli Lilly and Company; F. Hoffman-La Roche Ltd; GlaxoSmithKline; Menarini Diagnostics; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk

Neil Poulter, F Med Sci

Profesor de Medicina National Heart & Lung Institute Catedrático de Medicina Cardiovascular Preventiva Imperial College London Londres (Reino Unido)

Declaración de conflicto de intereses: Neil Poulter, F Med Sci, ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

- Trabajó como asesor o consultor para: AstraZeneca; Novo Nordisk; SERVIER

- Actuó como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: Novo Nordisk; SERVIER; Takeda

Dr. Lars Rydén Catedrático de Cardiología Instituto Karolinska Cardiólogo Hospital Universitario Karolinska Estocolmo (Suecia)

Declaración de conflicto de intereses: el Dr. Lars Rydén ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

- Trabajó como asesor o consultor para: Bayer AG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Merck Sharp & Dohme Corp.

- Actuó como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: Bayer HealthCare; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk

- Recibió becas de investigación clínica de: Bayer HealthCare; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Novo Nordisk


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Dra. Tina Vilsbøll, DMSc

Directora de Investigaciones sobre la Diabetes Hospital de Gentofte Universidad de Copenhague Copenhague (Dinamarca)

Declaración de conflicto de intereses: la Dra. Tina Vilsbøll, DMSc, ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

Trabajó como asesora o consultora para: Amgen Inc.; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Takeda

Actuó como conferenciante o miembro de una agencia de conferenciantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP;

Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company;

Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.

Recibió becas de investigación clínica de: Novo Nordisk


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Dr. Eduard Montanya, PhD: Hola. Soy Eduard Montanya, catedrático del Departamento de Ciencias Clínicas de la Universidad de Barcelona y jefe del Servicio de Diabetes del Hospital Universitario de Bellvitge, en Barcelona. Bienvenidos a este programa, titulado: “Agonistas del receptor del GLP-1: una herramienta de reducción del riesgo CV en la diabetes”.

Agonistas del receptor del GLP-1:¿una herramienta de reducción

del riesgo CV en la diabetes?

ModeradorDr. Eduard Montanya, PhDCatedráticoHospital Universitari BellvitgeUniversidad de BarcelonaBarcelona (España)


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Hoy me acompaña Michel Marre, jefe del Servicio de Diabetes del Hospital Bichat-Claude Bernard, que forma parte de la Assistance Publique des Hopitaux de Paris. También es catedrático en la Universidad Denis Diderot, en París (Francia). Bienvenido, Michel.

ParticipanteDr. Michel Marre, PhDCatedráticoUniversidad Denis Diderot (París VII)INSERM U1138Assistance Publique des Hôpitaux de ParisParís (Francia)


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Dr. Montanya: Sabemos que la diabetes de tipo 2 se asocia con un aumento del riesgo de desarrollo de complicaciones cardiovasculares, tanto microvasculares como macrovasculares. Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte entre los pacientes con diabetes de tipo 2. Gracias a los resultados de ciertos ensayos de gran envergadura con criterios de valoración cardiovasculares, sabemos que los agonistas del receptor del GLP-1 no solo reducen la glucemia, sino que también repercuten en el desenlace cardiovascular.

En la actualidad, contamos con fármacos tanto hipoglucemiantes como de mejora de las enfermedades cardiovasculares. La pregunta es: ¿deberían los médicos de atención primaria usar estos fármacos para reducir el riesgo cardiovascular de los pacientes con diabetes de tipo 2? ¿Cómo pueden hacerlo? Michel, antes de pasar a hablar de los aspectos cardiovasculares, cabe recordar que, aunque presenten efectos pleótropos, estos fármacos se diseñaron para reducir la glucemia. ¿Qué puede decirnos sobre los resultados de los ensayos clínicos de fase III y los de la vida real?

Introducción y antecedentes

• La DT2 es un importante factor de riesgo de las complicaciones CV, tanto microvasculares como macrovasculares.

• De acuerdo con los resultados de ciertos ensayos de gran envergadura con criterios de valoración CV, los AR del GLP-1 no solo reducen la glucemia sino que también pueden afectar de forma positiva al desenlace CV.

• La pregunta es: ¿deberían los médicos de atención primaria usar estos fármacos para reducir el riesgo CV de los pacientes con DT2? ¿Cómo pueden hacerlo?


