actualitati in tratamentul cancerului mamar 2011 sinaia

Actualitati in tratamentul cancerului mamar

Simona Mihutiu, Aniela Platona

EPIDEMIOLOGIE EPIDEMIOLOGIE

Prima cauza de morbiditate Prima cauza de morbiditate prin cancer pe plan mondialprin cancer pe plan mondial

Incidenta ↑ in tari cu nivel Incidenta ↑ in tari cu nivel socio-economic ridicatsocio-economic ridicat

Prima cauza de morbiditate Prima cauza de morbiditate prin cancer la prin cancer la ♀ in Romania ♀ in Romania (6400 cazuri noi / an) (6400 cazuri noi / an)

EPIDEMIOLOGIE EPIDEMIOLOGIE

Prima cauza de deces oncologic la ♀ pe plan mondial

Prima cauza de deces oncologic la ♀ in Romania

FACTORII DE RISCFACTORII DE RISC

Originea tumorii primare:

- Ducte galactofore- Acini glandulari - lobuli

sus: origine ductala

jos: origine lobulara

FACTORII DE RISCFACTORII DE RISC

Endocrini: - menarha < 12 ani- menopauza > 50 ani- prima sarcina > 30 ani sau- nuliparitatea- lipsa alaptarii

Genetici: - cancer mamar la rude de grad 1 - sindromul de cancer familial - sindromul Lynch - modificari ale genelor BRCA –

1 si 2

APP:

- cancer mamar contralateral- alte adenocarcinoame ( colo-

rectale, endometru, ovar)

Mod de viata:- suprapondere- alcool- fumat- iradiere san

ISTORIA NATURALA

A) Extindere locoregionala: ° de-a lungul canalelor galactofore → mamelon,

parenchim, tegument, perete muscular al toracelui° 30% tumori multicentrice

B) Extindere limfatica: (60% din cazuri)

- ggl axilari pt tu cadrane externe- ggl mamari interni – tu cadrane interne si centrale- ggl. supraclaviculari

C) Extindere la distanta:

- Os (coloana, bazin) - Pleura - Pulmon - Ficat - SNC- Contralateral- cutanat

DIAGNOSTIC

A) Activ: - depistarea precoce prin screening, singura care permite

dg precoce prin: educatia sanitara si informatia populatiei

feminine,autopalparea,screening mamografic- mamografia descopera leziuni nepalpabile, <

1cm,recomandat la ♀ > 40 ani - mamografia cu prudenta sub 40 ani si contraindicat < 25

ani- screeningul mamografic ↓ cu 40% mortalitatea prin cancer

mamar (grupul Cambridge)- mamografic sugestive pt malignitate: microcalcifieri, masa

tumorala

DIAGNOSTICPasiv: - pacienta isi descopera singura

formatiunea tumorala mamara → se prezinta la medic

Triada diagnostica:

- Detectia clinica – al sanilor si al ariilor ggl. bilateral

- Mamografia – in doua planuri- Biopsia – rezultat HP

Raffaelo Sanzio (1483–1520): Portrait of a young woman

a) Semne si simptome clinice

Locale- tumora mamara palpabila (65-75%)- durere (5%)- retractie, ulceratie cutanata sau

mamelonara (5%)- secretie mamelonara (2%)- edem, eritem la niv san- adenopatie axilara, ggl. SCV, ggl.

mamari interni

Generale- CP, IP- Generate de metastazele la distanta

tuse, dispneehepatomegaliedureri osoasetulburari neurologice

a) Semne si simptome clinice

Semne clinice de gravitate: - Tumora > 5cm,

- Tumora fixata la peretele toracic

- Tumora cu invazie cutanata, ulceratie, infiltratie, retractie

- Tumora cu edem, eritem

Clinical and pathological staging T1-T3

Clinical and mamographic T4: chest wall & skin

b) Mamografia diagnostica

c) Biopsia – rezultat H-P

c) Biopsia – rezultat H-PTipuri H-Pa) Carcinom ductal invaziv:

cel mai frecvent (60-70%) multifocal

b) Carcinom lobular invaziv: caracteristic: bilateralitatea

c) Carcinom medular: prognostic bun, dimensiuni mari, fara diseminare

d) Boala Paget: eczema unilaterala mamelonara, uneori cu T subiacent

e) Tumora filoda: dimensiuni mari, evolutie locala, N0

FACTORII DE PROGNOSTICI. Stadiul TNM

Tratamentul cancerului mamar se face in functie de factorii de prognostic

Principalul factor de prognostic este stadiul bolii – TNM

Factorii de prognosticI. Stadiul TNM

Rata de supravietuire la 5 ani in functie de stadiul

bolii 0 - 93% I - 88% IIA - 81% IIB - 74% IIIA - 67% IIIB - 41%* IIIC - 49%* IV - 15% 0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 I IIA IIB IIIA IIIB IIIC IV

