AGONISTASADRENÉRGICOS β2

JUAN CARLOS TOLEDO GONZÁLEZ

Agosto – 2016

Agonista adrenérgico

• Es un medicamento u otra sustancia que ejerce efectos similares o idénticos a los de la epinefrina (adrenalina).

• Por ello, son un tipo de agente simpaticomiméticos. Sus acciones son opuestas a las de los antagonistas adrenérgicos.

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Agonista adrenérgico

α1

Son usados como descongestionantes

y en ciertos exámenes del ojo

α2

Son usados como antihipertensivos, sedativos y en el

tratamiento de los síntomas por la

abstinencia a bebidas alcohólicas y opiáceos

β1

Son usados en el tratamiento del shock

cardiogénico, insuficiencia cardíaca

aguda y bradiarritmias

β2

Broncodilatadores

β3

CLASIFICACIÓN

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AGONISTAS ADRENÉRGICOS β2

• Broncodilatadores más eficaces y tienen efectos secundarios mínimos cuando se utilizan en forma correcta.

• Los agonistas β sistemicos, de corta duracion y no selectivos, como el isoproterenol o metaproterenoldeben utilizarse solo como ultimo recurso.

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ASPECTOS QUÍMICOS

A. Sustitución del anillo catecol del benceno C6H6.B. Sustitucion de grupos oxidrilos confiere mayor selectividad al receptor β2, previene su desdoblamiento y prolongan su efecto.

C. Metabolizadas por la COMT, metilación 3-hidroxilo.D. Metabolizadas en SNC y sistema digestivo por MAO, degrada la cadena lateral.

E. Los fármacos selectivos β2 inhalados en uso clínico a la fecha tienen duración similar de acción (3 a 6 h).

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F. El salmeterol y formoterol son agonistas β2 inhalados de acción prolongada cuyo efecto es mucho mayor, proporciona broncodilatación y broncoprotección por más de 12 h.

G. El formoterol tiene sustituciones voluminosas en la cadena alifática y su lipofilicidad es moderada, lo que parece mantener al fármaco en la membrana cerca del receptor, de forma que se comporta como fármaco de liberación lenta.

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• Estructura química de algunos

agonistas adrenérgicos que

muestran el desarrollo a partir

de catecolaminas por

sustituciones en el núcleo

catecol y en las cadenas

laterales.

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MODO DE ACCIÓN

A. La ocupación de receptores β2 por agonistas causa la activación de la vía Gs-adenililciclasa-cAMP-PKA, dando origen a eventos de fosforilación que ocasionan la relajación del músculo liso bronquial.

B. La enzima desempeña un rol central en la regulación de la contracción de la musculatura lisa.

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Los mecanismos moleculares:A. Disminución de las concentraciones de Ca2+ intracelular.B. Inhibición aguda de la via de PLC-IP3 y la movilización de Ca2+ celular

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• Acciones moleculares de los agonistas β2 para inducir la relajación de las células de músculo liso de las vías respiratorias. La activación de los receptores β2 (β2AR) causa la activación de la adenililciclasa (AC) a través de una proteína G estimuladora (Gs) ocasionando incremento del cAMP intracelular y activación de PKA

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ASPECTOS FAVORABLES

A. Efectos intracelulares del receptor β2.B. Relajación del músculo liso bronquial.C. Efecto protector de la inflamación.D. Efecto neuromodulador.E. Incremento de la integridad vascular.F. Estímulo de secreciones de iones y agua.G. Incremento del movimiento ciliar.H. Disminuye la hiperreactividad bronquial.I. Disminuye y detiene el engrosamiento de la membrana basal.10/02/2017 12:44:20 a. m. 12

Mecanismos de los receptores β2

A. Prevención de liberación de mediadores a partir de células cebadas pulmonares humanos aislados.

B. Prevención de la fuga microvascular y por tanto el desarrollo de edema de la mucosa bronquial.

C. Incremento en la secreción de moco en las glándulas mucosas y del transporte iónico a través del epitelio de la vía respiratoria; dichos efectos pueden incrementar la eliminación mucociliar.

D. Reducción de la neurotransmisión en los nervios colinérgicos de las vías respiratorias humanas para inhibir la liberación de acetilcolina. Esto puede contribuir a su efecto broncodilatador al reducir la broncoconstricción colinérgica refleja.

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• Una característica de numerosos receptores membrano-asociados, incluidos los receptores β2-adrenérgicos, es la pérdida de sensibilidad después de altas dosis o repetidas exposiciones de los agonistas.

