acta reumatológica portuguesa · língua portuguesa do brasil ... ana filipa mourão,fernando...

Publicação Trimestral • ISS

N: 0303-464X

• 10

€

Acta

Reumatológica

Portuguesa

Vol 32 • Nº 4Outubro/Dezembro 2007

Acta Reumatológica Portuguesa

C O N S E L H O E D I T O R I A L

Editor Chefe (Chief Editor)Maria José Parreira Santos

Editores Associados (Associated Editors)António Albino Teixeira José António Pereira da SilvaElizabeth Benito-Garcia José Carlos RomeuHelena Canhão Maria José LeandroLuís Graça Paulo NicolaJoão Eurico Fonseca Teresa Carvalho

Alfonse Masi (E.U.A.)Anisur Rahman (Reino Unido)António Lopes Vaz (Portugal)Auli Toivanen (Finlândia)Dafna Gladman (Canada)David Isenberg (Reino Unido)Eliseo Pascual (Espanha)Emilia Sato (Brasil)Francisco Airton da Rocha (Brasil)Gabriel Herrero-Beaumont (Espanha)Gerd Burmester (Alemanha)Graciela Alarcon (E.U.A.)Hasan Yazici (Turquia)Ian Chikanza (Reino Unido)Jaime C. Branco (Portugal)Jan Dequeker (Bélgica)Johannes Bijlsma (Holanda)JCW Edwards (Reino Unido)Joachim Kalden (Alemanha)John Isaacs (Reino Unido)

Joseph Smolen (Áustria)Juan Gómez-Reino (Espanha)Loreto Carmona (Espanha)Marcos Bosi Ferraz (Brasil)Maria Odete Hilário (Brasil)Mário Viana de Queiroz (Portugal)Maurízio Cutolo (Itália)Maxime Dougados (França)Michel Revel (França)Patricia Woo (Reino Unido)Piet van Riel (Holanda)Rainer H. Straub (Alemanha)Ralph Schumacher (E.U.A.)Raashid Luqmani (Reino Unido)Steffen Gay (Suiça)Tim Spector (Reino Unido)Tore Kvien (Noruega)Yehuda Shoenfeld (Israel)Yrjö Konttinen (Finlândia)

Administração, Direcção Comercial e Serviços de PublicidadeMedfarma - Edições Médicas, LdaAlameda António Sérgio 22, 4º BEdif. Amadeo de Souza-Cardoso1495-132 AlgésTel: 214 121 142Fax: 214 121 146

RedacçãoSociedade Portuguesa de ReumatologiaRua D. Estefânia 177, 1º D1000-154 Lisboa

Depósito Legal: 86.955/95

Tiragem: 7.500 exemplares

RegistoIsenta de inscrição no I.C.S. nos termos da alínea a) do n.o 1 do artigo 12.0 do Decreto Regulamentar n.o 8/99, de 9 de Junho.

Preço: 10 €

Impressão e AcabamentoÓptima Tipográfica, Lda.Casais da Serra • 2665-305 Milharado

Produção GráficaRita Correia

PeriodicidadePublicação Trimestral

Proibida a reprodução, mesmo parcial, de artigos e ilustrações, sem prévia autorização da Acta Reumatológica Portuguesa. Exceptua-se a citação ou transcrição de

pequenos excertos desde que se faça menção da fonte.

C O N S E L H O E D I T O R I A L I N T E R N A C I O N A L

Revista referenciada no Index Medicus, Medline, Pubmed desde Janeiro 2006.Journal referred in Index Medicus, Medline, Pubmed since January 2006.

O papel utilizado nesta publicação cumpre os requisitos da ANSI/NISO Z39.48-1992 (Permanence of Paper).

The paper used in this publication meets the requirements of ANSI/NISO Z39.48-1992 (Permanence of Paper).

E D I T O R T É C N I C O

J. Cavaleiro

Esta edição contém um SUPLEMENTO que não pode ser distribuído separadamente.

Presidente Dr. Augusto Faustino

Vice-Presidente Dr. José Carlos Romeu

Vice-Presidente Prof. Dr. João Eurico Fonseca

Sec. Geral Dr. Luís Maurício Santos

Sec. Geral Adjunto Dr.ª Maria José Santos

Tesoureiro Dr.ª Helena Canhão

Vogal Região Norte Dr.Armando Filipe Brandão

Vogal Região Centro Dr.ª Anabela Barcelos Figueiredo

Vogal Região Sul Dr.ª Ana Assunção Teixeira

Vogal Ilhas Dr. Herberto Jesus

D I R E C Ç A O

O R G A O S S O C I A I S D A S P R

B I E N I O 2 0 0 7 - 2 0 0 8

Presidente Dr. Domingos Araújo

Secretário Dr.ª Paula Valente de Oliveira

Vogal Dr.ª Ana Cristina Cordeiro

M E S A D A A S S E M B L E I A G E R A L

Presidente Dr. Armando Malcata

Relator Dr.ª Cláudia Margarida Cruz

Vogal Dr.ª Cândida Almeida Silva

C O N S E L H O F I S C A L

Dr. Rui André Santos

P R E S I D E N T E E L E I T O

A Acta Reumatológica Portuguesa é o órgão oficial da Sociedade Portuguesa de Reumatologia

ÓRGÃO OF IC IAL DA SOC IEDADE PORTUGUESA DE REUMATOLOGIA

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Vol 32 • Nº4 Outubro/Dezembro 2007

S U M Á R I O / C O N T E N T S

E D I T O R I A I S / E D I T O R I A L S

The Potentials and Challenges of Patient Registries 313Os Potenciais e os Desafios das Bases de Dados de DoentesElizabeth Benito Garcia, Frederick Wolfe

A R T I G O S D E R E V I S Ã O / R E V I E W S

C-Reactive Protein and its implications in Systemic Lupus Erythematosus 317Proteina C Reactiva e suas Implicações no Lúpus Eritematoso SistémicoJozélio Freire de Carvalho, Beatriz Hanaoka, Martine Szyper-Kravitz,Yehuda Shoenfeld Os níveis de Proteina C Reactiva (PCR) têm sido tradicionalmente utilizados na detecção de infecções, in-flamações ou processos necróticos e para monitorização da eficácia do tratamento dessas situações. Como aparecimento de técnicas de alta sensibilidade, a PCR surge agora como um marcador prognóstico dedoença cardiovascular e como um mediador de aterosclerose.

Fetal Safety Profile of Drugs Used in the Treatment of Inflammatory Rheumatic Diseases 323Perfil de Segurança Fetal dos Principais Grupos Farmacológicos Utilizados no Tratamento das Doenças Reumáticas InflamatóriasSandra Falcão,Ana Filipa Mourão, J. Bravo Pimentão, Jaime C. BrancoÉ apresentada uma revisão da literatura sobre o perfil de segurança fetal dos principais fármacos utiliza-dos no tratamento das doenças reumáticas inflamatórias, salientando-se a importância da monitorizaçãoda gravidez nas doentes com este tipo de patologia reumática.

Surgical Procedures for Treatment of the Rheumatoid Knee 333Procedimentos Cirúrgicos do Joelho na Artrite ReumatóideFernando Judas, Portela da Costa, Luís Teixeira, Maria João SaavedraOs avanços na terapêutica medicamentosa e a melhoria significativa da qualidade da intervenção médicalevada a cabo pelos reumatologistas conduziu a uma modificação assinalável dos tipos de procedimentoscirúrgicos mais recomendados para o tratamento do joelho reumatóide.

A R T I G O S O R I G I N A I S / O R I G I N A L PA P E R S

Systemic Lupus Erythematosus Symptom Checklist: Cross-Cultural Adaptation 341to Brazilian Portuguese Language and Reliability EvaluationSystemic Lupus Erythematosus Symptom Checklist: Adaptação Cultural Para a Língua Portuguesa do Brasil e Avaliação da sua FiabilidadeEutilia AM Freire, Eugenia Guimarães, Inês Maia, Rozana M CiconelliEste estudo descreve a tradução,adaptação cultural e reprodutibilidade do questionário Systemic Lupus Ery-thematosus Symptom Checklist para a lingua portuguesa.


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P R ÁT I C A C L Í N I C A / C L I N I C A L P R A C T I C E

Portuguese Guidelines for the Use of Biological Agents in 363Rheumatoid Arthritis – December 2007 updateConsensos para a Utilização de Terapêuticas Biológicas na Artrite Reumatóide – Actualização de Dezembro de 2007Grupo de Estudos de Artrite Reumatóide (GEAR) da Sociedade Portuguesa de Reumatologia (SPR)Os autores apresentam a actualização dos Consensos sobre a utilização de terapêuticas biológicas na artri-te reumatóide,elaborados por um grupo de trabalho da Sociedade Portuguesa de Reumatologia.São discu-tidos os critérios para início e manutenção de terapêutica biológica, contra-indicações para a sua utiliza-ção e actuação se o doente for não respondedor.

Perceived Pain and Weather Changes in Rheumatic Patients 351A Percepção da Dor e Alterações Climatéricas em Doentes ReumáticosL Cunha Miranda, M Parente, C Silva, P Clemente-Coelho, H Santos, S Cortes ,D Medeiros, J Saraiva Ribeiro, F. Barcelos, M Sousa, C Miguel, R Figueiredo,M Mediavilla, E Simões, M Silva, J Vaz Patto, H Madeira, J Ferreira, M Micaelo,R Leitão,V Las,A Faustino, R Figueiredo,A TeixeiraOs autores aplicaram um questionário a 955 doentes com diferentes doenças reumáticas com o objecti-vo de avaliar a percepção da influência de condições climatéricas nas queixas dos doentes.

Protocol for Clinical Monitoring of Rheumatoid Arthritis (PMAR) 367– December 2007 updateProtocolo de monitorização clínica da Artrite Reumatóide (PMAR) – Revisão de Dezembro de 2007JE Fonseca, H Canhão, P Reis, H Jesus, JA Pereira da Silva, Jaime Branco, M Viana Queiroz É apresentada a versão actualizada do Protocolo de Monitorização clínica da Artrite Reumatóide (PMAR),o qual visa contribuir para a padronização da observação clínica destes doentes, particularmente quandosubmetidos a terapêuticas biológicas.

Diagnostic Performance of Anti-Cyclic Citrullinated antibodies and 345IgM Rheumatoid Factor in Rheumatoid ArthritisAvaliação do Comportamento dos Anticorpos Anti-Citrulina e do Factor Reumatóide IgM na Artrite ReumatóideAna Lemos, Maria Piedade Ramos, Maria José Furtado, Carla Carvalho, Maria José Santos,J Canas da Silva, Humberto VenturaSão comparadas a sensibilidade e especificidade de dois marcadores de diagnóstico serológico em doentesportugueses com artrite reumatóide estabelecida: os anticorpos anti-citrulina de 2ª geração e o factorreumatóide IgM.

Cystic Rheumatoid Arthritis – case report 381Artrite Reumatóide Quística – a propósito de um caso clínicoAna Filipa Mourão, Fernando Pimentel dos Santos, Sandra Falcão,Teresa Laura Pinto, Rita Barros,António Alves de Matos, Jaime Cunha BrancoOs autores descrevem a evolução clínica de uma doente de 55 anos com Artrite Reumatóide seronegati-va que desenvolveu um quisto gigante no fémur com acentuada destruição articular.


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I M A G E N S E M R E U M AT O L O G I A / I M A G E S I N R H E U M AT O L O G Y

Adverse Cutaneous Reaction to Sulfasalazine 393Reacção Adversa Cutânea à SulfassalazinaClarinda Neves, Bárbara Fernandes,Anabela Barcelos

C A R TA S A O E D I T O R / L E T T E R T O T H E E D I T O R

Increased IL-18 Serum Levels in Patients with Juvenile Systemic Lupus Erythematosus 397Elevação dos Níveis Séricos de IL-18 em Doentes com Lúpus Eritematoso JuvenilAlessandra Areas, Flávia Braga, Letícia A Miranda, Ricardo G Fischer, Carlos Marcelo S Figueredo,Vivian Miceli,Anders Gustafsson, Flavio R Sztajnbok


Fibrous Dysplasia of Bone – A case of Polyostotic Fibrous Dysplasia 387Displasia Fibrosa Óssea – Um caso clínico de Displasia Fibrosa PoliostóticaFilipa Ramos, Ricardo Figueira, José Carlos Romeu, Mário Viana QueirozÉ apresentado um caso de displasia óssea fibrosa poliostótica de longa evolução e expressão clínica tardia,discutida a importância da avaliação da actividade e extensão da doença, assim como eventuais alteraçõesendócrinas associadas, que permitam definir o prognóstico e o tratamento mais adequado.

Camurati-Engelmann Disease 395Doença de Camurati-EngelmannJ. Garcia, P. Monteiro, M. J. Saavedra, J. Silva,A. Malcata

C A S O S C L Í N I C O S / C L I N I C A L C A S E S

Acute Rheumatic Fever Associated With Henoch-Schönlein Purpura. 377Case Report and Review of the LiteratureFebre Reumática Associada a Púrpura de Henoch-Schönlein:Relato de Caso e Revisão de LiteraturaJuliana Torres, Sheila Oliveira, Rozana Almeida, Christina Pelajo, Flávio Sztajnbok, Marta Cristine RodriguesUma variedade de microorganismos têm sido apontados como possíveis agentes etiológicos da Púrpurade Henoch-Schönlein (PHS). Este caso acrescenta mais uma evidência à hipótese de estreptococos seremagentes desencadeantes da PHS.

ÓRGÃO OF IC IAL DA SOC IEDADE PORTUGUESA DE REUMATOLOGIA - ACTA REUM PORT. 2007;32:313-315

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E D I T O R I A L

T H E P O T E N T I A L S A N D C H A L L E N G E S

O F P AT I E N T R E G I S T R I E S

Elizabeth Benito Garcia,* Frederick Wolfe**

Patient registries organize scattered data to be ana-lyzed to answer one or more scientific questionsand are a valuable contribution to research.

Randomized controlled trials versus observational studies

Randomized controlled trials (RCTs) are the mostrigorous way of scientifically studying drug effica-cy.1-3 Through randomization, they have the ad-vantage of controlling both recognized and unre-cognized covariates. This unique feature makesRCTs a powerful design in epidemiology, providingdata of such high quality that they closely resem-ble the controlled experiment done by basic sci-ence researchers.1,3

The main disadvantages of RCTs include highcosts; limitations in the number of questions ana-lyzed; feasibility due to the necessity of large num-bers of subjects that are willing to forego a treat-ment or practice believed to be beneficial for theduration of a trial; and limitations to the generaliza-bility of results and their application in actual clini-cal practice because of strict inclusion and exclu-sion criteria.1, 4-7 In addition, ethical concerns pre-clude the allocation of treatments that are knownor suspected to be hazardous, frequently limitingthe evaluation of many treatments or proceduresin RCTs.1, 4, 5 RCTs are also prone to various selectionbiases, for example, patients who are unsatisfiedwith current treatment strategies may volunteer toenter a trial more often than those who are not.1

Lastly, RCTs are not useful for detecting long-termtherapeutic side effects and effectiveness becauseof insufficient length of follow-up time of the ma-jority of trials.6, 8

Observational studies, although associated tohigher scientific uncertainty and requiring morecomplex methodology to deal with threats to va-

lidity, have the advantage of capturing real life si-tuations in unselected patients and can evaluatemultiple questions, not merely drug-related ones.

Importance and potentials of patient registries

Registries and longitudinal observational studieshave the potential to overcome the limitationsobserved in RCTs as well as in retrospective, cross-sectional and observational studies that collectdata in a specified time point or interval. The basicidea of a registry is to systematically follow rheu-matic disease patients without intervening in anyway in their treatment.

Registries may study a wide variety of importantrheumatology questions. These include 1) diseaseprevalence among specific populations; 2) comor-bidities; 3) family history; 4) environmental expo-sures (i.e. diet, climate, etc.); 5) longitudinal diseaseoutcomes; 6) cost-effectiveness and quality of care,and 7) management strategies. Additionally, theymay study questions that for ethical reasons maynot be considered in RCTs. Registries have the ca-pability of studying these issues because the in-vestigator is a passive observer.

Behind the ostensible simplicity of registries,however, is the requirement for difficult, costlymethodology, as well as specialized knowledge inmany areas of epidemiology, biostatistics, medicineand other sciences as well as multidisciplinaryteams that must collaborate to achieve an ultimatecommon goal.

Methodology and difficulties

The first step in creating a registry, as in all studies,is the formulation of the underlying clinical ques-tion(s). The objective of the registry should be de-fined as well as who will use the registry and whatthe data will be used for. Sometimes it helps to startfrom the end. What do I want the data to tell me?

*BioEPI, Clinical & Translational Research Center, Oeiras, Portugal**National Data Bank for Rheumatic Diseases,Wichita, Kansas,USA


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Am I collecting the most appropriate data to an-swer my question?

The next step is defining the variables. Seek thehelp of an epidemiologist and biostatistician in thisvery early stage. Valid results depend on the correctdefinition of variables and their adequate mea-surement.

The data collection instrument should be de-signed with the help of experienced professionals.Questions, and the variables that define them,should be adequate, clear, simple, and formulatedin such a way that little doubt remains as to inter-pretation of responses. The formulation of ques-tions is important, and much science is availableto guide question development.

The method of data collection is determined inpart by feasibility. In subjects with limited literacy,it is useful to collect data through personal inter-views, whereas auto-administered questionnairesmight work in subjects who have higher levels ofeducation.

Standardizing data collection methods andtraining interviewers to ask questions in a constantway is essential. The way a question is read may in-fluence a subject’s response, therefore an inter-viewer must ask questions in a very clear, nonsub-jective manner ideally blinded to study objectivesto avoid data collection biases.

Investigators must work diligently to minimizemissing data. Objective data should be confirmedand validated through medical charts and test re-sults where applicable.

The creation of a data dictionary (a book of vari-able codes that permit the interpretation of col-lected data) should be assembled and contain in-formation on the type of variable (i.e. continuous,categorical, ordinal, etc.), values for the each va-riable (i.e., “Yes”, “No”, “Missing”), and permittedvalues (i.e., all fields should only contain dates af-ter Jan 1, 2004).

An extremely important task preceding statisti-cal analyses consists in the coding of non-nume-ric into numeric variables. Coding is an act of trans-lation and summarizing. For example, “Have youever smoked?” (1) 1= “Yes”; (2) 0= “No”; (3) 9= “Don’tknow”

Quality control must be thoroughly planned.Some responses in the registry should include lo-gical relationships with others. For example, sub-jects whose response to sex was “Male” should nothave answered the question pertaining to whetherthey were ever pregnant. Another example of qua-

lity control consists in only accepting values thatare permissible. For example, for age, it should notbe permissible to enter 0.

Data entry consists of efficiently entering datain a reliable way, minimizing time spent, errors,and simplifying the work for the biostatistician.There are several methods to enter data into theregistry, from manual data entering and opticalscanning, to electronic links between question-naires and the registry, and web-based question-naires. For example, in manual data entry, doubledata entry can be accomplished. This consists inentering data in 2 copies of the same data base, ei-ther by two people or the same person twice, andthen comparing the discrepancies and correctingthem. Checking data after optical scanning is an-other way to control errors.

Training of all personnel involved in data col-lection and data entry and having a project ma-nager throughout the process to coordinate theproject is important.

The most tedious task in data management isdata cleaning. Before statistical analysis begins, er-rors, unclear data and missing data should besearched for and corrected in the registry. This mayrequire going back to the instrument of data col-lection, or may require re-contacting subjects andsearching other sources of information. Some-times it is impossible to improve all variables andsome data will be missing or contain errors.

It is useful to test methods before the start of thestudy: the instrument, data collection and how toregister, code it and enter information it should bepilot tested. Validation strategies and correctionsin the data dictionary should also be undertaken.

Other difficulties

Determining the periodicity and frequency of datacollection should be defined in registry planningphase. For example, it might be adequate to collectDAS28 measures every 4 months and dietary intakeevery 4 years. Also, over time, data should be col-lected for all patients in the same time frames, forcomparability reasons. It might be easier for aphysician to collect data in his clinic each time hispatients are seen, however, for research purposes,it is necessary to determine the time frames of datacollection for all patients and not by the conve-nience of clinic visits. For example, a specific pa-tient with rheumatoid arthritis may have been seen


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by a rheumatologist 6 times in a specific year, in 2month intervals and another only twice, in thatsame year, once at the beginning and once at theend of the year. For research purposes it should bedefined that for each of these patients data collec-tion should be performed in specific months.

Losses to follow-up or a subject’s reluctance toparticipate in a study are common problems inregistries. Motivation and techniques to avoid sub-ject loss are necessary.

Data preparation for statistical analyses and ex-porting of the content of a registry should be un-dertaken into a statistical software package.

Legal technicalities, such as confidentialityagreements, informed consent, ethics committeesand local laws should be taken into account. Oftenthese procedures take more time than all others.

Finally, I give you the recipe for success. A suc-cessful registry needs the good will and collabora-tion of many individuals. Wanting to do it is not suf-ficient. One must have the time, the knowledge,the experience, and a professionalized team to as-semble such a registry. Finally, one must not for-get to focus on the science.

Correspondence toElizabeth Benito GarciaBioEPI, Clinical & Translational Research CenterTaguspark, Núcleo Central, 2322740-122 Oeiras - PORTUGAL

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standard of research? J Androl 2001; 22:938-943.2. Gough S. Post-marketing surveillance: a UK/Euro-

pean perspective. Curr Med Res Opin 2005; 21:565--570.

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4. Bugeja G, Kumar A, Banerjee AK. Exclusion of elderlypeople from clinical research: a descriptive study ofpublished reports. Bmj 1997; 315:1059.

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A R T I G O D E R E V I S Ã O

C - R E A C T I V E P R O T E I N A N D I T S I M P L I C AT I O N S

I N S Y S T E M I C L U P U S E R Y T H E M AT O S U S

Jozélio Freire de Carvalho,*,** Beatriz Hanaoka,* Martine Szyper-Kravitz,** Yehuda Shoenfeld**,***

nalmente utilizados para detectar infecções, infla-mações ou processos necróticos, avaliar o prog-nóstico e monitorizar a eficácia do tratamento des-tas situações. Com o desenvolvimento de técnicasde alta sensibilidade, a PCR ressurge como um mar-cador predictivo de doença cardiovascular e comomediador da aterosclerose. O Center for DiseaseControl e a American Heart Association elaboraramguidelines para o uso da PCR na prevenção primá-ria e em doentes com doença coronária estável ousíndromos coronários agudos. A PCR tem sido uti-lizada para distinguir a actividade do Lúpus Eriti-matoso Sistémico da infecção, em doentes sem se-rosite. Mais recentemente a PCR também desper-tou interesse como uma possível opção terapêuti-ca no lúpus. Em modelos murinos tratados comPCR houve um atraso no início da doença, reduçãodos nívies de anticorpos, melhoria da sobrevida eregressão da proteinúria. Neste artigo fazemos umarevisão dos múltiplos papéis desempenhados pelaPCR, no lúpus em particular.

Palavras-chave: Lúpus Eritematoso Sistémico; Pro-teína C Reactiva; Doença Cardiovascular; Infecção;Diagnóstico.

Introduction

In 1930, Tillet et al 1 identified C-reactive protein(CRP) for the first time in the serum of patients withStreptococcus pneumoniae infection. CRP was des-cribed as a factor that could precipitate pneumo-coccal cell wall “C” polysaccharidee.1 For more thansixty years, CRP has been known to be an acute--phase protein and it has been traditionally used asa biomarker for inflammation.2 The term “acute--phase” refers to increase in specific serum proteinlevels following infection, tissue injury and/or in-flammation. This takes place in most vertebratesseveral hours after cellular insult.3 In response tosuch diverse stimuli as infection and injury, CRP issynthesized in the liver and its serum concentration

*Rheumatology Division, Faculdade de Medicina da Universidadede São Paulo e Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina daUniversidade de São Paulo, São Paulo, Brazil.**Center for Autoimmune Diseases and Department of Medicine B,Chaim Sheba Medical Center Tel-Hashomer, Sackler Faculty ofMedicine,Tel Aviv University, Israel.***Incumbent of the Laura Schwartz-Kipp chair for autoimmunity,Tel Aviv University.

Abstract

C-reactive protein (CRP) is an acute-phase proteinknown as a biomarker for inflammation. As such,CRP levels have been traditionally used to detectand predict the outcome of infections, inflamma-tory and necrotic processes and to monitor the ef-ficacy of treatment in these conditions. With thedevelopment of high sensitivity assays, CRP has re-surfaced as a very strong predictor in cardiovascu-lar disease and as a mediator of atherosclerosis.The Centers for Disease Control and AmericanHeart Association have elaborated guidelines forthe use of CRP in the primary prevention settingand in patients with stable coronary disease or acu-te coronary syndromes. CRP has been used for dif-ferentiation between Systemic Lupus Erythemato-sus activity and infection, in individuals withoutserositis. More recently, CRP has also elicited inte-rest as a therapeutic option in lupus. Murine lupusmodels treated with CRP have been reported to pre-sent delayed Lupus onset, decreased antibody le-vels, enhanced survival and reversal of ongoingproteinuria. In this paper, we reviewed the multi-ple roles of CRP particularly in lupus.

Keywords: Systemic Lupus Erythematosus; C--Reactive Protein; Cardiovascular Disease; Infec-tion; Diagnosis.

Resumo

A proteina C reactiva (PCR) é uma proteina de faseaguda conhecida como biomarcador de inflama-ção. Como tal, os níveis de PCR têm sido tradicio-


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C-REACTIVE PROTEIN IN SLE

can increase as much as 1000-fold in just two days.4

Induction of CRP synthesis in hepatocytes is regu-lated by pro-inflammatory cytokines, interleukin--6 (IL-6), IL1-β and tumor necrosis factor-α (TNF--α).5 In humans, the gene for CRP, as well as for se-rum amyloid P component (SAP), another very si-milar acute phase protein, have been mapped to aninterval, 1q23-24, on the long arm of chromosome1.6 CRP belongs to a family of proteins known aspentraxins. These proteins consist of five identical,noncovalently associated ~ 23 kDa protomers, ar-ranged symmetrically around a central pore. Nati-ve pentameric CRP can dissociate into monomers(mCRP) in acidic as well as alkaline conditions, andalso when exposed to high-to-high urea and/or lowcalcium concentrations.7 This implies that mCRPmay expose neo-epitopes, which can elicit immu-ne responses.8 However, mCRP levels are difficult toestimate in vivo, because unlike CRP, mCRP is ex-pressed on cell membranes rather than in the plas-ma.8 Insight of biologic functions of CRP can begained by observing which ligands and effector mo-lecules interact with it. CRP binds phosphocholinefound in many bacterial species and in eukaryoticmembranes.9 However, in normal cells, phospho-choline is not accessible to CRP, so CRP can onlybind to this molecule in damaged and apoptoticcells.10 CRP can also bind several nuclear constitu-ents such as chromatin, histones and small nucle-ar ribonuclearproteins (snRNP), thus it may have arole in recognition and clearance of damaged nu-clear material.11 Ligand-bound or aggregated CRPactivates the classical complement pathwaythrough direct interaction with C1q. However, clas-sical pathway activation is limited to the initial sta-ge of complement activation, which generatesopsonins, C1-C4. There is little activation of latecomplement proteins C5-C9, so the strong inflam-matory responses associated with C5a and the C5--C9 membrane attack complex are limited. CRPalso inhibits activation of C5b-9 by the alternativepathway and deposition of C3b and mannan-bin-ding lectin (MBL)-initiated complement cytolysisby the lectin pathway.12 The net result is that CRPcan participate in host defense while limiting po-tentially damaging inflammatory effects of com-plement activation. CRP is also capable of inte-racting with immunoglobulin receptors, FcγRI andFcγRII, which elicit response from phagocytic cells.Different pathologic processes cause variable in-crease in serum CRP, which is clinically useful in thedifferential diagnosis of diseases.

