AGENTES QUE ACTUAN SOBRE LA FUNCION GASTROINTESTINAL

• AGENTES PARA LA ÚLCERA PÉPTICA• La úlcera péptica se produce en la parte del aparato digestivo expuesta al ácido gás trico y la pepsina, es decir el

estómago y el duodeno. No se conoce con claridad su etio logía. Es probable que se deba a un desequili brio entre factores agresivos (ácido, pepsina y H. pylori) y defensivos (secreción gástrica de moco y bicarbonato, prostaglandinas, óxido nítrico, resistencia natural de las células de la mucosa). Se la ha relacionado con diversas alteraciones psicosomáticas, humorales y vasculares, y se ha reconocido la importancia de la infección por Helicobacter pylori como factor que contribuye a la formación y la recurrencia de las úlceras.

• En la úlcera gástrica, la secreción ácida suele ser normal o baja. En la úlcera duodenal es alta en la mitad de los casos, pero normal en el resto. La producción de ácido, sea normal o elevada, contribuye a la ulceración como un factor agresivo, la reducción del cual es el principal enfoque en el tratamiento de la úlcera.

• Regulación de la secreción gástrica de ácido La figura 18.1 ilustra los mecanismos que actúan en las células parietales del estómago. La histamina, la ace- tilcolina y la gastrina pueden activar la enzima ter minal H+K+ATPasa (bomba de protones), que secreta iones H+ en los canalículos apicales de las células

• parietales, por acción sobre sus propios receptores localizados en la membrana basolateral de estas células. De los tres secretagogos fisiológicos, la hista mina, que actúa a través de los receptores H2, desem peña el papel predominante, ya que la gastrina y la acetilcolina actúan en parte directamente y en parte indirectamente liberando histamina de las células paracrinas de tipo enterocromafín denominadas "histaminocitos", que se localizan en las glándulas oxínticas.

• Los enfoques para el tratamiento de la úlcera péptica son:• 1. Reducción de la secreción ácida gástrica

• Antihistamínicos H2: cimetidina, ranitidi- na, famotidina, roxatidina, loxatidina

• Inhibidores de la bomba de protones: ome- prazol, lansoprazol, pantoprazol, rabe- prazol, esomeprazol• Anticolinérgicos: pirenzepina, propante- lina, oxifenonio• Análogos de las prostaglandinas: miso prostol.

• 2. Neutralización del ácido gástrico (antiá cidos)• Sistémicos: bicarbonato de sodio, citrato de sodio• No sistémicos: hidróxido de magnesio, trisilicato de magnesio, gel de hidróxido de aluminio, magaldrato,

carbonato de calcio.

• Protectores de la úlcera: sucralfato, sub- citrato de bismuto coloidal (SBC).• Fármacos anti-H. pylori: amoxicilina, cla- ritromicina, metronidazol, tinidazol, tetraci clina.

• ANTAGONISTAS H2

• Fue la primera clase de fármacos que mos tró eficacia para el tratamiento de la enferme dad ácido-péptica. La cimetidina fue el pri mer bloqueante o antagonista H2 introducido en la clínica y se la describe como prototipo.

• Acciones farmacológicas

• 1. Bloqueo H2 La cimetidina y todos los demás antagonistas H2 bloquean la secreción gástrica, la estimulación cardíaca (importante en preparados aislados, sobre todo en coba yos), la relajación uterina (en la rata) y la rela jación bronquial inducidas por histamina. Disminuyen el descenso de la presión arterial causada por la histamina, en especial la res puesta de fase tardía observada con dosis altas. Son altamente selectivos: no ejercen nin gún efecto sobre las respuestas mediadas por Hj ni sobre la acción de otros neurotransmi- sores o autacoides.

• 2. Secreción gástrica La única acción in vivo significativa de los antagonistas H2 es la mar cada inhibición de la secreción gástrica. Suprimen de manera dosis-dependiente todas las fases (basal, psíquica, neurógena, gástrica) de la secreción. Se observa atenuación de las respuestas secretoras no sólo a la histamina, sino también a todos los demás estímulos (acetilcolina, gastrina, insulina, alcohol, ali mentos). Esto refleja el papel permisivo de la histamina en la amplificación de las respues tas a otros secretagogos.

• Las dosis habituales para obtener la curación de las úlceras determinan una inhibición del 60-70% de la secreción ácida de 24 horas. Los antagonistas H2 tienen efectos antiulcerógenos. Previenen la ulceración gástrica secundaria a estrés y fármacos (AINE, colinérgicos, histami- nérgicos). No ejercen ningún efecto directo sobre la motilidad gástrica ni esofágica, ni sobre el tono del esfínter esofágico inferior (EEI)

• Farmacocinética La absorción oral de la cimetidina es adecuada, aunque su biodispo- nibilidad es del 60-80% debido a metaboliza- ción de primer paso. Alrededor de las dos ter ceras partes de una dosis se excretan sin modificaciones por la orina y la bilis, y el resto como metabolitos oxidados. La semivi- da de eliminación es de 2-3 horas.

• Efectos adversos La cimetidina es bien tolerada por la mayoría de los pacientes: sobrevienen efectos adversos en ~ 5% y en general éstos son leves.

• Cefalea, mareos, trastornos intestinales, sequedad bucal, exantemas.• Las dosis altas pueden causar efectos sobre el SNC como estado

confusional, inquie tud, alucinaciones.

• La cimetidina (pero no otros antagonistas H2) ejerce acción antiandrogénica; aumen ta la prolactina plasmática e inhibe la degradación hepática de estradiol. Las altas dosis administradas por períodos prolongados han provocado ginecomastia, pérdida de la libido, impotencia y dismi nución transitoria del recuento de esper matozoides.

• Interacciones La cimetidina inhibe al cito- . cromo P-450 y reduce el flujo sanguíneo hepático. Inhibe el metabolismo de muchos fárrrta eos, de manera que éstos pueden alcanzar niveles tóxicos; p. ej., metronidazol, teofili^ fenitoína, fenobarbital, sulfonilureas, warfari- na, imipramina, lidocaína, quinidina.

• Los antiácidos reducen la absorción de todos los antagonistas H2.

• La cimetidina (y es probable que también otros antagonistas H2) disminuye la absor ción de ketoconazol.

• Indicaciones Los antagonistas H2 se indican para cuadros en los que es conveniente supri mir la secreción ácida del estómago. En las dosis apropiadas, todos los agentes tienen una eficacia similar.

1. Ulcera duodenal La cimetidina en dosis de 400 mg dos veces por día induce rápido y marcado alivio del dolor (en el término de 2-3 días). Cura el 60-85% de las úlceras a las 4 semanas y el 70-95% a las 8 semanas.

2. El tratamiento de mantenimiento con 400 mg al acostarse disminuye la recaída ulcerosa.

3. Úlcera gástrica Las tasas de curación observadas en la úlcera gástrica son algo más bajas (50-75% a las 8 semanas). Los antagonis tas H2 pueden curar las úlceras asociadas con AINE, pero son menos eficaces que los inhibi dores de la bomba de protones (IBP) o el misoprostol. *

4. Úlceras y gastritis por estrés Las situa ciones que provocan estrés agudo, como coma hepático, quemaduras y traumatismos graves, operaciones prolongadas, etc., se asocian con erosiones y hemorragia gástri cas. La infusión intravenosa de cimetidina (50 mg/h) o el bloqueo H2 equivalente pre viene con éxito las lesiones y la hemorragia gástricas.

5. Síndrome de Zollinger-Ellison Es un estado de hipersecreción gástrica secundario a un tumor raro que secreta gastrina. La cime tidina en altas dosis controla la hiperacidez y los síntomas en muchos pacientes, pero los fármacos de elección son los IBP.

• reducción de la acidez del contenido gás- ) que refluye. Sin embargo, son menos efi- para este cuadro que los IBP.

• 6. Profilaxis de la neumonía por aspira ción Los antagonistas H2 administrados antes de una operación (preferentemente, también la noche previa) reducen el riesgo de aspiración de contenido gástrico ácido duran te la anestesia y la cirugía.

