AAgents gents TTransmissiblransmissibles es NNon on CConventionnonventionnelsels

Médecin Principal Serge VEDYAssistant des Hôpitaux des ArméesLaboratoire de Biologie Médicale

Définition

AgentsAgents responsables d’encéphalopathiesencéphalopathies subaiguëssubaiguës

spongiformesspongiformes

transmissiblestransmissibles

Les agents ou prions

• Nature exacte inconnue

• Absence d’acides nucléiques

• Indissociable d’une protéine: la PrPsc

• PrPsc variante d’une protéine normale la PrPc RESISTANTE A LA PROTEINASE K

Les agents ou prions

• PrPc codée par 1 seul gène présent sur le bras court du chr 20 (gène prnp)

• Présente normalement dans les cellules nerveuses et du système immunitaire

• Fonction exacte méconnue

PrPc

Fonctions supposées: •Signalisation cellulaire• Interaction avec matrice extracellulaire• Transport du cuivre• Compensation du stress oxydatif• Régulation de l’apoptose +++• Régulation du cycle cellulaire de certains rétrovirus (VIH)

Transconformation PrPc – PrPsc

(d’après J. Safar, 1997)

Physiopathologie

1. Évènement initial

2. Réaction en chaîne

Physiopathologie

Encéphalopathie

Encéphalopathies subaiguës

• Concerne l’homme et certains animaux

•Maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ)

•Kuru

•Sd de Gerstmann-Sträussler-Scheinker

•Insomnie fatale familiale

ANIMALHOMME

•Tremblante du mouton et de la chèvre•Maladie du dépérissement chronique des ruminants sauvages•Encéphalopathie du vison•Encéphalopathie spongiforme féline•Encéphalopathie spongiforme bovine

ou ESB

MMaladiealadie de de CCreutzfeldt reutzfeldt

JJakobakob

Hans-Gerhard Creutzfeldt (1885-1964)

Alfons Maria Jakob (1884-1931)

1ière Description 19202ième Description 1921

FORME SPONTANEE

INOCULATION(iatrogène)

INGESTIONAGENT ESB

(vMCJ)1996

Physiopathologie

Origine de la PrPsc

responsable de l’événement

initial

FORME FAMILIALE

Physiopathologie

Situations cliniques Nbre de cas

TTT/ hormone de croissance humaine >150

Greff e de dure-mère 120

Neurochirurgie 5

TTT/ gonadotrophines hypophysaires 5

Greff e de cornée 3

Electrodes stéréotaxiques 2

Pays Nbre total de cas recensés en 2003

UK 130

France 6

I rlande 1

I talie 1

Canada 1

EU 1

Origine iatrogène Origine alimentaire

PhysiopathologieDans tous les cas, fort déterminisme génétique:•Gène prnp:

50% d’hétérozygotie population générale codon 129(met-val)

100% d’homozygotie codon 129 met-met dans la vMCJ

90% d’homozygotie codon 129 gène prnp MCJ forme Sporadique

Mutations aux codons 178, 180, 183, 200, 210, 211, 232dans les formes familiales

•Gènes du CMH

Épidémiologie

• Maladie Rare, ubiquitaire

• 1-2 nouveaux cas/an/million d’habitants

• 85% formes spontanées

• 10-15% formes familiales

• Existence de formes iatrogènes

• 1996, transmission de l’ESB à l’homme

Clinique

• Sexe Ratio: 1

• 50-70 ans

• Incubation longue (40 ans) et asymptomatique

• Phase d’état: atteinte exclusive du SNC

• Aucune autre manifestation « infectieuse »

• Évolution subaiguë mortelle après déclaration

Clinique forme spontanée

• Age moyen 62 ans• Début insidieux: Sd dépressif pendant 1 à 2 mois• Puis troubles comportementaux, paresthésies,

myoclonies +++ (88% des cas)• Puis majoration au corps entier (spasmes,

secousses, rigidités corporelles)• DEMENCE (100% des cas) « faciès terrifié

traduisant un onirisme au long cours »• Rigidité corporelle allant crescendo…troubles de

l’alimentation…état comateux…• DECES EN 6 MOIS (moyenne)

Variations cliniques

• Formes familiales: apparaissent plus tôt (40 ans) et durent plus longtemps (2 ans)

• vMCJ: médiane 29 ans, Présentation psychiatrique dépressive voire pseudo-schizoïde puis ataxie cérébelleuse et Sd pyramidal (rigidité). Coma puis décès en 14 mois.

• Formes iatrogènes: clinique fonction de la porte d’entrée. Centrale: incubation 10-40 mois + démence, Périphérique: incubation 5-40 ans + ataxie, démence parfois absente (comme pour le KURU)

Diagnostic

• Absence de tests biochimiques ou sérologiques

• Arguments cliniques• Arguments

neuropathologiques (spongiose, gliose, déperdition neuronale)

• Transmissibilité expérimentale

• Immunobiochimie fragment de SNC (résistance protéinase K, typage moléculaire par WB) POST MORTEM

1+2 Spontanée3 Iatrogène4 vMCJ

Diagnostic

Orientation du vivant du patient• Protéine 14-3-3 dans le LCR• PrPsc organe lymphoïde et vMCJ• IRM (hyper signal pulvinar et vMCJ)• EEG• Biologie moléculaire

Traitement

AUCUN A L’HEURE ACTUELLE

• Nombreuses molécules qui ont fait la preuve d’une efficacité in vitro mais pas in vivo

• Vaccinologie = résultats expérimentaux encourageants

PROPHYLAXIE

Prions et Santé Publique

3 types de risque potentiels:

1. Alimentaire = exposition à l’ESB

2. Utilisation de produits biologiques

3. Neurochirurgie

Prions et Santé PubliqueRisque alimentaire:

1. Éviction des animaux malades

2. Retrait des organes connus pour être infectieux

3. Éviction des farines alimentaires d’origine animale pour éviter la dissémination dans la population bovine

Prions et Santé Publique

Risque biologique:

1. Pas de rapport ATCD chir/MCJ en dehors des actes iatrogènes décrits

2. Pas de rapport transfusion/MCJ

Prions et Santé Publique

Risque chirurgical:

Conclusion

•« Agents infectieux » particuliers

•Franchissement barrière d’espèce

•Vigilance et traçabilité micro biologique alimentaire

•Bouleversement des pratiques de stérilisation

REMERCIEMENTS:

Kuru

•Cannibales•Ethnie des « Fores »•Nouvelle Guinée•ESST sans démence