CRP, cardiovascular disease and SLE

Steady state concentration of inflammatory mar-kers such as CRP, SAP, IL-6, soluble intercellularadhesion molecule-1, and P-selectin have shownassociation to future coronary events in apparentlyhealthy men and women.13 This is in accordancewith the well-established role of chronic inflamma-tion in the atherosclerotic disease process.14 It hasbeen demonstrated that individuals with CRP con-centrations in the highest quartile are at two tofour times higher risk of future myocardial in-farction (MI), ischemic stroke, peripheral artery di-sease and sudden cardiac death compared withthose with CRP in the lowest quartile. Based onthese findings, the Center for Disease Control ofthe USA and the American Heart Association is-sued guidelines for the use of CRP in the primaryprevention setting, and in patients with stable co-ronary disease or acute coronary syndromes.15

Coronary artery disease (CAD) is the leadingcause of death among SLE patients with diseaseduration of more than five years. Women with SLEaged 35-44 years have a 52-fold increase in the in-cidence of myocardial infarction compared withhealthy women of the same age group.16 The patho-genesis of cardiovascular disease in this populationis multifactorial. It involves traditional cardiovas-cular risk factors (hypercholesterolemia, diabetesmellitus, obesity, sedentary lifestyle, hypertensionand smoking), similar to the general population,and vascular disease secondary to inflammationand antiphospholipid antibodies. Corticosteroidtreatment, underlying renal disease and immunedysregulation may also be important.17 In addition,Nuttal et al 18 found women with SLE tend to havean atherogenic lipid profile, characterized by ele-vated total cholesterol and triglycerides, and small,dense LDL sub fractions, which further accelerateatherosclerosis. These changes were shown to cor-relate with moderately increased CRP and oxidati-ve damage. Our group has demonstrated a “lupusdyslipoproteinemia” characterized by high levels oftriglycerides and low HDL-c in lupus patients wi-thout external factors that affect lipid metabo-lism.19 Indeed it was confirmed by demonstrationof lipoprotein lipase (LPL) inhibition, responsiblefor triglyceride hydrolysis, in these patients.20 Morerecently, we described antibodies to LPL stronglyassociated to CRP in lupus patients.21 Corrobora-ting with the role of inflammation in cardiovascu-lar disease in lupus, Tomita et al 22 reported that


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JOZÉLIO FREIRE DE CARVALHO E COL.

proinflammatory cytokine genes are constitutivelyoverexpressed in the heart of mice with clinical fe-atures of SLE. Surprisingly, the cytokines encodedby these genes (IL-1β, IL-6, IL-10 and gamma in-terferon) originated from the cardiomyocytes andnot from infiltrating mononuclear cells, as con-ventionally thought.23 Cardiomyocyte derived pro-inflammatory cytokines may contribute to high le-vels of CRP that may be assessed to predict futurecardiovascular risk.22

In the clinical setting, whether high sensitivityCRP (hsCRP) can be used to assess cardiovascularrisk in SLE patients is still unclear. While in onestudy24 no significant difference in CRP levels wasseen between patients with carotid plaque andthose without it, two other studies found an asso-ciation between intima-media wall thickness andCRP levels.25,26 Plaque and intima-media wall thick-ness are subclinical measures of cardiovascular di-sease and strong predictors of future cardiovascu-lar events and mortality.26 A third study supportingthe use of hsCRP in lupus patients showed that, inCaucasians, the proportion of patients with hsCRPvalues in the highest quintile was significantly hig-her among those who developed vascular eventsthan among those who did not.27

Although, as Roman stated, it is possible thatinflammatory markers lose their discriminatorypower with respect to cardiovascular outcomeamong patients with chronic inflammatory di-seases24, we believe there is evidence to supporthsCRP as an independent predictor of vascularevents in patients with SLE. Small yet significantvariations in CRP structure, under different patho-logical conditions, could be useful in the interpre-tation of altered inflammatory markers in suchcomplex cases.28

CRP in systemic lupus erythematosus

In lupus and in other autoimmune disorders, CRPmay have a protective role because of its ability tobind autoantigens and contribute to apoptotic cellclearance.29 Characteristically, in human SLE thereis relative failure of the acute phase CRP responseduring active disease despite evident tissue inflam-mation.30 It is not completely clear why in contrastto other rheumatic diseases such as rheumaticarthritis (RA), ankylosing spondylitis, and gout, SLEis a disorder of low CRP response, in spite of appa-rently comparable degree of tissue inflammation.31

As previously mentioned, induction of CRPsynthesis in hepatocytes is regulated by IL-6, IL1-β and tumor necrosis factor-α. Liou et al 32 de-monstrated that serum levels of these pro-inflam-matory cytokines in patients with newly diagno-sed, untreated SLE were significantly higher thanin controls. But interestingly, cytokine levels in lu-pus sera were lower than corresponding cytokinesin RA sera (p<0.005). Cytokine levels and serumCRP were not proportionally correlated.32

To further understand why CRP levels are lowerin SLE compared to RA, in a subsequent study, Liouet al 33 went on to discover that, in SLE, two diffe-rent monocyte populations produce CRP-inducingcytokines (IL-6, IL-1 β and TNF-α). They found thatone set of monocytes responded only to lipo-polyssaccharide (LPS) stimulation while the otherset responded only when challenged with immu-ne complexes. This is in contrast to homogeneousRA monocytes, which uniformly produced cy-tokines in response to both LPS and immune com-plexes.33

At the genetic level, Russel et al 30 investigatedthe role of human CRP gene polymorphisms inCRP levels and their contribution to SLE suscepti-bility. Five common CRP haplotypes were identi-fied. Two of these, CRP 2 and CRP 4, were associa-ted with lower CRP levels. Moreover, of the twopolymorphisms associated with lower CRP levels,the CRP 4 allele was linked with the developmentof SLE and antinuclear antibodies production.30

In a further attempt to understand the relation-ship between CRP levels and SLE, autoantibodiesto CRP are discussed. Sjöwall et al 34 investigatedpatients diagnosed with SLE and autoimmune he-patitis who were also anti-dsDNA antibody positi-ve, as well as patients with Sjögren´s Syndrome,RA, Crohn’s disease (CD) and Ulcerative Colitis(UC) for serum anti-CRP autoantibodies. Anti-CRPautoantibodies were found in 13 of 27 SLE patients

Table I. CRP levels in different clinical settings

CRP concentration Clinical setting increase (mg/L)

Mild inflammation and ~10-50viral infections

Active inflammation and 50-200bacterial infection

Severe infections and trauma > 200


320


CRP treatment could modify the course of autoim-mune disease by preventing the exposure of nucle-ar antigens to the immune system. In the first setof experiments, (NZBxNZW)F1 murine lupus mo-dels were subjected to either repetitive injectionsof CRP and chromatin-coated latex beads, chro-matin-coated latex beads alone or latex beads(control group). Chromatin was used to stimulatethe disease process, as it was perceived as an im-portant factor for continuous antigenic stimulati-on in SLE. Indeed, the group that received onlychromatin-coated beads had the lowest mediansurvival age, whereas the group treated with CRPhad the highest median survival age. This differen-ce was statistically significant. The mean IgG levelsagainst DNA, histones, and DNP (a marker ofpolyclonal B cell activation) also decreased tran-siently.39

The second study, that was conducted by Szalaiet al 40, showed that (NZB/NZW)F1 mice carryinga human CRP transgene (hCRPtg), the develop-ment of autoimmune glomerulonephritis anddeath were delayed. In SLE, renal involvement is amajor cause of morbidity and mortality. The ex-planation for CRP´s ability to limit renal damagewas that it prevented glomerular and extra-glome-rular deposition of immune complexes, and/orenhanced phagocytosis of immune complexes bymesangial cells.

Finally, in a recent study, Rodriguez et al 41 repor-ted that a single dose of 200 µg of human-derivedCRP significantly improved renal function and sur-vival in lupus prone (NZBxNZW)F1 mice. CRP notonly delayed proteinuria onset in a group of micetreated before renal disease onset, but also rever-sed ongoing proteinuria in another group that re-ceived CRP only at a late stage of disease. CRP alsoprevented and reversed accelerated nephrotoxicnephritis (NTN), which is an immune complex di-sease in non-autoimmune mice injected with anti-glomerular basement membrane antibody. Inte-restingly, CRP showed no benefit when used to tre-at NTN in interleukin-10 (IL-10) deficient mice.This last finding coupled with the fact that CRPproduces a long-lasting effect on the autoimmuneprocess led the authors to believe CRP´s exerts itsprotective effect through IL-10 dependent anti-in-flammatory process, rather than on continuedclearance of antigens as previously thought.41 AsOgden and Elkon point out, these studies lead usto consider the possibility of using CRP in the treat-ment of human SLE, but whether it is a safe and ef-

(48%), but only in 13% of sera from patients withSjögren´s syndrome. No anti-CRP antibodies werefound in any of the samples from patients with RA,CD or UC. In a further study, Sjowall et al 35 collec-ted serial blood samples of 10 SLE patients. Amongthe samples, 40% contained anti-CRP antibodiesand 7 out of 10 patients were positive at least in oneoccasion during the study period. All patients withactive lupus nephritis were positive for anti-CRP atdisease flare. Anti-CRP antibody levels correlatedwith disease activity (SLEDAI scores) and with anti--DNA levels, and inversely correlated with levels ofcomplement factors such as C1q, C3, C4 and lym-phocyte counts.35 Similar results were recently pu-blished by Figueredo et al 36 who found that 51% ofSLE patients had elevated levels of anti-CRP anti-bodies compared to 5% of controls. Again increa-sed levels of these antibodies were associated withactive nephritis and with lower levels of C3, sugges-ting complement consumption. The authors thusconcluded that anti-CRP antibodies may be impli-cated in the pathophysiology of SLE, but in theiropinion, these antibodies are not a likely cause forthe relative failure of CRP response in patients withactive SLE. Our group tested 328 SLE patients forthe presence of anti-SAP antibodies. Among themanti-CRP antibodies were tested in a random sam-ple of 28 SLE patients (where 62% of patients har-bored elevated anti-SAP antibody titers). Elevatedanti-CRP antibody titers were detected in 24% ofSLE patients. All patients with elevated anti-CRPantibody titers also harbored elevated titers of anti--dsDNA antibodies.37

What is the role of anti-CRP antibodies in SLE?Our group has recently suggested that anti-CRPantibodies, by binding or inactivating a moleculeinvolved in the clearance of apoptotic cells, mayserve as the «perpetuum mobile» or the promoterof the vicious cycle of autoimmunity in SLE.38

Clearly, more studies regarding the immune dysre-gulation in SLE are needed to fully explain whyCPR levels are not as elevated as they are expectedto be in this pathology.

CRP therapy in SLE: increased survival, decreased nephritis treatment

To our knowledge, three studies have so far inves-tigated CRP´s beneficial role in SLE. Since CRP isknown to clear nuclear antigens and it is relativelydeficient in SLE, Du Clos et al 39, hypothesized that


321

JOZÉLIO FREIRE DE CARVALHO E COL.

fective therapeutic option still needs to be deter-mined.42

Systemic lupus erythematosus, infection, and CRP

CRP levels above 60 mg/l in febrile SLE patients wi-thout serositis almost always indicate infection;whereas in SLE alone, CRP levels are only modera-tely raised even in patients with very active disea-se.31 CRP is significantly increased in patients suf-fering from intercurrent infection.43 SLE patientshave higher incidence of infection in a Koreanstudy, and the CRP is a marker for infection 44,which is a major cause of morbidity and mortalityin these patients.45 This study also found CRP levelswere significantly elevated in SLE patients with in-fection compared to non-infected controls (66mg/lvs. 5.4 mg/l, p<0.001)44. Roy et al 46 suggested esca-lating levels of CRP as predictive of infection or ac-tive serositis (see Table II). Hence, measurement ofCRP can be helpful in differentiating SLE flares wi-thout serositis from infections.

Summary

C-reactive protein (CRP) is an acute-phase proteinknown as a biomarker for inflammation. Nowadays,the study of this pentraxin has incorporated anddiscovered many important functions, such as amarker and an active player in atherosclerosis,complement activation and possible therapeuticuse in SLE. CRP inappropriate response in lupus’activity continues to be a mystery, but it can favorits future use as a marker of atherosclerosis, sinceonly infections and serositis are the sufficient sti-mulus for a significantly increase in its serum levels.

Address for correspondenceProf Yehuda Shoenfeld Sheba Medical Center , Tel Hahsomer, Israel.Fax 00 972 5352855E mail: [email protected]

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Table II. An overview on how to interpret CRPincreases in patients with SLE46

Clinical Setting Median CRP level SLE flare without serositis 4-16 mg/l, with a range

of 0-60 mg/l SLE with infection 60 and 82 mg/l, with a

range of 1-400 mg/lSLE with active serositis 76 mg/l with a range of

2-375 mg/l


322


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323


P E R F I L D E S E G U R A N Ç A F E T A L D O S

P R I N C I P A I S G R U P O S F A R M A C O L Ó G I C O S

U T I L I Z A D O S N O T R AT A M E N T O D A S D O E N Ç A S

R E U M ÁT I C A S I N F L A M AT Ó R I A S

Sandra Falcão,* Ana Filipa Mourão,* J. Bravo Pimentão,* Jaime C. Branco*

tients with inflammatory rheumatic diseases andstress the need for further research in this area.

Keywords: Pregnancy; Pharmacological Treatment;Fetal Safety; Rheumatic Diseases.

Introdução

As doenças reumáticas inflamatórias ocorrem fre-quentemente em mulheres na idade reprodutiva,o que as coloca em risco de exposição a fármacosanti-reumáticos no momento da concepção, bemcomo durante a gravidez. Idealmente a gravidezdeve ser programada, a doente deverá ser esclare-cida quanto às condições de uma gravidez de riscoe à importância do acompanhamento regular emconsulta durante a gestação. A cooperação entre oreumatologista e o obstetra é essencial para o con-trolo da actividade da doença materna e para ga-rantir o normal desenvolvimento fetal. No pós-par-to esta articulação deverá abranger o pediatra.

Discutimos em seguida o perfil de segurança fe-tal de cada um dos grupos farmacológicos mais uti-lizados no tratamento das doenças reumáticas in-flamatórias. Faremos igualmente referência àsrecomendações actuais da sua utilização na ama-mentação. Os fármacos serão apresentados segun-do o grau de segurança fetal.

Maior grau de segurança fetal

A determinação do perfil de segurança fetal em hu-manos, na maioria das vezes, surge da avaliaçãoretrospectiva de mães expostas ocasionalmente aofármaco durante a gestação ou em situações clíni-cas graves, materna ou fetal, em que o tratamentoé exigido para controlo da doença.

Os glicocorticóides, anti-inflamatórios não este-*Serviço de Reumatologia, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, EPE (CHLO), Hospital Egas Moniz (HEM)

Resumo

A elevada prevalência das doenças reumáticas in-flamatórias em doentes com idade reprodutiva, emque a terapêutica farmacológica pode ser exigida,associa-se ao risco acrescido para a sua exposiçãodurante a concepção, gravidez e amamentação.

O início da terapêutica deve ser ponderado apósa avaliação do risco/benefício materno-fetal, sen-do reservado para o controlo de manifestações gra-ves da doença materna.

O presente artigo tem como objectivo apresen-tar uma revisão da literatura sobre o perfil de segu-rança fetal dos principais fármacos utilizados notratamento das doenças reumáticas inflamatórias,salientar a importância da monitorização da gravi-dez nas doentes com patologia reumática inflama-tória e incentivar a investigação numa área em quemuito continua por conhecer.

Palavras-chave: Gravidez; Fármacos; SegurançaFetal; Doenças Reumáticas.

Abstract

The high prevalence of inflammatory rheumaticdiseases in women of childbearing age increasesthe risk of exposure to antirheumatic agents du-ring conception, pregnancy and breast feeding.

The decision for pharmacological treatment ini-tiation/maintenance should be the result betweenthe severity of maternal disease and the risk/bene-fits with treatment.

The aim of this paper was to review recent lite-rature about drug fetal safety profile, strength theimportance of monitoring the pregnancy in pa-


324

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO E SEGURANÇA FETAL

róides, anti-TNF α e a sulfassalazina são conside-rados como os fármacos com menor risco de utili-zação durante a gravidez. Fármacos como a hidro-xicloroquina, colchicina, ciclosporina A e azatio-prina, apesar de serem classificados como perten-centes à categoria C e D pela Food and DrugAdministration (FDA) (Quadro I e II), serão incluí-dos neste grupo uma vez que nos vários anos de uti-lização a evidência não tem demonstrado aumen-to do risco fetal quando comparado com a popu-lação controlo.

GlicocorticóidesOs glicocorticóides são frequentemente utilizadosno tratamento das doenças reumáticas inflamató-rias. As suas propriedades anti-inflamatórias e imu-

nossupressoras conferem-lhe especial importân-cia no tratamento de base de doenças como a ar-trite reumatóide, o lúpus eritematoso sistémico,as vasculites ou as miosites.1

Relativamente ao perfil de segurança na gravi-dez são classificados como fármacos de categoriaB pela FDA.2

Nas doses habitualmente utilizadas (5-10 mg//dia de prednisolona ou equivalente per os) sãoconsiderados fármacos seguros para a mãe e parao feto.3

A prednisolona é metabolizada por um enzimaplacentário, a β-11 desidrogenase, no seu metabo-lito inactivo, atingindo doses cerca de nove vezesinferiores no feto, comparativamente com as do-ses maternas. O mesmo não se verifica com outros

Quadro I. Categorias de segurança dos fármacos segundo a Food and Drug Administration (FDA)

Categoria FDA DefiniçãoA Estudos controlados em grávidas demonstraram não haver risco para o feto B Dados em humanos não evidenciam risco (utilização em animais com evidência

de risco para o feto) ouEstudos em humanos insuficientes, mas evidência em animais negativa

C Dados em humanos insuficientes ouEstudos em animais positivos ou não conclusivos

D Dados em humanos demonstram risco Benefícios podem justificar possíveis riscos

X Estudos animais, humanos, investigacionais e pós-marketing demonstraram claramente risco para o feto, sem importante benefício para o paciente

Quadro II. Resumo das características de segurança dos fármacos durante a gravidez e amamentação

Fármaco Categoria FDA na gravidez AmamentaçãoGlicocorticóides B SimAINEs B‡ Sim*Colchicina C NãoHidroxicloroquina C SimMetotrexato X NãoLeflunomida X NãoSulfassalazina B Sim+Azatioprina D NãoCiclofosfamida D NãoCiclosporina A C NãoMicofenolato mofetil C NãoAnti-TNF α B Não

www.fda.org

‡ suspender às 32 semanas gestação;* casos descritos de icterícia e kernicterus; + precauçãoAdaptado www.fda.org e Temprano KK et al. Semin Arthritis and Rheum 2005; 35 (2): 112-21


325

SANDRA FALCÃO E COL.

fármacos desta classe, como a dexametasona e be-tametasona, em que as doses fetais e maternas sãoequivalentes.3 Assim, em situações clínicas em queé exigido o tratamento materno, a prednisolonadeve ser o fármaco de escolha, sendo a dexameta-sona e a betametasona remetidas para os casos denecessidade de tratamento fetal.

O uso de glicocorticóides em doses altas, 1-2mg/Kg/dia de prednisolona ou equivalente, du-rante o primeiro trimestre da gravidez, está asso-ciado a aumento do risco de fendas palatinas.4 Emdoses mais baixas, 5 a 10 mg/dia, os efeitos adver-sos descritos não diferem da população em geral,para o grupo em causa,5 ou seja, associa-se a ele-vação da pressão arterial, retenção de sódio, ede-mas, diabetes gestacional, ruptura prematura damembrana amniótica e osteoporose. Na terâpeu-tica crónica as medidas preventivas, como a suple-mentação de cálcio e vitamina D, não devem seresquecidas.6

A concentração de prednisolona no leite mater-no é baixa pelo que é considerada segura a sua uti-lização durante a amamentação.2,3 Alguns Autoresrecomendam que doentes que estejam medicadascom doses superiores a 20 mg/dia, amamentem 4horas após a toma da medicação.4

Anti-inflamatórios não esteróidesOs anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) sãofrequentemente utilizados na prática clínica diá-ria pela sua eficácia anti-inflamatória, analgésicae antipirética.

O seu efeito farmacológico é exercido pela ini-bição directa da ciclooxigenase. Na artrite reuma-tóide e na osteoartrose estes fármacos têm um efei-to benéfico comprovado pelo alívio doloroso e peladiminuição da rigidez.8 A sua eficácia também foicomprovada noutras patologias reumáticas, como:febre reumática, artrite idiopática juvenil, espon-dilite anquilosante, artropatia por deposição decristais de monourato de sódio, lúpus eritemato-so sistémico, síndrome de Reiter, artrite psoriási-ca e reumatismos periarticulares.

Os AINEs não selectivos são considerados fár-macos de categoria B segundo a FDA, quando uti-lizados até às 32 semanas de gestação. A escassezde dados relativamente à utilização dos inibidoresselectivos da Cox2 durante a gravidez remete-ospara a categoria C.2

Os AINEs não selectivos não são teratogénicos,mas quando utilizados no final da gravidez podemestar associados a encerramento prematuro do

ductus arteriosus, hipertensão pulmonar fetal, au-mento do risco de hemorragia fetal no períodoperi-parto, oligoamnios e inibição das contracçõesuterinas.4 Sempre que utilizados recomenda-se asua suspensão 6-8 semanas antes do parto, ideal-mente às 32 semanas.8

A maioria dos AINEs estão aprovados na ama-mentação, mas podem estar associados a icteríciae kernicterus.2,8

O uso de doses baixas de aspirina (80 mg/dia)não interfere com a agregação plaquetária fetal,função renal ou fluxo sanguíneo no ductus arterio-sus.2

SulfassalazinaA sulfassalazina é um fármaco modificador dedoença aprovado pela FDA e recomendado peloAmerican College of Rheumatology no tratamentoda artrite reumatóide e é eficaz na artrite psoriási-ca, nas espondiloartropatias e nas formas oligo epoliarticulares da artite idiopática juvenil.9

A sulfassalazina é classificada pela FDA comofármaco de categoria B na gravidez.2,10 Na literatu-ra não existe descrição de estudos controlados re-lativos à sua utilização na gravidez e amamenta-ção. Contudo, estudos de reprodução em animaiscom doses seis vezes superiores à dose terapêutica,não evidenciaram anomalias fetais e, ao longo demais de 30 anos de utilização em humanos, não fo-ram descritos efeitos teratogénicos major.11,12 Mo-gadam e colaboradores foram responsáveis pelarevisão retrospectiva de 186 grávidas com doençainflamatória intestinal tratadas com sulfassalazinadurante a gestação, tendo concluído que a morbi-lidade e mortalidade fetal não diferiu da popula-ção controlo (mulheres com doença inflamatóriaintestinal não tratadas), bem como da populaçãoem geral.13

As concentrações deste fármaco no leite mater-no são muito reduzidas o que a torna um fármacorelativamente seguro durante a amamentação.2

Fármacos biológicos anti-factor de necrose tumoral α (anti-TNF α) Os anti-TNF α são fármacos que foram desenvol-vidos para bloquear componentes específicos daresposta inflamatória, identificados como essen-ciais no desencadear e na manutenção do proces-so patológico. No mercado estão disponíveis trêsagentes: o infliximab, etanercept e adalimumab.Estes fármacos foram aprovados para o tratamentoda artrite reumatóide, artrite psoriásica, espondili-


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ções a longo prazo permanecem desconhecidas.Investigação adicional será necessária no sentidode identificar os potenciais efeitos a longo prazo daexposição fetal a estes agentes terapêuticos antesda sua utilização com segurança.

HidroxicloroquinaA hidroxicloroquina é um fármaco frequentemen-te utilizado, tanto em adultos como em crianças,no tratamento da artrite reumatóide, lúpus erite-matoso sistémico, artrite periférica em doentescom espondilite anquilosante ou psoríase, osteo-artrose erosiva e na artropatia por deposição decristais de pirofosfato de cálcio.9

A hidroxicloroquina atravessa a placenta. Con-tudo, nos vários anos de utilização, nas doses re-comendadas no tratamento das doenças reumáti-cas inflamatórias (6,5 mg/Kg/dia), não foram des-critos efeitos adversos fetais atribuíveis à sua ex-posição.11,22 A FDA classifica-o como pertencenteà categoria C.2

Nas doentes com lúpus eritematoso sistémico ainterrupção deste fármaco está associada a exa-cerbações da doença no período peri-parto, peloque o risco da sua interrupção é comparativa-mente maior do que os hipotéticos riscos para ofeto.23-25 A grávida deve ser esclarecida dos benefí-cios da sua utilização, bem como encorajada amantê-la durante a gravidez.

Na literatura encontram-se descritos mais de 250filhos de mães expostas, durante a gravidez, a estefármaco não se tendo detectado alterações oftal-mológicas, auditivas ou do desenvolvimento no pe-ríodo pós-parto atribuíveis à sua exposição.26-28

Os dados disponíveis relativamente à sua utili-zação durante a amamentação são mais escassos.Motta e colaboradores publicaram recentementeos resultados de um estudo prospectivo observa-cional que envolveu 40 filhos de mães expostas àhidroxicloroquina durante a gravidez. Não foramdetectadas malformações congénitas, infecçõesneonatais, alterações visuais ou do desenvolvi-mento, incluindo no grupo de filhos amamentados(13 dos 40). A hidroxicloroquina é considerada umfármaco seguro durante a amamentação.29

ColchicinaA colchicina é eficaz na prevenção das crises agu-das e da amiloidose em doentes com febre medi-terrânica familiar e no tratamento de outras pato-logias como a doença de Behçet, sarcoidose, tendi-nite calcificante, artropatia por deposição de cris-

te anquilosante, artrite idiopática juvenil, psoríasecutânea e doença inflamatória intestinal crónica.Contudo, a sua utilização noutras patologias, comoa Granulomatose de Wegener, a doença de Still doadulto, a doença de Beçhet, a esclerose sistémica,a síndrome de Sjögren, a sarcoidose, o piodermagangrenoso, a dermatomiosite e a polimiosite,tem-se mostrado promissora.14

Os anti-TNF α são classificados como fármacosde categoria B pela FDA. Estudos conduzidos emanimais com anticorpos análogos inibidores se-lectivos da actividade TNF animal não revelaramtoxicidade embrionária, fetal ou efeitos teratogéni-cos. A insuficiência de estudos controlados, relati-vamente à utilização em humanos durante a gra-videz, obriga a precaução na sua prescrição.15-17

Roux, Katz, Vasiliauskas e colaboradores foramalguns dos Autores responsáveis pela descrição deum importante número de doentes (99) que foramexpostos, previamente e durante a gravidez, a te-rapêutica anti-TNF-α. A evidência não tem de-monstrado toxicidade fetal, teratogenicidade ouaumento de perdas fetais.18-20

Mahadevan e colaboradores publicaram recen-temente os resultados da primeira revisão, retros-pectiva multicêntrica, de 10 doentes com doençade Crohn tratadas intencionalmente com inflixi-mab durante a gravidez. Nesta casuística não fo-ram identificadas malformações congénitas, bemcomo aumento do risco de complicações obstétri-cas comparativamente com a população norte--americana em geral.21

A avaliação da semi-vida do infliximab em re-cém-nascidos de mães expostas a este fármaco du-rante a gravidez, poderá vir a ser utilizado no sen-tido de tentar identificar o melhor momento paraa infusão terapêutica materna. A detecção de ní-veis de infliximab clinicamente significativos emrecém-nascidos de mães expostas a este fármacodurante a gravidez e a não identificação no leitematerno permitiu uma melhor compreensão rela-tivamente à forma de transferência materno-fetaldo infliximab.20 O conhecimento da forma detransferência materno-fetal do fármaco, da suametabolização e tempo de eliminação pelo recém--nascido e dos efeitos a médio e longo termo da ex-posição fetal poderá trazer novas pistas de formaa minimizar a transferência de fármaco para o fetoe, assim, diminuir os seus potenciais efeitos dele-térios no recém-nascido.

Apesar dos dados recentes não evidenciaremanomalias fetais a curto/médio prazo, as implica-


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tais de monourato de sódio e pirofosfato de cálcio,vasculite necrotizante cutânea e síndrome deSweet.7

A colchicina atravessa a barreira placentária, éteratogénica em animais e está associada a maioresíndices de infertilidade feminina e masculina.30,31

Apesar de ser um inibidor das mitoses, a evidên-cia tem demonstrado que a sua utilização, durantea concepção e gravidez, não se encontra associa-da a aumento do risco de anomalias fetais, sendoconsiderado um fármaco relativamente seguro du-rante a gravidez.32 Contudo, a escassez de estudosnesta área faz com que algumas autoridades con-tinuem a recomendar a realização de amniocen-tese de rotina, para determinação de cariótipo fe-tal, em mulheres expostas a este fármaco durantea gravidez.33

A excreção de colchicina no leite materno desa-conselha a sua utilização durante a amamentação.

Ciclosporina AA ciclosporina A demonstrou eficácia no tratamen-to da artrite reumatóide, no controlo das lesões cu-tâneas e articulares psoriásicas, no tratamento dolúpus eritematoso sistémico e de outras doençasreumáticas inflamatórias, como na doença de Be-hçet, nas vasculites associadas a anticorpos anti-citoplasma de neutrófilos e na síndrome de acti-vação macrofágica associada à artrite idiopática ju-venil.35

Os vários anos de experiência com a utilizaçãodeste fármaco em doentes transplantadas, têm de-monstrado vários casos de gravidezes bem suce-didas, apesar de descrições na literatura sobre orisco teórico de falência renal fetal secundária aoatraso de crescimento intra-uterino ou a nefrotoxi-cidade directa.36,37

A FDA classifica este fármaco como pertencenteà categoria C. Os estudos em animais, com doses2 a 5 vezes a utilizada em humanos, evidenciaramefeito tóxico embrionário e fetal. Contudo, apesarda escassez de estudos controlados a longo tem-po, não foram descritos efeitos deletérios fetais sig-nificativos em 119 filhos de mães expostas à ciclos-porina A durante a gestação.38

A ponderação da utilização deste imunossu-pressor, bem como de outros anteriormente des-critos, deve passar pela avaliação criteriosa da gra-vidade da situação clínica, da necessidade daimunossupressão e da razão risco/benefício coma sua utilização.39

A excreção de ciclosporina A no leite materno

contra-indica a sua utilização durante a amamen-tação.38

AzatioprinaA azatioprina é um agente imunossupressor uti-lizado na prevenção da rejeição de transplantes, notratamento de neoplasias e de várias doençasreumáticas inflamatórias, como o lúpus eritema-toso sistémico, a doença de Behçet, as miosites, asvasculites e a artrite reumatóide.35

A azatioprina é considerada um fármaco de ca-tegoria D pela FDA.40 Estudos em modelos animaisrevelaram risco teratogénico. Contudo, até à datanão existem dados clínicos que suportem os mes-mos efeitos em humanos. Atraso de crescimentointra-uterino, neutropenia e linfopenia neonatal,hipogamaglobulinemia e infecções a citomegalo-virus e a gram negativos, foram alguns dos efeitosdescritos no periodo neonatal de filhos de mães ex-postas à azatioprina durante a gravidez. No senti-do de reduzir alguns dos efeitos descritos, em si-tuações em que a imunossupressão é exigida paracontrolo de doença materna grave, alguns autoresrecomendam a diminuição da dose após as 32 se-manas de gestação.2

Langagergaard e colaboradores, no sentido decontribuir para o melhor esclarecimento dos efei-tos fetais da exposição da azatioprina durante operíodo gestacional, foram responsáveis pelo estu-do de coorte que envolveu 76 gravidezes em 69mulheres dinamarquesas. O Autores concluíramque os efeitos adversos fetais registados (parto pré-termo, baixo peso à nascença e anomalias congénitas) não foram estatisticamente significa-tivos quando ajustados para a doença materna debase.41

Algumas das razões apontadas para a relativasegurança na utilização da azatioprina durante agravidez relacionam-se com a barreira placentáriapara este fármaco e seus metabolitos e à ausênciado enzima inosinato pirofosforilase no fígado fe-tal necessário para a conversão nos seus metaboli-tos activos.2,42

A excreção, embora que em doses baixas, noleite materno desaconselha a sua utilização du-rante a amamentação.40

Menor grau de segurança fetal

Neste grupo serão incluídos os fármacos em que aevidência tem demonstrado menor perfil de segu-


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rança fetal e/ou que são classificados pela FDAcomo tal.