Br Ca: 10 years OS by stage

Factorii de prognostic I. Stadiul TNM

1. Statusul metastazelor la distanta

- M+ determina Sm = 2 – 4 ani~ - Localizarea metastazelor - Rata de progresie - Numarul localizarilor

metastatice - HR

Obs: Sm superiara pentru M+ osoase unice, HR +

Bilantul preterapeuticScopuri

1. Excluderea M+

Ecografie hepatica Radiografie pulmonara Laborator: FAlc, teste hepatice

biochimice Scintigrafie osoasa (in caz de

prezenta a simptomelor si/sau FAlc crescuta)

RMI cerebral (in cazul prezentei semnelor neurologice)

Factorii de prognosticI. Stadiul TNM

2. Statusul N

Trialurile retrospective si prospective: statusul N = cel mai important factor de prognostic

Se asociaza cu riscul M+ oculte Exista diferente intre cN si pN

de: 15 – 30 % Prognosticul ~ :

- Numarul ganglionilor invadati (minim 6 ganglioni excizati)- Invazia capsulei- Localizarea la nivelul axilei

Obs: GSC + ipsilateral = N3

2. Evaluarea N+

Excizia a minim 6 ggl. Axilari

Orientarea piesei: varf – baza

Buletinul H-P trebuie sa precizeze factorii de prognostic

Examenul clinic trebuie sa includa regiunile axilare si supraclaviculare

Factorii de prognostic I. Stadiul TNM

3. Status TDimensiunea T - se asociaza cu riscul re

recidivaFactorii clinici de gravitate- Dimensiuni peste 5 cm- Tumora fixata la peretele toracic - Tumora cu invazie cutanata, ulceratie, infiltratie,

retractie, noduli de permeatie- Tumora cu edem, eritem

Factorii de prognosticII. Gradingul tumoral

Toate cancerele mamare, cu exceptia carcinoamelor medulare trebuie gradate

Se utilizeaza sistemul

Nottingham combinat cu gradul H-P - evaluarea parametrilor morfologici

Dezavantaj: exista diferente intre histopatologi in ceea ce priveste gradarea

Importanta se reflecta in supravietuire: Ex.: Grad 1, stadiul I – au o rata de resuta sistemica de doar 2 %

Gx Gradingul nu poate fi determinat

G1 Grading mic (favorabil)

G2 Grading intermediar (moderat - favorabil)

G3 Grading inalt (nefavorabil)

Factorii de prognostic III. Factori histopatologici

Tipul HP se asociaza cu evolutia clinica

Invazia limfovasculara este un factor de prognostic independent

Gradingul tumoral

Subtip H-P Supravietuirea estimata

DCIS- 98 – 100 %

Tubular 95 %

carcinomul lobular Infiltrativ 86 %

carcinomul ductal Infiltrativ 84 %

carcinomul mamar medular 78 %

Carcinomul mamar mucinos 75 %

carcinomul mamar inflamator 32% - 42 %

Factorii de prognostic IV. Statusul receptorilor hormonali

1. HR = factor de prognostic Trialul NSABP B-06 confirma superioritatea (SG

superioara, Rata de resuta inferioara) a ER+ si PR+ vs ER+ si PR- vs ER- + PR+

Tratamentul sistemic cu TAM scade riscul de deces la HR+ vs HR-, atat in seturile metastatice, cat si ca tratament adjuvant.