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Dr. Marre: Para empezar, quiero recordarles la potencia de estos fármacos hipoglucemiantes, que se indica en los datos sobre la reducción de la HbA1c de los ensayos de fase III. En primer lugar, se llevaron a cabo el ensayo LEADER y el ensayo LEAD con la liraglutida y, a continuación, se desarrolló el programa SUSTAIN con la semaglutida. Como ven, la reducción de la HbA1c oscila entre 1,2 y 1,8, lo que indica la gran potencia de estos fármacos por lo que respecta a la definición de los fármacos antidiabéticos, que se caracterizan por la reducción de la glucosa.

Dr. Montanya: Son muy eficaces por lo que respecta a la reducción de la glucemia y el control del metabolismo de los pacientes.

Dr. Marre: Así es. De hecho, cuando los pacientes acuden al especialista en diabetes, lo primero que nos piden es que reduzcamos la glucemia. Sin lugar a dudas, querrán que se les trate cualquier afección cardiovascular, pero lo primero es siempre la reducción de la HbA1c.

Publicación con la autorización de Dove Medical Press. De Rigato, M. et al.: "Comparative effectiveness of liraglutide in the treatment of type 2 diabetes", vol. 7, 2014. Autorización obtenida a través de Copyright Clearance Center, Inc.

Eficacia de la liraglutida en los ensayos LEAD

LEAD-3Monoterapia

LEAD-2 MET

Politerapia

LEAD-1 SU

Politerapia

LEAD-4 MET + TZD

Politerapia

LEAD-5 MET + TZD

Politerapia

LEAD-6 MET ± TZD

Politerapia

Lira frente a sita MET

Politerapia

Cam

bio

en la

HbA

1c(%

)


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Dr. Montanya: Estoy totalmente de acuerdo. Por otro lado, cabe señalar que estos fármacos también ofrecen ciertos beneficios adicionales frente a los factores de riesgo cardiovascular clásicos. Sabemos que los agonistas del receptor del GLP-1 también redujeron la tensión arterial. De hecho, en la mayor parte de los ensayos, las reducciones son de entre 1 y 4 mmHg, que en ocasiones llegan incluso a 6. En el ensayo LEADER, se observaron reducciones significativas tanto de la tensión arterial sistólica como de la diastólica. La repercusión en el colesterol y los lípidos suele ser más modesta.

Dr. Marre: En realidad, es estadísticamente significativa, pero no clínicamente significativa.

Dr. Montanya: No obstante, parece que van en la dirección correcta.

a. Marso, S. et al.: N Engl J Med. 2016;374(Suppl 1):S1-S67 b. Zinman, B.: LEADER ADA Presentation. 2016.

Reducción de la tensión arterial con la liraglutida: resultados del LEADER

• La TAS suele reducirse con el tratamiento con AR del GLP-1. La mayor parte de los ensayos de comparación directa de distintos AR del GLP-1 indican reducciones de entre 1 mmHg y 6 mmHg. En el LEADER, la TAS se redujo significativamente frente al placebo[a]

Impreso con la autorización del autor, Bernard Zinman

TASDTE en el mes 36: –1,2 mmHg

IC del 95 % (de –1,9 a –0,5); p < 0,001

TADDTE en el mes 36: 0,6 mmHg

IC del 95 % (de 0,2 a 1,0); p = 0,004

Placebo

Liraglutida

Placebo

Liraglutida

Tens

ión

arte

rial (

mm

Hg)

Número de pacientes en cada visitaLiraglutida: 4668 4445 4332 4107 3859 823Placebo: 4672 4435 4295 3975 3699 767

Tiempo transcurrido desde la aleatorización (meses)


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Dr. Marre: Así es. Ese es uno de los elementos positivos de estos fármacos. No todos los fármacos funcionan así.

Dr. Montanya: Se observaron reducciones menores del colesterol total, reducciones menores del colesterol de las LDL, alguna reducción también de los triglicéridos y, en algunos ensayos, aumentos muy modestos del colesterol de las HDL, que no suele alcanzar significación estadística. Veamos los resultados relativos al peso. Estos son muy conocidos.

Liu, Y. et al.: Lipids Health Dis. 2017;16:227.

