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Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico

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Adrenergicos 200515

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Page 1: Adrenergicos 200515

Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico

Page 2: Adrenergicos 200515

Sistema Nervoso

Sistema nervoso autônomo

Sistema Nervoso Central – cérebro e medula espinhal

Sistema Nervoso Periférico – gânglios e nervos que se estendem a partir do SNC

Sistema Nervoso Periférico

Aferente ou sensorial

Eferente ou Motor

Somático (voluntário) Vida de relação

Autônomo (invonlutário) Vida vegetativa

Somático: via efetora é formada por 1 neurônio colinérgico que inverva o músculo esquelético Autônomo: via efetora é composta por 2 neurônios (pré e pós ganglionar) que fazem sinapse em um gânglio autonômico e inervam: glândulas exócrinas, músculo liso visceral, músculo liso vascular e músculo cardíaco

Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico

Page 3: Adrenergicos 200515

Sistema nervoso autônomo Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico

Page 4: Adrenergicos 200515

Autônomo (invonlutário)

Simpático

Parassimpático

Entérico

Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático

Parassimpático

Simpático

Origem do Corpo Celular do Neurônio Pré-Ganglionar

Região Craniossacral

Região Toracolombar

Gânglio Próximo ou dentro do órgão inervado

Cadeias paravertebrais

Tamanho da fibra pré-ganglionar

Longa Curta

Tamanho da fibra pós-ganglionar

Curta Longa

Neurotransmissor envolvido Acetilcolina nas 2 sinapses Acetilcolina – sinapse ganglionar Noradrenalina – sinapse neuroefetora (exceção: músculo liso vascular renal (dopamina), medula da supra-renal e glândulas sudoríparas (acetilcolina).

Page 5: Adrenergicos 200515

Precursor: Tirosina Síntese: Tirosina hidroxilase – síntese de dopamina Metirosina – inibe a tirosina hidroxilase Carbidopa – inibe a dopa descarboxilase Transportador leva dopamina para vesícula onde é transformada em noradrenalina pela ação da dopamina β-hidroxilase Captação vesicular: inibida pela reserpina Liberação: inibida pela guanetidina (bloqueio de exocitose) Anfetamina, tiramina e efedrina – induz liberação de NE

Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Neurotransmissão adrenérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos

Page 6: Adrenergicos 200515

Inativação: - Captação pré e pós sináptica - Difusão - Metabolização pela COMT (catecol-o-metil-transferase – fígado e intestino) e MAO (MAO A e MAO B) (pré-sináptica) – inibidores da MAO Recaptação: Pré e Pós sináptica (células da neuróglia) Cocaína e antidepressivos tricíclicos – bloqueiam recaptação pré-sináptica

Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Neurotransmissão adrenérgica e sítios potenciais para a ação de fármacos

Page 7: Adrenergicos 200515
Page 8: Adrenergicos 200515
Page 9: Adrenergicos 200515

Transmissão Química Noradrenérgica

Tirosina

DOPA

Dopamine

Noradrenalina

Adrenalina

Tirosina hidroxilase

DOPA descarboxilase

Dopamina β-hidroxilase

Feniletanolamina-N-metiltransferase

Page 10: Adrenergicos 200515

Transmissão Química Noradrenérgica

Page 11: Adrenergicos 200515

Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Receptores adrenérgicos e suas principais ações sobre órgãos e sistemas

α1 α2 β1 β2 β3

Proteína G

Gq – IP3 e DAG - ↑Ca+2 Gi - ↓ AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc

Vasos Contração (pele, pulmão, rim e

vísceras)

Contração (pele, pulmão, rim e vísceras)

- Vasodilatação (músculo esquelético)

-

Brônquios ↓ Secreção - - Broncodilatação -

Mastócitos - - - ↓ Liberação de histamina -

Coração - - Efeito ino, crono- e dromotrópico

positivo

Fígado Glicogenólise Gliconeogênese

- - Glicogenólise Gliconeogênese

-

Terminação nervosa pré-

sináptica

- ↓ Liberação de noradrenalina

↑ Liberação de noradrenalina

Células justaglomerula

res (rim)

- ↑ Secreção de renina

- -

Olho Midríase (contração do músculo radial da íris) ↑ Secreção lacrimal

↑ Secreção lacrimal

Relaxamento do músculo ciliar da íris

(relaxamento para ajuste de visão de longe)