Datele retrospective (15000 cazuri) confirma valoarea statusului PR+ in aditie la statusul ER+ legata de beneficiul TAM adj

Factorii de prognosticIV. Statusul receptorilor hormonali

2. HR = factor de predictiv

Datele EBCTCG confirma lipsa de beneficiu al tratamentului cu TAM adjuvant la pacientele HR- - (date recente) valabil si pentru DCIS –

Definitia HR- : < 10% celule colorate IHC

EBCTCG: > 1 % celule colorate IHC pot beneficia de tratament HT adjuvant – utilitate exprimarea procentului de celule colorate IHC – Importanta prelucrarea tesuturilor si timpul scurs de la recoltare pana la prelucrare (30 min)

Metoda IHC este superioara metodei biochimice

Factorii de prognostic V. Statusul receptorilor HER2

20% din cancerele mamare prezinta amplificare HER 2

HER2 e un membru al familiei EGFR(HER1, HER2, HER3, HER4).


1. HER2 = factor de prognostic Amplificarea sau supraexpresia HER2 se asociaza

cu:- grading crescut- % scazut al ER- markeri de proliferare crescuti: % de celule in faza S, nivelul MIB-1, Ki-67

Amplificarea sau supraexpresia HER2 se asociaza cu un prognostic prost

Amplificarea sau supraexpresia HER 2 se asociaza cu o rata crescuta a resutelor precoce

2. HER2 = factor predictiv Statusul HER2 e un factor predictiv major pentru

raspunsul la trastuzumab (Herceptin) – (> tehnica FISH)


Amplificarea si supraexpresia HER2

– factor predictiv pentru raspunsul la chimioterapie si pentru utilitatea “High-Doses” - regimuri bazate pe antracicline (CALGB)

Amplificarea si supraexpresia HER2

– factor predictiv pentru raspunsul la hormonoterapie

FACTORII DE PROGNOSTICVI. Rata de proliferare

Rata de proliferare este utila in indicatia terapeutica in cancerele mamare incipiente cu status ganglionar negativ (N0)

1. Ki-67+ se asociaza cu prognosticul, cu alti factori de prognostic prosti: HR-, HER2+, varsta tanara, grading crescut si cu raspunsul la chimioterapie

2. % celule tumorale in faza S

3. Ploidia ADN

Tratamentul cancerului mamarI. Cancer mamar invaziv incipient

1. CHIRURGIA

1. Chirurgia sanului (conservatoare /

radicala)Principii:

1) Excizia formatiunii cu margini de rezectie negative, inclusiv zonele DCIS

2) Aspectul cosmetic – o preocupare, de la tipul de incizie, tipul de interventie

3) Indicatiile CH radicala vs CH conservatoare in relatie cu :- indicatii/contraindicatii- aspectul cosmetic- preferinta bolnavei

4) Prezenta DCIS/ MR sau MR+ necesita reexcizie (nu si LCIS)

CH conservatoare

– contraindicatii

Absolute

Multicentricitate

Microcalcificari difuze

Expunere anterioara la RT

Relative

Multifocalitate ce necesita incizii diferite

Cupa sanului mica in raport cu dimensiunea tumorii

Tumori T3

Boli de colagen

I. Cancer mamar invaziv incipient1. CHIRURGIA

Recontructia sanului- contraindicatii: carcinomul inflamator, RT extensiv anterior, tesut cutanat insuficient

Rezultate similare in supravietuire MRM vs CH conservatoare + RTE (trialul EBCTCG – actualizarea datelor)

2. Limfadenectomia axilara

Excizia minima a nivelului I si II

Nodulul santinela (LS)- argument: limfedemul post-limfadenectomie (5 % din cazuri)- indicatie: cN0, daca tehnica si experienta este disponibila- metastaze ganglionare peste 0.2 mm la LS implica completarea limfadenectomiei

I. Cancer mamar invaziv incipient2. RADIOTERAPIE adjuvanta

Indicatiile Radioterapiei adjuvante

- CH conservatoare- Tumora de dimensiuni ↑- Invazie perineurala- componenta intraductala extensiva

- Metastaze in minim 4 ganglioni axilariDT: 45 – 50 Gy/ san + axila + GSC (minim 4 ggl axilari

invadati) + boost 10 – 20 Gy


Supraimpresiunea patului tumoral se recomanda:- paciente < 50 ani cu cc. invazive (beneficiu > la paciente mai tinere- paciente > 50 ani cu factori de risc înalt HP:

G3. invazia sp. limfovascular (in lipsa factorilor de risc, administrarea supraimpresiunii se va considera individual)

Escaladarea DT nu compensează riscul dat de MR+ (R1) → reexcizie (excepție CLIS, R focal microscopic pozitive)