Características lipídicas de los pacientes después de 24 semanas de tratamiento

VariablesLiraglutida en monoterapia

Metformina en monoterapia P

TG (mmol/l) 2,4 ± 0,4 2,6 ± 0,5 0,093

CT (mmol/l) 5,4 ± 0,7 5,7 ± 0,8 0,128

C-LDL (mmol/l) 3,5 ± 0,5 3,8 ± 0,6 0,040

PCR (mg/l) 5,1 ± 1,5 7,2 ± 1,7 < 0,001


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Dr. Marre: Si fuera médico de atención primaria y quisiera convencer a mi paciente de que tomara algún fármaco de este tipo, utilizaría el fármaco en cuestión, pues le demostraría que puede perder incluso 3 kg en 3 meses.

Dr. Montanya: A los pacientes les alegra ese efecto, pero el fármaco tiene beneficios adicionales. En realidad, los pacientes están contentos y nosotros también, pues sabemos que estamos aumentando su calidad de vida. Otro aspecto tanto interesante como importante de estos fármacos es que todos estos beneficios se obtienen con un riesgo ínfimo de desarrollo de hipoglucemia. Es muy interesante el vínculo existente entre algunos de los episodios hipoglucémicos y el posible daño cardiovascular procedente de dichos episodios.

Marso, S. et al.: N Engl J Med. 2016;374(Suppl 1):S1-S67

Pérdida de peso con la liraglutida: resultados del LEADER

Estos datos se corresponden con los valores medios estimados desde la aleatorización y hasta la última visita programada para la determinación del peso (mes 48).

El tratamiento con AR del GLP-1 implica cierta pérdida de peso204

202

200

198

196

194

0483624120 60

86

88

90

92

94

96

Tiempo transcurrido desde la aleatorización (meses)

Peso

(kg)

Peso (lb)

LiraglutidaPlacebo

DTE en el mes 36: –2,3 kgIC del 95 % (de –2,5 a –2,0)

P < 0,001


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*La hipoglucemia confirmada se caracteriza por concentraciones de glucosa en plasma inferiores a 56 mg por decilitro (3,1 mmol por litro). La hipoglucemia grave es un tipo de hipoglucemia por la que el paciente requiere la asistencia de un tercero. Análisis de acuerdo con un modelo de regresión binomial negativo.a. Marso, S. P. et al.: N Engl J Med. 2016;375:311-322. b. Nauck, M.: LEADER ADA Presentation. 2016.

Resultados del LEADER: hipoglucemia

La tasa de hipoglucemia grave fue un 31 % menor (P = 0,02), mientras que la tasa de hipoglucemia grave e hipoglucemia confirmada fue un 20 % menor (concentración de glucosa en plasma < 56 mg por decilitro) en el grupo de la liraglutida frente al placebo.[a]

*

Impreso con la autorización del autor, el Dr. Michael Nuack.

Hipoglucemia confirmada (GP < 56 mg/dl)

Hipoglucemia grave (requiere asistencia)

0,5 1,5Relación de tasas (IC del 95 %)

Da prioridad a la liraglutida Da prioridad al placebo

Relación de tasas(IC del 95 %) Valor de p

Dr. Marre: Hay algo que me sorprende mucho del ensayo LEADER, ya que, a pesar de que fue un ensayo fundamental, a diferencia de los antiguos ensayos con fármacos de reducción de la glucemia, se observa una reducción de la hipoglucemia en el grupo de la liraglutida frente al grupo del placebo. Se trata un beneficio doble.

Dr. Montanya: Se redujo el riesgo de desarrollo de hipoglucemia. Además, se observó una reducción del 20 % de los episodios de hipoglucemia confirmada y del 30 % de los de hipoglucemia grave, lo que es realmente relevante desde el punto de vista clínico.

Creo que, con esto, hemos abordado los beneficios para la glucemia y los factores de riesgo cardiovascular clásicos. Es probable que dichos beneficios no lleguen a explicar la magnitud real del beneficio cardiovascular observado en el ensayo LEADER y en el ensayo SUSTAIN-6. Michel, ¿podría hablarnos un poco más sobre los mecanismos que dan lugar a estos y otros beneficios?


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a. Lorber, D.: Cardiovasc Ther. 2013;31:238-249. b. Poornima, I. et al.: Circ Heart Fail. 2008;1:153-160. c. Noyan-Ashraf, M. H. et al.: Diabetes. 2009;58:975-983. d. Bruen, R. et al.: Cardiovasc Diabetol. 2017;16:143

AR del GLP-1 y mejora de la función cardíaca

• El tratamiento con AR del GLP-1 da lugar a una reducción de la TAS. Algunos de los mecanismos involucrados son la vasodilatación y la natriuresis[a].