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Mecanismos de los receptores β2

Efectos antiinflamatorios

• Los efectos inhibidores de estos agonistas sobre la liberación de mediadores por las células cebadas y la fuga microvascular son claramente efectos antiinflamatorios, lo que sugiere que los agonistas β2 podrían modificar la respuesta inflamatoria aguda pero no la crónica.

• Esto puede estar relacionado con el hecho de que hay desensibilización rápida a los efectos de los agonistas β2 en los macrófagos, eosinófilos y linfocitos.

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Uso clínico

Agonistas β2 de

acción cortaA. Son los broncodilatadores más

eficaces y más utilizados en el tratamiento del asma.

B. Duración de acción 3-4 horas.C. Son eficaces para proteger

contra diversas situaciones desencadenantes como ejercicio, aire frío y alérgenos.

D. Preferidos en el tratamiento del asma aguda grave.

E. La inhalación es preferible a la administración oral porque los efectos secundarios de tipo sistémico son menores

Agonistas β2 inhalados de

acción prolongadaA. Salmeterol, formoterol y

arformoterol han demostrado ser un avance significativo en el tratamiento del asma.

B. Tienen acción broncodilatadora de más de 12 h y también protegen contra la broncoconstricción por un periodo similar.

C. Se ha demostrado que existe tolerancia a los efectos broncodilatadores del formoterol además de un efecto broncoprotector del formoterol y salmeterol.10/02/2017 12:44:20 a. m. 16

Efectos intracelularesA. Son muy diversos y dependen en su mayoría de la formación e

incremento del AMPc celular que, a manera de “mensajero“ interviene en diversos mecanismos, como la activación de los canales de potasio y la proteincinasa A (PKA).

B. Relajación muscular por inhibición en la fosforilización de las cadenas ligeras de miosina y la disminución del calcio intracelular (hidrólisis del fosfoinositol, bombas calcio/sodio y sodio/potasio).

C. Se considera que previenen y revierten los efectos de todas las sustancias broncoconstrictoras, incluyendo el leucotrieno D-4, la acetilcolina, la bradicinina, las prostaglandinas, la histamina y las endotelinas; también es responsable de la activación de proteínas inductoras de la transcripción de genes y producción de nuevos receptores β210/02/2017 12:44:20 a. m. 17

Relajación del músculo liso bronquialA. De las 3 clases de broncodilatadores los agonistas de los

receptores β2-adrenérgicos son los que producen la mayor broncodilatación en los pacientes con Asma.

B. Este efecto lo logran por inducción directa de la relajación de la musculatura lisa, por incremento de la liberación de factores relajantes derivados del epitelio y por los efectos sobre el transporte transepitelial de iones.

C. Probablemente son numerosos los factores derivados del epitelio que tienen efecto de relajación sobre el músculo liso bronquial, uno de los cuales es la prostaglandina E-2.

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Inhaladores combinados

A. Los inhaladores combinados que contienen LABA (long-actinginhaled β2 agonists) y un corticoesteroide (p. ej., fluticasona/ ampliamente en el tratamiento del asma y COPD (chronicobstructive pulmonary disease).

B. Acciones sinergicas complementarias.C. Simplifica el tratamiento y mejora el apego terapéutico. D. Dichos inhaladores con combinación farmacológica tambien son mas

eficaces en pacientes con COPD que la administración de LABA y ICS por si solos.

E. Un inhalador con combinación farmacológica que contiene formoterol y budesonida ha mostrado ser más eficaz para el alivio de los síntomas agudos.

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Agonistas β2 estereoselectivos

A. El salbutamol es una mezcla racémica de isomeroslevogiros activos y dextrogiros inactivos.

B. Estudios en animales sugieren que el S-isomeropuede incrementar la reactividad de la viarespiratoria, lo que proporciono las bases para el desarrollo del salbutamol levogiro (levalbuterol).

C. Aunque en algunos estudios se encontro que el isomero levogiro es mas potente que la mezcla racemica de salbutamol, dicho tratamiento no tiene ventaja clinica clara en terminos de eficacia.

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Polimorfismos de los receptores β2

A. Se han descrito varios polimorfismos de un solo nucleótido y haplotipos del gen del receptor adrenérgico β2 humano (ADRβ2), que afectan la estructura de los receptores β2.

B. Las variantes comunes son Gli16Arg y Gln27Glu, que tienen efectos in vitro sobre la desensibilización de los receptores, pero los estudios clínicos han mostrado efectos inconsistentes en las respuestas broncodilatadoras a los agonistas β2 de acción corta y prolongada.

C. Pero estas diferencias son pequeñas en terminosgenerales, y no parecen ser de utilidad clinica el medir el genotipo ADRβ2.