Ranitidina Presenta varias características convenientes respecto de la cimetidina:

Es alrededor de 5 veces más potente.

No tiene acción antiandrogénica, no au menta la secreción de prolactina ni ahorra estradiol a partir del metabolismo hepáti co: no ejerce ningún efecto sobre la fun ción sexual masculina ni provoca gineco- mastia.

Menor permeabilidad para su acceso al cerebro: menos propensión a causar efec tos relacionados con el SNC.

No inhibe significativamente la metaboli- zación hepática de otros fármacos; las inte racciones medicamentosas, en su mayoría, no tienen importancia clínica.

La incidencia global de efectos colaterales es más baja.

Famotidina Es de 5 a 8 veces más potente que la ranitidina y no tiene acción antiandro- génica. Dada la escasa afinidad por el citocro- mo P-450 y la dosis baja, la propensión a modificar el metabolismo de fármacos es mínima.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES (IBP)

Omeprazol Es el prototipo de los benzimi- dazoles sustituidos, que inhiben el paso final común de la secreción ácida del estómago, los cuales han mejorado a los antagonistas H2 en el tratamiento de los trastornos ácido- pépticos. La única acción farmacológica sig nificativa del omeprazol es la supresión dosis-dependiente de la secreción ácida gás trica; no tiene acción anticolinérgica ni blo queante H2. Es un potente inhibidor del do gástrico: puede abolir por completo la secreción de HC1, tanto de reposo como esti mulada por cualquiera de los secretagogos, sin gran efecto sobre la pepsina, el factor intrínseco, el volumen de jugo ni la motili- dad gástrica.

• El omeprazol es inactivo en el pH neutro, pero con un pH < 5 se reordena en dos formas catiónicas cargadas que reaccionan de mane ra covalente con los grupos SH de la enzima H+K+ATPasa y la inactivan irreversiblemente, en especial cuando dos moléculas de omepra zol reaccionan con una molécula de la enzi ma. Tras la difusión a la célula parietal desde la sangre, se concentra en el pH ácido de los canalículos, porque las formas con carga generadas en el pH ácido no tienen capacidad de retrodifusión. Además, establece una unión estrecha con la enzima. Estas caracte rísticas y la localización específica de la H+K+ATPasa en la membrana apical de las células parietales le confieren un alto grado de selectividad de acción. La secreción ácida se reanuda sólo cuando se sintetizan nuevas moléculas de H+K+ATPasa.

• La absorción oral del omeprazol es de ~ 50%, a causa de la inestabilidad en pH ácido. A medida que aumenta el pH gástrico, se puede absorber una fracción mayor (hasta 3/4). Muestra una alta unión a proteínas plasmáti cas, es metabolizado con rapidez en el hígado por CYP2C19 y CYP3A4 (semivida plasmáti ca ~ 1 h) y los metabolitos son excretados por la orina. La inhibición de la secreción de HC1 se produce en el curso de una hora, alcanza un máximo a las 2 horas, se mantiene en la mitad del máximo a las 24 horas y persiste durante 3 días.

• Indicaciones

1. Úlcera péptica El omeprazol tiene la misma o incluso mayor eficacia que los antagonis tas H2. El alivio del dolor es rápido y exce lente; algunas úlceras duodenales curan en sólo 2 semanas y el resto en 4 semanas. Por lo general, la úlcera gástrica demanda entre 4 y 8 semanas. El tratamiento continuado puede prevenir la recaída. Los IBP son un componente integral del tratamiento anti- H. pylori. Son los fármacos de elección para las úlceras gástricas o duodenales inducidas por AINE.• Los IBP pueden contribuir al control del sangrado de una úlcera péptica; se prefiere el pantoprazol por vía IV.

2. Reflujo gastroesofágico (RGE) El omeprazol produce un rápido alivio sintomático y es más eficaz que los antagonistas H2 para pro mover la curación de las lesiones esofágicas. Los IBP son los fármacos de elección en los pacientes con síntomas frecuentes o crónicos, y esofagitis o erosiones; es decir, RGE estadio 2 o estadio 3.

3. Síndrome de Zollinger-Ellison El omeprazol es más eficaz que los antagonistas H2.

Efectos adversos Son mínimos: el 3-5% de los pacientes refiere náuseas, diarreas, cefa lea, dolor abdominal, mialgias y artralgias, mareos! Los exantemas, la leucopenia y la dis función hepática son infrecuentes.

Interacciones El omeprazol inhibe la oxi dación de ciertos fármacos: pueden aumen tar los niveles de diazepam, fenitoína y war- farina.

Lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol son otros IBP que sólo presentan diferencias menores con el omeprazol.

ANTICOLINÉRGICOS (véase cap. 7)

Los fármacos atropínicos reducen la secreción gás trica y pueden ayudar a la curación de una úlcera pép tica, pero suelen provocar efectos colaterales antimus- carínicos. La aparición de ios antagonistas H2 y los IBP ha hecho que caigan en desuso.

La pirenzepina es un anticolinérgico selectivo que se indicó para la úlcera péptica en Europa. Reduce la secreción gástrica sin provocar efectos colaterales intolerables.

ANÁLOGOS DE LAS PROSTAGLANDINAS (PG)

La mucosa gástrica produce PGE2 y PGI2, que parecen cumplir un papel protector por que inhiben la secreción ácida y promueven la secreción de moco + HC03~. Además, las PG inhiben la producción de gastrina, aumentan el flujo sanguíneo de la mucosa y es probable que tengan una acción "citopro- tectora" mal definida.

Las PG naturales tienen una semivida muy corta. Se han desarrollado análogos estables de las PG, que ejercen su acción durante horas en lugar de minutos, para el tratamien to de la úlcera péptica y se comercializa el misoprostol (éster de metil-PGE1). Se han obte nido tasas de curación de las úlceras compa rables con las de la cimetidina en 4-8 sema nas, pero el misoprostol no calma tan bien el dolor ulceroso. Algunos pacientes pueden referir, inclusive, exacerbación del dolor durante

la primera semana de tratamiento.

Los principales problemas causados por los análogos 4e las PG son: diarrea, cólicos abdominales, metrorragia, aborto y necesi dad de múltiples dosis diarias. La aceptación de los pacientes es mala.

La indicación fundamental de los análogos de las PG es la prevención y el tratamiento de la lesión gastrointestinal y la pérdida de san gre asociadá~con AINE.

En los pacientes ulcerosos, los odontólogos deben tener cuidado de no prescribir ácido acetilsalicílico ni otros AINE; en su lugar, hay que elegir paracetamol, codeína o un inhibi dor selectivo de COX-2 para suprimir el dolor.

ANTIÁCIDOS

son sustancias básicas que neutralizan el ácido gástrico y aumentan el pH del conteni do gástrico. Reducen de manera indirecta la actividad péptica si el pH se eleva por encima de 4.

Los antiácidos no disminuyen la produc ción de ácido; por el contrario, los agentes que aumentan el pH del antro a más de 4 determinan la liberación refleja de gastrina, por lo cual se secreta más ácido, sobre todo en pacientes con hiperacidez y úlcera duodenal; se produce "rebote ácido" y aumenta la moti- lidad gástrica.

La potencia de un antiácido se expresa generalmente en términos de su capacidad de neutralización de ácido (CNA), que se define como la cantidad de mEq de HC1 1N que son llevados a pH 3,5 en 15 minutos (o 60 minu tos en algunas pruebas) con una dosis unita ria del preparado antiácido.

ANTIÁCIDOS SISTÉMICOS

Bicarbonato de sodio Es hidrosoluble, actúa de manera instantánea, pero la duración de acción es breve. Es un potente neutralizador~(l g —> 12 mEq HC1) y el pH puede aumentar por encima de 7. Sin embargo, tiene varias desventajas:• Absorción sistémica: las dosis altas inducen alca- losis.

• produce C09 en el estómago, lo cual causa disten sión, molestias, eructos, riesgo de perforación de una úlcera.

• Causa rebote ácido, aunque suele ser de breve duración.