Consensus Recommendations From an International Expert Panel, Cancer 2010;116:1184–91EORTC 22881/10882 boost trial)Goldhirsch et al, Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early BreastCancer 2009, Annals of Oncology 20: 1319–1329, 2009Manfred Kaufmann et al, Locoregional Treatment of Primary Breast Cancer Consensus Recommendations From an International Expert Panel

Cancer 2010;116:1184–91)


RT axilei: indicaţii- cN0: RT axilă (nivel I-III)= limfadenectomia

a) prevenirea recidivelorb) risc de morbiditate echivalent

- disecţie axilară incompletă- disecţie standard nivel I+II: fără RT axilei (CH+RT dublează riscul de limfedem al braţului)◊ trialuri în curs EORTC 22922, AMAROS:cN0, SNB+: limfadenectomie vs RT axilară


RT / GMI - indicaţii:- pN+, tumori mari centrale, CII (25-52% GMI+)- invazie clinic aparentă 2%◊Trial francez 1281 p, MRM ± RT GMI, Sv identică, follow up 5.4 ani◊Stemmer, 100p cu risc înalt, SG, SLB semnif mai bune, f.u. 6.4 ani◊Trialuri în curs: EORTC 22922/10925 şi NCI Canada, protocol MA20 investighează beneficiul RT GMI

RT / GSC – indicatii- vârf axilă+/ pN+> 4, > 20% N+, EEC peste 2mm → risc de recidivă 15-20% → iradiere◊Pt.pN0 → < 1% recidiva → nu se recomanda◊Pt. pN+ = 1-3, evidare axilară I+II → risc de recidiva 1 – 4 %→ iradierea GSC / nivel III controversată → selectarea pacientelor cu risc înalt pt recidivă◊trial DBCG (2007): pN+ beneficiază de iradiere PT+GSC

I. Cancer mamar invaziv incipient3. Chimioterapia adjuvanta

1. Indicatii: risc crescut de resuta la distanta- N+

- N0 cu risc crescut: (HR -, G↑, supraexpresiaHER2 supraexprimat, ki-67 ↑, invazie angiolimfatica- varsta si comorbiditatile se iau in considerare

2. Calculul riscului relativ de resuta

a) Adjuvant online (www.adjuvantonline.com) = estimarea S la 10 ani si a riscului de recurenta la 10 ani, ~ varstei, comorbiditatilor, statusului ER, Gradingului, dimensiunea T, nr. N+ si tipul genomic (versiunea cu includerea Oncotype DX)


b) Analiza genomica - tehnica PCR Oncotype DX,

- analiza a 16 gene ce se coreleaza cu riscul de resuta la distanta + si 5 gene de control, datele exprimandu-se iintr-un rezultat unic (0 – 100) = SR (scorul de recurenta)

- Indicatii: stadii incipiente, N0, ER+

Rezultatele din NSABP B-14 clasifica riscul de SFM:1. risc mare - SR peste 30, fara beneficiu semnificativ prin HT,

beneficiu prin PCT – CMF-like (NSABP B-20)2. risc intermediar – SR = 18 – 30, beneficiu semnificativ prin HT3. risc mic - sub 18, beneficiu semnificativ prin HT, in timp ce cele cu

risc crescut nu au (NSABP B-14) Mammaprint

- Analiza a 70 gene: putere mare de predictie a S fara M+ pt. T1 este superior analizei parametrilor clinici, validat pe peste 1000 de cazuri;

- avantaj: indicat atat pe ER+, cat si ER- (Knauer et al. ASCO 2009; Abstract 518


3. Rezultatele chimioterapiei adjuvante:Reducerea ratei anuale de deces (EBCTCG)

cu 38 % pentru varsta sub 50 ani si cu 20 % pentru varsta de 50 – 69 ani

4. Scheme de chimioterapie- Scheme clasice bazate pe antracicline (EC, AC, FEC, FAC) si

CMF clasic

- Exista chimioterapie adjuvanta optimala?