↑ Secreçãodo humor aquoso

-

Bexiga Contração do músculo do esfíncter da bexiga

- - Relaxamento da parede da bexiga

-

Page 12: Adrenergicos 200515

Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Receptores adrenérgicos e suas principais ações

α1 α2 β1 β2 β3

Proteína G Gq – IP3 e DAG - ↑Ca+2

Gi - ↓ AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc Gs - ↑AMPc

Adipócito - - - Lipólise

Trato gastrointestinal

Contração dos esfínteres

Relaxamento das paredes do trato gastrointestinal ↓ motilidade

Relaxamento das paredes do trato gastrointestinal ↓ Motilidade ↓  Secreção

Relaxamento das paredes

do trato gastrointestin

al ↓ motilidade

Relaxamento das paredes do trato gastrointestinal ↓ motilidade

-

Page 13: Adrenergicos 200515

Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Fármacos simpaticomiméticos

Fármacos simpaticomiméticos •  Ação Direta – ligam-se aos receptores adrenérgicos e mimetizam os efeitos das catecolaminas noradrenalina e adrenalina

•  Ação Indireta – aumentam a concentração de catecolaminas endógenas na fenda sináptica – antidepressivos tricíclicos, tiramina, anfetaminas, inibidores da MAO.

•  Ação Mista - tem ação direta e indireta - efedrina

Page 14: Adrenergicos 200515

Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Química e relação estrutura atividade das aminas e compostos

simpaticomiméticos

• A ausência de –OH no anel aromático aumenta biodisponibilidade e lipofilicidade – catecol e sujeito à ação da COMT – efedrina e anfetamina (ativas por via oral • Substituição no carbono alpha – bloqueiam a ação da MAO – efedrina e anfetamina

Noradrenalina α1= α2, β1 >>>> β2

Adrenalina α1= α2, β1 = β2

Isoproterenol β1 = β2 >>>> α

Catecol Feniletilamina

Dopamina D1=D2>>β>>α

•  Aumento de radicais no grupo amino - ↑ atividade nos receptores β - Introdução do radical metil no grupo amino da adrenalina (compare com noradrenalina) Introdução de 2 radicais metil no grupo amino do isoproterenol •  -OH no carbono beta – importante para ação em receptores adrenérgicos (compare dopamina e adrenalina)

Fenilefrina α1> α2>>>β

Metoxamina α1> α2>>>β

Efedrina ↑ Liberação de noradrenalina Ação agonista em receptores

α e β. ↑ lipofilicidade (efeito central) Ativa por via oral (não metablolizadas

pela MAO e COMT)

Anfetamina ↑Liberação de noradrenalina

↑ lipofilicidade (efeito central)

Ativa por via oral (não metablolizadas

pela MAO e COMT)

Page 15: Adrenergicos 200515

Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta

NORADRENALINA Sem uso clínico importante – rapidamente metabolizada pela MAO e COMT ADRENALINA – Uso clínico baseado em seus efeitos nos leitos vasculares, coração e brônquios Efeitos Cardíacos e Vasculares Doses baixas: efeito vasodilatador

(leitos vasculares dos músculos esqueléticos) Doses altas: efeito pressor

cronotropismo positivo inotropismo positivo vasoconstricção pele mucosas rins grandes vasos

β1

α1

Page 16: Adrenergicos 200515

Regulação Normal da Pressão Arterial

Sistemas Regulatórios: Controle Central - Centro Vasomotor – Sistema baroreceptor Controle humoral - ↓ da perfusão renal –↑ produção de renina via receptores β1 nas celulas justaglomerulares renais, ↑ produção de renina, ↑ producção de angiotensina II que tem efeito pressrio direto nos vasos Estimula producao de aldosterona no cortex adrenal.

