agonistas de glp-1 en el tratamiento de la … · fármacos moduladores del efecto incretínico....

AGONISTAS DE GLP-1EN EL TRATAMIENTO

DE LADIABETES TIPO 2

Javier SalvadorClínica Universidad de Navarra

DECLARACION DE INTERESES

Labores de consultoría para Laboratorios Lilly

Conferencias sponsorizadas por Lilly, Novo Nordisk, Sanofi-Aventis,MSD, Abbott, Roche.

. Fármacos moduladores del efecto incretínico

. AGONISTAS GLP-1. Efectos sobre control glucémico. Efectos sobre el peso corporal. Efectos sobre factores de riesgo cardiovascular. Seguridad

. Resumen y lugar en el tratamiento de la DM2

AGENDA

S. NERVIOSO CARDIOVASCULARES HIGADO GASTROINTESTINALES

Apetito Neuroprotección Motor Perfusión

GIP

EFECTOS DIFERENCIALES AdversosAdversos

Inhibidores DPP-4Agonistas GLP-1

PesoSitagliptinaVildagliptinaSaxagliptinaAlogliptinaLinagliptina

Efectos pancreáticos

Secreciónde insulina

Secreciónde glucagon

EFECTOS COMUNESExenatidaLiraglutida

Exenatida LARTaspoglutida

AlbiglutidaLixisenatida

Supervivenciacélula beta




AGENDA

CONTROLMETABÓLICO

MetforminaSulfonilureas

GlitazonasCombinaciones

Comparable a insulinaMonoterapia

Efecto sostenibleCombinación con insulina

AGONISTAS GLP-1

Mejor control metabólicoNo hipoglucemias

Reducción de peso y consecuencias

Sustained efficacy over 2 years with liraglutide as monotherapy (LEAD 3 ext)

6.0

6.5

7.0

7.5

8.0

8.5

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104

Time (weeks)

A1

C (

%)

Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg Glimepiride 8 mg

7.5%

7.1%

6.9%

2-year completers : 43%

Observed mean±2SE, no imputation for missing values.

unpublished data

Slide No 9

Liraglutida en comparación directa con exenatida: mayor reducción significativa de la HbA1c

8.5liraglutida 1 vez al día,exenatida 2 veces al día

8.0

HbA

1c(%

)

7.0

7.5

-0.33%***

6.5

0 4 8 12 16 20 24 26

Liraglutida 1.8 mg OD Exenatida 10 µg BID

Tiempo (semanas)

*** p<0.0001 para cambios desde la basalMedia (2SE)

• Tanto liraglutida como exenatida se combinaron con metformina y/o una sufonilurea

Buse et al. Lancet 2009

Exenatida reduce más la glucemia postprandial, pero menos la glucemia basal respecto a insulina glargina

Glu

cosa

en

sang

re

(mm

ol/l)

Muestra ITT; se muestra la media ± EE.Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569. Reproducido con permiso de The American College of Physicians.

6

8

10

12

14BasalSemana 26

6

8

10

12

14BasalSemana 26

Exenatida Insulina Glargina

Pre-D

esay

uno

Pre-A

lmue

rzoPre

-Cen

a

03:00

Pre-D

esay

uno

Pre-A

lmue

rzoPre

-Cen

a

03:00

EXENATIDA Y REEMPLAZAMIENTO DE INSULINA PREPRANDIAL

Orsi et al. ADA, 2009

EXENATIDA LAR ES MÁS POTENTE QUE BYETTA

Drucker et alLancet 2008




AGENDA

OBESIDADVISCERAL

AGL - Adipoquinas

HipercortisolismoHipogonadismo

Hiperandrogenismo

SNS

SAOS

e RAA

EsteatosisEstrés oxidativo

PáncreasMúsculo

Miocardio

Hígado

InflamaciónI R

Diabetes Dislipemia HipertensiónEstadoProtrombótico

Estrés oxidativoDisfunción endotelial

RIESGO CARDIOVASCULAR AUMENTADO

InflamaciónI R

Salvador et al. Endocrinología y Nutrición, 2008

LA DIABESIDAD EXISTEEl índice de masa corporal y la circunferencia abdominal infraestiman el

diagnóstico de obesidad en pacientes con diabetes mellitus tipo 2S. Laguna, R. Príncipe, S. Botella, S. Santos, M. Pizarro, G. Frühbeck, J. Escalada, J. Salvador.