CiclofosfamidaA ciclofosfamida é o fármaco de escolha para amaioria dos doentes com vasculite sistémicanecrotizante ou síndrome de Goodpasture, paradoentes com lúpus eritematoso sistémico e paraalguns doentes com doença do interstício pul-monar ou doença inflamatória do olho associadaa doença reumática inflamatória.35

Relativamente à sua utilização durante a gravi-dez a FDA classifica-a como pertencente à catego-ria D.43

Este fármaco interfere com a ovulogénese e a es-permatogénese, podendo estar associado a infer-tilidade em ambos os sexos. Esta parece estar rela-cionada com a dose, duração da exposição ao fár-maco e função das gónadas na altura do trata-mento. Nalguns casos pode ser irreversível.2

Apesar de ser classificado pela FDA como per-tencente à mesma categoria que a azatioprina, aevidência tem demonstrado que a exposição a estefármaco durante o período gestacional, para con-trolo de doença materna grave, afecta de formasignificativa a sobrevivência fetal, tendo sido des-critos vários casos de perdas fetais e malformações,como por exemplo defeitos cranio-faciais, hipo-plasia dos membros e oligodactilia.44

A excreção da ciclofosfamida no leite maternoe os seus potenciais efeitos adversos (risco au-mentado de infecções e neoplasias) contra-indicaa sua utilização durante a amamentação.43

MetotrexatoO metotrexato é um fármaco de extrema im-portância na abordagem terapêutica contem-porânea das doenças reumáticas. É considerado ofármaco modificador de doença de primeira linhano tratamento da artrite reumatóide, bem como deoutras doenças reumáticas inflamatórias.45

O metotrexato está contra-indicado na gravideze na amamentação.46 Várias malformações foramdescritas em fetos de mães expostas ao metotre-xato durante a gravidez. Os defeitos do tubo neu-ral, como a anencefalia, meningomielopatia e ahidrocefalia, são alguns destes exemplos.4

As directrizes internacionais recomendam o usode contracepção aquando da sua utilização e a des-continuação do fármaco 4 meses antes da concep-ção, bem como a manutenção de suplementos deácido fólico antes e durante a gravidez.2

LeflunomidaA leflunomida é um fármaco modificador dedoença aprovado para o tratamento da artritereumatóide.45 Estudos não controlados demons-traram a sua eficácia no lúpus eritematosos sisté-mico, na psoríase e na artrite psoriásica.47,48

A eliminação sistémica da leflunomida é muitolonga podendo atingir os 18 meses. A FDA classi-fica-o como pertencente à categoria X.49

As recomendações actuais contra-indicam a suautilização em grávidas e em mulheres na idade fér-til que não estejam sob contracepção eficaz. Pre-viamente ao início da terapêutica deve ser realiza-do um teste de gravidez e a contracepção deve sermantida durante a terapêutica.2

A gravidez deverá ser sempre programada. Apósinterrupção do fármaco o doente deve fazer coles-tiramina (8 gramas três vezes por dia), durante 11dias. A concepção poderá ocorrer após dois dosea-mentos seriados, com 14 dias de intervalo, inferio-res a 0,02mg/l e, idealmente, após três ciclos mens-truais. A leflunomida está igualmente contra-indi-cada na amamentação.49

Micofenolato mofetilO micofenolato mofetil foi inicialmente utilizadona protecção contra a rejeição aguda de trans-plantes. Mais recentemente, a sua utilização foialargada, com sucesso, ao tratamento da miaste-nia gravis, penfigo vulgaris e bulhoso, epidermólisebulhosa adquirida, psoríase, miopatias inflamató-rias, vasculites e lúpus eritematoso sistémico.51-55

No tratamento do lúpus eritematoso sistémico amaior experiência de utilização restringe-se aoscasos de glomerulonefrite proliferativa focal e di-fusa (classe III e IV da World Health Organization),uma vez que a maioria dos ensaios clínicos con-trolados, que comprovaram a sua eficácia, foramefectuados neste grupo de doentes.56,57 Estudos nãocontrolados têm demonstrado resultados fa-voráveis no tratamento de lesões cutâneas refrac-tárias e hematológicas graves em doentes com lú-pus eritematoso sistémico.58

A exposição ao micofenolato mofetil durante agestação foi associada a perdas fetais, malfor-mações cranio-faciais, como agenesia do corpocaloso e dismorfias faciais, malformações dosmembros e do ouvido e manifestações hema-tológicas graves.59-61

Actualmente, apesar de ser classificado pelaFDA como fármaco da categoria C, não existe evi-dência de utilização segura na gravidez e ama-


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mentação.39 As recomendações internacionaisaconselham o uso de contracepção até pelo menos6 semanas após a suspensão deste fármaco.62

AnakinraO anakinra é um inibidor da actividade da IL-1 etem sido utilizado com sucesso no tratamento daartrite reumatóide.14

Os estudos sobre a segurança da utilização nagravidez efectuados em animais (ratos e coelhos)não demonstraram qualquer toxicidade fetal. Con-tudo, não existem dados controlados em humanos.A escassez de evidência de utilização segura obri-ga a prescrição criteriosa somente em situaçõesclínicas graves em que a imunossupressão é exigi-da.2,14

RituximabO rituximab é um anticorpo monoclonal quiméri-co anti-CD20, utilizado no tratamento de linfomasindolentes refractários à terapêutica ou de linfo-mas recidivantes e no tratamento da artritereumatóide refractária aos anti-TNF α.63 No linfo-ma não-Hodgkin a sua indicação é alargada aotratamento inicial, bem como ao de manutenção.64

O rituximab tem sido utilizado com sucesso no tra-tamento de outras situações não neoplásicas. Aanemia hemolítica auto-imune, trombocitopéniaidiopática, miastenia gravis, polineuropatias e lú-pus eritematoso sistémico, são alguns dos exem-plos.65,66

Na literatura estão descritos casos de linfopeniatransitória neonatal em filhos de mães expostas aorituximab durante a gravidez.67 A escassez de ca-sos descritos, sobre a experiência de utilização e odesconhecimento dos potenciais efeitos adversosremetem-no para o grupo de fármacos a evitar du-rante a gravidez e amamentação.

Conclusões

O início ou manutenção da terapêutica anti-reu-mática durante a gravidez e amamentação deveresultar da ponderação do binómio risco-benefi-cio materno-fetal. A doença de base e as suas mani-festações surgem como o factor determinante parao início de terapêutica, no sentido de controlar aactividade da doença materna e assegurar o bomtermo da gravidez. Durante o primeiro trimestre degestação devem ser evitadas as altas doses de cor-ticóides e os AINEs, quando utilizados, devem ser

suspensos às 32 semanas. Entre os agentes modi-ficadores de doença reumática a sulfassalazina, hi-droxicloroquina, colchicina, azatioprina e ciclos-porina A surgem como os fármacos com maiorperfil de segurança. A suspensão prévia de medica-mentos como o metotrexato, leflunomida e mico-fenolato mofetil, é aconselhada antes da concep-ção. Até à data não existem dados suficientes quesuportem a utilização com segurança de todas asterapêuticas biológicas. Investigação subsequentedeve ser desenvolvida no sentido de avaliar o per-fil de segurança dos vários grupos farmacológicosutilizados no tratamento das doenças reumáticasinflamatórias de forma a diminuir a morbilidade emortalidade materno-fetal.

Correspondência paraSandra Falcão – Serviço de ReumatologiaRua da Junqueira nº 126Hospital Egas Moniz1349-019 LisboaTlm: 914269750E-mail: [email protected]

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XIV Congresso Português de Reumatologia

Vilamoura, 02-06 de Abril de 2008Data limite para envio de resumos: 15 de Janeiro de 2008


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P R O C E D I M E N T O S C I R Ú R G I C O S D O

J O E L H O N A A R T R I T E R E U M AT Ó I D E

Fernando Judas,* Portela da Costa,** Luís Teixeira,**** Maria João Saavedra*****

cionadas com a reconstrução de perdas de substân-cia óssea, onde os aloenxertos ósseos criopreserva-dos podem estar indicados.

Palavras-chave: Joelho; Artrite Reumatóide; Cirur-gia; Sinovectomia; Artroplastia Total.

Abstract

In the last decade, considerable modifications inthe surgical procedures recommended for thetreatment of rheumatoid knee have been obser-ved. This was due to all the medical developmentsachieved in pharmacology and therapeutic as wellas a significant quality improvement of the rheu-matologist’s intervention.

The synovectomy and, namely, the total kneearthroplasty represent the most commonly proce-dures used in the surgical treatment of the rheuma-toid knee.

An arthroscopic followed by a radionuclidesynovectomy can be an appropriate treatment in aknee with an inflammatory arthritis (Larsen radio-graph grade I/II). The ideal patient for synovectomymust present an early disease, absence of defor-mity or instability, good range of motion and pre-served articular cartilage.

On the other hand, a total knee arthroplasty re-presents the only possible operation to treat a rheu-matoid knee with a severe bone and cartilage da-mage (Larsen radiograph grade IV/V), includingyounger patients.

Total knee arthroplasty is, actually, a successfuloperation providing pain relief and the restorationof the function. Nevertheless, the excellent/goodshort and medium-term results achieved, do notresist over time.

Similarly to what happens with every other ar-thoplasty joint replacements, the particules thatcome from the wear of the biomaterials includedin its composition are the cause of biological into-lerance reactions, which can lead to the need of a

*Chefe de Serviço de Ortopedia dos HUC**Assistente Hospitalar do Serviço de Ortopedia dos HUC***Assistente Hospitalar de Ortopedia dos HUC****Interna do Internato Complementar de Reumatologia dos HUC

Resumo

Na última década assistiu-se a uma modificaçãoassinalável dos tipos de procedimentos cirúrgicosmais recomendados para o tratamento do joelhoreumatóide, devido tanto aos avanços alcançadosna área da terapêutica medicamentosa, quanto auma melhoria significativa da qualidade daintervenção médica desenvolvida pelos reumato-logistas.

A sinovectomia articular e, particularmente, aartroplastia total representam os procedimentosmais usados no tratamento cirúrgico do joelho reu-matóide.

Nas artrites de estádio radiológico Larsen I e II –a sinovectomia por via artroscópica, seguida poruma sinoviórtese radioisotópica, pode constituiruma solução eficaz. O candidato ideal deve apre-sentar-se num estádio inicial da doença, sem de-formidades ou instabilidades articulares, com boasamplitudes dos movimentos articulares e, ainda,com a cartilagem articular preservada.

A artroplastia total do joelho constitui a única in-tervenção possível para o tratamento dos casos emque a destruição osteocartilagínea se apresenta emgrau avançado, mesmo em doentes jovens – está-dio radiológico Larsen IV e V. Apesar da artroplas-tia total do joelho representar uma intervenção deelevado sucesso clínico, os excelentes/bons resul-tados alcançados, a curto e médio prazo, não resis-tem à prova do tempo. À semelhança do que acon-tece com todas as outras artroplastias de substitui-ção articular, as partículas provenientes do desgas-te dos biomateriais incluídos na sua composiçãosão causa de reacções de intolerância biológica,que podem conduzir à falência da prótese e à ne-cessidade da sua substituição. Uma substituiçãoprotética levanta questões de ordem técnica rela-


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PROCEDIMENTOS CIRÚRGICOS DO JOELHO NA ARTRITE REUMATÓIDE

new implant. The replacement prosthesis raisestechnical issues related to the reconstruction ofbone mass losses, where the cryopreserved bone al-lografts can be recomended.

Keywords: Knee; Rheumatoid Arthritis; Surgery;Synovectomy; Total Knee Arthroplasty.

Introdução

O envolvimento do joelho na AR, como manifesta-ção inicial, é pouco comum. Contudo, 90% dosdoentes acabam por apresentar uma artrite do joe-lho, unilateral em 30% a 35% dos casos.1

A sinovite articular determina as destruições car-tilagínea, óssea e ligamentar que, por sua vez, sãoagravadas pelas solicitações mecânicas durante amarcha, conduzindo, no seu conjunto, a um desa-linhamento da articulação. Numa fase mais tardia,surgem as deformações fixas, por retracção das par-tes moles peri-articulares e eventualmente do pi-vot central, em valgo ou em varo, esta pouco fre-quente, e também as deformações em flexo, em ro-tação externa e, ainda, a retracção e sub-luxação doaparelho extensor.2

Assim que as medidas farmacológicas e a fisio-terapia se manifestarem insuficientes para contro-lar o processo reumatóide, torna-se necessário re-correr à cirurgia. Quando indicada, a cirurgia cons-titui apenas uma das etapas do tratamento globaldo doente e deve ser efectuada em tempo útil, deforma a oferecer o melhor resultado.

O escopo primordial da cirurgia das doençasreumáticas reside não tanto na perfeição da execu-ção técnica do acto operatório, condição a alcan-çar em toda a actividade cirúrgica, seja ela qual for,mas sobretudo no estabelecimento de um planode tratamento que contemple a determinação dasprioridades cirúrgicas.

De uma forma geral, procura-se com a cirurgia,e numa ordem de prioridades decrescentes, ali-viar/suprimir a dor, melhorar a função, prevenir asdestruições osteoarticulares, corrigir as deformi-dades e melhorar a estética. O objectivo central aalcançar deve ser funcional. É a função global queé necessário preservar ou restabelecer, sendo cer-to que os bons resultados analíticos obtidos articu-lação por articulação nem sempre reflectem umaverdadeira melhoria funcional.

No que concerne ao membro inferior, um doen-te que apresenta uma incapacidade funcional do-

lorosa originada por uma artrite de um ou dos doisjoelhos, não levanta dificuldades na planificaçãoda cirurgia, à semelhança do que acontece com agonartrose. Porém, nas situações clínicas com en-volvimento poliarticular, as mais frequentes, re-querem um estudo clínico mais cuidadoso, de for-ma a determinar qual a articulação que deve seroperada em primeiro lugar. Para isso, pode ser ne-cessária uma intervenção da equipa médico-cirúr-gica que trata o doente, particularmente do reuma-tologista e do fisiatra.

A ordem das intervenções cirúrgicas mais reco-mendadas poderá ser a seguinte: em primeiro lu-gar, cirurgia do pé e do tornozelo, excepto se hou-ver necessidade de corrigir um desvio axial do joe-lho; depois, a cirurgia da anca e, por último, a ci-rurgia do joelho.3,4,5 Todavia, a prática clínica ensinaque cada doente constitui um caso particular, ha-vendo necessidade de valorizar as interrelaçõesbiomecânicas das articulações e a fisiopatologiadas deformidades, os imperativos de técnica cirúr-gica e também a reabilitação pós-operatória. Nes-te contexto, o estudo das lesões do membro supe-rior assume a maior importância, de forma a per-mitir uma recuperação funcional eficaz. Acresce,ainda, salientar que deve intervir-se em mais deuma articulação no mesmo tempo operatório,sempre que tal for possível, com a intenção de mi-nimizar o sofrimento do doente e rentabilizar aomáximo os períodos de hospitalização.

Neste trabalho, pretende-se descrever os pro-cedimentos cirúrgicos mais recomendados para otratamento do joelho reumatóide, levando em con-ta os avanços terapêuticos mais recentes e tam-bém o resultado da nossa experiência clínica.

Procedimentos cirúrgicos

A sinovectomia articular e as artroplastias repre-sentam, actualmente, e num lugar de destaque, osprocedimentos cirúrgicos mais usados no trata-mento do joelho reumatóide. Com efeito, na últi-ma década assistiu-se a uma modificação assina-lável em relação aos procedimentos cirúrgicos parao tratamento das doenças reumáticas. Assim, a ci-rurgia dos quistos poplíteos, denominados tam-bém por quistos de De Baker, a capsulotomia pos-terior do joelho, indicada na correcção de um fle-xo, o realinhamento da patela, a patelectomia e aosteotomia supracondiliana do fémur, para cor-recção de um flexo do joelho, encontram cada vez


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FERNANDO JUDAS E COL.

menos indicações. De forma semelhante, o princípio da osteoto-

mia correctiva tibial no joelho varo e da osteoto-mia femoral no joelho valgo, torna-se contestável,uma vez que provocam a solicitação em carga deum compartimento que apresenta já alterações ouque poderá vir a apresentar no decurso da evolu-ção da AR. Todavia, podem estar indicadas osteo-tomias femorais ou tíbiais correctivas, em casosseleccionados, como é exemplo uma consolida-ção óssea viciosa justa-articular, na qual uma os-teotomia correctiva pode ser necessária antes daimplantação de uma prótese total do joelho.

Por outro lado, a indicação de uma artrodese dojoelho é excepcional, a não ser no caso de uma ar-trite com uma anquilose quase completa, onde setorna difícil implantar uma prótese de substituiçãoarticular. A artrodese está, actualmente, quase re-servada para o tratamento das infecções incontro-láveis que ocorrem em artroplastias do joelho.

Na nossa maneira de ver, a modificação profun-da dos procedimentos cirúrgicos mais recomenda-dos para o tratamento do joelho reumatóide de-veu-se, em grande parte, tanto aos avanços al-cançados na área da terapêutica medicamentosa,com o intuito de conseguir a remissão da doença,quanto a uma melhoria significativa da assistên-cia médica desenvolvida pelos reumatologistas efisiatras.

Para além disso, o aperfeiçoamento das prótesestotais do joelho modificou completamente o prog-nóstico funcional das doenças reumáticas, resti-tuindo ao doente o que ele mais deseja: o alívio/su-pressão da dor e uma independência locomotorade boa qualidade. Podemos dizer que a artroplas-tia do joelho constitui, actualmente, o procedi-mento mais usado no tratamento cirúrgico do joe-lho reumatóide.

Com efeito, levando em conta a casuística ope-ratória da Unidade de Cirurgia Reumatológica dosHUC,6 referente ao período compreendido entreNovembro de 2002 e Junho de 2005, num total de702 intervenções efectuados em doentes com ar-trite reumatóide, 109 dessas operações foram rea-lizadas a nível do joelho (15,5%), onde se incluem35 sinovectomias articulares e 52 prótese totais dojoelho (Quadro I). Ainda assim, nesse mesmo pe-ríodo de tempo verificou-se que foi a nível das ar-ticulações do punho e dos dedos que se situaramas principais indicações operatórias, num valorigual a 255, o que corresponde a 36,3% do núme-ro total de intervenções cirúrgicas.

Este dado estatístico encontra justificação naexpressão clínica da artrite reumatóide, que apre-senta uma predilecção pelas pequenas articula-ções da mão e do punho que, por sua vez, são cons-tituídos por um número elevado de articulações etendões.

Artroplastia total do joelho

Os progressos verificados, nos últimos anos, naevolução da artroplastia total do joelho, contribuí-ram consideravelmente para a melhoria dos resul-tados funcionais e exerceram uma influência sig-nificativa nas indicações operatórias, à semelhan-ça com o que se passou com a artroplastia da anca.Com efeito, os modelos actualmente disponíveisapresentam um desenho muito próximo da ana-tomia normal do joelho, permitindo alcançar umbom resultado clínico com uma baixa frequênciade complicações (Figura 1a). Para isso, é determi-nante a qualidade da técnica cirúrgica, por formaa conseguir-se um realinhamento do membro in-ferior, com um ângulo tibiofemoral em valgo ana-tómico, um balanço ligamentar e uma interlinhaarticular correctos, bem como uma patela centra-da na componente femoral.7,8,9,10

Nos casos em que o joelho apresenta uma de-formidade considerável, com um flexo superior a60º-70º, associada muitas vezes a perdas de subs-tância óssea, num osso osteoporótico, está indica-do utilizar uma prótese de charneira ou similar.11

Na grande maioria das situações, a discussão cen-tra-se actualmente na conservação ou não do liga-mento cruzado posterior nas próteses semicons-tritivas, bem como no revestimento ou não reves-timento da patela.

Tanto as próteses que conservam o ligamentocruzado posterior, quanto as próteses que o sacri-

Quadro I. Intervenções cirúrgicas realizadas a nível do joelho, nos HUC, entre Novembro de2002 e Junho de 2005

Sinovectomia 35Prótese total 52Correcção de flexo 2Revisão de prótese 6Outras (biopsias, quistos, tenotomias) 14Total 109


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das em cirurgia ortopédica, o desgaste tribológicodos biomateriais incluídos na sua composiçãoconduz à formação de partículas, as quais estão naorigem de reacções de intolerância biológica – no-meadamente as partículas do polietileno – que,por sua vez, conduzem à formação de lises ósseasperiprotéticas, comprometendo desta forma a es-tabilidade mecânica da prótese.

A longo prazo, assiste-se a uma falência mecâ-nica da artroplastia, com desprendimento dos im-plantes do suporte ósseo, tornando-se necessárioa implantação de uma nova prótese. Uma recolo-

ficam, demonstraram excelentes resultados clíni-cos, melhores do que os obtidos no tratamento dagonartrose e, ainda, idênticos ou mesmo superio-res aos das artroplastias totais da anca.12-15 No queconcerne ao revestimento protético da patela, so-mos de parecer que esta deve ser revestida sempreque o seu estado estrutural o permita.

Todavia, os excelentes resultados alcançados acurto e médio prazo com as artroplastias totais dojoelho não resistem à prova do tempo. Com efeito,à semelhança do que acontece com todas as ou-tras artroplastias de substituição articular aplica-

Figura 1. Cirurgia de substituição articular: a) próteses totais primárias do joelho, cimentadas, com sacrifício do ligamento cruzado anterior. b) descolamento asséptico de prótese total cimentada do joelho. Implantação de uma novaprótese de revisão cimentada. Reconstrução das lises ósseas associadas, com aloenxerto esponjoso granulado criopreservado.

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cação artroplástica do joelho levanta aspectos par-ticulares de técnica cirúrgica, de forma a criar umasituação similar à da artroplastia primária. Paraisso, torna-se necessário reconstruir as perdas desubstância óssea e, ao mesmo tempo, conseguiruma fixação estável dos novos implantes protéti-cos. Para a reconstrução das lises ósseas associa-das ao descolamento asséptico dos diversos tiposde próteses de substituição articular, têm sido apli-cados também diversos tipos de enxertos ósseos ebiomateriais de substituição óssea, sintéticos ou deorigem animal.16-18 Neste contexto, a aplicação deenxertos ósseos de origem humana é uma práticacorrente no nosso Serviço, onde se dispõe de umBanco de Tecidos (Figura 1b).

O Banco de Tecidos dos Hospitais da Universi-dade de Coimbra (HUC) iniciou a sua actividadeem 1982 e, até ao final do ano de 2006, disponibi-lizou 4.988 tecidos de origem humana (aloenxer-tos) para a cirurgia reconstrutiva do aparelho lo-comotor, neurocirurgia e cirurgia maxilo-facial. Osaloenxertos são colhidos em dadores humanos vi-vos (cabeças femorais excisadas durante a implan-tação de artroplastias da anca), em morte cerebral(colheitas multi-orgãos) e em paragem circulató-ria. O Banco de Tecidos dos HUC dispõe, actual-mente, de enxertos ósseos, osteocartilagíneos etendinosos criopreservados (de todos os tipos, di-mensões e formas), de fascia lata criopreservada,de enxertos corticais descalcificados e prepara,conjuntamente com a Unidade de Terapia Celulardos HUC, concentrados plaquetários autógenos.

Assim sendo, uma vez que dispomos de umBanco de Tecidos, é da maior importância conser-var os tecidos ósseos excisados durante a implan-tação de uma artroplastia primária, particular-mente nos doentes com AR, uma vez que estes po-dem vir a ser aplicados mais tarde na reconstruçãocirúrgica de perdas de substância óssea, se houvernecessidade de aplicar um novo implante, com asvantagens reconhecidas no que concerne à segu-rança microbiológica. Caso contrário, o recurso aaloenxertos ósseos e/ou a biomateriais de origemsintética ou animal constitui uma outra solução.

Sinovectomia articular

Importa assinalar que as potencialidades demons-tradas pelas artroplastias totais do joelho não se-cundarizaram a sinovectomia articular. A sinovec-tomia representa uma modalidade terapêutica

efectiva no tratamento da artrite do joelho, refrac-tária à aspiração/lavagem artroscópica ou à sino-viórtese radioisotópica e química.19,20

As expectativas que se criaram com a sinovec-tomia, particularmente com a sua aplicação àsgrandes articulações, como o joelho, e a conse-quente eliminação de grandes áreas de um tecidoimunocompetente, centraram-se durante muitotempo para além da salvação da articulação ope-rada. Acreditava-se que, inclusivamente, se pode-ria obter um efeito directo do tipo sistémico, umavez que revelava a normalização de diversos parâ-metros inflamatórios. No entanto, o aumento donúmero de recidivas à medida que o tempo ia de-correndo, constituiu um motivo de debate. No fi-nal, as expectativas mais optimistas desvanece-ram-se com as investigações controladas pelo «Bri-tish Council of Rheumatism» e pela «AmericanArthritis Foundation» que contestaram a utilidadeclínica e radiológica da sinovectomia.21,22

Sem aprofundar outros estudos controlados quedemonstraram o contrário e com argumentos depeso, a sinovectomia do joelho, sobretudo por viaartroscópica, continua a ser praticada com fre-quência nos países germânicos e escandinavos,nos estádios precoces Larsen I e II, com provas da-das sobre o alívio/supressão da dor e a melhoria dafunção, apesar de não influenciar o processo evo-lutivo da destruição articular.2,23-25 Não obstanteesta realidade, como não é a imagem radiológicaque se opera mas sim o doente que sofre, deve con-siderar-se a sinovectomia como uma intervençãode elevada eficácia clínica.

Com efeito, nas artrites que não respondem deforma satisfatória às modalidades terapêuticasmédicas, a sinovectomia por via artroscópica (Fi-gura 2a) pode oferecer um resultado eficaz e porum período razoável de tempo, 8-10 anos em al-gumas séries.20,26 No sentido de completar a destru-ição do tecido sinovial patológico, à semelhança doque acontece com o ombro, a sinovectomia artros-cópica deve ser seguida por uma sinoviórtese ra-dioisotópica, seis semanas mais tarde, uma vezque, então, o resultado é significativamente me-lhor.27-29 Como se disse, o resultado está tambémdependente da evolução natural da doença, cons-tituindo cada doente um caso particular. A sino-vectomia artroscópica está indicada nas fases pre-coces da doença, no estádio radiológico Larsen I eII.19 Neste contexto, o Serviço de Reumatologia dosHUC em parceria com o Serviço de Medicina Nu-clear introduziu em 2005, a sinoviórtese radioiso-


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tópica para o tratamento da artrite do joelho, usan-do o Yttrium. Por isso, o nosso protocolo cirúrgicoactual inclui a sinoviórtese radioisotópica às seissemanas do pós-operatório.

Nas situações que se apresentam com uma si-novite hipertrófica tem-se efectuado uma sinovec-tomia articular por via aberta. Deste modo, atra-vés de uma via de abordagem curta, a necessária esuficiente, procede-se à excisão de quase toda a si-novial patológica, particularmente no comparti-mento anterior do joelho (Figura 2b). Os resulta-dos alcançados têm sido muito satisfatórios, ape-sar de alguns trabalhos da literatura mostrarem aocorrência de uma diminuição da mobilidade ar-ticular pós-operatória e uma maior degradação ra-diológica, quando comparados com os resultadosda sinovectomia por via artroscópica.30 Todavia,não existem actualmente estudos a longo termoque suportem, de forma inequívoca e nestas situa-ções, a superioridade de uma técnica em relação àoutra.

Conclusões

A intervenção cirúrgica na AR deve ser reservada

para os doentes que não respondem satisfatoria-mente a um tratamento médico bem conduzido enos estádios iniciais da doença, de forma a evitaro estabelecimento de lesões articulares irreversí-veis e a alcançar o melhor resultado.

A abordagem cirúrgica do joelho na AR assen-ta, na maior parte das situações, na implantaçãode uma prótese total e na sinovectomia articular.Outros tipos de intervenções encontram cada vezmenos indicações, face aos excelentes/bons resul-tados demonstrados pelas artroplastias totais dojoelho.

A sinovectomia articular (nomeadamente porvia artroscópica) deve ser considerada como umaintervenção de elevada eficácia clínica, apesar denão impedir a degradação osteocartilagínea do jo-elho. Todavia, pode permitir um ganho de tempoprecioso em relação à implantação de uma even-tual artroplastia total do joelho.

Com a intenção de se conseguir alcançar a su-posta remoção total do tecido sinovial patológico,o nosso protocolo cirúrgico referente à sinovecto-mia articular do joelho inclui uma sinoviórtese ra-dioisotópica às seis semanas do pós-operatório.

Na cirurgia de revisão das próteses totais do joe-lho, os aloenxertos ósseos podem estar indicadosna reconstrução de perdas de substância óssea,uma vez que os autoenxertos expressam limita-ções quanto à quantidade disponível e quanto àqualidade do osso e, ainda, quanto ao carácter ia-trogénico da sua colheita. Outra solução é a im-plantação de substitutos ósseos, de origem sinté-tica ou animal.

Correspondência paraProfessor Doutor Fernando JudasRua D. Sancho I, nº 10, Lote 6, 3030 Coimbra Tel. 239 723498, e-mail [email protected]

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Figura 2. Sinovectomia articular em joelho reumatóide: a)sinovectomia por via artroscópica b) sinovectomia por viaaberta – sinovite reumatóide hipertrófica.

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341

A R T I G O O R I G I N A L

S Y S T E M I C L U P U S E R Y T H E M AT O S U S S Y M P T O M

C H E C K L I S T : C R O S S - C U LT U R A L A D A P T AT I O N

T O B R A Z I L I A N P O R T U G U E S E L A N G U A G E

A N D R E L I A B I L I T Y E VA L U AT I O N

Eutilia AM Freire*,**,***, Eugenia Guimarães,* Inês Maia,* Rozana M Ciconelli**,****

cessárias para avaliar a qualidade de vida (QV) empacientes com Lupus Eritematoso Sistêmico (LES).Não existe na lingua portuguesa a disponibilidadede um questionário específico para LES. Objetivos: Este estudo descreve a tradução, adap-tação cultural e reprodutibilidade do questionárioSystemic Lupus Erythematosus Symptom Checklistpara a lingua portuguesa.Pacientes e Métodos: Foram avaliados 50 pacien-tes com LES. Um protocolo foi desenvolvido paraa tradução e validação do SEL Symptom Checklistde acordo com as diretrizes metodológicas para atrdução de questionários em linguas estrangeirasproposto por Guillemin et al.Resultados: Com relação a adaptação cultural doquestionário, algumas alterações foram realizadaspara melhor compreensão pelos pacientes semcontudo modificar o sentido da questão na linguaoriginal do questionário. Os coeficientes de corre-lação para consistência interna, de reprodutibilida-de intraobservador e reprodutibilidade interobser-vador foi 0,874, 0,925 e 0,917 respectivamente. Conclusões: Este questionário mostrou-se confiá-vel quando aplicado a pacientes com LES. Estudosestão sendo realizados para demonstrar sua valida-de e sensibilidade a mudanças.

Palavras-chave: Lupus; Qualidade de Vida; Avalia-ção; Tradução

Introduction

Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoim-mune disease in which autoantibodies are produ-ced against a large variety of the body’s own anti-gens, thereby possibly affecting multiple organs.The cause of and cure for this chronic disease arestill unknown. In clinical trials, some objectiveparameters have been used to discribe the diseaseactivity and treatment efficacy.1 However, some

*Department of Internal Medicine, Federal University of Paraíba,Brazil.**Department of Medicine, Federal University of São Paulo, Brazil.***Member of ‘Pronuclear’ project of the Brazilian Society ofRheumatology.

Abstract

Introduction: Reliable and sensitive measure-ments are needed to evaluate quality of life (QOL)in patients with systemic lupus erythematosus(SLE). No lupus-specific questionnaires are availa-ble in the Portuguese language. Objectives: This study describes the translation,cultural adaptation and reliability testing of theSystemic Lupus Erythematosus Symptom Checklistquestionnaire in Portuguese.Patients and Methods: We evaluated 50 patientswith SLE. A protocol was developed for translatingand validating the SLE Symptom Checklist, inaccordance with the proposals in publications re-port on the methodology for translating question-naires into foreign languages.Results: With regard to cross-cultural adaptation,some adaptations to people’s culture had to bemade without endangering the main objective ofthe questions in the original language. The corre-lation coefficients for internal consistency, intraob-server reproducibility and interobserver reprodu-cibility were 0.874, 0.925 and 0.917, respectively. Conclusions: This questionnaire was shown to bereliable when applied to patients with SLE. Studiesare currently being carried out to demonstrate itsvalidity and sensitivity to changes.

