adenomioza i neplodnost

Adenomioza i neplodnost

Branko RadakovićZavod za humanu reprodukciju

Klinika za ženske bolesti i porode KBC-a i Medicinskog fakulteta u Zagrebu

lX hrvatski kongres GEHRM,Brijuni,2013

Povijest Definicija i simptomi Epidemiologija Adenomioza i neplodnost Učinak na reprodukciju

Spontano začeće Poslije kirurške terapije

endometrioze Poslije MPO

Liječenje

Povijest 1860 g., Rokitansky – prvi opis adenomioze,

žlijezde endometrija u miometriju ,“cystosarcoma adenoid uterium “

1925 g., Frankl – upotrebio termin adenomioza

1972 g., Bird – današnja definicija adenomioze

Dijagnoza – do sredine 80-ih isključivo PHD nakon histerektomije, poslije UZV i MRI 1979 g., prvi pokušaj neinvazivne dijagnoze

adenomioze - UZV ( Walsk, AJR, 1979 ) 1983 g., MRI – identifikacija nove funkcionalne

zone endometrija, spoj endometrija i unutarnjeg miometrija,JZ-miometrija (Hricak, AJR,1983 )

Danas – 3D-TVUZV i MRI, ali i HSC,LPSC biopsija

Definicija i simptomi Benigna invazija endometrija u miometrij Mikroskopski: ektopične ne-neoplastične

žlijezde i stroma endometrija okružene hiperplastičnim i hipertrofičnim miometrijem

Bird,AJOG,1972

Klinički simptomi: 35% žena s adenomiozom – bez simptoma Mekan, difuzno povećan uterus Menoragija, 40-50% Dismenoreja, 10-30% Metroragija, 10-12% Dispareunija, 7% Dishezija, 5%

Epidemiologija 1% žena ima adenomiozu

(Devlieger,HRU,2003) 5-70% u općoj populaciji (Azziz,

OGCDNA,1989) 20-60% histerektomija nađena adenomioza

(Bird, AJOG, 1972 i Vercellini, HR,1995) 70-80% adenomioze nađeno u žena u 4. i 5.

deceniji života, 90% multipare (Azziz,OGCNA,1989 i Lee,AJOG,1984)

5-25% adenomioze u žena mlađih od 39 g. 5-10% u žena starijih od 60g. (Benson,

AJOG,1958 )

Adenomioza-endometrioza

Adenomioza se nađe u : 27-79% žena s endometriozom

Campo,RBO,2012 34.6% žena s DIE (nakon

histerektomije,PHD) 39.9% žena s endometriozom (nepravilna

ili zadebljana JZ-miometrija,MRI ili 3D-TV UZV)

Larsen,EJOGRB,201 42.7% žena s endometriozom,

dismenorejom, dispareunijom, te u žena s endometriozom crijeva (Gonzales,GS,2012)

64% žena s leiomiomima Kairi-

Vassilaton,EJGO,2004

Adenomioza-neplodnost Postoje samo indirektni

pokazatelji ili nesigurni (nekvalitetni) dokazi 54% neplodnih mladih žena s

dismenorejom i/ili menoragijom ima adenomiozu (MRI)

de Souza,CR,1995

27% neplodnih žena s zdjeličnom endometriozom (LPSC,PHD) ima adenomiozu (MRI) Bazot,HR,2006

JZ-miometrija značajno je deblja u neplodnih žena s endometriozom, u žena s 3. i 4. stupnjem, u odnosu na žene s 1.i 2. stupanjem endometrioze ( MRI) Kunz,HR,2005

Kunz,HR,2005

Adenomioza-neplodnost Epidemiologija,učestalost…

Do sredine 80-ih dijagnoza adenomioze – 4.i 5.decenij života, histerektomija,PHD…neplodnost ?!!

Danas- odgađanje prvog poroda do kasnih 30-ih ili ranih 40-ih,značajno bolja i neagresivna dijagnoza ,UZV i MRI

Sve češće se nalazi adenomioza u neplodnih žena; stoga se čini da epidemiološka veza postaje sve očitija

Nema niti jedne studije o učestalosti adenomioze u neplodnih žena

Puno dokaza o jakoj vezi adenomioze i endometrioze

Značajno veća učestalost adenomioze u neplodnih žena s endometriozom i simptomima

Učestalost adenomioze u neplodnih žena nije danas još moguće odrediti Mahasweri,HRU,2012

Adenomioza-neplodnost Jaka veza?