• Aumenta la carga de Na'*': puede agravar el edema y la insuficiencia cardíaca congestiva.• La administración de bicarbonato de sodio se limi ta al tratamiento ocasional de la pirosis: causa alivio sintomático

rápido. Otras indicaciones son alcaliniza- ción de la orina y tratamiento de la acidosis.

• Antiasidos NO SiSTÉMICOS• Son compuestos básicos insolubles y mal absorbi dos que reaccionan en el estómago y forman la corres

pondiente sal cloruro. La sal cloruro vuelve a reaccio nar con el bicarbonato intestinal, de manera que no se ahorra HC03~ para la absorción y no se producen en consecuencia trastornos ácido-básicos.

• Hidróxido de magnesio Tiene baja hidrosolubilidad, reacciona de manera rápida con el HC1 y es un antiácido eficaz (1 g —» 30 mEq HC1).

• Trisilicato de magnesio Tiene baja solubilidad y reactividad; neutraliza clínicamente sólo alrededor de 1 mEq de ácido por gramo debido a la acción lenta. Todas las sales de Mg tienen acción laxante, pues generan MgCl 2 osmóticamente activo en el estómago y liberación de colecistocinina inducida por el ión Mg2+.

• Gel de hidróxido de aluminio Es un antiácido blan do, débil, de reacción lenta. Presenta grados variables de polimerización lenta a formas todavía menos reac tivas. Por lo tanto, la capacidad de neutralización de ácido de un preparado declina gradualmente. Varía por lo general de 1 a 2,5 mEq/g. Así, 5 mL de suspen sión pueden neutralizar sólo 1 mEq de HC1.

• Los iones Al3+ relajan el músculo liso y retardan por ende la evacuación gástrica. El hidróxido de aluminio suele causar estreñimiento por su acción relajante del músculo liso y astringente sobre la mucosa.

• Magaldrato Es un complejo hidratado-de hidroxia- luminato de magnesio que al principio reacciona rápidamente con el ácido y libera hidróxido de alu minio y que después reacciona con más lentitud. Así, el magaldrato no se puede equiparar con una mezcla física de hidróxidos de magnesio y aluminio. Es un buen antiácido con acción neutralizante rápida y sos tenida.

• Combinaciones de antiácidos Se suele indicar una combinación de dos o más antiá cidos. Éstos pueden ser superiores a un solo agente en los siguientes casos:

• Los componentes de acción rápida (hidróxi do de magnesio) y lenta (hidróxido de alumi nio) determinan un efecto rápido y sostenido.

• Las sales de magnesio son laxantes, mien tras que las sales de aluminio causan estreñi miento: la combinación puede anular la acción de cada una y causar mínima altera ción de la evacuación intestinal.

• Se reduce la dosis de cada componente y disminuye la toxicidad sistémica (que-depen- de de la fracción de absorción).

• Interacciones medicamentosas Al aumen tar el pH gástrico-^f-formar complejos, los antiácidos no absorbibles disminuyen la absorción de numerosos fármacos, en espe cial tetraciclinas, sales de hierro, fluoroqui- nolonas, ketoconazol, antagonistas H2, dia zepam, fenotiazinas, indometacina, fenitoí- na, isoniazida, etambutol y nitrofurantoína. Se debe espaciar su administración por unas 2 horas. La eficacia de la nitrofurantoína tam bién disminuye en caso de alcalinización de la orina.

• Indicaciones Los antiácidos ya no se indican para el tratamiento de las úlceras pépticas porque se requieren dosis altas y frecuentes, pueden ocasionar rebote ácido y alteraciones intestinales, brindan escasa protección noc turna y son mal aceptados por los pacientes. En la actualidad, se los emplea sólo para el alivio intercurrente del dolor y la acidez, en su mayor parte por automedicación de los pacientes. Se los sigue prescribiendo en la dis pepsia no ulcerosa y en los episodios menores de pirosis y eructos ácidos.

• PROTECTORES DE LA ÚLCERA• Sucralfato Es una sal básica de aluminio de sacarosa sulfatada, un fármaco de su propia clase. El sucralfato

polimeriza a pH < 4 mediante enlaces transversales de las molécu las y asume una consistencia similar a la de un gel pegajoso. Se adhiere de manera prefe rente y firme a la base de la úlcera, en especial de las úlceras duodenales; se ha observado por endoscopia que permanece ahí durante 6 horas. Precipita las proteínas superficiales en la base de la úlcera y actúa como una barrera física que impide el contacto con aquélla del ácido, la pepsina y la bilis. Las proteínas de la dieta se depositan sobre este revestimiento formando otra capa.

• El sucralfato no tiene acción de neutraliza ción del ácido, pero retrasa la evacuación gás trica; su permanencia en el estómago es pro longada. El aumento de la síntesis de PG en la mucosa gástrica puede complementar la acción protectora del sucralfato.

• La absorción de sucralfato es mínima des pués de la administración oral. Promueve la curación de úlceras tanto duodenales como gástricas, en especial de las primeraá: su efica cia es similar a la de la cimetidina a las 4 sema nas. Sin embargo, el sucralfato se indica actual mente en raras oportunidades debido a la necesidad de administrar 4 dosis diarias bien cronometradas y la disponibilidad de antago nistas H2 e IBP de administración más simple.

• Efectos colaterales Son escasos; el 2% de los pacientes refiere estreñimiento.• Interacciones El sucralfato adsorbe numero sos fármacos e interfiere con la absorción de tetraciclinas,

fluoroquinolonas, cimetidina, fenitoína y digoxina. La administración con currente de antiácidos reduce la eficacia del sucralfato.

• Subcitrato de bismuto coloidal (SBC; dicitratobismutato tripotásico)• Es un compuesto de bismuto coloidal, hidrosoluble, pero que precipita con pH < 5. Aunque no es un antiácido,

cura el 60% de las úlceras a las 4 semanas y el 80-90%, a las 8 semanas. El mecanismo de acción del SBC no es claro; las probabilidades son:

• Mayor secreción de moco y bicarbonato por estimulación de la producción mucosa de PGE2.

• El SBC y el moco forman un complejo glucoproteína-Bi que reviste la úlcera y actúa como una barrera de difusión para el HC1.

• Desprende al H. pylori de la superficie de la mucosa y destruye directamente al

• microorganismo involucradojen la apa rición de las úlceras y las recaídas.• El SBC también mejora la gastritis y dispepsia no ulcerosa asociadas con H. pylo ri. El régimen recomendado de

SBC es de 120 mg (como Bi903) 30 minutos antes de las tres comidas principales y al acostarse duran te 4-8 semanas.

• La mayoría del SBC ingerido se elimina con la materia fecal. Se absorben pequeñas cantidades que se excretan por la orina. I^os efectos colaterales comunicados son diarrea cefalea y mareos. La aceptación del SBC por los pacientes a causa de la coloración negruz ca de la lengua, las prótesis dentarias y las deposiciones; el control variable y diferido de los síntomas, y la incomodidad del esquema de dosificación. En la actualidad, se lo indica en ocasiones como un componente del régi men de tres fármacos anti-H. pylori.

• AGENTES ANTI-HELICOBACTER PYLORI• El H. pylori es un bacilo gramnegativo adaptado de manera singular a la supervi vencia en el medio hostil del

estómago. Se fija a la superficie del epitelio por debajo del moco; presenta alta actividad de ureasa, de manera que produce amoníaco que mantiene un micromedio neutral alrededor de la bacte ria y promueve la retrodifusión de iones H+. Se lo ha detectado como comensal en el 20- 70% de las personas normales y ahora se acepta que es un factor contribuyente impor tante en la etiología de la gastritis crónica, la dispepsia, la úlcera péptica, el linfoma y el carcinoma gástricos. Las pruebas para H. pylori han sido positivas hasta en el 90% de las úlceras duodenales y gástricas.