• El tratamiento con 1,2 mg/día o 1,8 mg/día de liraglutida da lugar a una reducción de la TAS de entre 2,1 mmHg y 6,7 mmHg en los diferentes ensayos LEAD[a].

• La reducción de la TAS parece ser independiente de la pérdida de peso y tiene lugar antes que la pérdida de peso[a].

• En un modelo de rata hipertensa con tendencia a la insuficiencia cardíaca, los AR del GLP-1 mejoraron la supervivencia y preservaron la función del ventrículo izquierdo[b].

• La liraglutida redujo la modificación estructural del ventrículo izquierdo y mejoró el gasto cardíaco en ratones tras la oclusión de la arteria coronaria descendente anterior[c].

• En los modelos murinos, la liraglutida dio lugar a la reducción de los marcadores inflamatorios asociados con la ateroesclerosis[d].

Dr. Marre: Todos hemos oído hablar sobre el componente antinflamatorio de la ateroesclerosis. De los estudios experimentales y los ensayos de fases II y III con seres humanos, se desprende que, en efecto, la liraglutida reduce todos los componentes inflamatorios que pueden dar lugar a la ateroesclerosis. En el ensayo LEADER, se observó cierto movimiento entre especulación y beneficios clínicos.

En primer lugar, es probable que se redujera la inflamación. En segundo lugar, se observó cierta reducción de la tensión arterial sistólica, que dio lugar a la vasodilatación y natriuresis, al menos al inicio de la administración del fármaco. Además, se observó una reducción de la tensión arterial sistólica de entre 2,1 y 6,7 en todos los ensayos LEADER. Cabe destacar que, al perder peso, puede reducirse la tensión arterial sistólica. Del análisis de los datos, se desprende que la tensión arterial sistólica se reduce cuando se empieza a usar el fármaco, lo que indica que esta reducción está relacionada con la pérdida de peso.

Ciertos datos respaldan el efecto directo del GLP-1 en la función cardíaca y la función del músculo cardíaco, algo muy importante y que podría ser parcialmente responsable de parte de esta reducción.

Dr. Montanya: Así es. Por suerte, comprendemos muy bien algunos de los mecanismos. No obstante, hay otros en los que creo que debemos seguir trabajando si queremos llegar a comprender qué implica esta reducción de la inflamación y qué función desempeña. Ya hemos hablado bastante sobre el ensayo LEADER. Analicemos ahora los resultados de los ensayos con criterios de valoración cardiovasculares.


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Cant. de pacientes

Empagliflozina 4687 4580 4455 4328 3851 2821 2359 1534 370

Placebo 2333 2256 2194 2112 1875 1380 1161 741 166

Función de incidencia acumulativa.*Se realizaron pruebas bilaterales para evaluar la superioridad (se alcanzaba significación estadística con un valor de P ≤ 0,0498).Zinman, B. et al.: N Engl J Med. 2015:373:2117-2128.

EMPA-REG: criterios de valoración primarios (CCG basadas en 3 componentes): muerte de origen CV, IM no mortal o ictus no mortal

CRI: 0,86(IC del 95,02 %: 0,74-0,99)

P = 0,04*

Tiempo (meses)

Paci

ente

s con

com

plic

acio

nes (

%)

Es importante recordar que el primer ensayo con criterios de valoración cardiovasculares (ECCV) positivo evaluó un inhibidor del SGLT2, la ipragliflozina. También observamos resultados positivos con la canagliflozina. En resumen, contamos con dos tipos de fármacos con una buena repercusión cardiovascular: los inhibidores de SGLT2 y algunos de los agonistas del receptor del GLP-1. El primer ensayo en publicarse y presentarse fue el LEADER. ¿Podría hablarnos de los resultados del ensayo LEADER por lo que respecta a los criterios de valoración primarios y secundarios?


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CCG basadas en 3 componentes: muerte de origen CV, IM no mortal o ictus no mortalDe: Marso, S. P. et al.: Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes, N Engl J Med, Vol 375, 311-322. Copyright ©2016 Massachusetts Medical Society. Reproducido con la autorización de la Massachusetts Medical Society.