Malo je kvalitetnih studija i dokaza U većini studija “preklapanje” s

endometriozom

D,Hooghe,SRM,2003

Najbolji dokaz jake,direkte uzročno posljedične veze adenomioze i neplodnosti – studija na babonima

Barrier,FS,2004

Adenomioza-neplodnost

Vremenski odnos ? Nema raspoloživih podataka u literaturi Samo indirektni pokazatelji Nekontrolirana “case-series” studija

70 žena,30 neplodnih, 40 plodnih,67% ima A+E Adenomioza u 87% s dismenorejom dužom od 10

g.,u odnosu na 52% s dismenorejom od 1-10 g. Adenomioza (neplodnost?!!) češća u žena s duljim

trajanjem dismenoreje Jakost dismenoreje (neplodnosti?!!) ovisi o

proširenosti i dubini invazije žarišta adenomioze Kissler.ANYAS,2007

Adenomioza-neplodnost

Utjecaj stupnja bolesti na plodnost ? Subanaliza 50 žena s endometriozom i

abnormalnom uterotubalnom histerosalpingoscintigrafijom (HSSG)-oštećen transport spermija

Abnormalna HSSG : 78% u žena s difuznom adenomiozom 54% u žena s žarišnom adenomiozom 37% u žena bez adenomioze

Kissler,ANYAS,2007

JZ miometrija (posterior) značajno deblja u žena s 3. i 4. stupnjem u odnosu na žene s 1. i 2. stupnjem endometrioze (MRI), Kunz,HR,2005

Pozitivna korelacija stupnja A, E i neplodnosti Tomassetti,SRM,2013

Patofiziologija adenomioza-neplodnost

Abnormalni uterotubalni transport-peristaltika (HSSG) Glavni uzrok neplodnosti žena s A. (ali i E.) Posljedica destrukcije normalne arhitekture JZ Kissler,BJOG,2006 i ANYAS,2007 Gubitak živčanih niti u endometrijsko-

miometrijskom međuprostroru i hiperplazija miocita

Quinn,JOG,2007 Promijenjena ultrastruktura glatkih mišića uterusa

i smjer kontrakcija Lin,FS,2008 “upalna reakcija” potaknuta ektopičnim

žlijezdama endometrija u miometriju-proliferacija glatke muskulature-kontrakcije?! Mahasseb,FS,2010

Patofiziologija adenomioza-neplodnostPromijenjena funkcija i

receptivnost endometrija Oštećena implantacija

Defektna faza proliferacije i sekrecije u neplodnih žena s adenomiozom u odnosu na žene s PCOS (3D-TVUZV)

Bromer,FS,2009 Promijenjena vaskularizacija endometrija-značajna

razlika PHD neplodne s adenomiozom i plodne žene

Ota,MRT,2003 Abnormalni upalni odgovor u endometriju Gubiktak ekspresije molekula adhezije stanica

(integrini,selektini,kaderini) Campo, RBO,2012

Značajno niža ekspresija gena HOXA i LIF u endometriju u sredini sekrecijske faze Fisher,FS,2011,Xiao,FS,2010

Patofiziologija adenomioza-neplodnost

Abnormalna koncentracija intrauterinih slobodnih radikala u endometriju –oksidativni stres-oštećena fertilizacija i razvoj embrija

Campo,RBO.2012 Promijenjena decidualizacija-zbog poremećene

ekspresije regulatornih proteina – promijenjen imunološki odgovor – oštećena implantacija

Yang,AJRJ,2006 Poremećena funkcija gena – 10 disregulatornih

proteina u miometriju žena s adenomiozom, mogući biomarkeri za dijagnozu ?!

Lin,FS,2008

Adenomoza-reprodukcija

A. Spontano začeće “case-control” studija na babonima

37 sa adenomiozom ,37 bez adenomioze Jaka veza A/E (OR 31;95%CI,4-1348) Jaka veza A/E i spontano začeće (OR 21;95%CI,3-

897) Jaka veza A/bez E. i trajanje neplodnosti (OR

20;95%CI,2-921) Adenomioza ima jaki negativan učinak na

spontano začeće Barrier,FS,2004

Nema niti jedne druge studije koja bi ciljano ispitivala učinak adenomioze na spontano začeće

Maheshwari,HR,2012

Adenomioza-reprodukcija

B. Poslije kirurške terapije endometrioze

Retrospektivna “case-control” studija

40 žena s endomtriozom i adenomiozom i 40 sa endomtriozaom, poslije LPSC.op.