Keywords: Lupus; Quality of Life; Assessment;Translation

Resumo

Introdução: Medidas sensíveis e confiáveis são ne-


342

QUALITY OF LIFE AND SLE

subjective aspects of quality of life also need to beevaluated in order to establish patients’ perceivedhealth conditions and the impact of treatmentsadministered. Practical and reliable measurementsare required for evaluating the quality of life (QOL)of patients with SLE.1,2 Today, medical care for SLEaims mainly to reduce the disabilities that resultfrom this disease. Thus, QOL improvements shouldalso be assessed whenever possible within routinemedical practice. Scales for evaluating QOL mea-sure patients’ functional, psychological, and socialcharacteristics and reflect their perceptions of theirhealth conditions and the impact of the medical in-tervention on their QOL.1-3 With few exceptions,scales measuring QOL have been developed in En-glish to be used in countries where this language isspoken.2 Because of the rising number of multicen-ter studies, there is an increasing need for evalua-tion criteria than can be adopted in countries inwhich the language is not English.2 For this, it is ne-cessary either to create new measurements in thecountry’s own language, which is quite a complexand time-consuming process, or to translate theavailable measurement methods. This latter optionrequires appropriately standardized methodology,especially because of the cultural variations betwe-en nations, in order to obtain semantic, idiomatic,experimental and conceptual equivalence. Somerules have now been established for such purposes,thus making this work easier and more standardi-zed for all countries.2

In 2003, Grootscholten et al. published an English-language validation of an SLE-specific QOL ques-tionnaire called the SLE Symptom Checklist. 4 Thismeasures the impact of SLE and its treatment. Thequestionnaire deals with the presence and impact of38 symptoms related to this disease and/or its treat-ment, on a four-point scale. The final result from thequestionnaire is the sum of all the impacts of these38 items, thereby yielding a final score ranging from0 to 152. Tests were carried out with regard to inter-nal consistency, reproducibility and validity on 87patients. The coefficients obtained were 0.89, 0.67and 0.87, respectively, thus indicating that the ques-tionnaire presented satisfactory correlation indexes.

A comparison with other QOL instruments, suchas SF-36 (Medical Outcomes Study Short Form 36),visual analog scales, IRGL (Influence of RheumaticDisease on General Health and Lifestyle) and POMS(Profile of Mood States), showed significant but mo-derate correlations. A responsiveness test was per-formed on 17 patients with lupus nephritis who

were treated with cyclophosphamide at the begin-ning of the disease and one year after significantshifts in its symptoms.4 There are no SLE-specificQOL questionnaires that have been translated intoPortuguese and validated for this language. Thisstudy describes the translation, cultural adapta-tion and reliability testing of the Systemic LupusErythematosus Symptom Checklist questionnairein Portuguese.

Patients and Methods:

Fifty patients with SLE were evaluated in accor-dance with the criteria established by the ACR(American College of Rheumatology), at the rheu-matology clinic of Hospital São Paulo, Federal Uni-versity of São Paulo (UNIFESP), and at the rheuma-tology clinic of the University Hospital of the Fe-deral University of Paraíba (UFPB). The SLE pa-tients included in this study had to be at a clinicallystable stage of the disease and it was required thatthe treatment had not been altered with regard tomedication or any other procedure over the prece-ding fifteen days, in order to evaluate the reliabi-lity of the questionnaire. Patients with other in-flammatory rheumatic diseases, fibromyalgia orhypothyroidism were excluded from this investiga-tion because of similarity to SLE symptoms. A pro-tocol was developed for translating (double trans-lation) and validating the SLE Symptom Checklist,in accordance with the rules proposed by Guille-min et al report on the methodology for translatingquestionnaires into foreign languages.2,5

Initial translation – The Lupus Checklist ques-tionnaire was translated into Portuguese with theoriginal authors’ approval. The items were transla-ted into Portuguese by two independent Brazilianteachers of English, who were fully aware of the aimof the present research. The translations were com-pared by the two translators and the study coordi-nator. In the event of any divergence of opinion,they modified the translation to arrive at a consen-sus with regard to the initial translation, and thisproduct was called version #1 in Portuguese.

Evaluation of the initial translation – This ver-sion #1 in Portuguese was then translated into En-glish by two other Brazilian teachers of English,who did not participate in the previous stages ofthe present study. The new translation was compa-red with the original questionnaire in English andany discrepancies found were analyzed and dis-


343

EUTILIA ANDRADE MEDEIROS FREIRE E COL.

cussed, so as to achieve a consensus, thus creatingversion #2 in Portuguese.

Evaluation of Cultural Equivalence (pretest) –The questionnaire was applied to a random sam-ple of 32 patients with SLE. The option not appliedwas added to each item of the questionnaire, to beused if the patients could not understand the ques-tion or if they dealt with it in an abnormal mannerbecause the question was culturally inappropria-te for them. Questions for which the rate of not ap-plied answers was greater than 25% were pickedout and analyzed by the research group. These werethen replaced by another question with a similarconcept, in a way that would not significantly al-ter the structure and properties of the evaluation.Such modifications generated version #3 in Portu-guese. This version was reapplied until the not ap-plied answer was selected by no more than 15% ofthe patients.

Questionnaire reliability – The reproducibility ofversion #3 of the questionnaire was analyzed bymeans of three interviews that were all conductedat the same time of the day, in 50 patients as follows: • Two interviews were performed on the same day

(interobserver evaluation) by two different ob-servers, and the third interview up to 14 days af-ter the first evaluation (intraobserver evalua-tion) by the same observer of the first interview.

• Statistical analysis – Descriptive statistical anal-ysis was carried out to characterize the samplesdemographically and clinically. The answers gi-ven by the patients were evaluated using meansand standard deviations. The intraobserver re-producibility was evaluated by calculating the in-traclass correlation coefficient (ICC). Cronbach’salpha coefficient was used to evaluate the inter-nal consistency of the items. All statistical testswere performed at a significance level of 5%.

Results

Fifty patients were evaluated with regard to clini-cal and sociodemographic characteristics (Ta-ble I). The translation, back translation and cultu-ral adaptation were investigated using 32 pretestpatients. Because of cultural differences, the termsused in some questions in the SLE SymptomChecklist were replaced as follows: in #4 the term‘fatigue’ was replaced by ‘tiredness’; in #10 the term‘shortness of breath’ was replaced by ‘lack of air’;in #12 two terms were used in Portuguese for ‘itch’:

‘coceira’ (used in northeastern Brazil) and ‘comi-chão’ (used in southeastern and southern Brazil);in #20 the term ‘spontaneous bruises’ was replacedby ‘purple spot on skin with being hit’; in #36 theterm ‘vulnerable skin’ was explained to patientswho could not understand this question; and in#37 the term ‘disturbed memory’ was replaced by‘forgetfulness’. The modifications implementedwere deemed appropriate, with cultural equiva-lence, by more than 95% of the patients inter-viewed. Because of the low socioeconomic andeducational levels of our patients, this questionnai-re was applied by the researchers. The mean timetaken to apply the questionnaire was 5 min.

The resulting scores ranged from 0 to 88 and themost frequently mentioned symptoms, with grea-test impact on the patients, were: fatigue, photo-sensitivity, painful joints and muscle pain, asshown in Table II.

The evaluation of the internal consistency and re-liability of the questionnaire, which was applied to 50patients (Table III), showed high intraobserver andinterobserver concordance (ICC = 0.87 and 0.90) andgood internal consistency (Cronbach’s alpha = 0.92).

Discussion

The results from the present study have confirmedthe reliability of the SLE Symptom Checklist forBrazilian populations. This questionnaire deals

Table I. Clinical and sociodemographic characteristics of 50 patients with systemic lupus erythematosus

GenderFemales (%) 44 (93)Males (%) 6 (7)

Age (years)Mean (SD) 34.2 (12,0)

Disease duration (years)Mean (SD)* 6.5 (7.4)

Race (%)Caucasian 17 (32)Non-Caucasian 33 (68)

SLEDAI-2K**Mean (SD)* 7.2 (4.7)

*SD - standard deviation;**SLEDAI-2K: Systemic Lupus Erythematosus Disease ActivityIndex - 2000


344

in Brazil by Vilar et al.,6 under the sameclimatic conditions as in the presentstudy. Grootscholten’s study also re-ported that fatigue and muscle and jo-int pains had a great impact on pati-ents. The internal consistency of theSLE Symptom Checklist was high inour population, which reflects the co-herence of the questions dealing withSLE symptom problems. For stable pa-tients, the correlation coefficients forreliability were very good, thus show-ing that the patients had a good levelof comprehension of the final versionof the questionnaire. In conclusion,the SLE Symptom Checklist is brief,easily applied and specific for SLE,which makes it useful for daily clinical

practice or clinical research. Studies are currentlybeing conducted to investigate its validity and sen-sitivity in relation to changes.

Correspondence toEutilia Andrade Medeiros FreireAv. Cabo Branco 3524/501-B, Cabo Branco – João Pessoa58045-010 Paraíba, BrazilE-mail: [email protected]

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QUALITY OF LIFE AND SLE

Table II. Frequency and impact of symptoms in the SLE Symptom Checklist on four-point scale, in 50 patients with systemic lupus erythematosus (SLE)

Symptoms Percentage Impact Standard (%) n (mean) deviation (SD)

Fatigue 91 42 2.7 0.9Sensitivity to 61 30 2.4 0.6sunlightpainful Muscle 55 27 2.4 0.9painful Joint 50 25 2.3 0.7Loss of 48 24 2.0 0.9concentrationDisturbed 47 22 2.0 0.7Memory Muscle cramps 46 20 2.0 0.6

Table III. Reproducibility of the SLE Symptom Checklist in 50 patients with stable systemic lupus erythematosus (SLE)

n Min Max Mean SD Internal Intraobserver Interobserver (s) consistency αa correlationb correlationb

50 0.0 88 31 20 0.92 0.87 0.91

with 38 symptoms that are relevant for health-re-lated quality of life, according to researchers andpatients. Factorial analysis did not distinguish di-mensions among disease-related symptoms ortherapeutics, which suggests that these domainswere not clearly distinguished for patients. Thespecificity of this measurement method may pro-vide valuable additional information on subjecti-ve health conditions. Thus, it may help in detectingchanges in patients’ wellbeing resulting from the-rapeutic interventions, and also in distinguishingthe presence of a given symptom and whether ornot it has an impact on the patient’s quality of life.

The symptom frequencies observed in the pre-sent study had some similarities with the symp-toms observed by Grootscholten et al.4 in their ori-ginal report on the creation of the SLE SymptomChecklist, except in relation to photosensitivity tosolar radiation. In their study, which was carriedout in Holland, this environmental factor had lessimpact, due probably to different climatic condi-tions in that European country. High sensitivity tosolar radiation among lupus patients was observed

Min = minimum value of the SLE Symptom ChecklistMax = maximum value of the SLE Symptom Checklistαa = Cronbach's alpha coefficientb = intraclass correlation coefficient


345


AVA L I A Ç Ã O D O C O M P O R T A M E N T O D O S A N T I C O R P O S

A N T I - C I T R U L I N A E D O F A C T O R R E U M AT Ó I D E

I g M N A A R T R I T E R E U M AT Ó I D E

Ana Lemos,* Maria Piedade Ramos,* Maria José Furtado,* Carla Carvalho,*

Maria José Santos,** J Canas da Silva**, Humberto Ventura*

Abstract

The presence of IgM class rheumatoid factor (RF--M) in the serum is one of the ACR criteria for theclassification of rheumatoid arthritis (RA).Objectives: To compare the sensitivity and specifi-city of two diagnostic markers for RA in Portuguesepatients: the 2nd generation anti-cyclic citrullina-ted peptide antibodies (anti-CCP2) and the RF-M.Methods: Serum samples from 56 patients with es-tablished RA (44 women and 12 men, mean disea-se duration 9,5±8,5 years) were evaluated for thepresence of anti-CCP2 and RF-M. Results were com-pared with 93 samples from a control group withidentical demographic characteristics (43 from pa-tients with spondylarthropaties and 50 from healthyblood donors). The determination of anti-CCP2 an-tibodies was performed by enzymatic fluroimuno-assay and RF-M was measured by microElisa.Results: Anti-CCP2 antibodies were positive in 40patients with RA (71,4%) at a mean antibody con-centration of 350,5 UA/ml (range: 11-1670 UA/ml)and negative in all controls. The RF-M was positi-ve in 34 patients with RA (60,7%), in 4 patients withspondylarthropaties (9,3%) and in one blood donor(2%). The sensitivity, specificity, positive predicti-ve value and negative predictive value for RF-M was60,7%, 90,7%, 89,5% and 63,9% and for anti-CCP2

was 71,4%, 100%, 100% and 72,9% respectively. Conclusions: The anti-CCP2 assay showed an excel-lent specificity and a global performance superiorto that of the RF-M test in this population with es-tablished RA.

Keywords: Rheumatoid Arthritis; Anti-CCP Antibo-dies; Rheumatoid Factor; Diagnostic Tests.

Introdução

A artrite reumatóide (AR) é uma doença inflama-*Laboratório de Imunologia, Serviço de Patologia Clínica**Serviço de Reumatologia, Hospital Garcia de Orta,Almada

Resumo

A presença de factor reumatóide da classe IgM (FR--M) no soro é um dos critérios para classificação daartrite reumatóide (AR).Objectivos: Comparar a sensibilidade e especifici-dade de dois marcadores de diagnóstico serológi-co em doentes portugueses com AR: os anticorposanti-citrulina de 2ª geração (anti-CCP2) e o FR-M. Material e Métodos: Foram avaliados 56 doentescom AR estabelecida (44 mulheres e 12 homens;duração média da doença 9,5±8,5 anos) e compa-rados com um grupo controlo composto por 93 in-divíduos com características demográficas idênti-cas (43 doentes com espondilartropatias e 50 da-dores de sangue). A determinação dos anticorposanti-CCP2 foi efectuada por fluroimunoensaio en-zimático e a determinação do FR-M foi efectuadapor microElisa.Resultados: Os anticorpos anti-CCP2 foram positi-vos em 40 doentes com AR (71,4%) num título mé-dio de 350,5 UA/ml (11-1670 UA/ml) e negativos emtodos os indivíduos do grupo controlo. O FR-M foipositivo em 34 doentes com AR (60,7%), em 4 doen-tes com espondilartropatias (9,3%) e num dadorde sangue (2%). A sensibilidade, especificidade, va-lor preditivo positivo e valor preditivo negativo fo-ram de 71,4%, 100%, 100% e 72,9% para os anticor-pos anti-CCP2 e de 60,7%, 90,7%, 89,5% e 63,9%para os FR-M, respectivamente.Conclusões: A determinação dos anticorpos anti--CCP2 mostrou ter uma excelente especificidade euma performance global superior ao FR-M nestegrupo de doentes com AR estabelecida.

Palavras-chave: Artrite Reumatóide; AnticorposAnti-CCP; Factor Reumatóide; Testes Diagnósticos.


346

ANTI-CCP E FR IgM NA AR

tória crónica, potencialmente incapacitante, cujodiagnóstico assenta essencialmente em critériosclínicos. O factor reumatóide (FR) está presente nosoro de 70-90% dos doentes, mas apesar de ser umcritério para classificação da AR,1 é um marcadorpouco específico, podendo ser positivo noutrasdoenças reumáticas, em doenças não reumáticasou em indivíduos saudáveis.2 Os FR detectados commaior frequência nos laboratórios clínicos são au-toanticorpos da classe IgM dirigidos contra a frac-ção Fc das imunoglobulinas de classe IgG, mas exis-tem FR de outros isotipos (G, A, E, D).

Os anticorpos anti-peptídeo citrulinado cíclico(CCP) fazem parte de uma família de marcadoresserológicos da AR utilizados nos últimos quarentaanos e que hoje sabemos serem todos eles dirigi-dos contra os resíduos citrulinados da filagrina.3 Osprimeiros anticorpos desta família a serem estuda-dos foram os anticorpos anti-factor perinuclear(APF) descobertos por Nienhuis e col em 1964, utili-zando como substrato as células da mucosa oral.4

Na sua detecção utilizou-se uma técnica de imuno-fluorescência indirecta (IFI), mas devido à dificul-dade na obtenção do substrato nunca foi imple-mentada na rotina dos laboratórios de diagnósti-co. Em 1979, Young e col descreveram os anticor-pos anti-queratina (AKA).5 Estes anticorpos sãopesquisados no estrato córneo de esófago de ratopor IFI. Esta técnica está implementada na rotinado laboratório de imunologia do Hospital Garcia deOrta desde 1995 e apresenta uma sensibilidade de43,3% e uma especificidade de 95% na AR.6 Tantoos APF como os AKA revelaram-se marcadores comboa especificidade, mas pouco sensíveis. Em 1998Schellekens et al demonstraram que os anticorpospresentes na maioria dos doentes com AR tinhamcomo antigénio alvo os resíduos ci-trulinados da filagrina.7 Na sequên-cia desta descoberta é implementa-da uma técnica ELISA em que se uti-liza como substrato peptídeos citru-linados. No ano 2000 os peptídeoscitrulinados são substituídos nostestes ELISA por peptídeos citruli-nados cíclicos dando origem aostestes de 1ª geração anti-CCP1 querevelaram uma sensibilidade supe-rior às técnicas de IFI.3 No início de2002 várias casas comerciais desen-volveram testes ELISA de segundageração, os anti-CCP2, utilizandocomo antigénio alvo peptídeos ci-

trulinados cíclicos sintéticos que mimetizam a ver-dadeira disposição conformacional dos epitopos.Com esta alteração no antigénio alvo obteve-seuma melhoria da sensibilidade e da especificida-de do teste.8

A utilização deste marcador está cada vez maisgeneralizada na prática clínica. Foi demonstradoque a presença de anti-CCP2 se associa a uma doen-ça mais grave e com maior destruição articular ava-liada radiologicamente.9 Nas artrites iniciais osanti-CCP2 associados à presença de factores reuma-tóides mostraram ter um valor preditivo positivo(VPP) de 100% para o desenvolvimento de AR.10,11

Antes de implementar este novo teste na rotinado laboratório de imunologia do Hospital Garciade Orta decidimos fazer a avaliação comparativado desempenho diagnóstico dos anticorpos anti--CCP2 com o FR-M na AR estabelecida.

Doentes e métodos

DoentesForam estudados 56 doentes caucásicos (44 mu-lheres e 12 homens), seguidos regularmente naconsulta externa de reumatologia com diagnósti-co de artrite reumatóide de acordo com os critériosde 1987 do American College of Rheumatology1 cu-jas características são apresentadas no Quadro I.

Como grupo controlo deste estudo foram ava-liados 93 indivíduos: 43 com o diagnóstico de Es-pondilartropatia (21 com Espondilite Anquilosan-te, 17 com Artrite Psoriática e 5 com Espondilartro-patia Indiferenciada) e 50 dadores de sangue. En-tre os soros dos dadores de sangue foi escolhidauma amostra de conveniência com características

Quadro I. Características dos doentes com Artrite Reumatóide(AR), com Espondilartropatias e Dadores

AR Espondilartropatias DadoresN=56 N=43 N=50

Idade 54 ± 13,3 47,9 ± 11,8 53 ± 20Sexo feminino 44 (78,5%) 31 (70%) 40 (80%)Duração doença 9,5 ± 8,5 8,9 ± 9 –Erosões 35 (62,5%) – –Terapêutica:

Corticóides 39 (70%) 5 (11%)Metotrexato 52 (93%) 18 (41%)Anti-TNFα 29 (52%) 27 (62%)


347

ANA LEMOS E COL.

demográficas idênticas às dos doentes com AR. Todos os doentes assinaram o consentimento

informado para a participação neste estudo, o qualfoi efectuado com aprovação da comissão de éti-ca do Hospital Garcia de Orta.

Determinação de anticorpos anti-CCP2 e FR-MA determinação de anticorpos anti-CCP2 foi efec-tuada por fluoroimunoensaio enzimático (EliATM

CCP Phadia). Os poços de reacção foram revesti-dos com péptidos citrulinados sintéticos de 2ª ge-ração. Os anticorpos presentes nas amostras, apósligação ao antigénio, foram detectados por umconjugado (anti-IgG humana marcada com β-ga-lactosidase) e revelados por uma solução de desen-volvimento (4-metilumbeliferil-β-D-galactosido).A intensidade da fluorescência é directamente pro-porcional à concentração de anticorpos no soro.Foram considerados positivos os valores iguais ousuperiores a 10 UA/ml.

A determinação do FR-M foi efectuada por imu-noensaio enzimático (DIaMeDIX, IVAX Diagnos-tics, Inc.). Utilizou-se placa de microELISA reves-tida com o fragmento Fc da imunoglobulina G al-tamente purificada. Os anticorpos presentes naamostra, após ligação ao antigénio que reveste ospocetos de reacção, foram detectados pelo conju-gado (anti-IgM humana marcada com peroxidasede rábano) e revelados pelo cromogéneo trimetilbenzidina. A intensidade da cor é directamenteproporcional à concentração do FR-M presente naamostra. A absorvância foi lida a 450 nm. Foramconsideradas positivas as amostras com valoresiguais ou superiores a 20 UI/ml.

Análise estatísticaOs resultados descritivos são apresentados sob aforma de frequências (%), de médias e desvio pa-drão (DP). Na comparação entre grupos usou-se oteste t de Student. Valores de p<0,05 foram conside-rados estatisticamente significativos.

A sensibilidade, especificidade,valor preditivo positivo (VPP), valorpreditivo negativo (VPN) e eficiên-cia foram calculados usando osoftware estatístico Analyse ITTM

(Leeds, UK).

Resultados

Quarenta doentes (71,4%) com AR

apresentavam anticorpos anti-CCP2 em título igualou superior a 10 UA/ml e 34 (60,7%) tinham FR-Mem título superior ou igual a 20 UI/ml. O título mé-dio dos anti-CCP2 foi 350,5±423,5 UA/ml (11-1670)e do FR-M 121,8±115,4 UI/ml (21-500). Ainda que51,8% dos doentes com AR fosse positiva para am-bos os anticorpos, 11 (19,6%) foram positivos exclu-sivamente para anticorpos anti-CCP2 e 5 (8,9%) sópara o FR-M. O título médio dos anti-CCP2 e dosFR-M foi superior nos doentes com doença erosiva(98±108,7 UA/ml e 290,5±381,5 UI/ml) quandocomparados com os doentes sem erosões radiológi-cas (62,1±112,3 UA/ml e 184,7±404,6 UI/ml), mas sóa diferença entre os títulos de FR-M tem significa-do estatístico (p=0,03). Não encontrámos diferençassignificativas no título de anti-CCP2 ou FR-M nosdoentes sob terapêutica corticóide ou anti-TNFα.

Nenhum indivíduo do grupo controlo foi posi-tivo para anticorpos anti-CCP2; no entanto, 4 doen-tes com espondilartopatias (1 com Artrite Psoriá-tica e 3 com Espondilite Anquilosante) (4,4%) e umdador de sangue (2,2%) foram positivos para o FR--M (Quadro II).

Os anticorpos anti-CCP2 revelaram uma sensi-bilidade de 71,4%, especificidade de 100%, valorpreditivo positivo 100%, valor preditivo negativo de72,9% e eficiência de 83,8%. Por sua vez o FR-Mapresentou uma sensibilidade de 60,7%, especifi-cidade de 90,7%, VPP 89,5%, VPN de 63,9% e efi-ciência de 73,7% (Quadro III). A avaliação do de-sempenho diagnóstico dos anti-CCP2 e FR-M estárepresentada na Figura 1. A relação entre especifi-cidade e sensibilidade dos dois testes está repre-sentada na Figura 2 através da curva ROC (receiveroperating caracteristics curve).

Discussão

O diagnóstico precoce da AR é desejável, tendo em

Quadro II. Número e percentagem de soros positivos para FR-M eanti-CCP2

AR Espondilartropatias DadoresN=56 N=43 N=50

FR-M+ / anti-CCP2 + 29 (51,8%) 0 0FR-M+ / anti-CCP2 – 5 (8,9%) 4 (9,3%) 1 (2%)FR-M - / anti-CCP2 + 11 (19,6%) 0 0FR-M - / anti-CCP2 – 11 (19,6%) 39 (90,3%) 49 (98%)


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conta que uma terapêutica instituída atempada-mente pode prevenir lesões articulares irreversí-veis e os marcadores serológicos são um auxiliarimportante no diagnóstico desta doença.

Neste estudo, tanto os FR-M determinados por

microELISA como os anti-CCP2 mostraram umbom desempenho no diagnóstico da AR. Para oFR-M encontrámos uma sensibilidade (60,7%) eespecificidade (90,7%), valores sobreponíveis aosdescritos na literatura.12 Os anti-CCP2 tiveram noentanto um melhor desempenho apresentandosensibilidade, especificidade, VPP, VPN e eficiênciaem cerca de 10% superiores ao FR-M. A elevadasensibilidade (71,4%) e especificidade (100%) dosanti-CCP2 na nossa população está de acordo comos trabalhos de outros autores.13 A alta especifici-dade do anti-CCP2 é o aspecto mais relevante des-te teste, sendo de realçar a capacidade que de-monstrou para discriminar a AR das espondilartro-patias seronegativas (análise da curva ROC comuma AUC de 0,866). Observou-se ainda uma mar-cada diferença na concentração de anti-CCP2 en-tre doentes positivos com AR (416 UA/ml) e asamostras do grupo controlo (1,8 UA/ml).

Apesar de mais de metade dos doentes com ARser positiva para ambos os testes, não há uma so-breposição total entre os resultados do FR-M eanti-CCP2. Os anti-CCP2 revelaram-se positivos em11 doentes com AR (19,6%) nos quais os FR-M fo-ram negativos, conferindo ao teste CCP2 umamaior sensibilidade face ao FR-M. Esta maior sen-sibilidade estará relacionada com o facto deste es-tudo ter envolvido doentes com AR bem caracte-rizada, assim como ter sido utilizado para a deter-minação de anticorpos anti-citrulina um teste de2ª geração. Recentemente, alguns autores ao com-pararem o teste de 2ª geração com o FR-M no diag-nóstico de AR obtiveram resultados semelhantesaos descritos neste trabalho.14-16 Também estudoscomparativos entre testes de 2ª geração (anti--CCP2) e 3ª geração (anti-CCP3) demonstraramuma igual ou maior sensibilidade dos anti-CCP2,17,18

confirmando-se a sua mais valia no diagnósticodesta doença.19-21

A presença de FR-M em título elevado e de anti--CCP tem sido descrita como um marcador prog-

ANTI-CCP E FR IgM NA AR

Quadro III. Comparação do desempenho do FR-M e dos anticorpos anti-CCP2

Sensibilidade Especificidade VPP VPN Eficiência AUCAnti-CCP2 71,4% 100% 100% 72,9% 83,8% 0,866Cut-off>20UA/mlRF-M 60,7% 90,7% 89,5% 63,9% 73,7% 0,787Cut-off>20UI/ml

VPP – Valor preditivo positivo;VPN – valor preditivo negativo;AUC – área sob a curva ROC.

1.000

100

10

1

0FR-M; AR FR-M; Espondil

FR-M U/ml EliA CCP2 UA/ml)

EliA CCP:AR

EliA CCP:Espondil

EliA CCP; CFR-M; C

cut-off FR-M, pos >20UI/mlcut-off CCP2, pos >10UA/ml

Figura 1. Títulos do FR-M (azul) e dos anticorpos anti-CCP2 (vermelho) nos doentes com artritereumatóide (RA), espondilartropatias (Espondil) e controlos saudáveis (C).

1

Verd

adei

ros

Posi

tivos

Falsos

FR-M, pos>20

EliA CCP2 pos>10

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

00

0,2 0,4 0,6 0,8 1

Figura 2. Desempenho dos anticorpos anti-CCP2 e doFR-M.


349

nóstico na AR.9,22 Neste estudo os doentes com ARerosiva apresentavam títulos mais elevados de FR--M e anti-CCP2, mas a pequena dimensão da amos-tra e o desenho do estudo não permite avaliar essacaracterística do teste.

Os nossos resultados confirmam a excelenteperformance diagnóstica dos anti-CCP2 na AR eque o recurso aos dois testes, anti-CCP2 e FR-M,pode aumentar o potencial de diagnóstico de ARnuma primeira abordagem clínico laboratorial.

Correspondência paraAna LemosLaboratório de ImunologiaServiço de Patologia ClínicaHospital Garcia de OrtaAv. Prof Torrado da Silva2800 AlmadaE-mail: [email protected]

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ANA LEMOS E COL.


351


A P E R C E P Ç Ã O D A D O R E A LT E R A Ç Õ E S

C L I M AT É R I C A S E M D O E N T E S R E U M ÁT I C O S

L Cunha Miranda, M Parente, C Silva, P Clemente-Coelho, H Santos, S Cortes , D Medeiros,J Saraiva Ribeiro, F. Barcelos, M Sousa, C Miguel, R Figueiredo, M Mediavilla, E Simões, M Silva,

J Vaz Patto, H Madeira, J Ferreira, M Micaelo, R Leitão,V Las,A Faustino, R Figueiredo, A Teixeira*

portante, devendo ser equacionado quando da ava-liação clínica dos doentes.

Palavras-Chave: Alterações Climatéricas; Dor; Per-cepção; Doença Reumática.

Abstract

Introduction: Rheumatic patients with chronicpain describe in a vivid way the influence of clima-te on pain and disease activity. Several studies seemto confirm this association.Objectives: To evaluate and compare in a popula-tion of rheumatic patients the perceived influenceof weather changes on pain and disease activityMethods: This is a retrospective cross-sectionalstudy. For three weeks an assisted self-reportedquestionnaire with nine dimensions and a VAS painscale was performed on consecutive out-patientsin our clinic.Results: 955 patients (787 female, 168 male), meanage 57.9 years with several rheumatologic diagnosiswere evaluated. Overall 70% of the patients belie-ved that the weather influenced their disease and40% believed that the influence was high. Morningstiffness was influenced in 54% (high influenced in34%). Autumn and winter were the most influen-tial periods as well as humidity (67%) and low tem-peratures (59%).Conclusion: In our study as well as in literature wefound that a high percentage of patients (70%)perceived that weather conditions influenced theirpain and disease. Fibromyalgia patients seemed to be strongly influenced by weather changes. Our study confirms that patients’ perception on the influence of climate on pain and therefore their disease is an important clinical factor and itshould be considered when evaluating rheumaticpatients.*Instituto Português de Reumatologia

Resumo

Introdução: Na nossa consulta diária os doentescom dor crónica descrevem de forma intensa asvariações da dor e da actividade da doença com asalterações climatéricas. Vários estudos parecemdocumentar a associação entre ambas.Material e Métodos: Trata-se de um estudoretrospectivo da influência de condições clima-téricas nas queixas de doentes reumáticos. Du-rante um período de 3 semanas foi realizado umquestionário assistido de auto-preenchimento eescala visual analógica da dor a todos os doentesque recorreram à consulta externa de forma con-secutiva.Resultados: Dos 955 doentes avaliados, com idademédia de 57,9 anos e representando diversosdiagnósticos reumatológicos, 70% acreditam que asua doença é influenciada pelas alterações clima-téricas e 40% que essa influência é grande. Na fibro-mialgia essa convicção é mais forte e estatistica-mente significativa quando comparada com a gotaou a condrocalcinose (p<0,05). A rigidez matinal éinfluenciada pelas alterações climatéricas, em 54%dos doentes (mais importante em 34%). O Outonoe o Inverno são as estações de maior agravamento.Em relação a tipos de alterações climatéricas, a «hu-midade» (67%) e as temperaturas baixas (59%) sãoas mais referidas.Conclusão: Encontramos um número elevado dedoentes com a percepção de que as variaçõesatmosféricas influenciavam a dor e consequente-mente a sua doença. Os doentes com fibromialgiaparecem ter uma sensibilidade mais forte às alte-rações climáticas. O nosso trabalho confirma quea percepção da relação das alterações climatéricascom as queixas osteo-articulares é um factor im-


352

A PERCEPÇÃO DA DOR E ALTERAÇÕES CLIMATÉRICAS EM DOENTES REUMÁTICOS

Keywords: Weather Changes; Perceived Pain;Rheumatic Diseases.