LEADER: resultados de los criterios de valoración primarios

Criterio de valoración primario

Meses desde la aleatorización

Paci

ente

s co

n un

a co

mpl

icac

ión

(%)

Cociente de riesgos instantáneos: 0,87 (IC del 95 %: 0,78-0,97) P < 0,001 para la no inferioridadP = 0,01 para la superioridad

Placebo

N.° de personas en riesgoLiraglutida 4668 4593 4496 4400 4280 4172 4072 3982 1562 424Placebo 4672 4588 4473 4352 4237 4123 4010 3914 1543 407

Dr. Marre: Los criterios de valoración primarios fueron los habituales para los ensayos sobre aspectos cardiovasculares: muerte de origen cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus no mortal. Se observó una reducción del riesgo relativo del 13 % con la liraglutida frente al placebo. Cabe recordar que se trató de un ensayo con doble enmascaramiento controlado con placebo, que duró de 4 a 5 años, y es que los sujetos del grupo del placebo tuvieron que inyectarse esta solución durante 4 años. No hay ningún error. Este es el resultado real. Comparen el beneficio de la empagliflozina (reducción del riesgo relativo del 14 %) con el de la liraglutida (reducción del riesgo del 13 %) y se percatarán de una diferencia importante.


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De: Marso, S. P. et al.: Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes, N Engl J Med, Vol 375, 311-322. Copyright ©2016 Massachusetts Medical Society. Reproducido con la autorización de la Massachusetts Medical Society.

LEADER: resultados relativos a las muertes de origen CV

Muerte de origen cardiovascular

Meses desde la aleatorización

Paci

ente

s co

n un

a co

mpl

icac

ión

(%)

Cociente de riesgos instantáneos: 0,78 (IC del 95 %: 0,66-0,93) P = 0,0007

N.° de personas en riesgoLiraglutida 4668 4641 4599 4558 4505 4445 4382 4322 1723 484Placebo 4672 4648 4601 4546 4479 4407 4338 4767 1709 465

Si echan un vistazo a los datos relativos a las muertes, observarán una reducción del 22 % tanto de las muertes de origen cardiovascular como de las muertes por todas las causas. Cabe señalar que, en presencia de insuficiencia cardíaca, algunos fármacos pueden repercutir en el GLP-1. Por otro lado, se observó cierta reducción de las complicaciones de la insuficiencia cardíaca en el grupo de la liraglutida. Esta no fue significativa, pero el ensayo tampoco presentaba el tamaño necesario para responder a esta cuestión. De cualquier modo, me tranquiliza saber que se produjo una reducción no significativa del riesgo del 13 % para la insuficiencia cardíaca.

Dr. Montanya: Sí. Es muy tranquilizador.


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Verma, S. et al.: Circulation. 2018;137:2179-2183.

Análisis de los subgrupos del ensayo LEADER: efecto de la liraglutida en los pacientes con DT2 y enfermedad polivascular

La figura presenta un diagrama de bosque con los criterios de valoración CV por cantidad de zonas vasculares afectadas (p. ej., coronaria, cerebrovascular y periférica)

n con complicaciones/N analizado (%)Liraglutida Placebo

Cociente de riesgos instantáneos[IC del 95 %]

CCG primarias

Población total del ensayo 608/4668 (13,0) 694/4672 (14,9) 0,87 [0,78-0,97]

Polivascular 142/757 (18,8) 173/779 (22,2) 0,82 [0,66-1,02]Monovascular 338/2646 (12,8) 398/2593 (15,3) 0,82 [0,71-0,95]

CCG expandidasPoblación total del ensayo 948/4668 (20,3) 1062/4672 (22,7) 0,88 [0,81-0,96]

Polivascular 220/757 (29,1) 255/779 (32,7) 0,86 [0,71-1,03]

Monovascular 541/2646 (20,4) 633/2593 (24,4) 0,82 [0,73-0,92]Infarto de miocardio no mortal

Población total del ensayo 281/4668 (6,0) 317/4672 (6,8) 0,88 [0,75-1,03]Polivascular 61/757 (8,1) 94/779(12,1) 0,65 [0,47-0,89]

Monovascular 173/2646 (6,5) 174/2593 (6,7) 0,96 [0,78-1,19]

Cociente de riesgos

instantáneos[IC del 95 %]

Interacción del tratamiento por

subgrupos

Da prioridad a la liraglutida

Da prioridad al placebo

Dr. Marre: Para los pacientes diabéticos, el beneficio fue relativamente similar en todos los grupos. Se dividió a los pacientes en grupos en función de si su afección era de tipo polivascular o monovascular. El beneficio fue mayor en ciertos grupos. Se observó un mayor beneficio, por ejemplo, para los integrantes del grupo de las CCG, es decir muertes de origen cardiovascular, infarto de miocardio no mortal e ictus o angina inestable con asistencia médica de urgencias. A pesar de la veracidad de la cuestión para los integrantes del grupo de afecciones monovasculares, el beneficio suele ser el mismo para todos los subgrupos.