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EFECTOS ADVERSOS1.- Por su acción farmacológica:A. Temblor muscular.B. Aumento de la frecuencia cardiaca.

cardiaca.C. Arritmias cardiacas.D. Hipoxia.E. Daño miocárdico.F. Elevación de la creatina-fosquinasa.

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Efectos secundarios de los agonistas β2A. Temblor muscular (efecto directo sobre los receptores β2 del

musculo estriado)B. Taquicardia (efecto directo sobre los receptores β2 auriculares,

efecto reflejo por incremento de la vasodilatacion periferica a traves de los receptores β2)

C. Hipokalemia (efecto directo β2 sobre la captacion de K+ en el musculo estriado)

D. InquietudE. Hipoxemia (perdida de la relacion ˙V / ˙Q por reversión de la

vasoconstricción pulmonar por hipoxia)F. Efectos metabólicos (incremento en los ácidos grasos libres,

insulina, glucosa, piruvato y lactato) que se observan después de la administración de grandes dosis a la circulación sistémica.

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Precauciones y advertencias

• Puede producir una marcada hipokalemia, por lo tanto debe tenerse en cuenta en el asma severa ya que sus efectos cardíacos pueden potenciarse con el uso de xantinas, esteroides, diuréticos o por la hipoxia; en tal situación se debe monitorear el potasio sérico.

• Tomar precauciones especiales en el primer trimestre del embarazo y tener presente su acción tocolíticaprevia al parto. Administrar con cuidado en pacientes diabéticos descompensados ya que puede exacerbar la hiperglucemia.

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SALBUTAMOL

NOMBRE RS)-2-(hidroximetil)-4-[1-hidroxi-2-(tert-butilamino)etil]fenol

METABOLISMO HEPÁTICO

VIDA MEDIA 3,8 – 6 H

EXCRECIÓN RENAL, 69 A 90% (60% COMO METABOLITO). HECES, 4%

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

CATEGORÍA DE RIESGO C, EVITAR EN LA LACTANCIA

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS A. NO DEBE SER ADMINISTRADO JUNTO CON BETA-BLOQUEADORES NO SELECTIVOS

B. NI XANTINASC. SINERGIA CON METILDOPA Y TEOFILINA

INDICACIONES A. Alivio de la crisis de disnea aguda debido a broncoconstricción.

B. En el tratamiento del asma bronquial, broncospasmoreversible y otros procesos asociados a obstrucción reversible de las vías respiratorias

C. profilaxis de asma bronquial, broncospasmo inducido por ejercicio o exposición a un alérgeno conocido e inevitable. 10/02/2017

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SUSPENSIÓN EN AEROSOL

El frasco inhalador tiene 200 dosis, cada dosis proporciona 100 mcg.Adultos:A. Alivio del broncospasmo agudo y periodos intermitentes de

inhalación (100-114 mcg) en dosis única pudiendo incrementarse a 2 inhalaciones en caso necesario. Dosis máxima (200-228 mcg) cada 4-6 horas.

B. Broncospasmo por ejercicio físico o por exposición a inhalaciones 15 minutos antes.

Niños:A. Alivio del broncospasmo agudo y periodos intermitentes de

por ejercicio: 1 inhalación aumentando la dosis si la inadecuada. No se deben superar 4 inhalaciones diarias.

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FENOTEROL

NOMBRE (RR,SS)-5-(1-hidroxi-2-{[2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino}etil)benceno-1,3-diol

ESTEREOQUÍMICA RACEMATO RR Y SS de 9 a 20 veces mas potente

NEBULIZACIÓNLa solución no debe diluirse endiluirse en agua destilada, sinosino con solución fisiológica a unfisiológica a un volumen final definal de 3ml a 4ml y nebulizarnebulizar por 7 minutos,desechando cualquier resto dede solución diluida.

ADULTOS A. 0,5ml a 1,25ml hasta 4 veces al díaB. 0,5ml hasta 4 veces por día (profilaxis ejercicio)

ejercicio)C. dosis máxima en crisis severa: 2ml.

NIÑOS 2 a 6 A. 0,05mg/kg/dosis hasta 3 veces por día.B. Dosis máxima única: 0,07mg/kg.

6 a 14 A. 0,25ml a 0,5ml hasta 4 veces por díaB. 0,5ml hasta 4 veces por día (profilaxis ejercicio)

ejercicio)C. dosis máxima en pacientes graves: 1,5ml

INDICACIONES A. Tratamiento y profilaxis de la disnea en el asma asma bronquial, y otras enfermedades con componente componente obstructivo.