• La erradicación de H. pylori junto con anta gonistas H2 o IBP en el tratamiento de la úlce ra péptica se ha asociado con una curación más rápida de la lesión y menor tasa de reca ída. Por lo tanto, en la actualidad se reco mienda tratamiento anti-H. pylori en todos los pacientes con pruebas positivas para esta bac teria. En ausencia de este tipo de pruebas, se puede indicar erradicación de H. pylori en todos los casos de fracaso del tratamientoc onvencional de la úlcera y de recaídas.

• Los antibióticos que han mostrado ser clí nicamente efectivos contra H. pylori son: amo- xicilina, claritromicina, tetraciclina y metroni- dazol o tinidazol. Sin embargo, cualquier fár

• Los antibióticos que han mostrado ser clí nicamente efectivos contra H. pylori son: amo- xicilina, claritromicina, tetraciclina y metroni- dazol o tinidazol. Sin embargo, cualquier fáraislado es relativamente ineficaz. Se resistencia con rapidez, en especial Hietronidazol o tinidazol. Como el bismuto (SBC) es activo contra H. pylori y éste no desa bolla resistencia a ese agente, los primeros regímenes combinados incluían bismuto, la aceptación del paciente era mala; ahora su uso es infrecuente. Mientras tanto, se observó que la monoterapia con omeprazol reduce la población de H. pylori en el antro gástrico, probablemente porque altera el medio ácido, así como por un efecto inhibito rio directo. Se han probado regímenes de dos y tres fármacos de 1 o 2 semanas de dura- ción, y las tasas de erradicación comunicadas fueron del 60-96%, pero es difícil afirmar cuál es el régimen óptimo.

• régimen aprobado por la FDA de los Estados Unidos es: lansoprazol 30 mg + amo-xicilina 1.000 mg + clarítromicina 500 mg administrados todos dos veces por día duran te 2 semanas. El índice de erradicación obtenido fue del 86-92%.

• Todos los regímenes son complejos y costo- , los efectos colaterales son frecuentes y el cumplimiento es malo. Los beneficios a largo plazo del tratamiento anti-H. pylori son la dis minución de la prevalencia de enfermedad ulcerosa y la prevención del carcinoma y el gástricos, pero los beneficios en la dispepsia no ulcerosa son dudosos

• ANTIEMÉTICOS• Son fármacos indicados para prevenir o suprimir los vómitos (emesis).• Emesis Los vómitos se deben a la estimulación del centro emético (del vómito) localizado en el bulbo raquí deo.

Múltiples vías pueden producirlos (fig. 18.2). La zona gatillo quimiorreceptora (ZGQ) localizada en la región postrema y el núcleo del tracto solitario (NTS) son las áreas de transmisión más importantes de los impulsos aferentes que proceden del aparato digestivo, fauces y otras zonas. La ZGQ también es accesible a fármacos transportados por la sangre, mediadores, hormonas, tóxicos, etc., porgue no está protegida por barrera hematoencefálica. Los fármacos citotóxicos, la radiación y otros irritantes gastrointestinales liberan 5-HT de las células enterocromafines, que actúa sobre receptores 5-HT3 presentes en los aferentes vagales y envía impulsos al NTS y la ZGQ Sin embargo, la 5- no es el único mediador de esta clase de señales: también participan numerosos péptidos y otros mensajeros

• La ZGQ y el NTS expresan diversos receptores; p. ej., histaminérgico Hv dopaminérgico D2, 5-HT3, colinèrgico M y opioide ¡o., a través de los cuales se transmiten las señales emetizantes y que podrían ser blancos de acción de los fármacos antieméticos.

• El aparato vestibular genera impulsos cuando hay rotación del cuerpo o alteración del equilibrio, o por acción de fármacos ototóxicos. Estos impulsos alcanzan el centro del vómito sobre todo relevados desde el cere belo y utilizan receptores muscarínicos así como H1

• ANTICOLINÉRGICOS (véase cap. 5)• HÍOSCina (escopolamina) Es el fármaco más eficaz en la cinetosis. Sin embargo, tiene breve

duración de acción, provoca sedación y otros efectos colaterales anticolinérgicos; es ade cuada sólo para viajes cortos y rápidos. Es probable que actúe por bloqueo de la conduc ción de los impulsos nerviosos a través de un enlace colinèrgico en la vía que va del apara to vestibular al centro del vómito. No es efi caz para vómitos de otra etiología.

• Diciclomina Se la ha indicado para la profila xis de la cinetosis y para las náuseas del embarazo.

• ANTIHISTAMÍNICOS Hq (véase cap. 7)

• Algunos antihistamínicos son antieméti cos. Son útiles sobre todo para la cinetosis y, en menor medida, para las náuseas del embarazo, los vómitos posoperatorios y algunas otras formas de emesis. Su efecto antiemético parece depender de las propiedades anticoli- nérgicas, antihistamínicas y sedantes.

• Prometazina, dífenhidramina, dimenhidri- nato Protegen contra la cinetosis durante 4-6 horas, pero ocasionan sedación y sequedad bucal.

• Ciclizina, meclozina Son menos sedantes y menos anticolinérgicas. La meclozina es de acción prolongada, protege contra la cinetosis de los viajes por mar casi durante 24 horas.

• Cinarizina Es un fármaco antivertiginoso y también protege contra la cinetosis. Es proba ble que actúe por inhibición de la entrada de Ca2+ de la endolinfa a las células sensitivas vestibulares.

• Todos los fármacos anticinetósicos son más eficaces cuando se los toma entre 30 y 60 minutos antes de iniciar el viaje. Una vez que el cuadro ha comenzado, es más difícil de controlar; se pueden requerir dosis más altas o la administración parenteral.

• NEUROLÉPTICOS (véase cap. 10)• Son antieméticos potentes; actúan por blo queo de los receptores D2 de la ZGQ. Tienen acción antiemética de

amplio espectro en: a) Náuseas y vómitos inducidos por fárma cos y posanestésicos.

• k) Vómitos inducidos por enfermedad: gas troenteritis, uremia, hepatopatía, migraña, etcétera.

• Vómitos asociados con patología maligna e inducidos por quimioterapia antineoplási- ca (levemente emetizante).

• Vómitos inducidos por radiación (menos eficaces).

• Náuseas del embarazo: no se deben indi car, excepto enia hiperemesis gravidica.• No son eficaces en la cinetosis: es probable• que la vía vestibular no involucre un enlace dopaminérgico.• La mayoría de estos fármacos provoca un grado significativo de sedación. Puede haber distonia muscular aguda

después de una sola dosis, sobre todo en los niños. Por lo general, la dosis antiemética es mucho más baja que las dosis antipsicóticas.

• Proclorperazina Es un supresor laberíntico, con acciones antivertiginosas y antieméticas selectivas. Es muy eficaz cuando se lo admi nistra por vía parenteral en el vértigo asocia do con vómitos; no se indica como antipsicó- tico.

• AGENTES PROCiNÉTICOS• Son fármacos que aumentan el tránsito gastrointestinal y la velocidad de evacuación gástrica.

• Metoclopramida• La metoclopramida, introducida a principios de la década de 1970 como agente "acelerador de la evacuación

gástrica", es en la actualidad un antiemético de uso generalizado.• Aumenta la peristalsis gástrica y relaja a la vez el piloro y la primera porción del duode no, lo cual acelera la

evacuación gástrica, en especial si ésta era lenta.• Aumenta el tono del esfínter-esofágico inferior (EEI) y se opone al reflujo gastroeso- fágico. También aumenta en

cierta medida la peristalsis intestinal, pero no ejerce ninguna acción significativa sobre la motilidad colòni ca ni la secreción gástrica.

• La metoclopramida es un antiemético efi- caz—porque bloquea los receptores D2 de la ZGQ. La acción gastrocinética puede contri buir al efecto antiemético.