Pressão arterial = DC (Debito Cardíaco) x RVP (Resistência Vascular Periférica)

DC = DS (Débito sistólico) x f (Frequência Cardíaca)

1) Coração 2) Arteríolas (pós-carga)

3) Volemia (controle renal do volume intravascular) 4) Vasos de Capacitância (vênulas) (pré-carga)

Page 17: Adrenergicos 200515

Regulação da Pressão Arterial – Regulação Central Núcleo do Trato Solitário e Centro Vasomotor

Page 18: Adrenergicos 200515

Regulação da Pressão Arterial – Regulação Central Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

Page 19: Adrenergicos 200515

Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta

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Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta

Efeitos da adrenalina sobre os brônquios 1) Relaxamento direto da musculatura lisa (β2) 2) Inibição da secreção (antígeno-dependente) de mastócitos (β2) 3) Redução da secreção brônquica (α1) Aplicação Clínica Usada em casos emergenciais 1)  Parada cardíaca 2)  Anafilaxia 3)  Para prolongar o efeito de anestésicos locais (Odontologia)

Page 21: Adrenergicos 200515

Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta

DOPAMINA Intermediário metabólico da NE Receptores dopaminérgicos (D1 a D5) Atividade sobre receptores adrenérgicos - D>>β>>α Doses baixas:

Vasodilatação (receptores D1 vasculares) Importância - Leito renal e coronárias

Doses altas:

Efeitos inotrópicos positivos (β1) ↑ Liberação de NE (receptores D2 pré-sinápticos) Vasocontrição (por atuar em receptores α vasculares)(doses mais altas)

Usos Terapêuticos: Choque cardiogênico Choque séptico Insuficiência Cardíaca Severa

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Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta

Agonistas α-adrenérgicos - Nafazolina– agonistas α não-seletivo – derivado imidazolínico Descongestionantes nasais e preparações oftálmicas Sorine – cloridrato de nafazolina + cloreto de sódio + benzalcônio (Ache) Colírio Moura Brasil – cloridrato de nafazolina + sulfato de zinco (Sanofi-Aventis) - Oximetazolina – agonista α não-seletivo - significante afinidade por receptor α2ª Descongestionantes nasais Afrin – cloridrato de oximetazolina (Mantecorp)

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Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta

Agonistas α-adrenérgicos -Fenilefrina – agonista α1 seletivo Descongestionantes nasais e como midriático em preparações oftálmicas Decongex Plus – maleato de bronfeniramina + cloridrato de fenilefrina - Ache - Clonidina e α-metildopa – α2 seletivos – receptores α2 pré-sinápticos. Efeito central - diminuição do tônus simpático • Usado no controle da hipertensao

Efeito colateral – hipotenção, sonolência e bradicardia

Page 24: Adrenergicos 200515

Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta

Agonistas β-adrenérgicos Isoproterenol (agonista β não-seletivo) ↓RVP Ô PA Relaxamento do músculo liso - brônquios e TGI Usos Terapêuticos: Cardioestimulante - desuso Choque e asma – desuso Efeitos adversos – taquicardia, cefaléia

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Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta

Agonistas β-adrenérgicos Dobutamina (agonista β1 seletivo) Sem efeitos dopaminérgicos Isômero (-): agonista α1 Isômero (+): antagonista α1 Efeito inotrópico >> Efeito cronotrópico Pouca alteração na freqência e PA

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Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação direta

Agonistas β-adrenérgicos Agonistas β2 seletivos

•  Substituições nas posições 3 e 5 do anel: menor susceptibilidade à COMT •  Maiores substituintes no grupamento amino: menor atividade sobre α e maior atividade sobre β

Terbutalina

Albuterol

Fenoterol

Salbutamol

Salmeterol Efeito após inalação 12 hs

Efeito após inalação 4-6 hs

Aplicação terapêutica – Asma (broncodilatação) e outras DPOCs Efeitos adversos: tremores e taquicardia

Outros agonistas β2 seletivos - Ritodrina – relaxamento do miométrio (retardo do trabalho de parto) Associado à aumento de morbidade materna

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Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação indireta

Anfetamina 1.  Aumento da liberação de aminas biogênicas nas terminações sinápticas 2.  Sujeitas à captação como uma amina biogênica Efeitos:

*Euforia e elevação o humor *Excitação e redução da fadiga * ↑ Estado de vigília - componente adrenérgico * ↑ Performance física - componente adrenérgico * ↑ Estímulo motor - componente adrenérgico e dopaminérgico * Comportamento estereotipado – componente dopaminérgico * Redução do apetite (centro hipotalâmico da fome) – componente adrenérgico

Aplicação terapêutica- narcolepsia – episódios irresistíveis de sono (metilfenidato – Ritalina –

Novartis, dextroanfetamina –Dexedrine- EUA), perda de peso (dietilpropiona ou amfepramona – Dualid - Ache, femproporex – Desobesi – ache (proibido nos EUA),) disturbio de hiperativade e deficit de atenção em crianças (dextroanfetamina, metilfenidato)