1) Beneficiul regimurilor cu antraciline vs nonanthracicline

- Antracicline vs CMF beneficiu semnificativ in supravietuire, scaderea riscului de deces la 5 ani, cu 3,2% si beneficiu la 10 ani de 4,2% (p=0.00001) - EBCTCG- Risc crescut: obliga la includerea antraciclinelor


2) Regimuri “dose-dense”si “dose-intense”superioare regimurilor standarda) Pentru HER-2 neg:

- CALGB 9741, NCIC MA21: regimuri dose-dense → cresterea DFS si OS- NSABP-B30: AC-T superior fata de TAC in DFS si OS - CALGB 8541: escaladarea dozei → cu beneficiu fata de low-dose,- CALGB 9344: escaladarea dozei + Paclitaxel: beneficiu in DFS si OS

3) Asocierea Trastuzumab pentru HER 2 +: asocierea Transtuzumab la antracicline scade riscul de reicidiva la

50% si de deces la 33% (NSABP B-31, HERA, BCIRG 006, N9831) – rezultatele confera nivel de evidenta 1 pentru beneficiul clinic al asocierii Herceptin adj, administrat timp de 1 an in tumorile Her2 +, cu > 80 % pacienti in viata si fara semne de boala la 5 ani de urmarire

Administrarea trastuzumab concomitent sau secvential cu chimioterapia ofera optiuni terapeutice si permite individualizarea terapiei

Pentru T<1 cm, pN0, HER-2 +: beneficiu incert pentru asociere


4) Beneficiul PCT adj depinde de varsta si de status ER (EBCTCG)

paciente < 50: reducerea riscului anual de recidiva: 37%, deces: 30%, beneficiu absolut in supravietuire la 15 ani: 10%

50-69 scaderea riscululi de recidiva cu 19%, de deces: 12%, castig absolut in suprav la 15 ani: 3%

Beneficiul absolut in supravietuire este aparent mai mare la ER -, mai responsive la chimioterapie

BCIRG006 confirma beneficiul asocierii Trastuzumab inregistrat la 1 an, indiferent de schema utilizata

5) Asocierea taxanilor e sustinuta de numeroase trialuri Schema dose-dense AC→T (NSABP-B30 AC-T superior

fata de TAC in DFS si OS

Beneficiul asocierii taxanilor este sustinut de metaanaliza (Coudert et al. SABCS 2009; Abstract 603; Laporte et al. SABCS 2009; Abstract 605)

Benefit in adding taxanes to anthracyclines in adjuvant treatment of EBC

- administrarea secventiala a taxanilor > combinatia cu taxani in cancerul mamar incipient (Di Leo et al. SABCS 2009; Abstract 601; Roché et al. SABCS 2009; Abstract 602)

Beneficiu clinic persistent in favoarea combinatiilor cu DTX in termenii Sv si ai SFB

BCIRG 006 – designul trialuluiSlamon et al. SABCS 2009; Abstract 62

I. Cancer mamar invaziv operabil4. Chimioterapia neoadjuvanta

Avantaje:

1. Efect asupra micrometastazelor 2. pCR-surogate factor-evaluare pe termen lung, cunoasterea

biologiei cc mamar si a mec de actiune

pCR intre 10-30% (la HER 2+, prin asocierea trastuzumab: pRC = 20-30%

pCR ~ DFS si OS superior vs boala reziduala ( NSABP-27, Aberdeen, GeparTrio)

Boala reziduala - rezistenta intrinseca la chimioterapie, risc crescut de recidiva chiar cu RH + (MDAH Guarneri et al)

Boala reziduala - factor de prognostic independent in analiza multivariata

BR minima tu <1 cm prognostic bun, OS de lunga durata egala cu pCR Markeri de predictie upfront la CHT pCR Semnatura genica Affymetrix Gene-Chip pentru (Paik et al. NSABP-27)

I. Cancer mamar invaziv operabil4. Chimioterapia neoadjuvanta

2. down-staging tu, permite chirurgia in tumori mari, initial inoperabile, creste rata tratamentului conservator la tumori mari operabile

3. Actiune asupra micrometastazelor precoce

Postoperator, dupa PCT neoadj A/C/T, CH si RTE standard - nu se recomanda chimioterapie – fara beneficiu in DFS si OS !