Dr. Montanya: En resumen, se observaron resultados positivos para los tres criterios de valoración primarios, que derivaron principalmente de la importantísima reducción de uno de estos criterios de valoración: la muerte de origen cardiovascular. Por otro lado, a través del análisis de subgrupos, se observaron beneficios para la insuficiencia cardíaca, así como resultados muy homogéneos. En mi opinión, es importante que mencionemos un elemento fundamental para el ensayo: la repercusión renal. ¿Qué puede decirnos al respecto?


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Mann, J. et al.: N Engl J Med. 2017;377:839-848.

LEADER: tiempo hasta alcanzar el criterio de valoración compuesto (macroalbuminuria, duplicación de la creatinina sérica, IRT o muerte de origen renal)

Las incidencias acumulativas se calcularon mediante el estimador de Kaplan-Meier y los cocientes de riesgo instantáneos, mediante el modelo de regresión proporcional

de riesgos de Cox. Los análisis de los datos se truncan a los 54 meses debido a que < 10 % de los pacientes estuvo en observación más de 54 meses.

Impreso con la autorización del autor, Johannes Mann

Paci

ente

s co

n un

a co

mpl

icac

ión

(%)

CRI: 0,78IC del 95 % (0,67-0,92)

p = 0,003

Pacientes en riesgoLiraglutida 4668 4635 4561 4492 4400 4304 4210 4114 1632 454Placebo 4672 4643 4540 4428 4316 4196 4094 3990 1613 433

Impreso con la autorización del autor, Johannes Mann

Tiempo desde la aleatorización (meses)

Dr. Marre: De acuerdo con las observaciones al respecto, el riñón puede verse afectado y producir proteinuria, duplicación de la creatinina en suero e insuficiencia renal terminal. Se observó una reducción del riesgo del 22 % para dichas variables, derivada principalmente de la prevención de la proteinuria. A la hora de evitar la proteinuria, se evita todo lo que guarda relación con esta: la insuficiencia renal terminal, las muertes prematuras, las muertes por todas las causas y todas las complicaciones cardiovasculares derivadas de este curioso fenómeno que es la exudación en el lecho microvascular.

Dr. Montanya: Estos resultados son realmente interesantes, ya que no disponíamos de nuevos tratamientos para evitar las enfermedades renales entre los pacientes con diabetes de tipo 2. Todo ello da lugar a beneficios adicionales para todos nuestros pacientes.


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Con esto, terminamos de resumir los resultados del ensayo LEADER. Me gustaría hablar brevemente del ensayo SUSTAIN-6 sobre la semaglutida, que también arrojó resultados positivos. Se trató de un pequeño ensayo en el que se observó una reducción del 26 % de las complicaciones cardiovasculares graves, lo que representa la mayor reducción observada hasta el momento en un ECCV. En este caso, esta cifra es el resultado de una reducción significativa de los ictus.

Se observaron resultados tan positivos, claros y convincentes que ya se han modificado algunas guías y recomendaciones para incluir este fármaco. Tenemos varios ejemplos. Los más recientes se corresponden con las guías que acaban de presentar la ADA y la EASD, en las que recomiendan encarecidamente el uso de fármacos que generen beneficios cardiovasculares demostrados en combinación con la metformina, siempre que sea necesario intensificar el tratamiento de aquellos pacientes que ya estén recibiendo dicho fármaco. Tanto es así, que ya se están modificando otras guías en otras partes del mundo, que pronto recogerán recomendaciones similares.

De: Marso, S. P. et al.: Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes, N Engl J Med, Vol 375, 1834-1844. Copyright ©2016. Massachusetts Medical Society. Reproducido con la autorización de la Massachusetts Medical Society.

SUSTAIN-6 (semaglutida): resultados de los criterios de valoración primarios

Primera muerte de origen CV, IM no mortal o ictus no mortalPa

cien

tes

con

una

com

plic

ació

n (%

)Cociente de riesgos instantáneos: 0,74 (IC del 95 %: 0,58-0,95) P < 0,001 para la no inferioridad P = 0,02 para la superioridad

Semanas desde la aleatorización

Criterio de valoración primario

Semaglutida

N.° de personas en riesgoPlacebo 1649 1616 1586 1567 1534 1508 1479Semaglutida 1648 1619 1601 1584 1568 1543 1524


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Pese a sus ventajas, el uso de los fármacos nuevos para la reducción de la glucosa sigue siendo insuficiente

• Existen numerosos motivos por los que el uso de los AR del GLP-1 y los inhibidores de SGLT2 es relativamente bajo a pesar de los beneficios CV ligados al uso de estos fármacos en los pacientes con DT2.