Desencadeia tolerância e dependência Efeitos adversos – nervosismo, insônia, cefaléia, taquicardia, hipertensão, dor abdominal,, altas

doses – alucinações, suor excessivo Intoxicação – acidificacao da urina com cloreto de amônio + anti-hipertensivo

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Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação indireta

Tiramina Sem uso terapêutico Aumento da liberação de aminas biogênicas nas sinapses Presente em alguns alimentos Interação importante com alguns antidepressivos – inibidores da MAO Cocaína e Antidepressivos tricíclicos Competição pelo sistema de captação da NA no SNC Antidepressivos inibidores da MAO Aumento da biodisponibilidade das aminas biogênicas

Page 29: Adrenergicos 200515

Farmacologia do sistema nervoso autônomo adrenérgico Simpaticomiméticos de ação mista

Efedrina ↑ Liberação de noradrenalina na sinapse adrenérgica Agonista inespecífico α e β Uso terapêutico: Broncodilatador (desuso), descongestionante nasal (desuso) e vasopressor (pseudoefedrina – esteroisômero menos potente da efedrina) – alegra ,etc em geral em combinacao com um anti-histaminico Efeitos colaterais – taquicardia, hipertensão

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Antagonistas Adrenérgicos

Antagonistas α não-seletivos 1)  Fenoxibenzamina (haloalquilamina) – antagonista irreversível – ligeiramente mais

seletivo para α1

2)  Fentolamina (imidazolina) – antagonista competitivo reversível α não-seletivo Uso clínico •  Desuso na hipertensao •  Tratamento do feocromocitoma

•  Hipertensão secundária ao feocromocitoma

Efeitos adversos •  Hipotensao postural •  Taquicardia refexa e indireta (interação com receptores α2 pré-sinapticos)

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Antagonistas Adrenérgicos Antagonistas α 1 seletivos 1)  Prazosin (Núcleo piperazinil quinazolina)

Ausência de taquicarida indireta Efeito vasodilatador venoso Redução da pré- e pós-carga Efeito central na função do sistema baroreceptor: Redução do tônus simpático (prasozin) Usos clínicos:

•  Hipertensão primária •  Falência Cardíaca Congestiva (inibidores da ECA aumenta sobrevida). Efeito

nao observado com prazosin •  Hiperplasia prostática benigna (relaxamento do esfincter da bexiga e uretral) Ú

alívio dos sintomas obstrutivos Efeitos colaterais •  Hipotensao postural (efeito de 1ª dose) •  Taquicardia reflexa (não observada com prasozin)

Terazosin Doxazosin Ação mais prolongada que Prazosin. Efeitos na proliferação celular que parecem ser Benéficos no tratamento da HPB

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Antagonistas Adrenérgicos

Antagonistas α 2 seletivos •  Aumentam a liberação de NE na fenda sináptica •  Uso Clínico – hipotensão severa •  Ioimbina (desuso)

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Regulação Normal da Pressão Arterial

Pressão arterial = DC (Debito Cardíaco) x RVP (Resistência Vascular Periférica)

DC = DS (Débito sistólico) x f (Frequência Cardíaca)

1) Coração 2) Arteríolas

Sistemas Regulatórios: Controle Central - Centro Vasomotor – Sistema baroreceptor Controle humoral - ↓ da perfusão renal –↑ produção de renina via receptores β1 nas celulas justaglomerulares renais, ↑ produção de renina, ↑ producção de angiotensina II que tem efeito pressrio direto nos vasos Estimula producao de aldosterona no cortex adrenal.

3) Volemia (controle renal do volume intravascular) 4) Vasos de Capacitância (vênulas)