• Otras manifestaciones del bloqueo de los receptores D2 son los efectos colaterales extra- piramidales, semejantes a los observados con la clorpromazina, y la hiperprolactinemia, pero no ejerce ningún efecto antipsicótico. La acele ración de la evacuación gástrica y los efectos tónicos sobre el EEI se deben principalmente a la activación de receptores 5-HT4 de las inter neuronas mientéricas, que aumentan la libera ción de acetilcolina de la neurona motora pri maria que inerva a los músculos lisos gástrico y del EEI (fig. 18.3). La dopamina actúa como un transmisor inhibitorio en el aparato digestivo y, en consecuencia, la acción bloqueante del receptor D2 también contribuye a los efectos gastrocinéticos. En altas concentraciones, la metoclopramida puede bloquear los receptores 5-HT3 presentes en las interneuronas mientéri- cas inhibitorias y en el NTS/ZGQ. La acción periférica puede aumentar la liberación intesti nal de acetilcolina, aunque ésta parece ser menor. La acción central es significativa sólo cuando se indican altas dosis para controlar los vómitos inducidos por quimioterapia.

• Farmacocinética La metoclopramida se absor be con rapidez por vía oral, ingresa en el cere bro, atraviesa la placenta y es secretada por leche materna. Es parcialmente conjugada en el hígado y excretada por la orina dentro de las 24 horas; la semi vida es de 3-6 horas. Por vía oral, actúa en 1 / 2-1 hora, pero en el término de 10 minutos después de la administración IM y de 2 minutos después de la administración [V. La acción dura de 4 a 6 horas.

• Interacciones Acelera la absorción de ■* numerosos fármacos; p. ej., ácido acetilsalici lico, diazépam, etc., al favorecer la evacua ción gástrica. Disminuye el grado de absorción de la digoxina porque acorta el tiempo de absorción.

• Anula el efecto terapéutico de la levodopa por bloqueo de los receptores de DA de los ganglios basales.

• Efectos adversos La metoclopramida suele ser bien tolerada.• Los principales efectos colaterales son sedación, mareos, diarrea y distonías muscu lares (sobre todo en los

niños). La administra ción a largo plazo puede causar parkinsonis mo, galactorrea y ginecomastia.

• Indicaciones• Antiemético: la metoclopramida es un agen te muy difundido y eficaz para muchos tipos de vómitos:

posoperatorios, inducidos por fármacos, asociados con enfermedad (en especial, migraña), por radiación, etc., pero es menos eficaz en la cinetosis. Aunque se pre fiere ahora el ondansetrón, se sigue indicando metoclopramida para la profilaxis y el trata miento de los vómitos inducidos por fárma cos antineoplásicos muy emetizantes.

2. Gastrocinético: para acelerar la evacuación gástrica

a) Cuando se debe administrar anestesia general de emergencia y el paciente ha ingerido alimentos menos de 4 horas antes.

b) Para aliviar la estasis gástrica posvago- tomía o asociada con diabetes.

c) Para facilitar la intubación duodenal.

3. Dispepsia y otros trastornos digestivos fun cionales.

4. Reflujo gastroesofágico (RGE) La metoclopra mida puede atenuar los síntomas en los casos más leves de RGE, pero es mucho menos efi caz que los IBP o los antagonistas H2 y no contribuye a tratar la esofagitis.

• Domperidona Es un antagonista D2, rela cionado químicamente con el haloperidol, pero farmacológicamente con la metoclopra mida. Las acciones antiemética y procinética máximas son más bajas. A diferencia de la metoclopramida, su acción procinética no es bloqueada por la atropina y se basa sólo en el bloqueo de los receptores D2 del aparato digestivo alto. La domperidona atraviesa mal la barrera hematoencefálica. En consecuencia, los efectos colaterales extrapiramidales son raros, pero puede haber hiperprolactinemia. En cambio, actúa sobre la ZGQ, que no está protegida por la barrera hematoencefálica, aunque su eficacia antiemética es menor que la de la metoclopramida.

• La domperidona provoca efectos colatera les mucho menores que la metoclopramida: sequedad bucal, diarrea, cefalea, exantemas, galactorrea.

• Cisaprida Es un fármaco procinético con escasa acción antiemética porque no antago- niza a los receptores D2. Los efectos de la cisa prida sobre la motilidad gástrica se asemejan a los de la metoclopramida: acelera la eva cuación gástrica. Mejora el tono del EEI y aumenta la peristalsis esofágica. Restablece y favorece la motilidad de todo el tubo diges tivo, incluido el colon (la metoclopramida y la domperidona no aceleran el tránsito colóni- co). A menudo, la cisaprida causa deposiciones flojas. La acción procinética depende princi palmente de su acción agonista de 5-HT4, que promueve la liberación de acetilcolina de las neuronas mientéricas, ayudada por su acción antagonista de 5-HT3 que suprime la transmi sión inhibitoria en el plexo mientérico. La cisaprida no actúa sobre la ZGQ y no provo ca síntomas extrapiramidales ni hiperprolac- tinemia.

• La biodisponibilidad oral de la cisaprida es de ~ 33%. Es inactivada fundamentalmente por metabolización hepática por CYP3A4, con una semivida de ~ 10 horas.

• La cisaprida es un fármaco procinético sin efectos colaterales antidopaminérgicos, pero puede causar cólicos abdominales y diarrea.

• La indicación fundamental de la cisaprida ha sido el RGE. Algunos pacientes obtienen alivio sintomático, pero éste es menos com pleto que el observado con IBP o antagonis tas H2. Otras indicaciones de la cisaprida son dispepsia no ulcerosa, alteración de la eva cuación gástrica y estreñimiento crónico, aun que la utilidad en estos cuadros también es limitada.

• Comunicaciones de arritmias ventriculares graves y de muerte, sobre todo en pacientes medicados de manera concurrente con inhibi dores de CYP3A4, como antimicóticos azoles, antibióticos macrólidos, antidepresivos, inhi bidores de la proteasa de HIV, etc., han cues tionado la seguridad de la cisaprida. En altas concentraciones, bloquea los canales rectifica dores de K+ del corazón, lo cual prolonga el intervalo Q-Tc y predispone a torsades de poin- tes y fibrilación ventricular. Se ha retirado del comercio en muchos países.

• Mosaprida Es un congénere más moderno de la cisaprida, con acción gastrocinética y tónica similar sobre el EEI debido a la acción agonista de 5-HT4 (principal) y antagonista de 5-HT3 (menor) en el plexo mientérico, pero que no ha causado prolongación del Q-Tc ni arritmias. Al igual que la cisaprida, no pre senta acción antiemética útil en la clínica y no produce efectos colaterales extrapiramidales e hiperprolactinémicos porque no causa blo queo de D2. Las indicaciones y los efectos colaterales son similares a los de la cisaprida

• Reflujo gastroesofágico (RGE)• Es un problema muy común que se mani fiesta por pirosis, eructos ácidos y sensación• de que el contenido gástrico es regurgitado, en especial después de una comida abundan te, que empeora al

inclinarse hacia adelante o con el decúbito. En algunos casos hay un defecto anatómico (hernia hiatal), pero en la mayoría sólo es un trastorno funcional (rela jación del EEI en ausencia de deglución). El reflujo reiterado de contenido gástrico ácido hacia el tercio inferior del esófago causa eso- fagitis, erosiones, úlceras y estenosis y aumen ta el riesgo de carcinoma de esófago.

• motilidad gastrointestinal, pero la aci dez del contenido gástrico es el factor agresi- vo más importante que causa síntomas y lesiones ejsofágicas. La anormalidad funcio nal es persistente; se deben adoptar medidas dietéticas y otras^elacionadas con los hábitos de vida (cena ligera y temprana, elevar la cabecera de la cama, bajar de peso y evitar factores precipitantes).

• El tratamiento del RGE debe ser individua lizado según la gravedad y el estadio del tras torno. La figura 18.4 ilustra el lugar y el meca nismo del beneficio que brindan diferentes clases de fármacos en el RGE.

1. Inhibidores de la bomba de protones (IBP) Son los fármacos más eficaces, tanto para la remisión sintomática como para la curación de las lesiones esofágicas. El pH intragástrico > 4 mantenido durante ~ 18 h/día se considera óptimo para el tratamiento de la esofagitis. Este nivel de supresión ácida se puede lograr de manera uniforme sólo con IBP. Por lo tanto, los IBP son los fármacos de elección para todos los estadios del RGE, en particular los casos graves. Se requiere trata^ miento prolongado (a menudo, indefinido) en los casos crónicos, porque los síntomas recurren unos pocos días después de suspen der la medicación.