– Es posible que la experiencia sea insuficiente, particularmente entre los médicos de atención primaria.

– Se cree que el uso de fármacos inyectables implica un mayor tiempo de formación y explicación.

– Los inhibidores de SGLT2 presentan ciertas complicaciones renales.

No obstante, mi opinión es que existe cierta discordancia entre los pacientes que deberían usar los agonistas del receptor del GLP-1 y los que realmente los usan. Por lo tanto, Michel, me gustaría saber cuál es su opinión con respecto a por qué es insuficiente el uso de estos nuevos fármacos. También me gustaría saber cómo cree que pueden mejorar todo esto los médicos de atención primaria. ¿A qué tipo de complicaciones tendríamos que hacer frente? ¿Qué podríamos hacer para aumentar el uso de estos fármacos?

Dr. Marre: En mi opinión, son numerosos los motivos por los que el uso de los agonistas del receptor del GLP-1 y los inhibidores de SGLT2 es relativamente bajo, a pesar de los beneficios cardiovasculares ligados al uso de estos fármacos en los pacientes con diabetes de tipo 2. Es posible, por ejemplo, que la experiencia sea insuficiente y que a los médicos de atención primaria les inquiere recetarlos. Cuando comiencen a recetarlos, formarán parte del día a día. Uno de los principales obstáculos es la falta de formación de los médicos de atención primaria sobre estos fármacos.


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Superar el rechazo de los pacientes a las inyecciones

• El temor a las agujas es real y representa una barrera al tratamiento óptimo, por lo que se debe superar.

• Se han diseñado dispositivos de autoinyección fáciles de usar y relativamente indoloros.

• Se trata de una cuestión psicológica: si el paciente está convencido de que el tratamiento inyectable le proporcionará los mejores resultados, dicho paciente aceptará el tratamiento inyectable.

Por otro lado, está el problema de las inyecciones. Las inyecciones, especialmente entre los pacientes diabéticos, se relacionan directamente con la insulina. Cabe la posibilidad de que los pacientes piensen que son dolorosas pero, si invertimos 5 minutos en explicarles cómo se ponen las inyecciones con una pluma, habremos invertido bien nuestro tiempo, pues es muy probable que las terminen aceptando. Lo más importante es que les demos información sólida y les formemos sobre los beneficios para ellos y es muy probable que las terminen aceptando.

Dr. Montanya: En mi opinión, la cuestión relativa al uso de las inyecciones va más allá del sistema de inyección. Este es muy fácil de usar y, además, no es necesario ajustar las dosis, algo fundamental cuando se administra insulina. Al no tener que ajustar las dosis, es mucho más sencillo usar estos fármacos que la insulina. En mi opinión, si queremos mejorar la aceptación del tratamiento, es fundamental que dejemos claras dichas diferencias tanto a quienes recetan el fármaco como a quienes lo consumen.

Como ya se ha dicho, cuando los pacientes piensan en las inyecciones, piensan en la insulina, pero estos fármacos son completamente diferentes. Se administran del mismo modo, pero, en este caso, no es necesario ajustar la dosis y no existe riesgo alguno de hipoglucemia. Creo que hemos abordado bastante bien esta interesante cuestión. ¿Hay alguna otra cuestión de la que quiera hablar, Michel?

Dr. Marre: Creo que no. A la mayor parte de los médicos de atención primaria se les formó, hace unos 15 años, para tratar con insulina basal, por lo que están más que acostumbrados a usar fármacos inyectables para la diabetes. Por lo tanto, debería ser fácil extrapolar toda esta experiencia al tratamiento con agonistas del receptor del GLP-1.


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Resumen y conclusiones

• Los AR del GLP-1 presentan efectos pleótropos que pueden contribuir a reducir el riesgo CV.

• Los mecanismos de mejora CV no terminan de comprenderse y pueden repercutir en la función endotelial, la inflamación y la función cardíaca (además de modificar los factores de riesgo CV clásicos).

• La reducción de las complicaciones CV para los pacientes con DT2 y alto riesgo CV con los inhibidores de SGLT2 y los AR del GLP-1 (liraglutida y semaglutida) ha generado cambios en las guías que, en la actualidad, recomiendan el uso de estos fármacos para la mejora CV.