B. Pacientes con obstrucción bronquial o con asistencia asistencia respiratoria mecánica.

C. En el test de broncodilatación en pruebas fraccionales fraccionales respiratorias.

D. Profilaxis del asma inducida por ejercicio. 10/02/2017 12:44:20 a. m.

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DOSIFICACIÓN

Vía inhalatoria: Adultos y niños mayores de 6 años: A. 1 a 2 inhalaciones cada 8 horas. En casos de crisis

de broncoconstricción puede administrarse otra inhalación después de 5 minutos de la primera, con un máximo de 8 inhalaciones diarias;

B. de 2 a 6 años: 1 inhalación cada 8 horas; en casos agudos también pueden administrarse 2 pulverizaciones, con un intervalo de 5 minutos entre ellas; no repetir nuevas dosis antes de las 2 horas.

C. Profilaxis de asma por ejercicio: 1 a 2 inhalaciones previas al ejercicio, con un máximo de 8 pulverizaciones diarias.

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SALMETEROL

NOMBRE (RS) -2- (hidroximetil) -4- {1-hidroxi-2- [6- (4-fenilbutoxi) hexilamino] etil} fenol

METABOLISMO HEPÁTICO

VIDA MEDIA 5.5 H

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

EXPERIENCIA LIMITADA, EVITAR; INTERRUMPIR LA LACTANCIA O BIEN INTERRUMPIR/ABSTENERSE DE ADMINISTRAR SALMETEROL

INDICACIONES A. Tto. regular a largo plazo de la obstrucción reversible de vías respiratorias por asma y bronquitis crónica (EPOC).

B. Asma: pacientes tratados con corticoides que requieran además un agonista-ß de larga duración.

Posología inhalatoria Adultos A. 50 mcg, 2 veces/díaB. Obstrucción respiratoria grave: 100 mcg, 2

veces/día.Niños ≥ 4 años A. 50 mcg, 2 veces/día.

Advertencia A. Ajustar a dosis mín. eficaz con control regular del paciente. En caso de broncoespasmo paradójico, suspender tto. Evitar concomitancia con: ketoconazol u otros inhibidores potentes de CYP3A, riesgo de prolongación intervalo QTc.

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FORMOTEROL

NOMBRE N-[2-hidroxi-5-(1-hidroxi-2-{[1-(4-metoxifenil)propano-2-yl]amino}etil)fenil]formamida

METABOLISMO HEPÁTICO

VIDA MEDIA Y EXCRECIÓN 17 H, excreción renal.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Categoría C de riesgo en el embarazo. No se han realizado

estudios adecuados y bien controlados en mujeres

embarazadas.

INDICACIONES A. Tratamiento de mantenimiento a largo plazo, dos veces al día del asma en adultos y niños mayores.

LIMITES MÁXIMOS DE

DOSIS

24 mg/día a través de la inhalación oral.

A. AdultosB. AncianosC. AdolescentesD. Niños > 5 años

Niños < 5 años A. El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Advertencia A. No iniciar el formoterol en pacientes con un empeoramiento significativo o deterioro agudo de asma (broncoespasmo agudo o estado asmático), que puede ser una afección potencialmente mortal. El uso de formoterol en esta configuración es inapropiado.10/02/2017

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INDICACIONES Y POSOLOGÍAPara el mantenimiento y el tratamiento preventivo de los síntomas del asma (por

ejemplo, la profilaxis del broncoespasmo)

Administración por inhalación oral:

A. Adultos, adolescentes y niños > 5 años : Inhalar el contenido de una cápsula de formoterol de 12 mg cada 12 horas utilizando el inhalador. Las dosis no debe exceder de 24 mg / día. Si se presentan síntomas entre las dosis, se debe usar agonista beta2 inhalado de acción corta para el alivio inmediato

B. NOTA: Este medicamento no ha sido estudiado en el alivio de los síntomas agudos de asma y no debe ser utilizado para este fin. El paciente debe tener a la mano un inicio rápido, de acción corta beta-adrenérgico broncodilatador para los síntomas agudos.

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Para el tratamiento de mantenimiento del asma (incluyendo asma nocturna) en los pacientes que recibieron el tratamiento óptimo con agentes antiinflamatorios y que todavía requiere un broncodilatador

inhalado beta-adrenérgico:

Administración por inhalación oral:

A. Adultos y adolescentes > 12 años: Inhalar el contenido de una cápsula de 12 mg de formoterolpor lo menos 15 minutos antes del ejercicio. No deben usarse dosis adicionales durante 12 horas después de la administración de este fármaco. Las dosis no deben exceder de 24 mg / día. La dosis, dos veces al día no se ha estudiado en la prevención del asma inducido por el ejercicio.

B. Niños: El uso seguro y eficaz no se ha establecido para esta indicación.

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