Introdução

Desde há milhares de anos que as pessoas acredi-tam que a dor articular é influenciada pelas altera-ções climatéricas. Hipócrates no seu livro «Ar, Águae Lugares» discutia os efeitos dos ventos e da chu-va nas doenças crónicas. No século XIX diversosautores relacionavam as alterações da pressão at-mosférica com as dores articulares.1

Na nossa consulta diária os doentes com dor cró-nica descrevem, por vezes de forma muito intensa,as variações da dor e da actividade da doença comas alterações climatéricas. Vários estudos realiza-dos no passado parecem documentar a associaçãoentre ambas.2,3 Diversos aspectos foram indicadoscomo possíveis factores contribuintes para essa as-sociação como: temperatura, pressão atmosférica,pluviosidade, humidade, trovoadas, exposição so-lar e aumento da ionização do ar. Para além dissodiversas patologias parecem, em estudos realiza-dos, ter maior sensibilidade para as alterações cli-matéricas, por exemplo: Artrite Reumatoide (AR),Osteoartrose (OA), Fibromialgia (FM) e Gota, entreoutras.4,5,6

Da revisão da literatura podemos afirmar queentre 60 a 90% dos doentes referem agravamentodas suas dores de acordo com as diversas doençase características meteorológicas.7,8,9

Contudo, tal associação não é linear e provas ir-refutáveis não foram ainda obtidas, existindo pou-cos trabalhos que comparem ao mesmo tempo di-versas patologias reumatológicas.10,11

Se alguns autores associam tais alterações à sus-ceptibilidade psicológica que pode criar ou am-pliar a falsa noção de associação, outros autoresparecem provar a relação alterações climatéricas//doença-dor.4,5,6

Quando falamos em dor estamos a descreveruma experiência sensorial negativa que pode serinfluenciada pelas diversas dimensões do indiví-duo (físicas, sociais, educacionais e psicológicas).Considerando tais dimensões é provável que a as-sociação às alterações climatéricas possa interferircom algumas dessas variáveis pelo que o efeito con-creto de tal associação permanece um enigma. Al-guns autores refutam com firmeza qualquer rela-ção entre ambas, associando tal percepção apenascom as características psicológicas e sociais do in-

divíduo e não com as potenciais alterações físicas.Estes consideram que os estudos que reportaramdados mensuráveis clínicos ou laboratoriais con-cluíram não existir tal associação e os outros de-pendentes da memória ou da percepção não sãoinequívocos na confirmação de tais teorias. 1,11,12

Estas dúvidas e resultados contraditórios resul-tam da não existência de estudos de dimensãoconsiderável, bem como da variável selecção dasdoenças incluídas nos estudos, a qual não permi-te uma visão mais global e uniforme dessa poten-cial associação.

Pretendemos com este trabalho avaliar e com-parar numa população de doentes reumáticos ainfluência que a modificação das condições clima-téricas pode ter na dor e rigidez.

População e Métodos

Efectuou-se um estudo transversal retrospectivoda influência de condições climatéricas nas quei-xas de doentes reumáticos. Durante um período de3 semanas foi realizado um questionário assistidode auto-preenchimento de 9 perguntas a todos osdoentes que recorreram à consulta externa do Ins-tituto Português de Reumatologia, de forma con-secutiva. Os diagnósticos foram obtidos pelos Reu-matologistas assistentes dos doentes.

Foram obtidos dados de identificação: sexo, ida-de, peso, altura, IMC, escolaridade.

Foram apenas processadas para esta análise aspatologias mais comuns, sendo excluídos doentescom concomitância de diagnósticos, nomeada-mente os doentes com FM e patologias inflamató-rias.

Todos os doentes assinalaram a intensidade dador no último mês numa escala visual analógica(EVA, quantificada de 0 a 100 mm).

O inquérito apresentava 5 perguntas de respos-ta única, que investigavam a relação das queixas(«dores/doença») dos pacientes com várias altera-ções climatérias: a) tempo seco, b) tempo húmido,c) temperaturas altas, d) temperaturas baixas, e)chuva.

As respostas eram quantificáveis em 5 graus: 1)ficam muito piores, 2) ficam piores, 3) ficam na mes-ma, 4) ficam melhores, 5) ficam muito melhores.

Eram também questionados directamentesobre a influência das condições climatéricas na doença e na rigidez matinal: 1) nada influencia-da, 2) pouco influenciada, 3) alguma coisa influen-


353

L. CUNHA MIRANDA E COL.

Resultados

A amostra final era constituída por 955 doentes,com idade média de 57,95±14,006 [15, 101] (Figu-ra 1) e com a seguinte distribuição por sexo: 787 dosexo feminino e 168 do sexo masculino.

Por ordem de frequência os diagnósticos maisfrequentes foram: Osteoartrose (OA) (n=292), Ar-trite Reumatóide (AR) (n=216), Fibromialgia (FM)(n=77), Artrite Psoriásica (APso) (n=60), Espondi-lite Anquilosante (EA) (n=45), Conectivite Indife-renciada (n=34), Osteoporose (OP) (n=33), LúpusEritematoso Sistémico (LES) (n=32), Poliartrite In-diferenciada (n=31), Espondilartropatia Indiferen-ciada (n=24), Síndrome de Sjogren Primário (SSj)(n=22), Gota (n=18), Esclerose Sistémica (SScl)(n=14), Doença por deposição de Pirofosfato deCálcio (n=14), Doença de Behçet (n=11), Lombal-gia (n=10), Polimialgia Reumática (PMR) (n=9),Síndrome Seco com Queratoconjutivite seca (n=7)

90

120

60

30

0

150

349

829517

772

374

841

837

57

60 265 882 703

*

37

Idad

e

APso AR Behçet Conectl

DDPCa

EA Espasmo FIBR GOTA KCS LES Lomb OA OP PMR Poliartl Spol SS1º SSc

Diagnóstico

Figura 1. Distribuição da idade por diagnósticos.Distribuição de idade em anos, com valores de mediana e distribuição interquartis (valores entre percentil 25 e 75 da amostra considerada dentro das «caixas» e valores extremos também assinalados), por diagnósticos.(Ap= Artrite Psoriásica,AR= Artrite Reumatóide, Behçet= Doença de Behçet, DITC= Doença Indiferenciada do Tecido Conjuntivo,DDPPCa= Condrocalcinose, EA= Espondilite Anquilosante, Espas= Espasmofilia, FIBR= Fibromialgia, Gota= Gota, KCS= Síndrome Seco equeratoconjuntivite seca, LES= Lúpus Eritematoso Sistémico, Lomb= Lombalgia, OA= Osteoartrose, OP= Osteoporose, PMR= PolimialgiaReumática, Poliart I= Poliartrite Indiferenciada, Spo I= Espondilartropatia Indiferenciada, SS1º= Síndrome de Sjogren Primário,SSc= Esclerose Sistémica)

ciada, 4) bastante influenciada, 5) muito influen-ciada.

Foram introduzidas 2 perguntas de respostamúltipla. Quais os meses piores para a sua doen-ça? (12 meses considerados). A rigidez matinal é in-fluenciada pelo tempo? (respostas: «pior com otempo frio», «pior com o tempo quente», «pior como tempo seco», «pior com o tempo húmido» e «piorcom o tempo chuvoso»).

Foi efectuada uma análise estatística descritiva,com utilização do teste de qui-quadrado para ava-liação de ponderação das várias respostas nas di-versas patologias.

Quando necessária uma medida de associaçãonão paramétrica foi utilizado o teste de Goodmane Kruskal-tau. Quando necessária a quantificaçãoda associação entre as variáveis ordinais foi utili-zado o tauc-c de Kendall ou correlação de Spear-man. Para análise de diferenças de variáveis quan-titativas, foi utilizado o teste de ANOVA.


354

e Espasmofilia (n=6).A distribuição por sexos foi diferente consoan-

te as patologias, mais elevada no sexo masculinona Gota e igual na Lombalgia, sendo mais preva-lentes as restantes patologias no sexo feminino.

As diferentes patologias estavam associadas amédias de idades diferentes (p<0,005,). O grupoetário da PMR e Condrocalcinose era mais eleva-do, logo seguido pela OP, OA e Gota. Os doentesmais jovens pertenciam ao grupo de Lombalgia, EAe Espondilartropatia Indiferenciada.

A população considerada apresentava níveiselevados de dor com quantificação por EVA de65,43±28,05 [0,100] mm. Os valores médios erammais elevados no Síndrome Seco com queratocon-juntivite sicca (KCS), Espasmofilia, Fibromialgia,Espondilartropatia Indiferenciada, Esclerose Sisté-mica e Osteoartrose e mais baixos na EspondiliteAnquilosante e Gota (Figura 2).

Existe uma correlação significativa entre a EVAe a referência a influência das alterações climaté-ricas na dor (p<0,005).

No conjunto, 70% dos doentes acreditam que asua doença é influenciada pelas alterações clima-téricas (alguma coisa, bastante ou muito), mas estacrença só é muito forte em 40% dos doentes (bas-tante ou muito). Nalguns grupos, como na FM essaconvicção é mais forte (78%) e de forma estatisti-

camente significativa quando comparada com agota ou a condrocalcinose (p<0,05).

A resposta mediana no sexo feminino é a 4(«doença bastante influenciada pelo tempo»), en-quanto no sexo masculino é a 3 («alguma coisa in-fluenciada pelo tempo»). Existe uma diferença sig-nificativa entre os sexos, sendo a influência maisacentuada no sexo feminino (p<0,005) (Figura 3).

Na população total não parece existir diferençade convicções nos vários grupos etários, tendo-seobtido uma idade média semelhante nos gruposestratificados de 1 a 5, segundo a resposta à «in-fluência pelo tempo» (p=0,069, com médias de ida-des entre 55,7 e 59,6 anos nos vários grupos). Noentanto, a média de idade mais elevada foi encon-trada no subgrupo que respondeu que a sua doen-ça não é «nada influenciada» pelo tempo.

As respostas são independentes do grau de es-colaridade (avaliado em 5 estratos). A avaliação es-tatística aponta claramente uma dissociação,(p=0,7). Também não existe relação com o peso ouIMC.

Quando questionados directamente se a rigidezmatinal é influenciada pelas condições climatéri-cas, 54% dos doentes responderam afirmativa-mente («alguma coisa», «bastante» ou «muito»),sendo bastante ou muito influenciada em 34% (Fi-gura 4). A interferência na rigidez matinal também


80

90

70

60

50

50

30

100


DDPCa


Diagnóstico

Figura 2. Escala Visual Analógica (EVA) da dor nas diversas patologiasComparação de avaliação da dor nas várias patologias, incluíndo as médias e intervalos de confiança a 95%.


355


4

3

2

1

5


DDPCa


Diagnóstico

Figura 3. Percepção da influência das alterações climatéricas na doença.Variação de respostas nas várias patologias em relação às condições do tempo (de 1 – nada influenciada até 5 – muito influenciada).

5

4

3

1

2

0


DDPCa


6

Diagnóstico

95%

CI Ri

gidez

Mat

inal

Figura 4. Percepção da influência das alterações climatéricas na rigidez matinal.(0 – Nada Influenciada até 5 – Muito Influenciada).

é mais significativa no sexo feminino (p=0,008).Nos doentes que responderam afirmativamente, otempo frio foi determinante da rigidez matinal em42%, quando comparados com 15% de respostas

atribuídas ao tempo quente. O tempo húmido foiresponsabilizado em 46%, o tempo chuvoso em25% e o tempo seco apenas em 8%.

O Outono e o Inverno foram as estação do ano


356

em que o agravamento da sintomatologia é maisreferido, sendo esta referência uma constante emtodas as doenças (Figura 5). Questionados isolada-mente em relação a 5 tipos de alterações climaté-ricas, a «humidade» e as temperaturas baixas fo-ram as mais culpabilizadas. Em 67% dos doenteso tempo húmido é referido como factor de agrava-mento, em 59% as temperaturas baixas, em 45% achuva, em 28% as temperaturas altas e em 21% otempo seco (Quadros I e II).

Quando estudamos as diferenças entre ossub-grupos de patologias, o comportamento nãodifere muito das respostas globais. Assim compa-rando FM e OA, estes doentes respondem de for-ma semelhante. No entanto, nos meses de Feverei-ro, Março, Abril, Maio, Junho e Setembro osdoentes com FM são proporcionalmente maisqueixosos (p<0,03, por qui-quadrado). Quandocomparamos a amostra de FM e a de AR, a diferen-ça ainda é mais significativa, sendo as queixas sem-pre superiores no grupo de FM, não alcançandosignificado estatístico apenas nos meses de Junho,Julho e Agosto. Comparativamente à AR, é atribuí-da uma maior influência do tempo húmido, tem-peraturas baixas e chuva (p<0,04).

Por outro lado, quando comparamos a amostrade OA e a amostra de AR, a única diferença situa--se na acentuação das queixas na OA com as tem-peraturas baixas. Na OA os meses de Janeiro, Feve-

reiro, Outubro, Novembro e De-zembro são mais citados paraexacerbação da sintomatologiaem relação à AR (p<0,03). Secompararmos a OA e a EA, en-contramos um aumento de quei-xas com o tempo seco no primei-ro grupo (21% na OA, quando naEA apenas 7% a refere, p=0,02).Sugere-se uma interferência ain-da mais elevada do tempo húmi-do na EA (Figura 6). Nenhum dosdoentes se sente melhor com otempo húmido, quando na OA6% referia melhoria. Em ambosos grupos cerca de 70% referiaagravamento com o tempo hú-mido. Se relacionarmos a amos-tra de EA e a de AR, apenas en-contramos uma menor contri-buição do tempo quente para arigidez (p=0,019) na EA. Do con-traste entre Artrite Psoriásica e

AR apenas se ressalva aumento de queixas relati-vo no mês de Janeiro na Apso e maior contribui-ção do tempo frio para a rigidez matinal, tambémnesse grupo. Devemos ter em conta que dada amenor dimensão de alguns grupos de doentes, asignificância dos resultados nessas circunstânciaspoderá ser reduzida. As amostras de Doença deBehçet e LES apresentam comportamentos emtudo sobreponíveis ao da AR.

Discussão

Não existem explicações científicas claras sobrequal o mecanismo fisiopatológico da associaçãoentre a dor nas doenças reumatológicas e as alte-rações climatéricas contudo várias teorias podemser discutidas.

Sabemos que o corpo contem tendões, múscu-los e ossos de diversas densidades e assim o tempofrio e húmido pode influenciar a expansão e con-tracção desses elementos de diversas formas. Damesma forma áreas de cicatrizes resultantes defracturas ósseas ou de feridas também têm diferen-tes densidades e por isso a dor nesses locais é maisfrequente.3 As alterações na pressão atmosférica ena temperatura podem aumentar a rigidez articu-lar por desencadear pequenos movimentos quepodem alterar a resposta nociceptiva, encontran-


30

10

0

50

40

60

70

% M

eses

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ores

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Doe

nça"

20

Jan Fev Mar Abr Maio Jun Jul Agos Set Out Nov Dez

Figura 5. Distribuição Sazonal dos períodos de percepção de agravamento da dor.Quais os meses que os doentes referem como aqueles que mais influenciam a sua dor nocontexto da sua doença reumática.


357

mento da pressão atmosférica e dimi-nuição da temperatura, a que corres-pondeu um agravamento dos sinto-mas de artrite.8

Na maior parte dos trabalhos queconseguem provar uma associaçãoentre as alterações climatéricas e a dornas doenças reumatológicas, a humi-dade aumentada e a baixa temperatu-ra são aqueles componentes que deforma mais consistente se encontramenvolvidos nesta relação. 4,5,6,7,8,9

O tipo de clima é a segunda situa-ção percebida pelos doentes comocausa de agravamento da actividadenos doentes com AR, sendo referidapor 50 a 60% dos doentes em diversosestudos.9 Apesar da maioria dos estu-dos serem contraditórios ou pouco es-clarecedores, as alterações climatéri-cas podem influenciar os níveis de dore de rigidez como indiciam alguns es-tudos.7,13 Se alguns estudos demons-traram a associação entre dor e rigidezcom o aumento da humidade e com aredução da temperatura, outros nãoencontraram essa relação1,2,9 o quenão permite uma conclusão claraacerca deste ponto. Esse contributoparece, de qualquer forma, ser poucorelevante em termos absolutos.12

Outros trabalhos encontraram uma associação ador na AR e as alterações climatéricas nomeada-mente com a variação de componentes atmosfé-ricos, como a humidade relativa, as baixas tempe-raturas e o tempo enevoado4,8. Também o mesmofoi encontrado entre o grau de humidade e a dor erigidez articular. Na OA, a humidade, chuva e pres-são atmosférica corelacionavam-se com ador.4,5,9,15,19 Gorinn e col., por seu turno, encontra-ram uma associação positiva entre a os sintomasda AR e o frio, os dias nublados e os dias seguintesa aumentos da pressão atmosférica.12 Contudo di-versos outros estudos não encontraram qualquercorrelação.1,21,22

Na PMR e na Arterite de Células Gigantes, a ex-posição solar parece ter um papel na possibilidadedo seu aparecimento. Existem estudos que referen-ciam a sazonalidade destas doenças. Contudo econtra tal teoria temos o facto de nos países donorte da Europa existir uma maior prevalência des-sas patologias. 14 No caso do LES poucos trabalhos


Quadro I. Relação entre o Tempo Húmido e Percepção da Dor nas Diversas Patologias (% de respostas por questão; 0: Não responde; 1: Ficam muito piores; 2: Ficam piores; 3: Ficam na mesma; 4: Ficam melhores; 5: Ficam muito melhores)

HúmidoDiagnóstico 0 1 2 3 4 5

AP 20,3% 55,9% 18,6% 5,1%AR 0,5% 16,5% 47,6% 32,1% 2,8% 0,5%BEHÇET 9,1% 54,5% 36,4%DITC 17,6% 52,9% 23,5% 5,9%DPPCa 15,4% 30,8% 53,8%EA 9,1% 61,4% 29,5%Espasmo 66,7% 16,7% 16,7%FM 34,7% 37,3% 24,0% 4,0%GOTA 6,3% 50,0% 43,8%KCS 28,6% 28,6% 28,6% 14,3%LES 3,1% 15,6% 53,1% 21,9% 6,3%Lomb 10,0% 40,0% 50,0%OA 25,1% 43,6% 25,1% 4,5% 1,7%OP 15,2% 42,4% 33,3% 9,1%PMR 25,0% 50,0% 25,0%PoliartI 16,1% 41,9% 32,3% 9,7%SpoI 20,8% 45,8% 33,3%SS1º 18,2% 40,9% 40,9%SSc 15,4% 53,8% 30,8%

Total 0,2% 20,7% 46,1% 28,5% 3,8% 0,6%

do-se esta resposta alterada nos receptores das ar-ticulações com inflamação. As alterações na pres-são atmosférica podem igualmente desequilibrarde forma transitória a pressão corporal com au-mento da sensibilidade das terminações nervo-sas.11 Embora os factores climatéricos não influen-ciem a história natural das doenças, podem afectara sensação da dor por modificação das vias dosmediadores envolvidas na sensação dolorosa. Porúltimo a influência das estações do ano no humorem certos indivíduos é um factor conhecido que sepode relacionar com a percepção da doença e dador.23

A generalidade dos trabalhos realizados nestaárea tentaram, de forma mais ou menos directa,conhecer a possível relação entre a dor nas doen-ças crónicas e as alterações climatéricas. Estas al-terações, dada a diversidade de componentes,muitos deles sem fácil avaliação, são muito difíceisde estudar em ambiente fechado. No entanto, talfoi feito em 1963 em ambiente controlado com au-


358

existem e para além das circunstâncias associadasà fotosensibilidade, que é critério de LES, e que sepoderá associar a uma maior exposição solar quese relaciona habitualmente com aumento da tem-peratura, Haga e col., não encontraram variaçõesclínicas muito significativas, para além do eritemaao longo de 1 ano de avaliações mensais.15

Quando avaliamos as diferenças entre as dife-rentes patologias, o comportamento não diferemuito das respostas globais. Os doentes com quan-tificação mais elevada de dor (por EVA) são aque-les que parecem referir maior sensibilidade às alte-rações climatéricas. Esse facto poderá estar relacio-nado com aspectos psicológicos, nomeadamentepela necessidade de explicação por intervenção defactores exteriores ao indivíduo. Comparando FMe OA, estes doentes respondem de forma seme-lhante. No entanto, nos meses de Fevereiro, Mar-ço, Abril, Maio, Junho e Setembro os doentes comFM são proporcionalmente mais queixosos. Esteaspecto traduz a experiência permanente da dor

nesta sub-população. Por outro lado,quando comparamos a amostra de OAe a amostra de AR, a única diferençasitua-se na acentuação das queixas naOA com as temperaturas baixas. NaOA os meses de Janeiro, Fevereiro, Ou-tubro, Novembro e Dezembro sãomais citados para exacerbação da sin-tomatologia em relação à AR (p<0,03).Se compararmos a OA e a EA, encon-tramos um aumento de queixas como tempo seco no primeiro grupo (21%na OA, quando na EA apenas 7% a re-fere, p=0,02). Sugere-se uma interfe-rência ainda mais elevada do tempohúmido na EA (nenhum dos doentesse sente melhor com o tempo húmi-do, quando na OA 6% refere melho-ria). Em ambos os grupos cerca de70% refere agravamento com o tempohúmido. Devemos ter em conta quedada a menor dimensão de algunsgrupos de doentes, a significância dosresultados nessas circunstâncias po-derá ser reduzida.

Os doentes com FM referem que ascondições atmosféricas influenciam asua doença, sendo esta associaçãoevidente em alguns trabalhos.16 Da re-visão da literatura, verifica-se queGuedj e Strusberg encontraram uma

relação da dor com a pressão atmosférica, ao in-vés de Blecourte e Hagglund que não encontraramessa associação. 5, 11, 17, 18

Na lombalgia, Mcgorry e col. encontraram umarelação entre o grau de dor e a temperatura baixaou a pressão atmosférica mais elevada. 20

As mulheres são aparentemente mais sensíveisque os homens, no que diz respeito às alteraçõesclimatéricas (62 vs 37%),5 o que se confirma na nos-sa série, embora com menor relevância (69 vs 61%).A idade e a certeza por parte do doente do diagnós-tico de artrite foram identificados como factoresimportantes de sensibilidade às alterações clima-téricas.5 Os doentes mais jovens parecem ter maiorsensibilidade às variações atmosféricas.3 No nossotrabalho, a média de idade mais elevada foi encon-trada no subgrupo que respondeu que a sua doen-ça não é «nada influenciada» pelo clima. Este dadoestá de acordo com trabalhos anteriores que pare-cem indicar uma maior sensibilidade às variaçõesclimatéricas nas populações mais jovens. No en-


Quadro II. Relação da Percepção entre as Baixas Temperaturas e Dor nas Diversas Patologias (% de respostas por questão; 0: Não responde; 1: Ficam muito piores; 2: Ficam piores; 3: Ficam na mesma; 4: Ficam melhores; 5: Ficam muito melhores)

Temperaturas BaixasDiagnóstico 0 1 2 3 4 5

AP 10,2% 54,2% 25,4% 10,2%AR 0,5% 7,5% 45,3% 38,2% 8,0% 0,5%BEHÇET 18,2% 36,4% 45,5%DITC 11,8% 55,9% 23,5% 8,8%DPPCa 16,7% 25,0% 58,3%EA 18,6% 37,2% 37,2% 7,0%Espasmo 33,3% 50,0% 16,7%FM 30,3% 38,2% 26,3% 2,6% 2,6%GOTA 50,0% 43,8% 6,3%KCS 28,6% 14,3% 42,9% 14,3%LES 3,1% 18,8% 46,9% 25,0% 6,3%Lomb 40,0% 50,0% 10,0%OA 19,2% 43,2% 31,4% 4,9% 1,4%OP 6,1% 45,5% 42,4% 6,1%PMR 25,0% 50,0% 25,0%PoliartI 13,8% 27,6% 41,4% 17,2%SpoI 20,8% 50,0% 29,2%SS1º 22,7% 31,8% 36,4% 9,1%SSc 76,9% 23,1%

Total 0,2% 15,4% 43,9% 33,4% 6,3% 0,7%


359

tanto, no nosso estudo tal não atinge significadoestatístico.

Várias fragilidades podem ocorrer num trabalhocom este desenho, quer por problemas metodoló-gicos, quer por potenciais enviesamentos associa-dos a estarmos a considerar a associação de duas

variáveis que dependem da memória e da relaçãode ambas.

Sabemos, assim, que diversas variáveis podeminterferir com a associação entre a dor e as altera-ções climatéricas em doente reumatológicos (Qua-dro III).


60

SScSS1º

SpolPoliarttl

PMR

OP

OA

Lomb

LESK

CS

GO

TAFIBRO

Espasmo

EAD

PPCa

Ccnectl

BEHÇ

ETA

RA

PSoDistribuilção sazonal de sintomatologia nas diversas patologias

Diagnóstico

%…

0

60

%…

0

60

%…

0

60

%…

0

60

%…

0

60

%…

0

60

%…

060

%…

0

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%…

0

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%…

0

60

%…

0

60

%…

0

60

%…

0

60

%…

0

60

%…

0

60

%…

0

60

%…

0

60

%…

0

60

%…

0Jan Fev Mar Abr Maio Jun Jul Agos Set Out Nov

Figura 6. Distribuição sazonal da percepção da dor nas diversas patologias.


360

Em complemento, pode existir uma interferên-cia das crenças e expectativas dos doentes na res-posta do questionário. Esta consiste na tendênciade uma pessoa atribuir, notar e lembrar coisas quesuportam a sua crença e não aquelas que contra-riam tal convicção. Assim, os doentes podem-selembrar das condições atmosféricas só quando ador piora ou se determinada alteração é tida comoagravante, pelo contrário, o doente desvaloriza ou-tras situações que podem contribuir para essa dor(stress, descondicionamento físico, etc).

Outros trabalhos associam o humor e as altera-ções climáticas, nomeadamente, a exposição à luzultravioleta, não sendo incorrecto pensar que a va-riação da dor possa estar associada à componen-te depressiva do humor.23

Por último, está descrito que o estado actual dehumor depressivo é um viés para a memória álgi-ca retrospectiva, e melhora a memória de eventosnegativos.2

Apesar da quantidade potencial de enviesamen-tos do nosso estudo, este encerra pontos fortes im-portantes. O número elevado de doentes, sem pre-cedentes na literatura, a utilização de diversasdoenças e não apenas um grupo reduzido, o pre-enchimento supervisionado e a forma aleatória deselecção dos doentes são garantias de uma maiorrobustez do estudo.

Conclusão

No nosso estudo, tal como na literatura, encontra-

mos um número elevado de doentes que tinham apercepção que as variações atmosféricas influen-ciavam a dor e a rigidez matinal. A FM é a doençaonde essa convicção parece ser superior, sendo omesmo verdade em relação aos doentes do sexo fe-minino, quando comparados com os do sexo mas-culino.

Na população total não existiu diferença estatis-ticamente significativa de convicções nos váriosgrupos etários quanto á influência climática. Asrespostas foram também independentes do graude escolaridade e de outras variáveis, como seja, opeso.

O Outono e o Inverno foram as estações do anoem que o agravamento da sintomatologia foi maisreferido, sendo isso uma constante em todas asdoenças. Os factores climáticos mais vezes nomea-dos com agravantes das queixas foram: o tempohúmido, as temperaturas baixas e a chuva.

O nosso trabalho confirma que a percepção darelação das alterações climatéricas com as queixasosteo-articulares é um factor importante, deven-do ser equacionado quando da avaliação clínicados doentes.

O nosso estudo vem provar que na mesma me-dida que para outras populações com caracterís-ticas sócio-culturais diferentes, os doentes reumá-ticos portugueses referem uma clara influência dasalterações climatéricas na sua doença reumática.

Contudo este trabalho não pretendeu objectivara influência dos factores climatéricos na doençareumática e quais os seus componentes, sendo queesse seria sem dúvida um importante passo no es-


Quadro III. Factores que podem Influenciar a Relação entre as Alterações Climatéricas e Dor (Adaptado de Wilder 2003)10

Relacionado com a dor Relacionado com as condições atmosféricasDiferentes classificações das doenças Numerosos índices meteorológicos

(pressão, temperatura, chuva etc) Gravidade da doença Direcção (ex Pressão atmosférica ou temperatura

a subir ou descer)Área geográfica de residência Estação do anoDuração na mesma habitação/área geográfica Clima seco vs húmidoTempo desde a instalação da doença Clima quente vs frioIdade dos doentes Alterações das condições atmosféricasExposição ao clima vs dentro da residênciaUso de medicações (AINE, analgésicos etc)Stress e outras influências psicológicasAlterações hormonais


361

clarecimento inequívoco dessa relação e uma áreaimportante de pesquisa.