• El uso clínico de estos fármacos continúa siendo insuficiente. • La proactividad de los médicos de atención primaria es fundamental

para la implementación de las recomendaciones de las guías y el traslado de las mejoras demostradas en los ensayos con criterios de valoración CV a los pacientes.

Dr. Montanya: Para resumir todo este análisis, diré que sabemos que los agonistas del receptor del GLP-1 presentan efectos pleótropos que pueden contribuir a reducir el riesgo CV. Dichos fármacos son muy eficaces por lo que respecta a la reducción de la glucemia, así como a la reducción de algunos de los factores de riesgo cardiovascular clásicos.

Aún no terminamos de comprender los mecanismos de mejora cardiovascular, pero sabemos que repercuten de forma positiva en la función endotelial. Usted ha mencionado que también repercuten de forma positiva en la inflamación y la función cardíaca. La reducción de las complicaciones y la mejora del desenlace cardiovascular ha provocado cambios en las guías que, en la actualidad, recomiendan el uso de fármacos de mejora cardiovascular para los pacientes que corren un elevado riesgo cardiovascular.

No obstante, el uso de estos fármacos sigue siendo insuficiente. Para terminar, cabe señalar que la proactividad de los médicos de atención primaria es fundamental para la implementación de las recomendaciones de las guías y el traslado de las mejoras demostradas en los ensayos con criterios de valoración CV a los pacientes de la vida real.


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A continuación, responda a las preguntas de la prueba posterior a la actividad para recibir los créditos. Por último, tómese un momento para evaluar el programa.

Gracias por participar en esta actividad.

Con esto terminamos, Michel. Muchas gracias por participar en este análisis. Gracias por participar en esta actividad. Ahora, respondan a las siguientes preguntas y completen la evaluación.


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Bibliografía1. Rigato M, Fadini GP. Comparative effectiveness of liraglutide in the treatment of type 2 diabetes Diabet Metab Syn Obes Targ Ther. 2014;7:107-120.2. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Supplement to: liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med.

2016;374:311-322.3. Liu Y, Jiang X, Chen X. Liraglutide and metformin alone or combined therapy for type 2 diabetes patients complicated with coronary artery

disease. Lipids Health Dis. 2017;16:227.4. Lorber D. GLP-1 receptor agonists: effects on cardiovascular risk reduction. Cardiovasc Ther. 2013;31:238-249. 5. Poornima I, Brown SB, Bhashyam S, et al. Chronic glucagon-like peptide-1 (GLP-1) infusion sustains lv systolic function and prolongs survival in

the spontaneously hypertensive heart failure prone rat. Circ Heart Fail. 2008;1:153-160.6. Noyan-Ashraf, MH, Momen MA, Ban K, et al. GLP-1R agonist liraglutide activates cytoprotective pathways and improves outcomes after

experimental myocardial infarction in mice. Diabetes. 2009;58:975-983.7. Bruen R, Curley S, Kajani S, et al. Liraglutide dictates macrophage phenotype in apolipoprotein E null mice during early atherosclerosis.

Cardiovasc Diabetol. 2017;16:143.8. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015:373:2117-2128.9. Verma S, Bhatt DL, Bain SC, et al. Effect of liraglutide on cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus and polyvascular

disease: results of the LEADER trial. Circulation. 2018;137:2179-2183. 10. Mann J, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377:839-848.11. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:1834-1844.

AbreviaturasAR del GLP-1: agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón

ARA: antagonista de los receptores de la angiotensina

CCG: complicaciones cardíacas graves

C-LDL: colesterol de las lipoproteínas de baja densidad

CRI: cociente de riesgos instantáneos

CRM: cirugía de revascularización miocárdica

CV: cardiovascular

DT2: diabetes de tipo 2

DTE: diferencia terapéutica estimada

FGe: filtración glomerular estimada

GLP-1: péptido 1 similar al glucagón

GP: glucosa en plasma

HbA1c: hemoglobina glucosilada

IC: intervalo de confianza

iDPP-4: inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4

IM: infarto de miocardio

IMC: índice de masa corporal

IRT: insuficiencia renal terminal

SGLT2: cotransportador de sodio y glucosa 2

TA: tensión arterial

TAD: Tensión arterial diastólica

TAS: tensión arterial sistólica

agonistas del receptor del glp-1: ¿una herramienta de...

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