2. Antagonistas H2 Los antagonistas H2 inducen supresión ácida menos completa que los IBP, por lo que sólo en los casos leves hay una mejoría de los síntomas; se puede obser var curación de la esofagitis en el 50-70% de los pacientes.

3. Antiácidos Su indicación en el RGE se limita al alivio ocasional o intercurrente de la pirosis.

4. Alginato de sodio forma una gruesa capa espumosa que flota en el contenido gástrico, lo cual impide el contacto del ácido con la mucosa esofágica. No ejerce ningún efecto sobre el tono del EEI. Se puede indicar una combinación de alginato con antiácidos en lugar de antiácidos solos, pero el verdadero beneficio es marginal.

5. Fármacos procinéticos La metoclopra- mida y otros fármacos procinéticos pueden atenuar la regurgitación y la pirosis por el aumento del tono del EEI, la depuración eso fágica más efectiva y la evacuación gástrica facilitada, pero no influyen en la acidez gás trica ni promueven la curación de la esofagi- tis. El control de ios síntomas por los fárma cos procinéticos es inferior al logrado con IBP o antagonistas H2. En ocasiones, se añaden fármacos procinéticos al tratamiento con IBP y antagonistas H2, pero no se sabe con certeza si esto mejora el pronóstico.

• Ondansetrón Es el prototipo de una nueva clase de fármacos antieméticos desa rrollados para controlar los vómitos induci dos por quimioterapia o radioterapia anti- neoplásica; posteriormente, se observó que también eran muy eficaces para las náuseas y los vómitos posoperatorios. El ondanse trón bloquea la acción despolarizante de la 5-HT a través de los receptores 5-HT3 de los aferentes vagales del tubo digestivo, así como en el NTS y la ZGQ. Los ANTAGONISTAS DE 5-HT3

• fármacos citotóxicos y la radiación provocan náuseas y vómitos por el daño celular que causan, con la consiguiente liberación de mediado res (incluida 5-HT) de la mucosa intestinal, activación de aferentes vagales en el intesti no e impulsos emetizantes al NTS y la ZGQ. El ondansetrón bloquea los impulsos emeti zantes tanto en su origen periférico como en su transmisión central.

• Farmacocinética: la biodisponibilidad oral del ondansetrón es del 60-70% debido a metaboli- zación de primer paso. No se ha observado ninguna interacción medicamentosa clínica mente significativa. Es eliminado con la orina y la materia fecal, en su mayor parte como metabolitos; la semivida es de 3-5 h y la dura ción de acción es de 4-12 horas

• Vómitos de otro tipo: en la actualidad está bien establecida la eficacia de los antagonistas de la 5-HT3 en la prevención y el tratamiento de las náuseas y los vómitos posoperatorios.

• También hay comunicaciones acerca de su efi cacia en los vómitos asociados con sobredosis de fármacos, uremia y ciertas lesiones neuroló- gicas.

• Efectos colaterales: el ondansetrón suele ser bien tolerado: el único efecto colateral común es la cefalea. Unos pocos pacientes refieren estreñi miento o diarrea leve y molestias abdominales. Hay posibilidad de exantemas y reacciones alérgicas, sobre todo después de la administra ción IV.

• Granisetrón Es entre 10 y 15 veces más potente que el ondansetrón y probablemente más eficaz durante el segundo ciclo de quimio terapia.

• ANTIEMÉTICOS ADYUVANTES• Corticosteroides (p. ej., dexametasona 8-20 mg IV) pueden paliar las náuseas y los vómitos secundarios a

quimioterapia moderadamente emetizante, pero se indican más a menudo para aumentar la eficacia de otros fármacos antieméticos primarios, como metoclo- pramida y ondansetron.

• Benzodiazepinas Su débil efecto antiemético se basa fundamentalmente en la acción sedante. Se indican como adyuvantes de la metoclopramida o el ondanse tron; son útiles por disminuir la ansiedad y los vómi tos anticipatorios y producir amnesia del procedi miento desagradable.

• Cannabinoides El 9A tetrahidrocannabinol (9A THC) es el principio activo del alucinógeno Cannabis indica Tiene actividad antiemética. La nabilona y el drona binol son menos alucinógenos y más antieméticos que el 9A THC. Se ha indicado dronabinol para los vómitos inducidos por quimioterapia a los pacientes que no pueden tolerar o no responden a otros antie méticos.

LAXANTES (laxantes suaves, purgantes, catárticos)

Se trata de fármacos que promueven la evacuación intestinal. En ocasiones se hace una distinción de acuerdo con la intensidad de la acción.

Laxante o laxante suave: acción más leve, eli minación de heces blandas pero formadas.

Purgante o catártico: la acción más intensa provoca evacuación más líquida.

Numerosos fármacos actúan como laxantes en dosis bajas y como purgantes en dosis más altas.

CLASIFICACIÓN 1. Formadores de masa

Fibra dietética: salvado, psilio (Plantago), ispágula, metilcelulosa.

Ablandadores de las heces

Docusatos (DOSS), vaselina líquida.

Laxantes estimulantes

Difenilmetanos Fenolftaleína, bisacodilo.

Antraquinonas (emodinas)

Sen, cáscara sagrada.

Laxantes osmóticos

Sales de magnesio: sulfato, hidróxido. Sales de sodio: sulfato, fosfato.

• MECANISMO DE ACCIÓN• Todos los laxantes aumentan el contenido de agua de las heces por:• Acción hidrófila u osmótica, con retención de agua y electrolitos en la luz intestinal, lo cual aumenta el volumen

del contenido colónico y hace que sea propulsado con facilidad.• Acción sobre la mucosa intestinal para dis minuir la absorción neta de agua y electro litos; el volumen líquido

aumenta indirec tamente el tránsito intestinal.• Aumento de la actividad propulsiva como acción primaria, que permite menos tiem po para la absorción de sal y

agua como efectos secundarios.

• Laxantes formadores de masa• La fibra dietética (salvado) está formada por la pared celular y otros

componentes no absorbibles de alimentos vegetales: celulosa, pectinas, glucoproteínas y otros polisacári- dos, mientras que la cáscara de psilio e ispá gula contiene mucílago coloidal natural que absorbe agua, se hincha y forma una masa gelatinosa. Esto aumenta el contenido de agua de las heces, las ablanda y favorece el tránsito colónico.

• Los laxantes formadores de volumen son el método más apropiado para prevenir y tra tar el estreñimiento funcional. Es el enfoque de primera línea en la mayoría de los pacien tes con estreñimiento simple. El efecto com pleto requiere administración diaria durante 3-4 días por lo menos.

• Se deben tomar cantidades abundantes de agua con todos los agentes formadores de vo lumen

• Ablandadores de las heces• Los docusatos (dioctilsulfosuccinato sódico, DOSS) son detergenes aniónicos. El DOSS ablanda las heces por

acumulación luminal neta de agua secundaria a una acción sobre la mucosa intestinal. Emulsifica el contenido colónico y aumenta la penetración de agua en la materia fecal. Es un laxante suave; se lo indica en especial cuando debe evitarse el esfuerzo defecatorio.

• La vaselina líquida es un líquido viscoso, que consiste en una mezcla de hidrocarburos de petróleo, farmacológicamente inerte. Tomada durante 2-3 días, ablanda las heces y se dice que lubrica los escílabos duros revis tiéndolos. Sin embargo, su ingestión es desa gradable y tiene muchas desventajas, como interferencia con la absorción de vitaminas liposolubles, probabilidad de escurrimiento anal, neumonía lipídica si es aspirada a la vía aérea o granulomas de cuerpo extraño en los ganglios linfáticos mesentéricos si es absorbida.