Correspondência paraLuís Cunha MirandaInstituto Português de ReumatologiaEmail: [email protected]

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7th European Lupus Meeting

Holanda, Amsterdão, 07-10 de Maio de 2008Data limite para envio de resumos: 1 de Janeiro de 2008


363

P R ÁT I C A C L Í N I C A

P O R T U G U E S E G U I D E L I N E S F O R T H E U S E

O F B I O L O G I C A L A G E N T S I N R H E U M AT O I D

A R T H R I T I S – D E C E M B E R 2 0 0 7 U P D AT E

Rheumatoid Arthritis Study Group (GEAR)of the Portuguese Society of Rheumatology (SPR)

sos sobre a utilização de terapêuticas biológicas naartrite reumatóide (AR), elaborados por um grupo detrabalho da Sociedade Portuguesa de Reumatologia(SPR). Nestas normas nacionais são discutidos oscritérios para início e manutenção de terapêuticabiológica, contra-indicações para a sua utilização eactuação se o doente for não respondedor. Para iní-cio de terapêutica biológica os doentes com AR de-vem ter um disease activity score 28 (DAS 28) supe-rior a 3,2, após pelo menos 3 meses de tratamentocom metotrexato (MTX) na dose de 20mg/semana,ou, na impossibilidade de tratamento com MTX nes-ta dose, após 6 meses de outro fármaco convencio-nal modificador da doença ou associação terapêu-tica. Está previsto também o início de terapêuticabiológica em doentes que, sob terapêuticas conven-cionais, apresentem um DAS28 entre 2,6 e 3,2 e te-nham uma significativa degradação funcional ou ra-diológica. A monitorização deve ser efectuada tri-mestralmente. São considerados critérios de respos-ta após os primeiros 3 meses de terapêutica averificação de uma redução do DAS28 superior a 0,6.A partir dos 6 meses de terapêutica considera-se aexistência de resposta clínica se os doentes com umDAS28 inicial superior a 5,1 tiverem uma redução doDAS28 para níveis inferiores a 4 ou, se os doentescom um DAS28 inicial inferior a 5,1 apresentaremuma redução para menos de 3,2 desde que não ocor-ra degradação funcional ou radiológica significati-va. Nos doentes considerados não respondedores oReumatologista assistente poderá optar por mudarpara outro agente biológico (antagonista do factorde necrose tumoral alfa, rituximab ou abatacept).

Palavras-Chave: Artrite Reumatóide; TerapêuticaBiológica; Anti-TNF-alfa; Rituximab; Abatacept.

Introduction

In 2003, the Rheumatoid Arthritis Study Group

Abstract

The authors present the revised version of the Por-tuguese Society of Rheumatology (SPR) guidelinesfor the treatment of rheumatoid arthritis (RA) withbiological therapies. In these guidelines the crite-ria for introduction and maintenance of biologicalagents are discussed as well as the contraindica-tions and procedures in case of non-responders.Biological treatment should be considered in RApatients with a disease activity score 28 (DAS 28) su-perior to 3.2 despite treatment with 20mg/week ofmethotrexate (MTX) for at least 3 months or, if suchtreatment is not possible, after 6 months of otherconventional disease modifying drug or combina-tion therapy. A DAS 28 score between 2.6 and 3.2with a significant functional or radiological deterio-ration under treatment with conventional regimenscould also constitute an indication for biologicaltreatment. The follow-up should be performedeach 3 months. The response criteria, at the end ofthe first 3 months of treatment, are a decrease of 0.6in the DAS28 score. After 6 months of treatmentresponse criteria is defined as follows: for thosewith an initial DAS28 score superior to 5.1, a reduc-tion of the DAS28 score below 4 is required; for tho-se with an initial DAS28 score inferior to 5.1, a de-crease of the DAS28 score below 3.2 without a sig-nificant functional or radiological worsening is re-quired. Non-responders, in accordance to theRheumatologist’s clinical opinion, should try aswitch to other biological agent (tumour necrosisfactor alpha antagonist, rituximab or abatacept).

Keywords: Rheumatoid Arthritis; Biological Thera-pies; Anti-TNF-alpha; Rituximab; Abatacept.

Resumo

Os autores apresentam a actualização dos Consen-


364

PORTUGUESE GUIDELINES FOR THE USE OF BIOLOGICAL TREATMENTS IN RHEUMATOID ARTHRITIS – DECEMBER 2007 UPDATE

(GEAR – Grupo de Estudos de Artrite Reumatóide)of the Portuguese Society of Rheumatology (SPR –Sociedade Portuguesa de Reumatologia) publishedthe first version of the guidelines for the use of bio-logical therapies in rheumatoid arthritis (RA) in ActaReumatológica Portuguesa (ARP). With the publica-tion of new evidence on the use of these treatmentsand an increased experience on their use, it wasmandatory to revise and update these guidelines.

The monitoring of RA patients in Portugal is per-formed according to a national protocol of follow--up. The adopted model is based on the systema-tic use of a RA patient follow-up form, which in-cludes a core set of variables, approved by the GEARas well as by all national Rheumatology Depart-ment Directors. This follow-up protocol includesthe data proposed initially in 2001 and reviewed in2007.1 The criteria used in these guidelines arebased on the standardised use of validated asses-sment tools: the disease activity score 28 (DAS 28),2,3

the health assessment questionnaire (HAQ)4 andthe radiology assessment of Sharp score modifiedby van der Heijde (SvdH).5 Although these recom-mendations contain some original concepts, theirgeneral structure follows the pattern of other inter-national recommendations.6

Guidelines for the use of biological therapies in RA patients

The guidelines intend to propose national recom-mendations, approved by SPR members, for the useof biological therapies in RA. The guidelines’ aims are:• To improve the quality of clinical practice in the

field of Rheumatology;• To guarantee a rational use of biological thera-

pies approved for use in RA patients (infliximaband anakinra in association with methotrexate(MTX); adalimumab and etanercept in associa-tion with MTX or in monotherapy; and rituxi-mab or abatacept in patients who are non-res-ponders to tumour necrosis factor alpha antago-nist treatments (TNF-alpha)), avoiding their usein circumstances where they have not demons-trated efficacy and a good cost-effectiveness.

Selection of patients for treatment with biological agents

Patients who fail or have an inadequate response

to conventional disease modifying antirheumaticdrugs (DMARDs) are eligible for treatment withbiological therapies. «Inadequate response or tre-atment failure» is defined when a patient, treatedwith conventional DMARDs over a period of timedeemed adequate in these guidelines, present oneof the following situations:• DAS > 3.2 or• 2.6 < DAS < 3.2 and worsening of HAQ>0.22

(6/6M)7 or worsening x-ray scores: Larsen>6//SvdH >5 (12/12M)8

For all patients selected for treatment with bio-logical therapies, a RA patient follow-up formshould always be filled in. This follow-up form isthe assessment tool used for monitoring therapeu-tic efficacy of biological treatments and constitu-tes the basis for the SPR database and Registry ofRA patients treated with biological therapies.

Criteria for introduction of biological agents

1. Biological agents are recommended for patientswith an inadequate response to MTX used in astable dose of at least 20 mg/week (orally or pa-renterally), for at least 3 months.

2. In case of intolerance, toxicity or refusal (signedstatement) to take MTX, the patient may be con-sidered eligible for treatment with a biologicalagent if there is an inadequate response (accor-ding to the above provided definition) after aperiod of at least 6 months of treatment with astable dose of another conventional DMARD oran association of conventional DMARDs. In the-se circumstances, the patient will be eligible fortreatment with biological therapies that do notrequire simultaneous use of MTX.

Criteria for maintenance of biologicaltherapy according to assessment performed every 3 months

1. The first decision is taken 3 months after the in-troduction of biological therapy, supported bythe opinion of the Rheumatologist:• Maintenance of biological treatment if res-

ponder, e. g., if there is an improvement of atleast 0.6 in the DAS28 score.

2. Subsequent decision after 6 months of treat-ment with biological therapy, supported by theopinion of the Rheumatologist:


365

2. a) if the initial DAS28 < 5.1, the therapy ismaintained if:

• DAS28 < 2.6 or• 2.6 < DAS28 < 3.2 in two successive as-

sessments without significative worsening ofthe HAQ score assessed each 6 monthsand/or x-ray progression evaluated every 12months

2. b) if initial DAS28 > 5.1, the therapy is main-tained if:

• DAS28 < 4 in consecutive assessments

Procedure in case of inadequate response to a biological agent

If the patient fails or has an incomplete responseto a first-line biological treatment the Rheumato-logist, according to the current evidence, may pro-ceed to switch to a second biological agent: TNF--alpha antagonist, rituximab or abatacept.

Tuberculosis screening before introduction of biological therapies

The Portuguese Society of Rheumatology (SPR)and the Portuguese Society of Pneumology (SPP –Sociedade Portuguesa de Pneumologia) have deve-loped recommendations on the diagnosis andtreatment of latent tuberculosis (LTB) and activetuberculosis (ATB) in patients with inflammatoryjoint diseases (IJD), namely rheumatoid arthritis,psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis, trea-ted with TNF-alpha antagonists.9 With the currentknowledge and state of evidence, these guidelinesshould be applied to the other biological therapiesavailable.

Due to the high risk of tuberculosis (TB) in pa-tients with IJD, a screening of ATB and LTB shouldbe held as soon as possible, preferably at the mo-ment of diagnosis of a rheumatic disease. However,and even if the screening has been performed at di-sease onset, the assessment should be repeated be-fore introduction of biological therapy. Wheneverthere is an indication for tuberculosis therapy (LTBor ATB), this should preferably be completed befo-re introduction of a biological therapy. In case ofhigh IJD activity, the anti-TNF-alpha therapy maybe introduced after two months of antibacillary the-rapy for ATB, or after one month, for LTB.

Tuberculosis screening includes chest X-ray and

tuberculin skin test (TST) performed according toSPP recommendations with the use of 2 Units ofTuberculin RT23. If the induration is inferior to 5mm, the test should be repeated 1 to 2 weeks af-terwards on the opposite forearm. The test is con-sidered negative if the second result is equally in-ferior to 5 mm.

Definition of latent tuberculosis:• Previous history of tuberculosis inadequately

treated• Gohn complex on chest X-Ray and no previous

eradicating treatment• TST > 5mm without history of ATB• Negative TST in an immunocompromised pa-

tient

The decision to initiate chemoprophylaxisshould be assessed by weighing the individual riskof LTB and the fact that isoniazid toxicity is higherin individuals over 50 years of age and/or with pre-vious liver disease and/or alcohol drinking habits.

Whenever an indication for treatment of LTB orATB is requested, the patient should be referred toa National Pneumology Diagnosis Centre (Centrode Diagnóstico Pneumológico, CDP).

«Absolute» contraindications

• Active infection;• Concurrent administration of live vaccines;• Recent history (<5 years) of malignancy (except

in the case of basal cell cancer);• Congestive heart failure (NYHA class III-IV);• History of demyelinating disease.

Pregnancy

1. Biological therapy should not be started in preg-nant or breastfeeding women.

2. If pregnancy occurs under treatment, biologicaltherapy should be stopped.

Criteria for temporary suspension//postponement of introduction

1. Active infection2. Recurrent infection or high risk for infections3. Major surgery planned

RHEUMATOID ARTHRITIS STUDY GROUP (GEAR) OF THE PORTUGUESE SOCIETY OF RHEUMATOLOGY (SPR)


366

Correspondence toPortuguese Society of Rheumatology Rua D. Estefânia, 177 – 1ºD1000-154 Lisboa E-mail: [email protected]

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PORTUGUESE GUIDELINES FOR THE USE OF BIOLOGICAL TREATMENTS IN RHEUMATOID ARTHRITIS – DECEMBER 2007 UPDATE

13th International Conference for Behçet's Disease

Austria, Pörtschach/Klagenfurt 24-27 de Maio de 2008de Data limite para envio de resumos: 20 de Janeiro de 2008

35th European Symposium on Calcified Tissues

Espanha, Barcelona, 24-28 de Maio de 2008


367

P R ÁT I C A C L Í N I C A

P R O T O C O L O D E M O N I T O R I Z A Ç Ã O

C L Í N I C A D A A R T R I T E R E U M AT Ó I D E ( P M A R ) –R E V I S Ã O D E D E Z E M B R O D E 2 0 0 7

J. E. Fonseca,*,** H. Canhão,*,** P. Reis,*** H. Jesus,**** J.A. Pereira da Silva,**

Jaime Branco,***** M.Viana Queiroz**

de e mortalidade dos doentes com AR.1

O desenvolvimento de estratégias terapêuticasbaseadas numa intervenção dirigida a vias especí-ficas e consideradas fundamentais na cadeia fisio-patológica da lesão articular na AR, deu um novoimpulso à capacidade de controlar esta doença.Actualmente, é possível considerar a remissão dadoença como o objectivo primário da terapêutica,para um número crescente de doentes.

Apesar destas perspectivas optimistas, todos osfármacos podem apresentar toxicidade, nalgunscasos potencialmente fatal. Além disso, a utilizaçãodestas novas abordagens terapêuticas, das quaisos antagonistas do factor de necrose tumoral alfa(TNFα) são um exemplo,tem ainda algumas limita-ções. Nomeadamente, está ainda por esclarecer oimpacto da sua efectividade clínica e dos seus po-tenciais efeitos adversos a longo prazo (principal-mente infecções e neoplasias).

Todos estes argumentos reforçam a necessida-de de efectuar um seguimento padronizado, rigo-roso e objectivo dos doentes com AR. Esta monito-rização clínica só é possível com um suporte escri-to estruturado, que seja de rápida execução, repro-dutível e permita obter dados relativos à evoluçãoda doença de acordo com os critérios de respostapropostos pelo American College of Rheumatology(ACR)2 e/ou pela European League Against Rheu-matism (EULAR).3,4 Para além disso, o protocolodeverá ainda incluir uma avaliação inicial porme-norizada, que possibilite uma análise exaustiva dascaracterísticas da doença, das patologias associa-das e das terapêuticas anteriormente efectuadas.

O protocolo de monitorização clínica da AR(PMAR), que aqui publicamos em versão revista,permite sustentar a criação de uma base de dadosdas características epidemiológicas dos doentescom AR e pode funcionar também como instru-mento de orientação para decisões terapêuticas. Aeventual convergência de vários Centros de Reu-matologia na utilização de plataformas de avalia-

*Unidade de Investigação em Reumatologia, Instituto de MedicinaMolecular, Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa**Serviço de Reumatologia e de Doenças Ósseas Metabólicas,Hospital de Santa Maria, Lisboa***Consultor de Reumatologia****Unidade de Reumatologia, Hospital Central do Funchal*****Serviço de Reumatologia do Centro Hospitalar de LisboaOcidental/Hospital Egas Moniz e Faculdade de Ciências Médicasda Universidade Nova de Lisboa

Resumo

Os autores apresentam a versão actualizada doProtocolo de monitorização clínica da ArtriteReumatóide (PMAR), a qual visa contribuir para apadronização da observação clínica destesdoentes, particularmente quando submetidos aterapêuticas biológicas.

Palavras-Chave: Artrite Reumatóide; TerapêuticasBiológicas; Protocolo de Monitorização; PMAR

Abstract

The authors present the update of a protocol for theclinical follow-up of Rheumatoid Arthritis Patients(PMAR) which aims to contribute to a standardizedclinical observation of these patients, particularlywhen they are being treated with biologic therapies.

Keywords: Rheumatoid Arthritis; Biologic Treat-ments; Follow-up Protocol; PMAR

Introdução

O progresso no conhecimento dos mecanismos fi-siopatológicos da Artrite Reumatóide (AR) condi-cionou uma mudança significativa na atitude tera-pêutica desta doença. Um tratamento adequado eprecoce poderá reduzir a incapacidade, morbilida-


368

PROTOCOLO DE MONITORIZAÇÃO CLÍNICA DA ARTRITE REUMATÓIDE (PMAR)

ção dos doentes com AR, permitirá a constituiçãode bases de dados fidedignas e completas, contri-buindo para a realização de estudos multicêntricosprospectivos e para a avaliação da efectividade e dasegurança das terapêuticas antagonistas do TNFαe de outras terapêuticas biológicas que se perfilamnum futuro próximo.

O PMAR

São raros os trabalhos publicados sobre protocolosde monitorização da AR, embora a sua utilizaçãoseja prática corrente no acompanhamento clínicoem alguns centros de referência. O protocolo queapresentamos neste artigo (PMAR) foi desenvolvi-do inicialmente em 1999 na consulta de reumato-logia do Hospital de Santa Maria para avaliar doen-tes candidatos ou sob terapêutica biológica, tendosido publicado inicialmente no Jornal do ComitéIbero-Americano de Reumatologia.5 Foi, mais tar-de, progressivamente adaptado e utilizado nosHospitais de Dia do Hospital Egas Moniz e do Hos-pital de Santa Maria. É esta adaptação e simplifica-ção que é publicada neste artigo. A duração do pre-enchimento da primeira avaliação é de cerca de 30minutos e as reavaliações demoram cerca de 5 mi-nutos. Após a conclusão do desenho deste proto-colo (PMAR) foi publicado por Pincus et al6 um pro-tocolo designado por SPERA, com objectivos se-melhantes ao protocolo aqui apresentado, mas quenão inclui escalas visuais analógicas, não avaliauma potencial luxação C1/C2 e não regista as in-jecções intra-articulares de corticóides.

No PMAR a avaliação inicial é composta por umafolha de rosto que contém dados identificativos dodoente como o nome completo, a morada e o con-tacto telefónico e está preparada para ser separa-da do restante registo, de forma a garantir a confi-dencialidade dos dados de saúde do doente (comidentificação codificada), se eventualmente a infor-mação contida no protocolo for processada fora dohospital ou por pessoas não directamente envolvi-das no seguimento clínico do doente. A primeirapágina (Figura 1) reúne dados demográficos dodoente como o sexo, idade, raça, naturalidade, pro-fissão, escolaridade e situação laboral. Inclui aindadados epidemiológicos como o peso, altura, hábi-tos tabágicos/alcoólicos e os antecedentes pessoaisnão reumáticos. Registam-se ainda a data do inícioda doença e do diagnóstico. Na segunda página (Fi-gura 2) ficam anotadas as manifestações extra-ar-

ticulares, o score radiológico (segundo o método deSharp modificado por van der Heijde7), a presen-ça ou ausência de luxação C1/C2, a terapêutica defundo actual e a terapêutica de fundo prévia. Napágina 3 (Figura 3) caracteriza-se o consumo deanti-inflamatórios não esteróides (AINES) e de cor-ticóides (per os ou por injecção intra-articular) eainda as cirurgias articulares prévias. A caracteri-zação da actividade da doença é feita na segundametade da página 3 e na página 4 (Figura 4), atra-vés do registo da rigidez matinal, escala visual ana-lógica da actividade da doença avaliada pelo doen-te, escala visual analógica da actividade da doen-ça avaliada pelo médico, escala visual analógicada dor avaliada pelo doente e número de articula-ções tumefactas, dolorosas e com limitação funcio-nal (assinaladas em 3 homúnculos diferentes). Ain-da na página 4 (Figura 4) registam-se os resultadoslaboratoriais mais relevantes: factor reumatóide,anticorpos anti-péptidos cíclicos citrulinados(anti-CCP), velocidade de sedimentação (VS), pro-teína C reactiva (PCR), hemoglobina, plaquetas,anti-SSA, anti-SSB e tipagem HLA DRB1. Nesta pá-gina é também registada a classe funcional segun-do o ACR8 e o resultado do Health Assessment Ques-tionnaire (HAQ).9 A partir da página 4 anexam-sedocumentos de suporte ao protocolo: os critériosARA da AR,10 a definição de Síndrome de Sjögrenadoptada,11 a definição das classes funcionais ACRe o questionário do HAQ. É proposto ainda que naavaliação inicial seja aplicado o SF-36. A avaliaçãodo score radiológico e do SF36 só deve ser repetidaapós intervalos superiores a 1 ano.

As avaliações subsequentes são efectuadas atra-vés do preenchimento duma versão simplificadado PMAR, constituída apenas por uma página epelo HAQ (Figura 5).

A nossa experiência com a aplicação desteprotocolo demonstrou a sua aplicabilidade e inter-pretação fácil. Permitiu rigor no acompanhamen-to dos doentes e na avaliação da eficácia das tera-pêuticas instituídas, particularmente das terapêu-ticas biológicas, e já serviu de base a várias publi-cações.12-16

A utilização de plataformas de colheita de dadoscomuns ou que, pelo menos, partilhem aspectosnucleares, será fundamental para a articulação dainformação colhida nos vários registos locais dedoentes com AR sob terapêutica biológica. Estabase comum tornará mais fácil a implementaçãode um registo nacional, informatizado, online, dosdoentes com AR sob terapêutica biológica.


369

J. E. FONSECA E COL.

Figura 1. Primeira página do PMAR Data: ____/____/____

Identificação

1 Nome do doente:____________________________________________________________________________

2 NID ____________ 3 Sexo: M c F c

4 Data de Nascimento (dd/mm/aa): ____ / ____ / ____

5 Raça: ____________ 6 Naturalidade: ____________

7 Escolaridade [nº de anos de escolaridade]: ____________

Nível máximo atingido (primário, preparatório, secundário, licenciatura, mestrado, doutoramento)

8 Profissão: __________________________________________________________________________________

9 Situação laboral antes do início da DOENÇA: a tempo inteiro ______; a tempo parcial ______; trabalho emcasa ______; reformado(a) ______; reformado(a) por invalidez ______; de baixa _______; Outra ____________

10 Situação laboral actual: a tempo inteiro ______; a tempo parcial ______; trabalho em casa ______;reformado(a) ______; reformado(a) por invalidez ______; de «baixa»_____; regime laboral adaptado___.Consequência da AR?__

11 Com quem vive: ____________________________________________________________________________

12 Número de consultas/ano de Reumatologia: ____________

Caracterização de Factores de Risco

13 Peso (Kg): ______ Altura (cm): ______ IMC (Kg/m2) _________________

14 TA______ Pulso______

15 Consumo de Álcool (>10g/dia): S/N c

16 Tabagismo (>10 cigarros dia): S/N c

17 Anticoncepção Oral: S/N c

18 Antecedentes pessoais. Descriminar as doenças associadas e a idade na altura do diagnóstico:

Cardiopatia isquémica __________________________ Enfarte agudo do miocárdio ____________________

HTA (descriminar complicações) __________________ Outras doenças cardiovasculares ________________

Úlcera péptica (gástrica/duodenal) ________________ Complicações úlcera péptica (perfuração, hemorragia)_____________________________________________

Outras doenças gastro-enterológicas ______________ Diabetes (I/II) ________________________________

Doenças renais ________________________________ Doenças pulmonares __________________________

Doenças neoplásicas ____________________________ Doenças infecciosas ____________________________

Doenças endocrinológicas ______________________ Doenças hematológicas ________________________

Doenças neurológicas __________________________ Outras doenças________________________________

______________________________________________________________________________________________

19 Antecedentes familiares reumatológicos (AR, LES, EASN).____________________________________________

Início da DOENÇA ACTUAL

20 Data início dos sintomas (dd/mm/aa): ____ / ____ / ____

21 Data do diagnóstico (dd/mm/aa): ____ / ____ / ____


370


Figura 2. Segunda página do PMAR.

Manifestações clínicas

22 Síndrome de Sjögren secundário (critérios em anexo): c

23 Nódulos subcutâneos (Nod): c

24 Amiloidose (Amil): c

25 Fibrose pulmonar (Fp): c

26 Vasculite (Vasc): c

27 Atingimento ocular (não decorrente do SS, ex: episclerite) (Oft): c

28 Serosite (Ser): c

29 Caplan (Cap): c

30 Felty/LGL (FLGL): c

31 Raynaud (Ray): c

32 Adenopatias (Adeno): c

33 Livedo reticularis (Liv): c

34 Atingimento renal para além da amiloidose (discriminar) ____________________________________________

35 Atingimento do sistema nervoso periférico (discriminar) ____________________________________________

36 Envolvimento pulmonar para além da fibrose pulmonar (discriminar) __________________________________

37 Envolvimento cardíaco para além da serosite (discriminar) __________________________________________

Alterações radiológicas

38 Score Sharp/van der Heijde [folha de registo em anexo]: E ___ SJN ___ Total____

39 Subluxação anterior C1-C2 (superior a 2,5mm em flexão anterior): S/N c

Terapêutica

40 Terapêutica de fundo actual (DMARD) e respectiva dose:

Sais de ouro Metotrexato Hidroxicloroquina Ciclosporina

Leflunomida Sulfasalazina Infliximab Etanercept

Azatioprina Anakinra Adalimumab Rituximab

Outros

Efeitos adversos? ____________________________________________________________________________

41 Terapêutica de fundo prévia (DMARD)Nota: A informação deverá ser discriminada da seguinte forma: nome, dose, data de início e interrupção, motivode interrupção (efeito adverso (EA) – qual?; Ineficácia (I); outro motivo (O) – qual?).

__________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________

__________________________________________________________________________________________


371


Figura 3. Terceira página do PMAR.

42 Consumo actual de AINE (nome e dose) _________________________________________________________

43 Consumo de corticóides (nome, dose, data de início e de interrupção) _________________________________

44 Número de injecções intraarticulares de corticóide (discriminar corticóide usado e dose) _________________

Cirurgias efectuadas

45 Artroplastias/artrodeses/artroscopias (data e localização) ____________________________________________

46 Cirurgias periarticulares (data e localização) _______________________________________________________

Actividade da doença

47 Rigidez matinal (minutos): ______

48 Escala analógica visual da actividade geral da doença, segundo a opinião do doente (100mm). Deverá ser feita aseguinte pergunta: «Como é que se está a sentir hoje em relação à sua doença?»

(S/ actividade) 0 ______________________________________________________________10 (Max. actividade)

49 Escala analógica visual da dor (100mm).

(S/ dor) 0 ______________________________________________________________10 (Max. dor)

50 Escala analógica visual da actividade geral da doença, segundo a opinião do médico (100mm).


51 Articulações dolorosas, assinalar no homúnculo 52 Articulações tumefactas, assinalar no homúnculo


372


Figura 4. Quarta página do PMAR.

53 Articulações deformadas ou com limitação funcional, assinalar no homúnculo

Laboratório

54 Ra test [valor/valor ref.]: ____ / ____Waaler-Rose [valor/valor ref.]: ____ / ____

55 VS (mm/1ªh): ______

56 PCR(mg/dl) [valor/valor ref.]: _____ / _____

57 Hb(g/dl): ______

58 Plaquetas: ______

59 Anti-SSA [título/valor ref.]: _____ / _____

60 Anti-SSB [título/valor de ref.]: _____ / _____

61 ANA [título/valor de ref.]: _____ / _____

62 HLA DRB1 (epitopo compartilhado): ______

63 Anticorpos anti-péptidos citrulinados (anti-CCP): _____ / _____

64 Classe funcional ACR [escala em anexo, 1-4]: ______

65 HAQ [inquérito em anexo]: ______

66 SF-36 [inquérito em anexo]: ______________

67 DAS28: ______________

Nome do Médico: ________________________________________


373


Figura 5. PMAR Follow-up Data: ____/____/____

Nome ______________________________________________________________________________

1 Situação laboral actual: a tempo inteiro ______; a tempo parcial ______; trabalho em casa ______;reformado(a) ______; reformado(a) por invalidez ______; de baixa_____; Outra__________________________

2 Houve alguma intercorrência? __________________________________________________________________

3 Terapêutica de fundo actual (DMARD) e respectiva dose:

Sais de ouro Metotrexato Hidroxicloroquina Ciclosporina

Leflunomida Sulfasalazina Infliximab Etanercept

Azatioprina Anakinra Adalimumab Rituximab

Outros

Efeitos adversos? ____________________________________________________________________________

4 Consumo actual de AINE (nome e dose) ________________________________________________________

5 Consumo actual de corticosteróides (nome e dose) ________________________________________________

6 Rigidez matinal (minutos): ______

7 Escala visual analógica da actividade geral da doença, segundo a opinião do doente (100mm).


8 Escala visual analógica da dor (100mm).

(S/ Dor) 0 ______________________________________________________________10 (Max. Dor)

9 Escala visual analógica da actividade, segundo a opinião do médico (100mm).


10 VS (mm/1ªh): ____________ PCR (mg/dl): ____________

11 Articulações dolorosas, assinalar no homúnculo 12 Articulações tumefactas, assinalar no homúnculo

13 Classe funcional ACR_________ 14 DAS28_________ 15 HAQ_________

16 Outros diagnósticos/problemas clínicos surgidos de novo ____________________________________________

17 Exame objectivo geral ________________________________________________________________________

18 HAQ (Health Assessment Questionnaire)


374


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14. Grupo de Estudos de Artrite Reumatóide da Socieda-de Portuguesa de Reumatologia. Análise de 376doentes com artrite reumatóide submetidos a tera-pêutica biológica registados na base de dados deagentes biológicos da Sociedade Portuguesa de Reu-matologia. Acta Reum Port 2005;30:63-71

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EULAR 2008

França, Paris, 11-14 de Junho de 2008Data limite para envio de resumos: 31 de Janeiro de 2008


377

C A S O C L Í N I C O

F E B R E R E U M ÁT I C A A S S O C I A D A A P Ú R P U R A

D E H E N O C H - S C H Ö N L E I N : R E L AT O

D E C A S O E R E V I S Ã O D E L I T E R AT U R A

Juliana Torres,* Sheila de Oliveira,** Rozana de Almeida,* Christina Pelajo,*

Flávio Sztajnbok,*** Marta Cristine Rodrigues****

Abstract

Introduction: Henoch-Schönlein purpura is oneof the most common vasculitis in children. Somemicroorganisms have being suggested as possibleetiological agents, as group A streptococcus.Case report: R.L.B, 7 years old, presented with pur-puric lesions in lower extremities and buttocks, fol-lowing fever and polyarthritis. After 7 days, he ar-rived in our hospital showing pharyngitis, newsystolic murmur, migratory polyarthritis and pal-pable purpura. His urinalysis had raised proteinsand white cell count, hemogram was normal, sedi-mentation rate and streptococcal antibody titerwere elevated. Electrocardiography showed a pro-longed PR interval and echocardiogram confirmedmoderate to severe mitral valve regurgitation. Thepatient was treated with prednisone (2mg/kg/day)and penicillin G benzathine, with clinical and labo-ratorial improvement.Discussion: Literature reports HSP associated withrheumatic fever and carditis. Our case adds furtherevidence to the possibility of streptococcus beinga causal agent of HSP.

Keywords: Henoch-Schönlein Purpura; Streptococ-cus; Acute Rheumatic Fever; Rheumatic Carditis.

Introdução

A Púrpura de Henoch-Schönlein (PHS) é uma dasvasculites sistêmicas mais comuns em crianças.1

Apesar de predominar na faixa etária pediátrica, oscritérios de diagnóstico e classificação utilizadospara o diagnostico de PHS em crianças não diferi-am daqueles usados para adultos, estabelecidospelo ACR (Colégio Americano de Reumatologia) em1990.2 Em 2006, uma revisão dos critérios de clas-sificação das vasculites pela EULAR/PreS (Liga Eu-

Instituição: Instituto de Puericultura e Pediatria MartagãoGesteira– Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)*Médica pediatra - Especialização em reumatologia pediátrica**Médica pediatra, reumatologista pediátrica, chefe do serviço de reumatologia pediátrica ***Médico pediatra, reumatologista pediátrico, professor assistente do departamento de pediatria****Médica pediatra, reumatologista pediátrica

Resumo

Introdução: A Púrpura de Henoch-Schönlein (PHS)é uma das vasculites mais freqüentes na faixa etá-ria pediátrica. Vários microorganismos têm sidosugeridos como possíveis agentes etiológicos, den-tre eles o estreptococo β-hemolítico do grupo A(EBHA).Caso-Clínico: R.L.B., 7anos, apresentou febre e po-liartrite migratória, evoluindo no dia seguinte comlesões purpúricas em membros inferiores e náde-gas. Chegou ao nosso hospital no sétimo dia dedoença com orofaringe hiperemiada, linfonodo-megalia cervical, sopro sistólico, poliartrite e púr-pura palpável. À admissão evidenciava urinálisecom proteinúria e piúria, hemograma normal, mar-cadores de atividade inflamatória e título de anti-estreptolisina O (ASO) elevados. O eletrocardiogra-ma mostrava aumento do intervalo PR e sobrecar-ga ventricular esquerda. O ecocardiograma confir-mou insuficiência mitral moderada a grave comespessamento valvar. Após tratamento com predni-sona (2mg/kg/dia) e penicilina benzatina, apresen-tou melhora clínica e laboratorial.Discussão: A literatura relata casos de PHS associa-da a febre reumática (FR) com cardite. Nosso rela-to acrescenta mais uma evidência da possibilida-de de estreptococos serem agentes desencadean-tes da PHS.