I. Cancer mamar invaziv operabil5. Hormonoterapia adjuvanta

1. Tam 20 mg/zi, 5ani = standard terapeutic pentru ER+/PR+ Beneficiu indiferent de varsta, status N+, PCT

2. Inhibitorii de aromataza – indicatie in postmenopauza la pacientele ER +, fiind superiori vs Tam

a) Up-frontb) Tactica “switch”c) Tactica HT extinsa MA 17

SFB: 93 % vs 87 %cc. Bilateral 44 %

Studii de evaluare cognitiva (sub-studiu BIG 1-98, Exemestan): IA sunt superiori privind functiile cognitive: memoria verbala, functii de executie, mai ales > 65 ani

(Ribi et al. ASCO 2009; Abstract 510, Schilder et al. ECCO-ESMO 2009; Abstract O-5013)

Tratamentul cancerului mamarI. Cancer mamar invaziv operabil

5. Hormonoterapia adjuvanta

Rezultatele trialului TEAM nu demonstreaza diferenta in eficacitate (S, SFB, t pana la progresia bolii) intre:

tratamentul up-front 5 ani cu exemestan vs “swich”: Tam → Exemestan (Rea et al. SABCS 2009; Abstract 11)

Tratamentul cancerului mamarI. Cancer mamar invaziv operabil

5. Hormonoterapia adjuvanta

BIG 1-98 La o perioada de urmarire de 26 luni follow-up,

confirmata la 76 luni (analiza recenta), beneficiul Letrozolului, indiferent de statusul PR, Her 2, Ki 67, varsta

– Letrozolul creste DFS cu 19% (P= 0.003)– Letrozole scade riscul de recurenta cu 28% (P<0.001)– Letrozole scade riscul de metastaze la distanta cu

27% (P =0.001), scade cu 30% riscul de metastaze la distanta precoce

– Letrozole scade riscul de deces cu 14% (P= 0.16)– Rezultate comparabile intre Letrozol up-front vs

swich

Evidenta unui beneficiu in supravietuire

cu 17% statistic semnificativ (p<0.05) in favoarea Letrozol 5 ani vs Tam 5 ani

BIG 1-98 monotherapy update

76 luni de follow-up1(mediana)

Include doar pacientii randomizati pentru monoterapie

Optiune- 2 grupuri

TamoxifenLetrozole

LetrozoleLetrozole Tamoxifen

0 2 5

ABCD

Tamoxifen

TamoxifenLetrozoleA

BOptiune 4 grupe

n=1828Inrolare

1998-2000

n=3094Inrolare

1999-2003

n=4922

n=911n=917

n=1548n=1546

Ani

Analiza IPCW recenta estimeaza mai bine decat analiza ITT efectuata anterior pt. cazurile cu un crossover selectiv.

1. BIG 1-98 Collaborative Group, et al. New Engl J Med 2009;361:766-776Regan et al. SABCS 2009; Abstract 16

Randomizare

Randomizare

Anastrozole +tamoxifen

•

ATAC: Tam vs Anastrozol up-front (follow-up 48 luni): beneficiul Arimidex vs Tam:– DFS: 18 % (la 48 luni)– R recurenta: 22 % (la 48 luni)– cc. bilateral: ↓ 44 %

• Obiectiv primar: SFB definita ca intervalul pana la aparitia resutei locale sau la distanta, cancer contralateral sau deces de orice cauza.

Tamoxifen

Anastrozol

HR+ = hormone receptor–positive.Howell et al. Lancet. 2005;365:60.Forbes JF et al. Lancet Oncol. 2008;9:45-53.

RANDOMIZARE

9,366 paciente postmenopauzale cu

cancer mamar 84% HR+

Cancer mamar metastatic

Principii Cancerul mamar

metastatic este incurabil

Sv m = 2.7 ani RS 3 = 44 % RS10 = 4 % Sv depinde de

localizarea, nr. situri, nr. Metastaze, HR+, status HER 2 Ki - 67

Obiective Sv SFP Paliatia (↓ simptomelor) QoL

Cancer mamar metastaticOptiuni

terapeutice

HT CHIMIOTERAPIATRATAMENT

BIOLOGIC

TRASTUZUMAB BEVACIZUMABPRE-MENOPAUZA POSTMENOPAUZA

a) - TAM adj -oprire TAM > 12 luni

b) + TAM adjOprire TAM < 12 luni

Reluare TAM ablatie ovariana

castrare→IA

Linia 1

Linia 2, 3, etc

IA (Superiori vs TAM)

(RO, TPP)

TAMCazuri individualizate

Fulvestrant 500mg(dupa TAM adj)

IA, Fulvestrant (dupa Tam, sau IA

TAMMegestrol acetat

Hormonoterapie Chimioterapie

Receptori hormonali pozitivi negativi*

Tip de boala cu progresie lenta agresiva

Interval liber de boala > 2 ani < 2 ani

Localizare metastaze fara SAU numar mic de metastaze viscerale

metastaze viscerale

Extinderea bolii numar limitat de sedii metastatice

numar extins de sedii metastatice (bulky disease)

Cancer mamar metastaticTratamentul sistemic

Hormonoterapie sau Chimioterapie?