Broj trudnoća: Statistički značajno veći u žena koje su imale

endometriozu, bez prisutne adenomioze Landi,JIMG,2008

Prospektivna kontrolirana studija

Žene s resekcijom crijeva zbog endometrioze, bez adenomioze ili s adenomiozom

Broj trudnoća : a) endometrioza+adenomioza – 4.5% b) endometrioza,bez adenomioze – 29.2%

(statistički značajno više)

Prisutna adenomioza ima značajno negativan učinak na koncepciju žena koje su liječene kirurškom terapijom zbog endometrioze crijeva

Ferrero,FS,2009

Prospektivna studija

83 žene poslije operacije endometrioze 3. i 4. stupnja, prema ASRM, 51/61% žele zanijeti, od 51/39 neplodno

Broj trudnoća : a) žene s prisutnom adenomiozpm 2/22 b) žene bez adenomioze 9/27

Prisutna adenomioza ima negativan učinak na postoperativni reprodukcijski potencijal žena koje su operirane zbog 3. i 4. stupnja endometrioze, a žele trudnoću

Darai, EJOGRB,2010

Prospektivna multicentrična studija 75 neplodnih žena, operirano zbog kolorektalne

endometrioze, postoperativno IVF Grup A – endometrioza+adenomioza, 28% Grupa B – samo endometrioza, 72% Kumulativni broj trudnoća – poslije 3 pokušaja

IVF : A/B – 19.1% / 82% Prisutna adenomioza ima negativan učinak na

ishode IVF postupka u žena koje su operirane zbog kolorektalne endometrioze Ballaster, HR, 2012

Preliminarni rezultati pokazuju da prisustvo adenomioze ima negativan učinak na reprodukcijske ishode žena poslije kirurške terapije endometrioze

Tomassetti, SRM,2013

C. Učinak adenomioze na reprodukcijske ishode poslije IVF

do sada 8 studija 2 studije – negativna korelacija debljine JZ miometrija i

broja implantacija poslije IVF/ICSI (3DTVUZV)

Kunz, AGO, 2010 Maubon, JOGR, 2010

Retrospektivna studija :

74 neplodne žene s endomtriozom, prolongirana terapija s GnRH-a, IVF

20 s adenomiozom i endometriozom/ 54 s endomtriozom

Nema st. zanačajne razlike u uspješnosti ishoda IVF

Mijatović, EJOGRB, 2010

Retropsektivna kohortna studija : 37 sa A+E ,164 s endometriozom, IVF Isključene žene s 3. i 4. stupnjem

endometriotze Nema razlike u reprodukcijskim ishodima

poslije IVF Castello ,EJOGRB, 2011

Prospektivna studija : 275 žena, IVF/ICSI, a) 19 žena s adenomiozom, b)

256 bez adenomioze, (3x 3D-TVUZV) CPR, A/B - 22% / 47.2% OPR, A/B - 11.1%/ 45.9% spontani pobačaji, A/B - 50%/2.8%UZV dokazana adenomioza ima negativan učinak na

ishode IVF/ICSI Salim,RBO,2012 “Case series” studija :

4 žene s A., ponavljana neuspjela implantacija Prolongirano davanje GnRH-a, IVF – sve

trudnoće Prolongirano davanje GnRHa – pospješuje

uspjeh IVF u žena s prethodno…

Temellen ,ANZJOG,2011

Retrospektivna kohortna studija :

213 žena, a) 38 sa adenomiozom (17.84%), b) 175 bez adenomioze, protokol OS s GnRH-ant., IVF/ICSI, (3DTVUZV)

Broj kliničkih vijabilnih trudnoća : A/B – 23.6 % / 44.6% Statistički značajan pad broja kliničkih trudnoća u

žena s adenomiozom , poslije IVF/ICSI Sugerirano prolongirano davanje GnRH-a ženama

s dokazanom adenomiozom, prije ulaska u postupak OS za IVF/ICSI, posebno onima s neuspjelim pokušajima IVF uz protokole OS s GnRH-antagonistima

Thalluri, HR,2012

Retrospektivna studija : Donirane oocite, 3 grupe žena, IVF/ICSI : A. adenomioza/UZV+LPSC.ekscizija endometrioze B. bez adenomioze, endometriom/UZV, bez LPSC. C. bez UZV patologije, bez LPSC Broj implantacija : podjednako A,B i C Spontani pobačaji : A/ B i C, st. načajno više Terminske trudnoće : A/ B i C, st.značajno manje Martinez-

Conejero,FS,2011 Temeljem rezultata najkvalitetnije

studije(Salim,2012), manji je broj implantacija, CPR i OPR, a više spontanih pobačaja u žena s adenomiozom, poslije IVF/ICSI