• Laxantes estimulantes• Son purgantes potentes: a menudo, provoz- can cólicos. Se consideraba que eran irritantes de la mucosa

intestinal y estimulaban de tal modo la actividad motora. Aunque algunos de ellos inducen un aumento primario de la motilidad por acción sobre el plexo mientéri- co, el mecanismo de acción más importante es la acumulación luminal de agua y electrolitos por alteración de la actividad absortiva y secretora de las células mucosas. Inhiben la Na+/K+-ATPasa en la membrana basolateral de las células de las vellosidades, y ello redu ce el transporte de Na+ y agua asociada hacia el intersticio. La secreción aumenta por la activación del cAMP en las células de las crip tas y por mayor síntesis de PG.

• Las dosis más altas de laxantes estimulan tes pueden provocar catarsis excesiva, con el consiguiente desequilibrio hidroelectrolítico. Puede producirse hipopotasemia en caso de administración regular. Se debe desalentar el tratamiento de rutina y a largo plazo, ya que ocasiona atonía colónica.

• La fenolftaleína y el bisacodilo son difenilme- tanos sintéticos que actúan fundamentalmen te en el colon y dan lugar, en dosis óptimas, a una o dos deposiciones de heces después de 6-8 horas. Sin embargo, la misma dosis puede ser ineficaz en algunas personas y causar deposiciones líquidas y cólicos en otras. El bisacodilo también se puede utilizar como supositorio.

• El sen y la cáscara sagrada son productos vegetales que contienen glucósidos de antra- quinonas (denominados también emodinas) No son absorbidos en el intestino delgado y pasan al colon, donde las bacterias liberan la forma activa antrol, que actúa localmente o es absorbido, ingresa en la circulación sistémica y se excreta por la bilis para actuar en el intestino delgado. La acción demora entre 6 y 8 horas.

• En general, cuando se los toma al acostarse se produce una sola deposición blanda, pero formada, por la mañana. En algunos casos pueden provocar cólicos y catarsis excesiva. Se considera que el principio activo actúa en el plexo mientérico aumentando la peristalsis y disminuyendo la segmentación.-Estos agen tes también inhiben la absorción colónica de sal y agua.

• Se observan en ocasiones exantemas cutá neos y erupciones medicamentosas fijas tanto -con las antraquinonas como con los difenil- metanos.

• Laxantes osmóticos• Los solutos que no se absorben en el intes tino retienen agua por acción osmótica y lo distienden, lo cual

aumenta indirectamente la peristalsis. Los iones de magnesio liberan colecistocinina, que puede complementar la acción purgante de las sales de magnesio. Todas las-sales inorgánicas utilizadas como laxantes osmóticos (salinos) tienen acción similar: provocan 1-2 deposiciones líquidas en el término de 1-3 horas con cólicos leves; causan evacuación intestinal casi completa. Las dosis más bajas pueden tener una acción laxante más leve.

• No se los indica para el tratamiento del estreñimiento, porque es bastante frecuente la diarrea posterior. Sin embargo, se los puede usar para la preparación intestinal antes de la cirugía y la colonoscopia, en la intoxica ción alimentaria o medicamentosa y como purga en el tratamiento de la infestación por cestodos.

• Lactulosa Es un disacárido semisintético de fructosa y lactosa, que no es digerido ni absorbido en el intestino delgado, por lo que retiene agua. Además, las bacterias colónicas lo degradan a productos con mayor actividad osmotica.

En una dosis de 10 g dos veces por día con abundante agua, produce la emisión de heces blandas formadas en 1-3 días. Es frecuen te la flatulencia y unos pocos pacientes experi mentan cólicos. Algunos sienten náuseas por su sabor dulce peculiar. No es un laxante que se elija para el tratamiento del estreñimiento.

También se indica lactulosa para reducir el {vjH3 sanguíneo en la encefalopatía hepática, ya que sus productos de degradación ácidos generados en el colon reaccionan con el NH3 para formar sales ionizadas de NH4

+ que no son absorbidas.

• INDICACIONES DE LOS LAXANTES• Los laxantes son tan importantes por su nocividad como por su valor en medicina.• Las indicaciones válidas de los laxantes son:• Estreñimiento funcional El estreñimien to es la producción de heces duras, con dismi nución de la frecuencia

normal, y eliminadas con esfuerzo o con una sensación de evacua ción incompleta.

• El estreñimiento puede ser espástico o ató nico:

A. Estreñimiento espástico (intestino irritable): se elimina con dificultad escílabos fecales. El laxante de primera elección es la fibra dietéti ca o cualquiera de los agentes formadores de volumen administrados durante semanas o meses; están contraindicados, los laxantes estimulantes.

B. Estreñimiento atónico (intestino perozoso): se deben probar medidas no farmacológicas, como ingestión abudante de líquidos, ejerci cio y hábitos regulares, y asegurarse la cola boración del paciente. En los casos resisten tes, se debe prescribir un agente formador de volumen. Ante el incumplimiento o la insatis facción del paciente, se puede administrar bisacodilo o sen una o dos veces por semana durante el período más corto posible.

2. Pacientes postrados (infarto de miocar dio, ictus, fracturas, posoperatorio).

Para prevenir el estreñimiento: administrar agentes formadores de volumen coregularidad; los docusatos son una alternativa.

Para tratar el estreñimiento: se prefieren ene mas (agua-jabón o glicerina); de lo contrario, se puede indicar bisacodilo o sen.

3. Para evitar el esfuerzo defecatorio (her nia, enfermedad cardiovascular, cirugía ocu lar) y en afecciones perianales (hemorroides, fisura, cirugía anal): se indicará una dosis adecuada de un agente formador de volumen o docusatos.

4. Preparación del intestino para cirugía, colonoscopia, radiografías abdominales: se debe evacuar el contenido intestinal, incluido el gas. Se puede indicar un purgante salino, bisacodilo o sen.

5. Tras la administración de ciertos antihelmínticos (en especial, para cestodos): se pueden indicar purgantes salinos o sen para eliminar por lavado al helminto y el fár maco antihelmíntico. La elección del laxante depende de la laten- cia de acción y el tipo de deposición que se desea causar. Esto se indica en el cuadro 18.1.

• Cuadro 18.1 Tipo de deposiciones y latencia de acción de los laxantes empleados en las dosis habitualmente recomendadas

• TRATAMIENTO DE LA DIARREA• La diarrea es la eliminación demasiado fre cuente y a menudo demasiado rápida de deposiciones mal formadas.

En términos patológicos, sobreviene por la eliminación de un exceso de agua con la materia fecal.• Las enfermedades diarreicas representan una causa importante de morbimortalidad en todo el mundo, sobre

todo en los países en vías de desarrollo. Más de 5 millones de niños menores de 5 años de edad mueren todos los años por diarrea. Aun la diarrea leve, y la que sobreviene en los adultos, es un síntoma inca pacitante y una incomodidad.

• Principios de tratamiento• El manejo racional de la diarrea depende de establecer la causa de base e instituir trata miento específico sólo si

es necesario, ya que las diarreas son en general autolimitadas. La motilidad y otros mecanismos de defensa del intestino controlan la mayoría de los entero- patógenos. Las medidas terapéuticas se pue den agrupar en:

• Tratamiento de la depleción de líquidos y de la acidosis.• Fármacos antimicrobianos.• c) Fármacos antidiarreicos inespecíficos.

• REHIDRATAC10N ORAL• En la mayoría de los casos, ésta es la única medida necesaria, en especial si la pérdida de líquido es leve (5-7%

del peso corporal) o moderada (7,5-10% del peso corporal).• La rehidratación oral es posible si se aña den glucosa y sal. Aprovecha la indemnidad de la absorción de Na+

facilitada por la gluco sa, aunque hayan fracasado otros mecanis mos o cuando la secreción intestinal sea exce siva (el líquido secretado carece de glucosa y no puede ser reabsorbido). Los principios generales que rigen la composición de la solu ción de rehidratación oral (SRO) son:

• Debe ser isotónica o algo hipotónica; es decir, osmolaridad total de 200-310 mOsm/L (los líquidos diarreicos son casi isotónicos con el plasma).