Departamento de Endocrinología y Nutrición. Clínica Universidad de Navarra, Pamplona

XX Congreso Nacional de la Sociedad Española de Diabetes, Tenerife abril 2009

Obesidad por CC

47,5%42,5%

10,0%

OBESIDAD

SOBREPESO

NORMOPESO

92,5%

5,0%2,5%

Obesidad por IMC Obesidad por BodPod

62,5%

37,5%

Reducción concomitante de HbA1c y peso a lo largo de 3 años de tratamiento con exenatida

Valor inicial 99.3 ± 1.2 kg

0 26 52 78 104 130 156-6

-4

-2

0 Semana 156-5.3 kg (IC del 95% : -6,0 a -4,5 kg)

Tratamiento (semanas)

Varia

ción

del p

eso

con

resp

ecto

al v

alor

inic

ial(

kg)

HbA

0 26 52 78 104 130 1564

5

6

7

8

9

10 Valor inicial 8,2 ± 0,1 %Semana 156

-1.0% (IC del 95%: -1,1 a -0,8%)

Tratamiento (semanas)

1c(%

)

N=217; Media ± EE.Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.

Liraglutida reduce la grasa visceral

Tejido adiposo visceral vs. subcutáneoCT scan

Cambio en el tejido adiposo corporalDEXA scan

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

Cam

bio

de

tejido

adip

oso

corp

ora

l, k

g (

%)

Liraglutida 1,2 mg + met Glimepirida + met

-1.6*(-1.1%*)-2.4*

(-1.2%*)

+1,1 kg(+0.4%)

Liraglutida 1,8 mg + met

-25

-20

-15

5

0

5

10

-10

Visceral Subcutáneo

Cam

bio

del

porc

enta

je d

e te

jido

adip

oso

(%

)-17.1

-16.4

-4.8 -7.8* -8.5*

+3.4

• El 86% de la pérdida de peso es tejido adiposo (liraglutida 1,8 mg)

Los datos son una media±SEM; *p<0,05 frente a glim+met; n=160. Nauck et al, Diabetes Care, published online 10.23 37/dc08-1355 (LEAD 2)

El 68% de los pacientes que completaron 3 años de tratamiento con Exenatida mostraron pérdida de peso

y reducción de HbA1c

-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

1510%

68%

6%

16%

Cambio de HbA1c desde el valor inicial (%)

Cam

bio

de p

eso

desd

eel

val

or

inic

ial(

kg)

N=217.Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.

Composite endpoint: HbA1c<7.0%, no weightgain and no hypos

Percent of patients reaching target: HbA1c<7.0%, no weight gain and no minor or severe hypoglycaemia

42%

35%*

11%*

6%*

15%*

27%*

8%*

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

Liraglutide 1.8 mg

Liraglutide 1.2 mg

SU TZD Glargine Exenatide Placebo

Per

cent

of

pat

ients

rea

chin

g t

arget

*p<0.01 vs. liraglutide 1.8 mgBased on meta-analysis of LEAD1-6. Adjusted for previous treatment, baseline values and randomization. LOCF, ITT.

(n=1363) (n=896) (n=490) (n=231) (n=232) (n=231) (n=524)




AGENDA

EXENATIDA REDUCE F. DE RIESGO CARDIOVASCULARKlonoff DC, y col. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.

-30

-20

-10

0

Variación del colesterol total porcuartiles de variación en peso a 3,5 años

Cuartil I II III IV

Varia

ción

con

resp

ecto

al

valo

r ini

cial

(m

g/dl

)

0

2

4

6

8

10

12

Variación de cHDL en cuartilesde variación de peso a 3,5 años

Cuartil I II III IV

Varia

ción

con

resp

ecto

al

valo

r ini

cial

(m

g/dl

)

-30

-20

-10

0

Variación de cLDL en cuartilesde variación de peso a 3,5 años

Cuartil I II III IV

Varia

ción

con

resp

ecto

al v

alor

inic

ial

(mg/

dl)

-150

-100

-50

0

Variación de los triglicéridos porcuartiles de variación de peso a 3,5 años

Cuartil I II III IV

Varia

ción

con

resp

ecto

al

valo

r ini

cial

(m

g/dl

)

-15

-10

-5

0

Variación de peso en cuartiles de variación de peso a 3,5 años

Cuartil I II III IV

Varia

ción

de

peso

con

resp

ecto

al v

alor

inic

ial (

kg)

-12-10-8-6-4-2024

Variación de la PA sistólica en cuartilesde variación de peso a 3,5 años

Cuartil I II III IV

Varia

ción

con

resp

ecto

al

valo

r ini

cial

(m

mH

g)

-8

-6

-4

-2

0

Variación de la PA diastólica en cuartilesde variación de peso a 3,5 años

Cuartil I II III IV

Varia

ción

con

resp

ecto

al

valo

r ini

cial

(m

mH

g)

<0,0001-4,9 a -1,7-4%-3,3 ± 0,879,2 ± 0,6Presión arterial diastólica (mmHg)

0,0063-5,9 a -1,0-2%-3,5 ± 1,2129,3 ± 1,0 Presión arterial sistólica (mmHg)