Palavras-chave: Púrpura de Henoch-Schönlein;streptococcus; Febre Reumática; Cardite Reumática.


378

FEBRE REUMÁTICA ASSOCIADA A PÚRPURA DE HENOCH-SCHÖNLEIN

dro de febre, poliartrite migratória acometendoombros, joelhos e tibiotársicas. Em menos de 24horas evoluiu com lesões papulares purpúricas emmembros inferiores e nádegas. No terceiro dia deevolução, por manter o quadro de febre e púrpu-ra, foi em Unidade Básica de Saúde onde foi diag-nosticada amigdalite e prescrita amoxicilina. Che-gou ao nosso hospital no 7º dia de evolução, ob-servando-se ao exame físico hiperemia de orofa-ringe, linfonodomegalia cervical anterior dolorosa,sopro sistólico em foco mitral, artrite em tornoze-lo e punho esquerdos, púrpura palpável em mem-bros inferiores, nádegas e face extensora de coto-velos (Figuras 1 e 2). Os exames laboratoriais àadmissão evidenciavam urinálise com proteinú-ria significativa, corpos cetônicos, urobilinogênio,piócitos 4 a 6 p/c, hemácias 1 a 2 p/c, hemogramacom hematócrito de 31,7%, hemoglobina 11,4g/dl,13.600 leucócios/mm3 (6% bastões, 70% segmenta-dos, 18% linfócitos e 6% monócitos) e 266.000 pla-quetas/mm3. Apresentava ainda VHS: 110 mm/h,PCR 88 mg/dl (valor de referência até 6 mg/dl), fa-tor reumatóide negativo, anticorpo antinuclear ne-gativo, anti-DNA negativo, ASO elevada (> 200 UI//ml) e fração do complemento (C3) normal. A cul-tura de orofaringe, realizada no quarto dia de amo-xicilina, foi negativa. O eletrocardiograma mostrouum aumento do intervalo PR e sobrecarga ventri-cular esquerda. O ecocardiograma confirmou apresença de insuficiência mitral moderada a gra-ve, espessamento valvar mitral e sobrecarga de vo-lume em cavidades esquerdas. O tratamento foiiniciado com prednisona (2mg/kg/dia) e penicili-na benzatina em dose única de 600.000 UI. Evoluiubem, recebendo alta no 12º dia, sem sintomas ar-ticulares, involução das lesões cutâneas, normali-zação do exame de urina e redução da velocidadede hemosedimentação (10 mm/1ª hora). O pacien-te permanece com insuficiência mitral leve, fazprofilaxia secundária com penicilina benzatinacorretamente e não apresentou recidiva durante oacompanhamento de 2 anos.

Discussão

O EBHA pode causar doenças infecciosas e pós-in-fecciosas. Os modelos clássicos de doenças pós-in-fecciosas são a glomerulonefrite difusa aguda(GNDA) e a febre reumática (FR). Existem suposi-ções que o estreptococo poderia ser um dos agen-tes etiológicos da PHS, considerada uma das vas-

ropéia Contra Reumatismo/Sociedade Européia deReumatologia Pediátrica) sugeriu adequar melhoros conceitos já existentes à população pediátrica.3

Apesar destes critérios ainda não terem sido vali-dados, foi proposto que o diagnóstico da PHS emcrianças fosse baseado na presença obrigatória depúrpura palpável e pelo menos um dos seguintescritérios: dor abdominal difusa, qualquer biópsiamostrando depósitos predominantes de IgA, artri-te aguda e/ou artralgia e envolvimento renal (he-matúria e/ou proteinúria).

A etiologia da PHS não está esclarecida mas fre-quentemente se observa seu aparecimento apósuma infecção de vias aéreas superiores. Entretan-to, não há uma tendência de surtos epidêmicos, oque significa que a doença não é causada por umúnico agente infeccioso. De fato, uma variedade demicroorganismos têm sido sugeridos como agen-tes etiológicos: herpes zoster, vírus da hepatite A eB, parvovírus, adenovírus, micoplasma, vírus Ep-stein-Barr, pneumococo, yersinia, legionella, es-treptococo.4-8 Embora controversa, a relação comestreptococo β-hemolítico do grupo A tem sido su-gerida em alguns estudos e corroborada pela raraassociação de PHS e febre reumática, incluindo ca-sos com cardite reumática. 9-14

A PHS é uma vasculite de pequenos vasos comdepósito de IgA que pode acometer pele, rins, arti-culações e trato gastrointestinal. A PHS é ligeira-mente predominante em meninos, sendo mais fre-qüente na faixa etária dos quatro aos oito anos.Suas principais manifestações clínicas incluem:púrpura palpável de distribuição simétrica princi-palmente em membros inferiores e nádegas, dorabdominal em cólica, que pode ser acompanhadapor sangramento, artralgia ou artrite de grandes ar-ticulações e manifestações renais desde hematúriamicroscópica até síndrome nefrótica. Manifesta-ções clínicas menos comuns incluem orquite, he-morragia conjuntival, pulmonar ou no sistema ner-voso central.15 A cardite é um evento raro e, quan-do ocorre, refere-se a miocardite. A febre reumáti-ca é uma complicação pós-estreptocócica cujasprincipais manifestações clínicas são a poliartritemigratória, cardite e coréia. Não são observadasgrandes diferenças na distribuição dos sexos e pre-domina nos escolares.

Relato de Caso

R.L.B., 7 anos, mestiço, masculino, apresentou qua-


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JULIANA M. TORRES E COL.

culites mais comus da faixa etária pediátrica.11

Na verdade, em muitos casos de PHS é possívelse detectar história de infecções de vias aéreas su-periores prévia e algumas vezes é suspeitada a etio-logia estreptocócica. Isto tem sido reforçado por al-gumas pesquisas que mostram a presença destabactéria ou do aumento dos níveis de ASO em cer-ca de 49% dos casos de PHS.16 Ainda a favor destahipótese estão os relatos da rara associação de PHSe FR, doença sabidamente de origem pós-estrep-tocócica. Nosso relato de caso refere-se a um me-nino de 7 anos de idade, onde critérios de febrereumática e PHS coexistiram, acrescentando maisuma evidência da possibilidade de estreptococosserem agentes desencadeantes da PHS. O diagnós-tico de GNDA foi considerado, entretanto, a au-sência de edema, hipertensão arterial, a normo-complementenemia e a existência da púrpura pal-pável nos levou a afastar tal hipótese.

Tanto a PHS como a FR podem cursar com ar-trite, o que pode trazer dificuldades no diagnosti-co diferencial das 2 doenças quando outros crité-rios maiores não estão presentes. A literatura mos-tra alguns relatos de casos de PHS associada a FRcom cardite, diminuindo as dúvidas sobre a pos-sibilidade de coexistência das doenças. O primei-ro relato de caso envolvendo as duas enfermida-des foi feito por Gairdner em 194817 e uma pesqui-sa no PUBMED com os termos FR e PHS detectou7 artigos e 9 casos com essa associação.9-15 Em ge-ral, a PHS é a primeira manifestação, seguida por5 a 12 dias do diagnóstico de FR por causa do apa-recimento de cardite. Interessante notar que to-dos os casos assim descritos apresentaram artriteno curso clínico. Em ambas as doenças, a artrite se-

gue um curso agudo e se caracteriza pelo envolvi-mento preferencial de grandes articulações. Na FR,na grande maioria dos casos o padrão é de poliar-trite migratória, enquanto na PHS esta é geralmen-te oligoarticular, transitória, mas não migratória.

O nosso paciente ainda apresentava sinais clí-nicos de amigdalite mas a cultura para estreptoco-co foi negativa, provavelmente porque já estavaem uso de amoxilina há 4 dias. A evidência soroló-gica de estreptococcia, necessária ao diagnósticode FR, foi obtida através do aumento da anties-treptolisina O. Dos critérios maiores, estavam pre-sentes a poliartrite e a cardite e, dos critérios me-nores, artralgia, febre, aumento do espaço PR noECG e positividade de reações de fase aguda. As le-sões de púrpura palpável foram discretas e locali-zadas nas extremidades dos membros inferiores,cotovelos e nádegas, como costuma ocorrer naPHS. Dentro do espectro das manifestações da PHShavia nefrite caracterizada pela presença de he-matúria e proteinúria. A evolução da PHS e da FRfoi benigna, com rápida resolução dos sintomas edas alterações laboratoriais.

Endereço para correspondência:Juliana Maia TorresAv. Brigadeiro Trompowsky, s/nIlha do FundãoRio de Janeiro – RJ – BrasilE-mail: [email protected]

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Figura 1. Púrpura pálpavel em membros inferiores. Figura 2. Púrpura em nádegas.


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FEBRE REUMÁTICA ASSOCIADA A PÚRPURA DE HENOCH-SCHÖNLEIN

6th International Congress on Autoimmunity

Portugal, Porto 03-07 de Setembro 2008Data limite para envio de resumos: 28 de Abril de 2008

ASBMR 30th Annual Meeting

Canadá, Montreal, 12-16 de Setembro de 2008 Data limite para envio de resumos: 16 de Abril de 2008


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A R T R I T E R E U M AT Ó I D E Q U Í S T I C A – A P R O P Ó S I T O D E U M C A S O C L Í N I C O

Ana Filipa Mourão,* Fernando Pimentel dos Santos,* Sandra Falcão,*

Teresa Laura Pinto,* Rita Barros,* António Alves de Matos,* Jaime Cunha Branco*

quistos (também denominados pseudoquistos ougeodos) são comuns,2 particularmente nas mãos epunhos.3 Os quistos gigantes também documenta-dos na AR são contudo raros,4 originando-se habi-tualmente em articulações sujeitas a maior tensãomecânica, como o joelho e a anca.1

Alguns estudos consideram a presença de quis-tos sem erosões, um marcador favorável de prog-nóstico,5,6 enquanto outros os associam a destrui-ção articular extensa.7,8,9 Os quistos, ao contráriodas erosões, são identificados nas radiografiascomo um defeito que não interrompe o contornocortical do osso,3,10 sendo a ressonância magnética(RM) o exame de eleição para o diagnóstico dife-rencial.11,12 Acredita-se que possa existir uma comu-nicação entre a cavidade articular e o geodo,13 em-bora muitas vezes esta não seja visualizável.14

Assim sendo, se a existência de quistos adjacen-tes às articulações envolvidas na AR é bem conhe-cida, a sua ocorrência, em particular os de grandesdimensões, é rara e pode levantar dificuldades nodiagnóstico.15

Apresentamos de seguida o caso clínico de umadoente de 55 anos com AR que desenvolveu umquisto gigante no fémur com acentuada destruiçãoarticular.

Caso clínico

Doente do sexo feminino, 55 anos de idade, comhistória conhecida de hipertensão arterial essen-cial, Diabetes mellitus tipo 2 e síndrome depressi-vo, seguida em consulta de Reumatologia por artri-te reumatóide seronegativa com 15 anos de evolu-ção. Medicada com prednisona (7,5 mg/dia) e me-totrexato (15 mg/semana) desde 1996, altura emque foi lhe foi feito o diagnóstico, estando a doen-ça controlada. Foi seguida regularmente até 1999,altura em que decidiu abandonar o seguimento emconsulta por motivos familiares, cumprindo, des-

*Serviço de Reumatologia, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, EPE, Hospital Egas Moniz, Lisboa.

Resumo

Entre as alterações radiológicas caracteristicamen-te observadas na Artrite Reumatóide (AR), as ero-sões subcondrais e formação de pequenos quistos(também denominados pseudoquistos ou geodos)são comuns. Os quistos gigantes, também docu-mentados, são contudo raros e a sua presença podecolocar sérias dificuldades no diagnóstico e naabordagem terapêutica. Apresentamos o caso clí-nico de uma doente de 55 anos com AR seronega-tiva que desenvolveu um quisto gigante no fémurcom acentuada destruição articular.

Palavras-chave: Artrite reumatóide; Quisto; Geodo.

Abstract

Among the many radiological findings seen inRheumatoid Arthritis (RA), small subchondral geo-des and erosions are typical. Large geodes are farless common abnormalities and their presencemay indicate diagnostic and therapeutic difficul-ties. We present a case report of a 55-year old wo-man with seronegative RA that developed a largegeode in the knee with extensive joint destruction.

Keywords: Rheumatoid Arthritis; Cyst; Geode.

Introdução

A artrite reumatóide (AR) é uma doença inflama-tória crónica que causa deformidade e destruiçãoem múltiplas articulações. Entre as alterações ra-diológicas caracteristicamente observadas na AR,1

as erosões subcondrais e a formação de pequenos


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ARTRITE REUMATÓIDE QUÍSTICA

entrelinha articular femoro-tibial e irregularidadedas superfícies articulares. Realizou RM do joelhodireito que confirmou quisto na região metafiso--epifisária em localização central no fémur e pe-quenos quistos subcondrais. Foi ponderada reali-

de então, terapêutica com prednisona de forma es-porádica.

Em Março de 2006 recorreu à consulta de Reu-matologia por apresentar quadro de poliartrite si-métrica com um mês de evolução e envolvimentodos ombros, cotovelos, punhos, pequenas articu-lações das mãos (metacarpofalângicas e interfa-lângicas proximais), joelhos e tibio-társicas. Refe-ria gonalgia intensa, com artrite franca e limitaçãodas amplitudes articulares, que determinava inca-pacidade total para a marcha. Foi proposto inter-namento para esclarecimento da situação clínica eoptimização da terapêutica.

Ao exame objectivo a doente apresentava-se api-rética, normotensa, pálida, com poliartrite dos om-bros, cotovelos, punhos, joelhos e tibio-társicas. ODisease Activity Score (DAS 28 de 4 variáveis) era de7,07. A restante observação, nomeadamente cardí-aca, pulmonar e abdominal, não revelava altera-ções significativas.

Laboratorialmente apresentava anemia normo-cítica normocrómica (Hb=9,8 mg/dl, VGM=84,8 fl,CHGM=33,2%), trombocitose (515.000 x 10^9/l), ve-locidade de sedimentação (VS) discretamente au-mentada (33 mm 1ª hora) e proteína C reactiva (PCR)elevada (61,6 mg/l; N<3). As provas de função hepá-tica, renal e coagulação estavam normais. A pesquisade anticorpos anti-CCP foi positiva (1/1.250 U/ml).

As radiografias das mãos revelaram alteraçõescompatíveis com artrite erosiva dos punhos e carpos,com diminuição do espaço interarticular das articu-lações metacarpo-falângicas, interfalângicas proxi-mais e interfalângicas distais (Figura 1). As radiogra-fias dos cotovelos demonstraram diminuição da en-trelinha articular com esclerose subcondral e peque-no quisto no cotovelo direito (Figura 2). Asradiografias da bacia revelaram destruição articularbilateral das articulações coxo-femurais, com dimi-nuição da entrelinha articular, erosões ósseas e es-clerose subcondral. As radiografias dos joelhos de-monstraram marcada redução da entrelinha articu-lar no joelho direito (Figura 3) com imagem quísticamedindo cerca de 8 cm de maior diâmetro na epífi-se distal do fémur, com erosões ósseas nesta região.

A tomografia axial computorizada (TAC) do joe-lho direito (Figura 4) revelou imagens quísticas delimites bem definidos (a maior meta epifisária fe-moral com maior diâmetro de 10 cm) e múltiplosquistos de natureza semelhante tibio-peroneaissubcondrais de menores dimensões, não ultrapas-sando os 4 cm. Mostrava ainda alterações degene-rativas femoro-tibiais, com marcada redução da

Figura 1. Radiografia AP das mãos

Figura 2. Radiografia AP do cotovelo direito.

Figura 3. Radiografia AP do joelho direito.


383

ANA FILIPA MOURÃO E COL.

zação de biópsia de sinovial do joelho direito, quea doente recusou, para melhor caracterização dalesão e exclusão de patologia maligna.

Realizou ainda TAC da bacia que revelou altera-ções destrutivas de ambas as articulações coxofe-morais compatíveis com o diagnóstico de AR delonga evolução e RM da bacia que excluiu evidên-cia de lesões de osteonecrose.

No 1º dia de internamento optou-se pela reali-zação de pulso de metilprednisolona endovenoso(500 mg) com franca melhoria do quadro articular,seguida de terapêutica com prednisolona (10 mg//dia) e metotrexato (aumento gradual da dose se-manal até 20 mg).

Durante o internamento a doente foi observadaem consulta de Ortopedia, sendo proposta artro-plastia bilateral da anca e implantação de prótesedo joelho direito. Iniciou programa de reabilitaçãofísica, verificando-se melhoria acentuada da inca-pacidade para a marcha, tendo iniciado marchacom ortótese (andarilho). Paralelamente, assisti-mos a descida dos parâmetros inflamatórios, comPCR de 11,5 mg/l e VS de 17 mm/h, à data da alta.

Actualmente, 5 meses após a alta, mantém in-capacidade para a marcha sem ortótese e encon-tra-se sob redução progressiva das doses deprednisona e metotrexato, estando actualmentecom 7,5 mg/dia de prednisona e 12,5 mg/semanade metotrexato, com a doença controlada (apre-senta apenas artrite do joelho direito).

Discussão

A fisiopatologia das grandes lesões quísticas pode

distinguir-se das erosões e pequenos geodos quetipicamente são observados na artrite reumatói-de.16 Quando comparadas com as articulações nãoafectadas, as articulações envolvidas na artrite reu-matóide são caracterizadas por pressão intra-arti-cular elevada com acentuada variação durante aactividade física. Este aspecto é agravado pela hi-pertrofia sinovial, derrame articular e perda deelasticidade dos tecidos capsulares e pericapsula-res. A fragilidade do osso e da cartilagem, em con-junto com o aumento de pressão, resultam na pe-netração do líquido articular na cartilagem lesadae no osso subjacente, levando a formação de geo-dos.5,17,18 O desenvolvimento de geodos pode as-sim, compensar as alterações na pressão intra-ar-ticular protegendo, deste modo, a articulação. Esteé também o mecanismo sugerido para a formaçãodos quistos popliteus,19,20,21 patologia frequente naprática clínica diária.

No entanto, os quistos gigantes são raros e po-dem confundir-se radiologicamente com tumoresde células gigantes.13 Estes tumores são relativa-mente comuns e localmente agressivos, constituí-dos por tecido conjuntivo, células do estroma e cé-lulas gigantes.22 O diagnóstico é feito habitualmen-te na 3ª ou 4ª década de vida, sendo as mulheresmais afectadas. Tal como na AR, a dor é o sintomamais frequente, seguida de edema local e limitaçãodos movimentos na articulação adjacente. Em 10%dos casos uma fractura patológica é o sinal de apre-sentação da doença. Os tumores de células gigan-tes predominam nas epífises dos ossos longos (fé-mur: 30%, tíbia: 25%, rádio: 10% e úmero: 6%) es-tando os ossos do joelho afectados em 50 a 65% dosdoentes. Quase invariavelmente o tumor estende--se para a cartilagem articular. O diagnóstico dife-rencial é feito com as patologias que podem levarà formação de quistos subcondrais, nomeadamen-te a AR, em que habitualmente os quistos são múl-tiplos e associados a outras deformações articula-res. Radiologicamente, no osso longo, a radiogra-fia revela uma lesão osteolítica, excêntrica, esten-dendo-se para o osso subcondral produzindo umestreitamento da cortical. As margens da lesão po-dem estar bem ou mal definidas, sendo típico o en-volvimento de uma porção da metáfise. A RM de-fine a extensão da lesão intra-óssea, intra-articu-lar e de tecidos moles.22

Na AR quística, a duração da doença aquandodo diagnóstico das lesões quísticas é habitualmen-te de 15 anos, o que curiosamente se verificou nes-ta doente, e a idade média dos doentes de 42 anos.23

Figura 4. TAC do joelho direito.


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ARTRITE REUMATÓIDE QUÍSTICA

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Homens e mulheres são igualmente afectados,23

ao contrário da AR clássica, em que existe eviden-te predomínio do sexo feminino.

A ocorrência inconstante de geodos em articu-lações de carga como os joelhos pode dever-se a di-ferentes factores. A actividade física parece ser umfactor importante no desenvolvimento de quistossubarticulares na mão reumatóide,24 o que nos levaa extrapolar que também possa ser determinanteno joelho. Contudo, o facto de a nossa doente terreduzida actividade física e ter desenvolvido umgrande geodo no joelho, indicia que outros meca-nismos possam ser responsáveis pelo desenvolvi-mento e dimensão dos geodos, particularmentefactores locais. O papel preponderante das citoci-nas na inflamação crónica e a destruição articularprogressiva na AR está bem estabelecido, o que su-porta a hipótese de que os doentes com grandesgeodos possam ser bons candidatos para terapêu-tica biológica anti-citocinas.1 Esta doente, além dadestruição articular do joelho direito, apresentavaainda extensa destruição de ambas as articulaçõescoxofemorais, não atribuível a necrose asséptica,excluída por RM. Não é de surpreender que os geo-dos de grandes dimensões, possam ser um factorimportante de incapacidade nos doentes activos,2

por poderem ser sede de dor e fractura. A aborda-gem cirúrgica destas lesões deve ser equacionadacaso a caso.

Em conclusão, a presença de quistos de grandesdimensões num doente com AR não é comum, epode levantar sérias dificuldades no diagnóstico ena abordagem terapêutica. Apesar de alguns tra-balhos indiciarem um curso benigno para as for-mas quísticas de AR,5,6 nesta doente verificou-seextensa destruição articular não só na articulaçãodo joelho mas também nas articulações coxofe-morais.

Correspondência para:Ana Filipa MourãoServiço de ReumatologiaCentro Hospitalar de Lisboa Ocidental, EPE, Hospital Egas MonizRua da Junqueira, 126. 1349-019 LisboaE-mail: [email protected]

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D I S P L A S I A F I B R O S A Ó S S E A – U M C A S O C L Í N I C O

D E D I S P L A S I A F I B R O S A P O L I O S T Ó T I C A

Filipa Ramos,* Ricardo Figueira,* José Carlos Romeu,* Mário Viana Queiroz*

crine abnormalities associated, in order to esta-blish the correct treatment and prognosis.

Keywords: Fibrous Dysplasia of Bone; PolyostoticForm; Pamidronate; McClune-Albright.

Introdução

A Displasia Fibrosa (DF) óssea é uma doença con-génita rara, caracterizada pela proliferação focal detecido fibroso na medula óssea, associada a umaperturbação da diferenciação osteoblástica, comconsequentes lesões osteolíticas, deformações ós-seas e fracturas. Pode apresentar-se sob a formamonostótica ou poliostótica. Embora os primeirossintomas possam aparecer na infância ou na ado-lescência,1 muitas vezes a doença permanece pra-ticamente assintomática e o seu diagnóstico é umachado radiológico na idade adulta.2,3

Apresentamos o caso clínico de um homem comdisplasia óssea fibrosa poliostótica de longa evo-lução.

Caso Clínico

Homem de 47 anos de idade, raça branca, assinto-mático até aos 26 anos de idade, quando refere oaparecimento progressivo de uma cifose dorsal,acompanhada de uma diminuição da estatura quese viria a traduzir numa perda de 20 cm entre os 26e os 44 anos de idade. Aos 36 anos de idade, 10 anosapós o início da deformação vertebral, foi interna-do para investigação clínica. Nesse internamentofoi submetido a vários exames como radiografias dacoluna vertebral e membros, cintigrafia óssea decorpo inteiro e a uma biópsia óssea que permitiu odiagnóstico de displasia fibrosa óssea, tendo tidoalta sem medicação e sem seguimento regular. Trêsanos depois, com 39 anos de idade, desenvolveuma doença pulmonar restritiva secundária às al-terações da caixa torácica que veio a condicionar

*Serviço de Reumatologia e Doenças Ósseas Metabólicas,Hospital Santa Maria, Lisboa

Resumo

A Displasia Fibrosa (DF) óssea é uma doença con-génita não hereditária relativamente rara, caracte-rizada pela proliferação focal de tecido fibroso namedula óssea, com consequentes lesões osteolíti-cas, deformações ósseas e fracturas. O envolvimen-to pode ser monostótico ou poliostótico sendo queas formas poliostóticas são habitualmente maisagressivas. A DF afecta principalmente adolescen-tes e adultos jovens, podendo ser nalguns casos as-sintomática.

Apresentamos o caso clínico de um homem comdisplasia óssea fibrosa poliostótica de longa evolu-ção com expressão clínica tardia. Discutimos tam-bém a importância da avaliação da sua actividadee extensão, nomeadamente de localizações de ris-co e complicações locais, assim como eventuais al-terações endócrinas associadas, que permitam de-finir o prognóstico e o adequado tratamento.

Palavras-chave: Displasia Fibrosa Óssea; Poliostó-tica; Pamidronato; McClune-Albright.

Abstract

Fibrous Dysplasia (FD) of bone is a rare non-inhe-ritable congenital disease characterized by a focalproliferation of fibrous tissue in the bone marrow,leading to osteolytic lesions, deformities and frac-tures. FD can be presented in a monostotic or po-lyostotic form, this last one is usually more severe.FD primarily affects adolescents and young adultsand in some cases in an asymptomatic way.

We describe the case of a male patient with longevolution form of polyostotic fibrous dysplasia ofbone with delayed clinical presentation. It is alsohighlighted the importance of an activity and invol-vement form evaluation as well as possible endo-


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UM CASO CLÍNICO DE DISPLASIA FIBROSA POLIOSTÓTICA

sexuais (testosterona, FSH e LH), prolactina e hor-mona de crescimento (hGH), era normal.

No estudo radiográfico do esqueleto salienta-vam-se imagens quísticas com deformação da cor-tical dos ossos longos (fémur, tíbia, peróneo e úme-ro) bilateralmente (Figura 2) e diminuição da altu-ra dos corpos vertebrais com deformação «em cu-nha» de várias vértebras dorsais condicionandouma cifose angular. A cintigrafia óssea evidenciouhiperfixação do radiofármaco nos ilíacos, fému-res, tíbias, peróneos e região fronto-parietal direi-ta da calote craniana.

Foi prescrito cálcio (1.000 mg/dia) e vitamina D(800 UI/dia), com normalização da PTH, e progra-mada terapêutica semestral com 180 mg de pami-dronato e.v. (60 mg/dia em 3 dias sucessivos),aguardando-se ainda o efeito deste tratamento.

Discussão

Trata-se de uma caso de displasia fibrosa óssea po-liostótica de longa evolução e com expressão clí-nica apenas na 3ª década de vida, quando da ins-talação de uma progressiva cifose dorsal, secundá-ria a fracturas vertebrais, acompanhada de dimui-ção de estatura.

Na DF as primeiras manifestações podem sur-gir na infância ou na adolescência, mas não é raroque o diagnóstico seja feito apenas na idade adul-ta a partir de uma radiografia efectuada por outrarazão ou na sequência de uma fractura patológi-ca.1 Os casos assintomáticos de DF, com diagnós-tico tardio na idade adulta, observam-se sobretu-do nas formas monostóticas da doença,2 o que nãoé o caso do nosso doente, que apresenta uma for-ma poliostótica. A fractura patológica, tal como severificou no nosso doente, é a manifestação clíni-ca que mais habitualmente conduz ao diagnósti-co.3 A dor , muitas vezes consequência de uma frac-tura incompleta, e a deformação óssea são outrasmanifestações da doença.4 Na DF os ossos longossão os mais frequentemente afectados5 e a formapoliostótica habitualmente apresenta-se de formaassimétrica com o envolvimento preferencial deum dos lados do esqueleto periférico.3 No caso des-crito, tal não se verificou, apresentando um envol-vimento ósseo difuso, bilateral e simétrico.

Caracteristicamente, como no caso que apre-sentamos, as imagens radiológicas apresentam-secomo lesões quísticas que se expandem da medu-lar para a cortical, com um aspecto de imagem em

suporte respiratório nocturno com ventilação me-cânica não-invasiva (bipap). Aos 47 anos de idadeé referenciado para a Consulta de Doenças ÓsseasMetabólicas do nosso Serviço de Reumatologia.

Nos antecedentes pessoais era relevante a histó-ria de uma puberdade precoce aos 9 anos e em re-lação à história familiar, não eram conhecidasdoenças ósseas.

No exame físico destacava-se a sua baixa estatu-ra (144 cm) e uma cifose dorsal angular acentuada(Figura 1). Não se observavam alterações cutâneas,designadamente manchas hiperpigmentadas dotipo «café com leite».

O estudo laboratorial revelou elevação dos mar-cadores bioquímicos de remodelação óssea (fosta-se alcalina total: 465 UI/L [valores normais: 40-129];fosfatase alcalina óssea: 330 µg/L [2,9-20,9]; osteo-calcina: 73,5 ng/mL [3,1-13,7]; N-telopéptido/cre-atinúria: 580,1nmol/mmol [3-63]). Os valores decalcemia e fosforemia eram normais (respectiva-mente, 9,1 mg/dl [8,6-10,2] e 2,8 mg/dl [2,7-4,5]),com calciúria e fosfatúria diminuidas (0,0 mg/24horas [100-321] e 0,3 g/24 horas [0,4-1,0], respecti-vamente), e PTH elevada (136 pg/mL [7-65]). A ava-liação laboratorial endocrinológica, incluindo TSH,T3 e T4 livres, cortisol sérico e urinário, hormonas

Figura 1. Imagem do doente com displasia fibrosa óssea:salienta-se a sua baixa estatura e a cifose angular acentuada.


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FILIPA RAMOS E COL.

«fundo de garrafa» mais ou menos radiotranspa-rente marginadas por uma cortical adelgaçada.4

Lesões escleróticas ou mistas também podem serobservadas quando há grande quantidade de teci-do fibroso e podem também ser observadas calci-ficações intra-lesionais pela presença de quantida-des significativas de cartilagem.3 Caracteristica-mente, não há reacção perisosteal nem en-volvimento dos tecidos moles.3 O diagnósticoradiológico pode ser mais difícil nas lesões crania-nas ou dos ossos da face em que as lesões se po-dem assemelhar às da Doença Óssea de Paget.6 Aslesões vertebrais são menos frequentes e podemapresentar-se de diversas formas, tais como ima-gens líticas ou com um aspecto pseudo-angioma-toso.7 Na maioria destes casos é necessária umabiopsia óssea para confirmar o diagnóstico.