• La relación molar de glucosa debe ser igual o algo más alta que la de Na+, pero no debe superar los 110 mM.• Se debe aportar suficiente K+ (15-25 mM) y bicarbonato o citrato (8-12 mM) para compen sar las pérdidas por la

materia fecal.

• La OMS recomienda una fórmula estándar:

• de glucosa, y tiene una osmolaridad total de 310 mOsm/L. Está basada en la composición de las deposiciones del cólera, sobre todo en los niños.

• Nueva fórmula de SRO de la OMS En 2002, la OMS dio a conocer una nueva fórmu la de SRO con bajo Na+ y baja glucosa, sobre la base de estudios llevados a cabo en varios países en desarrollo entre niños y adultos con diarrea.

• La OMS y la UNICEF han recomendado reemplazar la fórmula anterior (310 mOsm/L) por la nueva fórmula (245 mOsm/L).

• El tratamiento de rehidratación oral (TRO) no está previsto para detener la diarrea, sino para restablecer y mantener la hidratación, el equilibrio electrolítico y el pH hasta que aqué lla se resuelva, en la mayoría de los casos espontáneamente.

• ANTI MICROBIANOS• Se prescriben casi sistemáticamente uno o más agentes antimicrobianos a todos los pacientes con diarrea. Sin

embargo, estos fár macos desempeñan un papel limitado en el tratamiento global de la diarrea; las razones son:• Sólo una fracción de casos se debe a un patógeno bacteriano.• Aun en la diarrea bacteriana, los antimi crobianos modifican el curso de la enfer medad sólo en ciertas ocasiones.• Los antimicrobianos pueden prolongar el estado de portador.• A. Los antimicrobianos no son de valor en la diarrea no infecciosa, como el sín drome del intestino irritable, la

enfermedad celíaca, la deficiencia de enzimas pancreáticas, el esprue tropical (excepto cuando hay infección secundaria) o la tirotoxicosis, ni tampoco en la diarrea infecciosa por rotavirus o la intoxicación alimentaria por Salmonella.

• Los antimicrobianos son útiles sólo en la enfermedad grave (pero no en los casos leves) cuando se trata de:• a) Diarrea del viajero: causada en la mayoría de los casos por £. coli enterotoxígena (ETEC), Campylobacter o

virus; la asociación trimeto- prim-sulfametoxazol, el norfloxacino, la doxi- ciclina y la eritromicina reducen la duración y el líquido total necesario sólo en los casos gra ves.

• ) E. coli enteropatógena (EPEC): es menos común, pero causa enfermedad invasora similar a la provocada por Shigella. Se puede indicar trimetoprima-sulfametoxazol, colisti^ na, ácido nalidíxico o norfloxacino.

• Enteritis por Shigella: se puede tratar con ciprofloxacino, norfloxacino o ácido nalidíxi co sólo cuando se asocia con deposiciones mucosanguinolentas.

• Enteritis por Salmonella typhimurium: a menudo es invasora; los casos graves se pue den tratar con una fluoroquinolona, trimeto- prima-sulfametoxazol o ampicilina.

• Yersinia enterocolitica: común en lugares más fríos, no en los trópicos. La trimetopri ma-sulfametoxazol es el fármaco más adecua do en los casos graves; el ciprofloxacino cons tituye una alternativa.

• Los antimicrobianos son regular mente útiles en:

a) Cólera: si bien no salvan la vida, las tetraci- clinas reducen el volumen de las deposiciones casi a la mitad. La trimetoprima-sulfametoxa zol es una alternativa, sobre todo en los niños.

b) Campylobacter jejuni: el norfloxacino y otras fluoroquinolonas controlan la diarrea. La eri tromicina es bastante eficaz.

c) Clostridium difficile: provoca enterocolitis seudomembranosa asociada con antibióticos.

El fármaco de elección para este germen es el metronidazol.

d) Amebiasis y giardiasis: el metronidazol y el furoato de diloxanida son fármacos efi caces.

• 1. Agentes antisecretores• Sulfasalazina (salicilazosulfapiridina) Es un compuesto de ácido 5-aminosalicílÍGO- (5-ASA) y sulfapiridina unidos

por un enlace

• Las bacterias colónicas escinden el enlace azo y liberan 5-ASA y sulfapiridina. El prime ro ejerce un efecto antiinflamatorio local y es útil en la colitis ulcerosa y las enfermedades inflamatorias intestinales relacionadas.

• Mesalazina (mesalamina) Éstos son los nombres oficiales asignados al 5-ASA. Te niendo en cuenta que el 5-ASA es la molécu la activa en la colitis ulcerosa, se ha formula do en preparados de liberación prolongada revistiéndolo con polímero acrílico. Estos pre parados parecen ser confiables para admi nistrar 5-ASA en la parte distal del intestino delgado y el colon: son tan eficaces como la sulfasalazina en la enfermedad inflama toria intestinal y causan menos efectos cola terales.

• Interacciones medicamentosas La mesalazina recubierta puede aumentar la toxicidad gás trica de los glucocorticoides y la acción hipoglucemiante de las sulfonilureas. Puede interactuar con cumarínicos, furosemida, espironolactona, metotrexato y rifampicina.

• Corticosteroides La prednisolona (40 mg/día) o su equivalente es muy eficaz para controlar los síntomas o inducir remisión tanto en la colitis ulcerosa como en la enfermedad de Crohn.

• Agentes que inhiben la motilidad• Son fármacos opioides que aumentan el tono y la actividad de segmentación del intes tino delgado, y disminuyen

los movimientos propulsivos y las secreciones intestinales, a la vez que aumentan la absorción. La principal acción parece estar mediada por receptores opioides localizados en la red neuronal enté rica, pero también se ha demostrado acción directa sobre el músculo liso intestinal y el epitelio secretor o absortivo.

• Codeína Tiene una acción astringente acen tuada, en tanto que el riesgo de dependencia es bajo. Los efectos colaterales son náuseas, vómitos y mareos. Se la debe indicar sólo por períodos breves y con prudencia en los niños.

• Difenoxilato Es un opioide sintético utiliza do sólo como agente astringente; su acción es similar a la de la codeína. Como se absorbe sistémicamente y atraviesa la barrera hemato- encefálica, ejerce efectos sobre el SNC. Se añade atropina en dosis no farmacológicas para desalentar el abuso. Ha causado depre sión respiratoria, íleo paralítico y megacolon tóxico en los niños, por lo cual está contrain dicado en menores de 6 años de edad.

• Loperamida Es un análogo opioide con importante acción opioide ja periférica y débil acción anticolinérgica adicional. Como agente

• astringente es mucho más potente que la code ina. Dada la escasa hidrosolubilidad, la absor ción intestinal es reducida. El ingreso en el cerebro es insignificante; los efectos sobre el SNC son raros y no hay riesgo de abuso.

• Además de su acción similar a la de los opioides sobre la motilidad, la loperamicia también inhibe las secreciones: interactúa directamente con la calmodulina, de lo cual depende la acción antidiarreica.

• Los efectos colaterales más comunes son cólicos abdominales y exantemas. En los niños pequeños el íleo paralítico y el megaco lon tóxico con distensión abdominal es una complicación grave, de manera que está con traindicada en los niños < 4 años. '

• La utilidad de los fármacos antidiarreicos que inhiben la motilidad se limita a la diarrea no infecciosa, la diarrea del viajero leve, dia rreas graves o continuas o la diarrea idiopàti ca en los pacientes con sida. Su indicación es sólo una medida de corto plazo.

• Los fármacos que inhiben la motilidad están contraindicados en la diarrea infecciosa aguda porque demoran la depuración intesti nal del patógeno. Si hay microorganismos invasores (Shigella, EPEC, EH, etc.), estos fár macos pueden ser desastrosos.

• Se pueden indicar fármacos que inhiben la motilidad para inducir estreñimiento delibe rado a corto plazo; p. ej., después de la ciru gía anal, y para reducir el volumen, la fluidez y la frecuencia de limpieza de la bolsa en los pacientes con ileostomía y colostomía.