<0,0001-17,5 a -6,1-6%-11,8 ± 2,9113,7 ± 2,7cLDL (mg/dl)

<0,00017,2 a 9,7+24%8,5 ± 0,638,6 ± 0,8cHDL (mg/dl)

0,0007-17,0 a -4,6-5%-10,8 ± 3,1184,4 ± 3,0Colesterol total

(mg/dl)

0,0003-68,3 a -20,5-12%-44,4 ± 12,1225,1 ± 11,6Triglicéridos (mg/dl)

valor de p

Intervalo de confianza del

95%Media

variación

Variación con respecto al valor

inicial(Media ± EEM)

Valor inicial (Media ± EEM)

Factor de riesgo cardiovascular

<0,0001-4,9 a -1,7-4%-3,3 ± 0,879,2 ± 0,6Presión arterial diastólica (mmHg)

0,0063-5,9 a -1,0-2%-3,5 ± 1,2129,3 ± 1,0 Presión arterial sistólica (mmHg)

<0,0001-17,5 a -6,1-6%-11,8 ± 2,9113,7 ± 2,7cLDL (mg/dl)

<0,00017,2 a 9,7+24%8,5 ± 0,638,6 ± 0,8cHDL (mg/dl)

0,0007-17,0 a -4,6-5%-10,8 ± 3,1184,4 ± 3,0Colesterol total

(mg/dl)

0,0003-68,3 a -20,5- 12%-44,4 ± 12,1225,1 ± 11,6Triglicéridos (mg/dl)

valor de p

Intervalo de confianza del

95%Media

variación

Variación con respecto al valor

inicial(Media ± EEM)

Valor inicial (Media ± EEM)

Factor de riesgo cardiovascular

Beneficial Changes on Body Composition and Circulating Adiponectin, Leptin, and hsCRP Levels Following One-Year

Exenatide Therapy, Compared With Insulin Glargine, in Metformin-Treated Patients With Type 2 Diabetes

MC Bunck, M Diamant, B Eliasson, A Cornér, Y Wu, RM Shaginian, P Yan, MR Taskinen, RJ Heine, H Yki-Jarvinen, U SmithADA 69th Scientific Sessions. June 5-9 2009.

Liraglutida mejora marcadores de riesgocardiovascular

14 weeks’ treatment with liraglutide 1.90 mg/day

–20%

–38%

–25%

–40

–30

–20

–10

0PAI-1 BNP CRP

–22%

Triglycerides1

% C

hang

e vs

plac

ebo

p<0.05 p<0.01 NS p=0.01

p values vs. placebo;PAI-1 = plasminogen activating inhibitor; BNP = B-type natriuretic peptide; CRP = C-reactive proteinCourrèges et al. Diab Med 2008:1Vilsbøll et al. Diab Care 2007;30:1608-10.

EXENATIDA REDUCE EL TAMAÑO DEL INFARTO DE MIOCARDIO

Timmers et al. J Am Coll Cardiol 2009

EFECTOS CARDIACOS DE GLP-1 EN HUMANOS

Author Peptide Model Myocardialfunction

Post ischemic Infarctsize

Othereffects

Nikolaidis2004

GLP-11.5pmol/k/m

72h

HumansMI & LVEF<40%

+ LVEF+ motionscores

Indepdentof diabetes or

MI area

Thrainsdottir2004

GLP-13-4 pmol/k/m

3 days

HumansDM2 & CHF

+ myocardfunction (TDI)

-Glucose-FFA

Sokos2006

GLP-12.5pmol/k/m5 weeks

HumansCHF

+ LVEF+ VO2 max+ Walk test

+ QoL

-Glucose-FFA

-DM &noDM

Sokos2007

GLP-11.5pmol/k/m

60h

HumansCoronary Bypass

LVEFunchanged

-Glucose-Insul req

-arrhythmias-drug req

PACIENTES

GLP-1

GIP

CONTROLMETABÓLICO

PRESERVACIÓNCELULA BETA

GLP-1

AGONISTA GLP-1

INHIBIDOR DPP 4

SaciedadReducciónponderal

Neuroprotección

Proteccióncardiaca

yvascular

Supresiónde

glucagon

Retardovaciamiento

gástrico

SecreciónInsulina

dependientede glucosa

Insulina

Trofismo

Perfil lipídicoEsteatosisInsulinosensibilidad

ReplicaciónNeogénesisApoptosis

Osteogénesis

Acciones?




AGENDA

Frequency of nausea over time –extension subjects

Proportion of subjects with nausea by week and treatment

• No extension subjects withdrew due to nausea.