Ref: Besliga, Annals of Oncology 2009 (20) 1771-1785

Cancer mamar metastatic HR+ Hormonoterapia

Postmenopauza IA TAM Fulvestrant 500 – trialul Confirm Megestrol acetat

Premenopauza TAM Agonisti LHRH

Cancer mamar metastatic HR- , HR rezistente, M+ amenintatoare de viata:

Chimioterapia HER 2 - , ER –

- monoterapie: antracicline, taxani, capecitabina, vinorelbina

- Studiu ph. II prospectiv, non-randomizat pt. paciente chimio-naive (linia 1) ; Capecitabine 2000 mg/m²,days 1-14 q 22Capecitabina demonstreaza eficienta si profil de siguranta foarte bun (32.2 sapt la o urmarire de16 luni

- “maintenance paclitaxel”

- Platinum pentru BRCA-1 mutant (experienta poloneza) 73% ORR in seturile metastatice (linia 1, 2, sau 3): HER2-negative MBC:

Byrski et al. ASCO 2009; Abstract 1099Kaufmann et al. ECCO-ESMO 2009; Abstract O-5002Mayordomo et al. ASCO 2009; Abstract 1001

Cancer mamar metastatic Tratamentul molecular tintit

HER 2+ : Trastuzumabstratificare

Fara AC anterior

Cu AC anterior

T+ AC AC

T + Pac Pac

Studiul pivotal: combinatii chimioterapie cu Trastuzumab

Beneficiul clinic Sm = 27 l vs 18 l (Slamon et al., N Engl

J Med 2001; 344;783)

I. Cancer mamar metastatic Tratamentul molecular tintit

HER 2+: Lapatinib Studiu ph II / HER2+, cu progresie dupa Antracicline,

Taxani, Trastuzumab S semnificativ (14 luni vs 9.5 luni) in favoarea

combinatiei Lapatinib 1000 mg/d PO + Trastuzumab 4→2mg/kg IV weekly vs Lapatinib 1500 mg/d PO

↓ 26% reducere a riscului de deces Profil de siguranta acceptabil Limite: absenta unui brat cu Trastuzumab

monoterapie Blackwell et al. SABCS 2009; Abstract 61

Cancer mamar metastatic Tratamentul molecular tintit: Bevacizumab

Trialuri clinice randomizate cu bevacizumab pentru cancerul mamar metastatic sugereaza o crestere a riscului insuficientei cardiace

ECOG E 2100 ph III: Bevacizumab + PTX in linia 1 pentru cancerul mamar metastatic - SFP 5.9 luni (fara modificari semnificative ale S): 2008 aprobarea FDA - toxicitate > pentru combinatii

AVADO ph. III: Bevacizumab + DTX (7.5 mg/mp; 15 mg/mp):

- SFP 0.8 m; 1.9 m (fara modificari semnificative ale S)- Toxicitate > pentru combinatii (evenimente trombo-embolice, neutropenia febrila neutropenia)

RIBBON-1 ph. III, dublu orb, placebo controlat: : Bevacizumab + PTX sau DTX sau Capecitabina sau Antracicline, - SFP 2 luni; (fara modificari semnificative ale S )- toxicitate > pentru combinatii, in special pentru Taxani sau combinatii cu Antracicline

Alberto Acana and colab., 2011,JCO,Vol.4,No2,pg 58-60 Miles et al. SABCS 2009; Abstract 41 Robert et al. ASCO 2009; Abstract 1005

Cancer mamar metastatic Tratamentul molecular tintit: Bevacizumab

RIBON-2 :

CT + Bev

(la alegerea investigatorilor: Taxani sau Gemcitabine sau Capecitabina sau Vinorelbina) ). 7.5 mg/ 2 sapt.;

15 mg/mp/3 sapt

vs

CT (aceeasi))

Rezultate:

SFP 2 luni (mica, dar statistic semnificativa pentru CT + BV ca tratament de linia 2 vs CT + placebo

Brufsky et al. SABCS 2009; Abstract 42


Detectia si manipularea terapeutica a unor “tinte” moleculare, corelate cu tipuri distincte genetic de boala

- Mutatiile PIK3CA in ER+ BC, aparute in 20 % din cazuri, asociate cu un profil genic distinct- Mutatiile PIK3CA la cazurile de cancer mamar metastatic ER+ se asociaza cu o evolutie mai buna, in special pentru subtipul Luminal B- inhibitorii mTORC1 ar putea fi lipsiti de beneficiu la pacientele cu cazurile de cancer mamar matastatic ER+

Luminal A

Luminal B

Loi et al. ASCO 2009; Abstract 533

HR=0.5 (0.3-0.9) p=0.02 adjusted


inhibitori PI3K/Akt/mTOR- Everolimus Studii de faza II / cancer mamar avansat, ER + :Everolimus +/- HT Studiul de faza III BOLERO 2

Obiectiv: determinarea eficacitatii everolimus la pacienti care au dezvoltat hormonorezistenta la IA (SFP); obiective secundare: OS, OR, durata deteriorarii IP, siguranta si QqL - Trial multi-national – 24 tari, 724 paciente, pre-tratate cu IA (letrozole sau anastrozole) si cu PD sub IA- v mediana = 62ani. - Tratament anterior (anterior IA): tamoxifen (48% cazuri), fulvestrant (16% cazuri) si chimioterapie (68% cazuri)., 56 % cu metastaze visceraleRandomizare (2:1): Everolimus 10 mg/zi+ Exemestan (485 cazuri) vs exemestane 25 mg/zi (239 cazuri) Rezultate:Trialul oprit rapid in urma analizei interimare:

la 11 luni – fara progresia bolii in grupul care a avut Everolimus vs SFP de doar 4 luni in grupul tratat cu Exemestan

Prof Baselga: “Este o semnificativa ameliorare a SFP la pacientele hormonorezistente (J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr e11058, Autori:J. Baselga, M.)

Novartis planifica submisia Everolimus ca tratament la pacientele cu cancer mamar avansat, HR + la finele anului

Cancer mamar metastatic Tratamentul molecular tintit: Sunitinib,

Motesanib, Sorafenib, Olaparib Ph III sunitinib 37.5 mg vs. capecitabina in cancerul mamar metastatic, fara

beneficiu in SFP si S, cu toxicitate crescuta in combinatie → intreruperea studiului

Ph II Sunitinib (37.5 mg) plus trastuzumab (sapt sau /3 sapt) in HER 2 +: → activitate antitumorala cu RO de 33%, cele mai bune (89%) la pacienti chimio-naivi sau cu tratament ajuvant; profil toxic acceptabil

Motesanib - CIRG/TORI 010: ph II Motesanib + T sapt in linia 1, HER 2 – : toxicitate similara, dar cu toxicitate mai mare

Sorafenib: SOLTI-0701 trial : Sorafenib 400 mg po bid + Capecitabine 1000 mg/m2, po bid 14 of every 21 days vs Capecitabina 1000 mg/m2 PO bid 14 of every 21 days: PFS (6.4 vs 4.1 luni), ↓ cu 42% a risului de boala progresiva

Olaparib in BRCA1/2: RO = 41%pt 400 mg bid vs 22 % pt 100 mg bid si RC = 4% (vs 0), t pina la progresie = 5.7 luni vs 3.8 luni; toxicitate crescuta

Barrios et al. SABCS 2009; Abstract 46 Blay et al. ECCO-ESMO 2009; Abstract O-5003 Mackey et al. SABCS 2009; Abstract 47 Baselga et al. ECCO-ESMO 2009; Abstract 3LBA Tutt et al. ASCO 2009; Abstract CRA501

Rembrandt van Rijn (1606–1669): Bathsheba cu scrisoarea regelui David

Complexitatea si necesitatea individualizarii tratamentului face ca tratamentul cancerelor mamare sa devina mai mult decat o specializare, sa devina o adevarata arta

actualitati in tratamentul cancerului mamar 2011 sinaia

Documents

eritem factorii

retractie tumora cu

romania factorii

ani si contraindicat

permeatie tumora cu

precizeze factorii

n0 factorii

stage factorii