Maheshwari,HRU,2012, Tomassetti,SRM,2013

Adenomioza-trudnoća,opstetrički

ishodi “case-control” studija

Povišen rizik prijevremenog poroda (OR 1.84;95%CI 1.32-4.31)

Povišen rizik prijevremenog prsnuća vodenjaka (OR 1.98;95% CI, 1.39-3.15)

Juang,HR, 2007

29 “case reports”, od 1904-1984 g. : Povišen rizik opstetričkih komplikacija (ruptura

ili preforacija uterusa, atonija uterusa s jakom hemoragijom)

Više ektopičnih trudnoća Azziz, RM,1986

Liječenje neplodnosti žena s adenomiozom

Nema RCT 2 retrospektivne komparativne studije 14 studija “case-series” 6 “case report” Različiti terapijski pristupi :

IUD-danazol ili ring-danazol GnRH-a ili konzervativna kirurgija + GnRH-a Konzervativna kirurgija Embolizacija a.uterine LPSC., parcijalna resekcija ili laparotomia Fokusirani UZV visokog intenziteta

Mauashweri,HRU,2012


IUD-danazol ili ring-Danazol

dvije “case-series” studije CPR – 41% Igarashi,AJOG,2000 Igarashi,AJOG,1990


GnRH-a :

Dugotrajna terapija s GnRH-a, – spontane trudnoće nakon 24 mjeseca (6 od 7)

Dvije “case-series” studije Nelson,FS,1993 i

Huang,JRMOG,1999

“case-report” Lin,CMJ,2000


Konzervativna kirurgija+GnRH-a ili danazol:

8 studija (4 “case-series”,4 “case-report”)

6 studija GnRH-a, 2 danazol,postoperativno

CPR- 88.2% (15 od 17 liječenih)

Mahshweri,HRU,2012 Retrospektivna studija

A.konzervativna kirurgija+GnRH-a B. samo GnRH-a LBR- A/B, 32% / 8% (OR 3.91,95%CI,1.06-

14.43) Wang,OG,2009


Konzervativna kirurgija: ekscizija adenomioze, LPSC ili Laparotomia

LBR – 36.2% ( 21 od 58) Tri “case-series” studije Tadjerouni,GRG,1995 Takeuchi,JMIG,2006 Strizhakov,AK,1995


Usporedba kirurških tehnika: klasična adenomiomektomija (A) i modificirana s H-incizijom (B) Broj trudnoća A/B – 0% / 50%

(OR,0.14,95%CI,0.0-4.4) Vrijeme do trudnoće –

postoperativno 4-6 mjeseci Fujushita,GOI,2008

Prospektivna studija,”case-series” (1998-2008 g.),104 žene s jakom adenomiozom , “triple-flap method”(MRI,PHD)

Recidivi adenomioze ,4/104 Značajno manje

hipermenoreja,dismenoreja, uglavnom uredan ciklus 61.5% trudnoća (16/26), 4 spontano,

12 IVF 14 elektivni S.C., terminske trudnoće 2 spontana pobačaja (5 i 12 tj.) bez rupture

Osada,RBO,2011


Embolizacija a. uterina LBR- 83.3% (5 od 6), nakon 35

mjeseci KIM,CJR,2005

Fokusirani UZV visokog intenziteta – MRI

Prva uspješna trudnoća

Rabinovici,HR,2006

Zaključak Nema kvalitetnih dokaza da adenomioza

uzrokuje neplodnost (nema RCT, “preklapanje” sa endometriozom)

Temeljem ograničenih dokaza čini se postoji uzročno-posljedična veza adenomioze i neplodnost (čvrsti dokazi jedino na babonima)

Dokazana povezanost stupnja adenomioze i abnormalnih uterotubalnih kontrakcija (HSSG)

Moguća visoka pojavnost adenomioza u neplodnih žena s endometrioziom i jakim simptomima

Nema terapije s dokazanom učinkovitosti u liječenje neplodnih žena s adenomiozom

Zaključak Adenomioza ima dokazano negativan učinak

na spontano začeće nakon kirurške terapije endometzrioze

Adenomioza ima dokazano negativan učinak na uspješnost IVF/ICSI

Adenomioza može uzrokovati prijevremeni porod,prijevremeno prsnuće vodenjaka, te opstetričke komplikacije

Za očekivati je sve češća dijagnoza adenomioze u neplodnih žena

adenomioza i neplodnost

Documents