Data on file (LEAD 3 2-year extension)

Butler et al. Diabetologia 2010

ADA, 2009




AGENDA

De Fronzo Diabetes 2009

AGONISTAS GLP-1

Control Metabólico+

Reducción de peso

Facilidad deajuste de dosis

Efectos sobre supervivenciade la célula beta ?

Efectos adicionales metabólicosy cardiovasculares

AGONISTAS GLP-1

Vía subcutáneaEfectos gastrointestinales

Control de glucemia postprandialSin hipoglucemias

Asociable

¿LUGAR EN ALGORITMOTERAPÉUTICO?

NO DATOS DE SEGURIDADA LARGO PLAZO

¡¡MUCHAS GRACIAS!!

EFECTOS DE LIRAGLUTIDA SOBRE S. METABÓLICO Y PREDIABETES

Astrup et al. Lancet 2009

EFECTOS DE LIRAGLUTIDA SOBRE PESO CORPORAL

Astrup et al. Lancet 2009

EXENATIDE PERFORMS BETTER THAN GLARGINEIN IMPROVING BETA-CELL FUNCTION AFTER 1 YEAR

Bunck et al. Diabetes Care 2009

EXENATIDA Y CALIDAD DE VIDA

Secnik Boye et al. Heatl Qual Life Out 2006

Varón de 54 años. DM2 de 7 años de evolución. En tratamiento con Metformina 1.0.1

50

100

150

200

250

300

AD DD ACo DCo Acena Dcena

Glu

cosa

mg/

dL

basal

1 mes

3 meses

Peso

86

87

88

89

90

91

92

93

basal 3 meses

kg

HbA1c

7

7,5

8

8,5

9

9,5

basal 3 meses

Varón de 61 años con DM2 de 5 años de evolución.En tratamiento con Repaglinida y Metformina

50

100

150

200

250

300

350


Glu

cosa

mg/

dL

basal

3 meses

HbA1c

7,8

7,85

7,9

7,95

8

8,05

8,1

8,15

basal 4 meses

%

Peso

102103104105106

107108109110111

basal 4 meses

kg

Fat

29

29,5

30

30,5

31

31,5

32

32,5

basal 4 meses

%

Varón de 64 años de edad con DM2 de 14 años de evolución.En tratamiento con Metformina, y Repaglinida

50

70

90

110

130

150

170

190


Glu

cosa

mg/

dL

basal

3 meses

HbA1c

66,26,46,66,8

77,27,47,67,8

8

basal 6 meses

%

Peso

7980818283

8485868788

basal 6 meses

kg

Fat

32

33

34

35

36

37

38

39

basal 6 meses

%

Fat troncal

33

33,5

34

34,5

35

35,5

36

basal 6 meses

%

DeFronzo. Diabetes 2009

Varón de 54 años. DM2 de 7 años de evolución. En tratamiento con Metformina 1.0.1

50

100

150

200

250

300


Glu

cosa

mg/

dL

basal

1 mes

3 meses

Peso

86

87

88

89

90

91

92

93

basal 3 meses

kg

HbA1c

7

7,5

8

8,5

9

9,5

basal 3 meses

Varón de 61 años con DM2 de 5 años de evolución.En tratamiento con Repaglinida y Metformina

50

100

150

200

250

300

350


Glu

cosa

mg/

dL

basal

3 meses

HbA1c

7,8

7,85

7,9

7,95

8

8,05

8,1

8,15

basal 4 meses

%

Peso

102103104105106

107108109110111

basal 4 meses

kg

Fat

29

29,5

30

30,5

31

31,5

32

32,5

basal 4 meses

%

Varón de 64 años de edad con DM2 de 14 años de evolución.En tratamiento con Metformina, y Repaglinida

50

70

90

110

130

150

170

190


Glu

cosa

mg/

dL

basal

3 meses

HbA1c

66,26,46,66,8

77,27,47,67,8

8

basal 6 meses

%

Peso

7980818283

8485868788

basal 6 meses

kg

Fat

32

33

34

35

36

37

38

39

basal 6 meses

%

Fat troncal

33

33,5

34

34,5

35

35,5

36

basal 6 meses

%

LUGAR DE EXENATIDA EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2

Tratamiento DM2 (Consenso EASD /ADA). Nathan et al. D. Care 2009

DeFronzo. Diabetes 2009

GLP-1 has receptor mediated and receptor independent effects

GLP-1GLP-1R dependent GLP-1R independent

DPP-4GLP-1 (7-36) GLP-1 (9-36)

•Non-inotropic action

•Modest glucose uptake

•Post-ischemic recovery

•Vasodilatation through NO/cGMP pathway

•Inotropic action

•Glucose uptake

•Ischemic preconditioning

•Mild vasodilatory action

Ban et.al. Circulation, 2008

agonistas de glp-1 en el tratamiento de la … · fármacos moduladores del efecto incretínico....

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