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Antagonistas β-adrenérgicos não-seletivos (1ª geração) Principais efeitos •  Efeitos ino-, crono e dromotrópicos negativos •  Diminuição da liberação de renina (células justaglomerulares) •  Efeito central que leva à diminuição do tônus simpático por ação em receptores β

pré-sinápticos cuja ativação promove a liberação de noradrenalina 1)  Timolol

2) Propranolol •  Efeito inotrópico, cronotrópico e dromotrópicos negativos •  Reduz a secreção de renina •  Não tem efeitos redutores da PA em indivíduos normais •  Diminui ansiedade em baixas doses (ação central - ↓ tônus simpático) •  Aumenta a resistência das vias aéreas em pacientes asmáticos e em pacientes with DPOC •  Reduz a glicemia em resposta ao exercício •  Mascara efeitos de hipoglicemia (taquicardia, sudorese e tremor) e pode

dificulatar a recuperação da glicemia em pacientes com Diabetes tipo I

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Efeitos •  Ino-,crono- e dromotrópicos negativos Aplicações terapêuticas – as mesmas dos antagonistas β não-seletivos Vantagens sobre os de 1ª geração •  O uso de antagonistas β nao seletivos podem levar a aumento da RVP por bloqueio

de receptores β2 nos vasos dos músculos esqueléticos. Com a evolucao do tratamento a RVP volta ao normal provavelmente devido à diminuição da liberação de renina e ou redução ao nível central da atividade simpática por ação em receptores β.

•  Uso mais seguro em pacientes asmáticos, com DPOC (sobretudo), diabéticos (glicemia) e com doença periférica vascular.

Metoprolol Atenolol

Antagonistas adrenérgicos β1 seletivos (2ª geração)

Esmolol (ação curta)

Bisoprolol

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Pindolol, penbutolol – antagonista β não-seletivos com atividade intrínseca

em receptores β (agonistas parciais em receptores β) Acebutolol- antagonista β1 seletivo com atividade intrínseca em β1 (agonistas

parciais em β1) Aplicações terapêuticas – as mesmas dos antagonistas β não-seletivos,

entretanto ainda sem estudos clínicos claros. Preferência p/ pacientes propensos a bradicardia ou queda na reserva

cardíaca Reduz a frequência cardíaca induzida por exercício

Antagonistas adrenérgicos não-seletivos ou β1 seletivos com outras ações cardiovasculares (3ª geração)

Pindolol Penbutolol Acebutolol

Page 37: Adrenergicos 200515

Celiprolol – antagonista β1 seletivo com efeitos agonistas parciais em receptores β2. Além disso bloqueia alpha 2 periférico e aumenta a liberação de NO.

Labetalol – antagonista β não-seletivos, tem efeitos agonistas parciais em

receptores β2. Além disso bloqueia α1. Uso pode estar associado a hepatoxidade.

Carvedilol - antagonista β não-seletivos. Além disso bloqueia α1.Tem também

efeitos antioxidantes e antiproliferativos.

Antagonistas adrenérgicos não-seletivos ou β1 seletivos com outras ações cardiovasculares (3ª geração)

Page 38: Adrenergicos 200515

Antagonistas Adrenérgicos

Usos terapêuticos: 1.  Hipertensão (muitas vezes em associação com vasodilatador ou

diurético) 2.  Angina – propanolol, timolol, metaprolol e atenolol (reduzem a

severidade e frequencia dos ataques, aumenta sobrevida do paciente).

3.  Falência cardíaca congestiva – carvedilol, bisoprolol e metoprolol – pode ajudar a preservar a função e remodelagem miocárdica – mecanismo não conhecido

4.  Arritmias – propanolol (ação beta 2 bloqueadora – previne hipocalemia), timolol e metaprolol

5.  Aplicação tópica oftalmológica – glaucoma – Levubunonol (B1 seletivo) e timolol – diminuição da produção do humor aquoso

6.  Aliviar ataques de pânico e ansiedade – propanolol

B1-seletivos – preferidos para pacientes com broncoespasmo, diabetes, doença vascular periférica

Atividade intrinseca em B1 – Para pacientes propensos a bradicardia 3ª geração – várias outras vantagens.

Page 39: Adrenergicos 200515

Antagonistas Adrenérgicos

Contra-Indicações dos antagonistas β-adrenérgicos não-seletivos •  Pacientes diabéticos – mascara os efeitos da hipoglicemia

(taquicardia, sudorese, tremor). Dificulta a recuperação da glicemia em diabéticos tipo I

•  Paciente asmático •  Propanolol – diminuição do tônus simpatico – contra-indicado em

indivíduos com depressão •  Sao contra-indicados em individuos que tem distúrbio na condução

levando à bradicardia. •  Podem induzir falência cardíaca em pacientes com falência

cardíaca compensada, enfarto agudo do miocárdio e cardiomegalia. •  Interrupção abrupta – pode levar a efeito rebote – angina –

regulação positiva dos receptores.