Histologicamente a DF é caracterizada por te-cido fibroso composto por células do mesênquimaimaturas, que se expandem da cavidade medularpara o osso cortical, podendo por vezes surgirilhéus de cartilagem hialina embebidos no tecidofibroso circundante.8

Na avaliação do doente com DF é necessário re-correr a exames complementares bioquímicos,como os marcadores de remodelação óssea e o es-tudo das funções endócrinas, e de imagem, como

a radiografia convencional, a tomogra-fia axial computorizada,9 a ressonânciamagnética nuclear10 e a cintigrafia ós-sea de corpo inteiro,11 que permitamestabelecer a actividade e a extensãoda doença, a associação a alteraçõesendócrinas, a sua localização e com-plicações locais.

Os biomarcadores de remodelaçãoóssea, que se apresentam elevados nonosso caso, são utilizados para avaliara actividade da doença e a sua respos-ta ao tratamento. A fosfatase alcalinaencontra-se elevada em cerca de 75%dos doentes sendo o seu valor propor-cional à extensão e actividade da doen-ça.3 O mesmo acontece com a hidroxi-prolina urinária, embora este seja ummarcador menos sensível. A osteocal-cina, a desoxipiridolina urinária e osprodutos de degradação dos telopép-tidos do colagéneo também estão ha-bitualmente elevados nos doentescom DF.12,13

A associação da DF poliostóticacom puberdade precoce e manchas do tipo «cafécom leite» na pele, descrita separadamente porMcCune e por Albright, constituem a Síndrome de McCune-Albright (MAS).14,15 Contudo, tal comono caso que relatamos, em que à DF poliostóticase associa uma puberdade precoce, a maioria dosdoentes com MAS apresenta apenas duas mani-festações da tríade, considerando-se tambémportadores da MAS.3 Nesta síndrome podem coe-xistir múltipas alterações endócrinas (hipertiroi-dismo, hipercortisolismo, tumores hipofisárioscom acromegalia ou hiperprolactinemia), e raqui-tismo ou osteomalácia hipofosforémica hiperfos-fatúrica por inapropriada redução reabsorção tu-bular de fósforo,16 que foram excluídos no nossodoente.

De prognóstico geralmente favorável, a DF é,contudo, em muitos doentes, sobretudo nas for-mas poliostóticas, como no caso que relatamos,uma doença grave com incapacidade significativa,consequência das deformidades e fracturas ósseas.O prognóstico depende igualmente do desenvol-vimento de complicações neurológicas ou detransformação maligna. As complicações neuro-lógicas, resultando de compressões nervosas pelaslesões de DF expansivas podem ocorrer, sendo,contudo, raras as situações que resultam em ce-

Figura 2. Imagens de radiografias convencionais de alguns dos locaisafectados pelas lesões de displasia fibrosa (lesões quísticas com deformação da cortical): (A) Tíbia e Peróneo; (B) Úmero.

a b


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UM CASO CLÍNICO DE DISPLASIA FIBROSA POLIOSTÓTICA

Endereço para correspondênciaFilipa RamosServiço de Reumatologia e Doenças Ósseas MetabólicasHospital de Santa MariaAvenida Professor Egas Moniz1649-035 LisboaE-mail: [email protected]

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gueira, surdez ou compressão medular.17,18 Embo-ra também as neoplasias sejam complicações pou-co usuais, podem ocorrer com uma frequência quevaria de 0,5 a 4%, tanto nas formas monostóticascomo nas poliostóticas.3 A mais frequentementeassociada a DF é o osteosarcoma, seguido do fibro-sarcoma e condrosarcoma.19,20

Actualmente, no tratamento médico da DFutiliza-se o pamidronato i.v. na dose de 180mg (60 mg/dia durante 3 dias) cada 6 meses, duranteum período mínimo de 2 anos, podendo ser neces-sário prolongá-lo com administrações anuais deacordo com a resposta obtida. Uma suplementa-ção diária com cálcio (1gr/dia) e vitamina D (800UI/dia) deve também ser efectuada de forma a evi-tar o hiperparatiroidismo secundário.3 No nossocaso, a documentação de um hiperparatiroisdismosecundário obrigou-nos à sua correcção prévia an-tes do início da terapêutica com pamidronato.Com o pamidronato neste esquema terapêuticoverifica-se uma importante diminuição da dor,21

uma redução significativa dos biomarcadores deremodelação óssea22 e, em cerca de 50% dos doen-tes, ocorre um preenchimento das lesões osteolí-ticas e espessamento da cortical3, podendo suge-rir uma diminuição do risco de fractura e deforma-ção óssea. O pamidronato também pode ser utili-zado em crianças e adolescentes com DF, na dosemédia de 1mg/Kg/dia (0,5 – 1,5mg/Kg/dia) duran-te 3 dias, semestral ou anualmente, com respostasclínicas semelhantes às do adulto.23,24 Como outrosautores25,26 pensamos que o tratamento com umbisfosfonato deve ser considerado, mesmo na au-sência de sintomas, quando existe risco de fractu-ra, como por exemplo numa lesão lítica femoral oude compressão neurológica, nas lesões cranio-fa-ciais nomeadamente ou ainda de osteoartrose se-cundária de uma articulação de carga justa-lesio-nal. A optimização dos esquemas posológicos e autilização de bisfonatos de última geração, comoo zoledronato, poderão constituir avanços na te-rapêutica da DF.

Em conclusão, sendo a DF geralmente umadoença com prognóstico favorável, pode apresen-tar formas graves. Estas estão habitualmente asso-ciadas ao envolvimento poliostótico e podem sur-gir tardiamente. O seu diagnóstico obriga à ava-liação da sua actividade e extensão, nomeadamen-te de localizações de risco e complicações locais,assim como de eventuais alterações endócrinasassociadas, que permitam definir o prognóstico eo adequado tratamento.


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FILIPA RAMOS E COL.

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15th PRES

Reino Unido, Londres, 14-17 de Setembro de 2008

ACR/ARHP Annual Scientific Meeting

EUA, San Francisco. 24-29 de Outubro de 2008Limite previsível de envio de resumos: início Maio de 2008.


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I M A G E N S E M R E U M AT O L O G I A

R E A C Ç Ã O A D V E R S A C U T Â N E A À S U L F A S S A L A Z I N A

Clarinda Neves,* Bárbara Fernandes,** Anabela Barcelos***

Doente do sexo feminino, 52 anos de idade, raçacaucasiana, seguida em consulta de Reumatologiadesde Fevereiro de 2007 por Artrite Reumatóide,com factor reumatóide positivo, erosiva e defor-mante com 15 anos de evolução. Associadamenteapresentava Síndrome de Sjögren secundário e Os-teoporose grave fracturária. Encontrava-se medica-da com metotrexato (MTX), 15 mg/semana, desdehá cerca de 10 anos em associação a baixa dose demetilprednisolona, 4mg/dia, com controlo da ac-tividade da doença. Durante o seguimento na con-sulta, foi suspenso o MTX por toxicidade pulmonare intolerância digestiva. Iniciou então terapêuticacom sulfassalazina (SLZ), na dose de 500mg/diacom indicação para aumentar a dose de forma gra-dual, semanalmente. Ao fim de quinze dias de te-rapêutica, encontrando-se a fazer 1.000mg/dia, adoente recorreu à consulta por febre, associada alesões cutâneas pruriginosas, ocupando a quasetotalidade do tegumento, maculosas, eritemo-vio-láceas, algumas das quais com alvos bem definidos(Figura1). Sem envolvimento das mucosas ou ade-nopatias cervicais. Sem alterações laboratoriais,nomeadamente das provas de função hepática oueosinofilia. Foi solicitada observação da Dermato-logia tendo sido colocado o diagnóstico de EritemaPolimorfo sem envolvimento das mucosas (erite-ma polimorfo minor) secundário à SLZ. Foi sus-pensa a SLZ e iniciada terapêutica com metilpred-nisolona na dose de 1mg/Kg/dia durante três diascom rápido desmame terapêutico até à dose demanutenção de 4mg/dia. Verificou-se boa evoluçãoclínica, com regressão total das lesões cutâneas.

A SLZ descoberta no fim dos anos 301 foi inicial-mente utilizada em patologias de provável etiolo-gia infecciosa. Após um longo período de indiferen-ça quanto ao valor da SLZ como fármaco anti-reu-mático, foi no fim dos anos 70 que surgiu a sua in-dicação em Reumatologia,2 sendo ainda hojefrequentemente utilizada. A sua eficácia foi com-

provada em várias patologias reumáticas (ArtriteReumatóide, Artrite Psoriática, Espondilite Anqui-losante, Artrite Reactiva, Artrite Idiopática Juve-nil).3-6 A dose inicial recomendada é de 500mg/diapodendo ser semanalmente aumentada, até umadose 2g/dia (1g duas vezes ao dia).

As reacções adversas à SLZ nos doentes com Ar-trite Reumatóide têm uma frequência de cerca de20 a 30%7,8 e em 76% dos casos surgem nos primei-ros três meses de tratamento.7 As reacções muco-cutâneas são as segundas mais frequentes (5 a15%)7.9, logo após as reacções adversas gastro-intes-tinais. A forma mais frequente de apresentação é oexantema pruriginoso maculo-papuloso generali-zado. Mais raramente estão descritos quadros defotossensibilidade, urticária, eritema polimorfo mi-

*Serviço de Medicina 2; Hospital Infante D. Pedro EPE,Aveiro**Serviço de Dermatologia; Hospital Infante D. Pedro EPE, Aveiro***Unidade de Reumatologia, Hospital Infante D. Pedro EPE,Aveiro

Figura 1. Eritema polimorfo minor secundário à sulfassalazina.

sidade da rápida suspensão do fármaco, de formaa evitar quadros clínicos mais severos e com prog-nóstico mais reservado como são exemplos oDRESS, o Síndrome de Stevens-Johnson e o Sín-drome de Lyell.

Endereço para correspondênciaClarinda NevesServiço de Medicina 2Hospital Infante D. Pedro E.P.E. – AveiroAvenida Artur Ravara – 3814 – 501 AveiroEmail: [email protected]

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nor, eritema polimorfo major (Síndrome de Ste-vens-Johnson), Síndrome de Lyell, DRESS (DrugRash with Eosinophilia and Systemic Symptoms),vasculite, ulcerações orais, prurido, lúpus eritema-toso e alopécia.

A SLZ é metabolizada por acetilação mediadapela N-acetiltransferase (NAT2) a nível hepático.Vários trabalhos experimentais demonstram queestes efeitos adversos são mais frequentes nos in-divíduos acetiladores lentos. O doseamento dosmetabolitos da SLZ (sulfapiridina livre e acetilada)no soro ou na urina ou a determinação do genóti-po NAT2 poderiam ser utilizados para identificareste grupo, no entanto estes exames não são reali-zados na prática clínica.

As reacções adversas mais frequentes da SLZ en-contram-se no Quadro I. Ainda que a maior partedas reacções sejam ligeiras e auto-resolutivas apósa suspensão do fármaco, os autores pretendemchamar a atenção para a importância de um diag-nóstico precoce e consequentemente para a neces-

REACÇÃO ADVERSA CUTÂNEA À SULFASSALAZINA

394


Quadro I. Reacções Adversas mais Frequentes àSulfassalazina

Reacções adversas mais frequentes à sulfassalazina• Gastrointestinais

Náuseas, vómitos, dispepsia, diarreia, dores abdominais, elevação das enzimas hepáticas

• Cutâneo-mucosasExantemas, prurido, urticária, eritema polimorfo minor,S. Stevens-Johnson, S. de Lyell, DRESS, vasculite,ulcerações orais, lúpus eritematoso, alopécia

• Hematológicas:Anemia aplásica, agranulocitose, leucopenia, neutrofilia

• Sistema Nervoso centralCefaleias, vertigens, confusão mental, depressão

S. – Síndrome; DRESS – Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptons


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I M A G E N S E M R E U M AT O L O G I A

D O E N Ç A D E C A M U R AT I - E N G E L M A N N

J. Garcia,* P. Monteiro,* M. J. Saavedra,* J. Silva,* A. Malcata*

Doente do sexo feminino, 35 anos, com Doença deCamurati-Engelmann (DCE) comprovada geneti-camente – mutação R218H no exão 4 do geneTGFβ1 em 19q13.2, diagnosticada há 10 anos, sobcorticoterapia intermitente, internada por agrava-mento de raquialgias e poliartralgias (coxo-femu-rais, joelhos e tíbio-társicas), de ritmo mecânico, eincapacidade funcional progressiva. Associada-mente, desde há 1 ano, tinha o diagnóstico de Co-lite Ulcerosa, encontrando-se medicada com Aza-tioprina e corticosteróides.

Dos antecedentes familiares destacava-se a mãee seis primas com DCE.

Ao exame objectivo apresentava marcha bambo-

leante, palpação dolorosa da coluna vertebral e dosmembros inferiores, e limitação global da mobili-dade das coxo-femurais.

O estudo analítico (hemograma, bioquímica, VSe PCR) não apresentava alterações.

O estudo radiológico revelou a presença de os-teopenia difusa, espessamento simétrico da corti-cal das diáfises, metáfises e epífises proximais dosossos do antebraço, fémures e tíbias e perda da di-ferenciação cortico-medular (Figuras 1, 2 e 3). Foiassociada terapêutica analgésica com melhoria clí-nica e funcional.

A Doença de Camurati-Engelmann ou DisplasiaDiafisária Progressiva foi descrita pela primeira vezem 1922 por Camurati e em 1929 por Engelmann.É uma doença de transmissão autossómica do-minante, de penetrância variável, com uma preva-lência de 1/1.000.000 e predomínio no sexo mas-culino.

Resulta de mutações do gene codificador doTransforming growth factor β1 (TGFβ1), localizadono braço longo do cromossoma 19, causando uma

*Serviço de Reumatologia dos Hospitais da Universidade deCoimbra

Figura 1. Radiografia dos cotovelos e ossos do antebraçorevelando osteopenia difusa, espessamento simétrico dacortical a nível das diáfises, metáfises e epífises proximais,perda da diferenciação cortico-medular, estenose do canalmedular e sub-luxação das articulações rádio-cubitais superiores

Figura 2. Radiografia da bacia revelando osteopenia difusa, esclerose das regiões supra-acetabulares,espessamento simétrico da cortical das diáfises, metáfisese epífises proximais dos fémures, perda da diferenciaçãocortico-medular e estenose do canal medular.

Radiologicamente observa-se espessamento si-métrico da cortical dos ossos longos, sobretudo anível das diáfises, perda da diferenciação cortico-medular, podendo ocorrer estenose do canal me-dular. O cintigrama ósseo pode revelar hipercap-tação difusa dos ossos envolvidos.

O diagnóstico fundamenta-se na clínica e naimagiologia, confirmando-se através do estudo ge-nético.

A terapêutica é sintomática, podendo ser ne-cessário recorrer à corticoterapia em situações re-fractárias.

Correspondência para:Jorge GarciaServiço de ReumatologiaHospitais da Universidade de CoimbraPraceta Mota Pinto – 3000-075 CoimbraE-mail: [email protected]

Referências1. Valter Penna, Wu Tu Chung, Marcos Hajime Tanaka,

Lucíola Assunção Alves. Doença de Camurati-Engel-man: relato de caso. Rev Bras Ortop 1998; 33: 239--241.

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expressão inadequada desta molécula.Verifica-se, principalmente, uma redução da ac-

tividade osteoclástica, mas também um aumentoda actividade osteoblástica, favorecendo a deposi-ção óssea, simétrica, a nível do endósteo e periós-teo das diáfises dos ossos longos. Ainda que sejauma doença de atingimento predominantementediafisário, estão descritos alguns casos de envolvi-mento das metáfises e epífises dos ossos longos,como no presente caso. Raramente pode existir en-volvimento dos ossos do crânio, com risco de com-pressão dos nervos óptico e vestíbulo-coclear.

A doença pode manifestar-se entre os 3 meses eos 50 anos, mais frequentemente por dor nos mem-bros (68%), marcha bamboleante (48%), fadiga(44%) e fraqueza muscular (39%). Quando existeenvolvimento dos ossos do crânio pode ocorrerexoftalmia, paralisia facial, perda de visão ou hipo-acúsia.

O estudo analítico é frequentemente normal,podendo surgir anemia normocrómica normocíti-ca, elevação da velocidade de sedimentação, da fos-fatase alcalina e da hidroxiprolinúria.

DOENÇA DE CAMURATI-ENGELMANN

396


Figura 3. Radiografia dos ossos da perna revelando osteopenia difusa, espessamento simétrico da cortical dasdiáfises, metáfises e epífises proximais, perda da diferenciação cortico-medular e reabsorção das cabeçasperoneais


397

C A R TA A O E D I T O R

I N C R E A S E D I L - 1 8 S E R U M L E V E L S I N

P AT I E N T S W I T H J U V E N I L E S Y S T E M I C

L U P U S E R Y T H E M AT O S U S

Alessandra Areas, PhD,* Flávia Braga, MD,* Letícia A Miranda, PhD,**

Ricardo G Fischer, PhD,*** Carlos Marcelo S Figueredo, PhD,*** Vivian Miceli, MD,***

Anders Gustafsson, PhD,**** Flavio R Sztajnbok*****

Sir - Interleukin-18 (IL-18), formerly called interfe-ron (IFN)-γ-inducing factor, is a proinflammatorynovel cytokine related to the IL-1 family that playsan important role in the innate immunity and ithas been shown to induce not only Th1 but also Th2cytokines, among other functions 1. Studies haveshown that IL-18 may play a role in the pathogene-sis of different pediatric immune mediated disea-ses and is overexpressed both locally and systemi-cally in adult systemic lupus erythematosus (SLE)patients2-4. However, the functional role of IL-18 inthe pathogenesis of SLE is not yet well understood.We studied 23 consecutive juvenile SLE (JSLE) pa-tients and compared them to 20 controls selectedamong patients seeking medical care with no signsof ongoing infections or inflammatory diseases. IL--18 was measured in serum samples by a commer-cially available ELISA kit (Medical & Biological La-boratories Co Ltd, Nagoya, Japan). There were 23JSLE patients (20 females and 3 males, mean age ±s.d. of 16.7 ± 2.5 years, range 12-20) and 20 healthycontrols (15 females and 5 males, mean age ± s.d.of 16.4 ± 1.7 years, range 13-20). No statistically sig-nificant differences between the ages of JSLE pati-ents and control subjects were seen. The mean du-ration of the JSLE diagnosis at the time when pa-tients were enrolled was 3.7 ± 2.3 years (range 1-10)for the group as a whole, 4.3 ± 2.3 years (range 1--10) for the JSLE active subgroup and 2 ± 1.2 years(range 1-4) for the inactive JSLE subgroup. The

mean Systemic Lupus Erythematosus Disease Ac-tivity Index (SLEDAI) score of JSLE patients and ac-tive JSLE patients were 9.2 (± 10.4) and 13.3 (± 10.1)respectively. Serum levels of IL-18 were higher inJSLE patients when compared to controls (510.4 ±327.6 pg/ml versus 318.2 ± 74.1 pg/ml – p<0.05) andwere higher in active JSLE patients (571.4 ± 377pg/ml) than in patients with inactive disease (370.9± 77.8 pg/ml), but this difference was not statisti-cally significant. Levels of IL-18 showed a positiveand significant correlation with SLEDAI (r = 0.41, p< 0.05). Several studies have reported higher serumlevels of IL-18 in adult SLE patients when compa-red to controls and found a positive correlationbetween IL-18 levels and disease activity measuredby SLEDAI values5,6, although Robak et al7 foundthat higher levels didn’t correlate with disease ac-tivity. To the best of our knowledge, no study con-cerning IL-18 levels in JSLE has ever been publi-shed. Our study showed higher IL-18 plasma levelsin patients with JSLE when compared to healthycontrols and also that the elevation of plasma IL--18 levels correlated positively with SLEDAI. Inte-restingly, our data actually showed higher levels inactive JSLE patients although this was not statisti-cally significant when compared to inactive JSLEpatients and this could be due to the small numberof patients recruited. This study suggests a role forIL-18 also in pediatric SLE pathogenesis. As newtherapeutic agents are being currently developedand it’s known that IL-18 is overexpressed in activeSLE patients2,7, this cytokine may be a target to becontrolled in the inflammatory process that startsand maintains activity in these patients.

Corresponding authorFlavio R. Sztajnbok Rua Álvaro Ramos 405/804, bloco 1, BotafogoRio de Janeiro, 22280-110, Brazil.E-mail: [email protected]

*Department of Periodontology, School of Odontology,Universidade do Estado do Rio de Janeiro.**Pontífice Universidade Católica do Rio Grande do Sul.***School of Odontology, Universidade do Estado do Rio deJaneiro.****Department of Periodontology, Institute of Odontology,Karolinska Institutet, Huddinge, Sweden.*****Rheumatology Section,Adolescent Health Care Unit,Universidade do Estado do Rio de Janeiro.

patients with systemic lupus erythematosus. J Rheu-matol 2007;34:89-96.

5. Park MC, Park YB, Lee SK. Elevated interleukin-18 le-vels correlated with disease activity in systemic lupuserythematosus. Clin Rheumatol 2004;23:225-229.

6. Wong CK, Li EK, Ho CY, Lam CW. Elevation of plasmainterleukin-18 concentration is correlated with disea-se activity in systemic lupus erythematosus. Rheu-matology (Oxford) 2000;39:1078-1081.

7. Robak E, Robak T, Wozniacka A, et al. Proinflamma-tory interferon-gamma inducing monokines (inter-leukin-12, interleukin-18, interleukin-15): serum pro-file in patients with systemic lupus erythematosus.Eur Cytokine Netw 2002;13:364-368.

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4. Lit LC, Wong CK, Li EK, Tam LS, Lam CW, Lo YM. Ele-vated gene expression of Th1/Th2 associated tran-scription factors is correlated with disease activity in

IL-18 IN JSLE

398


Sociedade Portuguesa de

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ÓRGÃO OF IC IAL DA SOC IEDADE PORTUGUESA DE REUMATOLOGIA - ACTA REUM PORT. 2007;32:400

400

A G E N D A

n XIV Congresso Português de Reumatologia

Local e Data: Vilamoura, 02-06 de Abril de 2008

Data limite para envio de resumos: 15 de Janeiro de 2008

n 7th European Lupus Meeting

Local e Data: Holanda, Amsterdão, 07-10 de Maio de 2008


n 13th International Conference for Behçet's Disease

Local e Data: Austria, Pörtschach/Klagenfurt 24-27 de Maio de 2008de


n 35th European Symposium on Calcified Tissues

Local e Data: Espanha, Barcelona, 24-28 de Maio de 2008

n EULAR 2008

Local e Data: França, Paris, 11-14 de Junho de 2008


n 6th International Congress on Autoimmunity

Local e Data: Portugal, Porto 03-07 de Setembro 2008

Data limite para envio de resumos: 28 de Abril de 2008

n ASBMR 30th Annual Meeting

Local e Data: Canadá, Montreal, 12-16 de Setembro de 2008.

Data limite para envio de resumos: 16 de Abril de 2008

n 15th PRES

Local e Data: Reino Unido, Londres, 14-17 de Setembro de 2008

n ACR/ARHP Annual Scientific Meeting

Local e Data: EUA, San Francisco. 24-29 de Outubro de 2008.

Limite previsível de envio de resumos: início Maio de 2008.


401

N O R M A S D E P U B L I C A Ç Ã O

ou para:

Serviço de ReumatologiaHospital Garcia de OrtaAv. Prof. Torrado da Silva2801-951 AlmadaE-mail: [email protected]

Os manuscritos devem ser acompanhados de de-claração de originalidade e de cedência dos direitos depropriedade do artigo, assinada por todos os autores, con-forme minuta publicada em anexo.

O texto deve ser enviado em formato digital (e-mail ouCD), a dois espaços, com tipo 12 e com margens não in-feriores a 2,5 cm, em Word for Windows. Todas as páginasdevem ser numeradas.

As imagens devem ser fornecidas independentemen-te do texto em formato JPEG ou TIFF; em alternativa, po-derão ser enviados os originais em papel ou slide.

Os textos devem ser organizados da seguinte forma:

Página 1Título; nome dos autores; categoria profissional; servi-

ços ou organismos onde os autores exerçam a sua activi-dade e onde o trabalho foi executado; subsídios ou bolsasque contribuíram para a realização do trabalho; moradae contactos do autor responsável pela correspondência econtactos com os editores; título breve para rodapé.

Página 2a) Título (sem autores)b) ResumoResumo em português e inglês, que para os artigos ori-

ginais deve ser estruturado da seguinte forma: Objectivos,Material e Métodos, Resultados, Conclusões. O resumodos artigos originais não deve exceder as 250 palavras e odos casos clínicos as 150 palavras.

c) Palavras-chaveUm máximo de 5 palavras-chave que devem ser apre-

sentadas imediatamente após o resumo.

Página 3 e seguintesO texto dos artigos originais deve ser apresentado com

os seguintes subtítulos: Introdução, Objectivos, Materiale Métodos, Resultados, Discussão, Conclusões, Agradeci-mentos, Bibliografia.

Em se tratando de casos clínicos, os subtítulos serão:Introdução, Caso clínico, Discussão, Bibliografia.

A partir da segunda página, inclusive, todas as páginasdevem ter em rodapé o título breve indicado na página tí-tulo.

O manuscrito não deve ultrapassar as 20 páginas paraos artigos originais e revisões e as 6 páginas para os casosclínicos.

Referências: As referências devem ser classificadas enumeradas por ordem de entrada no texto. As abreviatu-

A Acta Reumatológica Portuguesa publica artigos ori-ginais sobre todos os temas da Reumatologia ou com elarelacionados. São também publicados artigos de revisão,casos clínicos, cartas ao editor e outros que se incluam naestrutura editorial da revista (notícias de reuniões de so-ciedades científicas, por ex.).

A Acta Reumatológica Portuguesa subscreve os requi-sitos para apresentação de artigos a revistas biomédicaselaboradas pela Comissão Internacional de Editores deRevistas Médicas (Internacional Commitee of MedicalJournal Editors), publicada na íntegra inicialmente em NEngl J Med 1991; 324: 424-28 e actualizada em Fevereirode 2006 e disponível em www.ICMJE.org. A potítica edi-torial da Acta Reumatológica Portuguesa segue as Reco-mendações de Política Editorial (Editorial Poli-cy Statements) emitidos pelo Conselho de Editores Cien-tíficos (Council of Science Editors), disponíveis emwww.councilscienceeditors.org/services/draft_appro-ved.cfm.

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dereçar uma carta ao editor e a cada um dos revisoresrespondendo a todos as questões colocadas.Deverá ain-da enviar uma versão revista do artigo com as altera-ções inseridas destacadas com cor diferente.

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(para o biénio 2007-2008):

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ras usadas na nomeação das revistas devem ser as utili-zadas pelo Index Medicus.

Nas referências com 6 ou menos autores todos devemser nomeados. Nas referências com 7 ou mais autores de-vem ser nomeados os 3 primeiros seguidos de et al.

Seguem-se alguns exemplos de como devem constaros vários tipos de referências:

– RevistaNome(s) e iniciais do(s) autor(es). Título do artigo.

Nome da revista Ano; Volume: Páginas.Ex.: Hill J, Bird HA, Hopkins R, Lawton C, Wright V. Sur-

vey of satisfaction with care in a rheumatology outpati-ent clinic. Ann Rheum Dis 1992; 51:195-197.– Capítulo de livro

Nome(s) e iniciais do(s) autor(es) do capítulo. Título do capítulo. In: Nome(s) e iniciais do(s) editor(es) médi-co(s). Título do livro. Cidade: Nome da casa editora, anode publicação: primeira e última página do capítulo.

Ex.: Stewart AF. Hypercalcemia resulting from medica-tions. In: Favus MJ, ed. Primer on the Metabolic Bone Di-seases and Disorder of Mineral Metabolism. New York:Raven Press, 1993: 177-178.– Livro

Nome(s) e iniciais do(s) autor(es). Título do livro. Ci-dade: Nome da casa editora, ano de publicação: pági-na(s).

Ex.: Lorig K. Patient Education. A practical approach.St. Louis: Mosby-Year Book;1992: 51.

As referências a trabalhos ainda não publicados, co-municações em reuniões, não publicadas em livros deresumos, ou comunicações pessoais devem ser citadas notexto e não como referências formais.

A exactidão e o rigor das referências são da responsa-bilidade do autor.

Quadros: Os quadros a inserir devem ser assinaladosno texto em numeração romana. Cada quadro deverá serapresentado em folha separada, dactilografado a 2 espa-ços. Na parte superior devem apresentar um título sucin-to mas informativo, de modo a poder ser compreendidosem recurso ao texto. Na parte inferior do quadro deveconstar a explicação das abreviaturas utilizadas. Nos qua-dros devem ser evitados os traços verticais e os traços ho-rizontais devem servir apenas como separadores de títu-los e subtítulos.

Figuras: As figuras a inserir devem ser assinaladas notexto em numeração árabe. As legendas das figuras devem ser dactilografadas a dois espaços numa folhaseparada, depois da bibliografia. As figuras devem serenviadas em suporte informático com ficheiros separa-dos para cada figura, em formato JPEG ou TIFF; emalternativa, devem ser enviados três originais das figuras,que deverão apresentar uma boa qualidade de dese-nho ou serem feitas em impressora de alta resolução. Asfotografias devem ser em papel brilhante, bem contras-tado, com as dimensões 10°×15 cm. Todas as figuras de-vem apresentar no verso uma etiqueta autocolante como número da figura, o nome do 1º autor, o título breve doartigo e a indicação da parte superior da figura.

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tigo ser condicionada a modificações, estas deverão serfeitas pelos autores no prazo de quinze dias.

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Editoriais: A maioria dos editoriais será solicitada peloEditor. Os editoriais serão comentários sobre tópicos actuais ou sobre artigos publicados na revista. O textodos editoriais não deve exceder as 1.200 palavras, ummáximo de 15 referências e não deve conter quadros oufiguras.

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Minuta da carta a enviar ao EditorEnviar este documento com o manuscrito para:EditorActa Reumatológica Portuguesa


402

O(s) autor(es) certifica(m) que o manuscrito intitula-do: ____________________________________________é original, que todas as afirmações apresentadas comofactos são baseados na investigação do(s) autor(es),que o manuscrito, quer em parte quer no todo, não in-fringe nenhum copyright e não viola nenhum direitoda privacidade, que não foi publicado em parte ou notodo e que não foi submetido para publicação, no todoou em parte, noutra revista, e que os autores têm o di-reito ao copyright.Todos os autores declaram ainda que participaram notrabalho, se responsabilizam por ele e que não existe,da parte de qualquer dos autores conflito de interes-ses nas afirmações proferidas no trabalho.Os autores, ao submeterem o trabalho para publi-cação, transferem para a Acta Reumatológica Por-tuguesa todos os direitos a interesses do copyright doartigo.

Todos os autores devem assinar

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403

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sented; source of grants support; address and telephonenumber of the author responsible for communicationswith the editor and reprints; sort title for footnote.

Page 2a) Title (without authors)b) Abstract

Abstract in portuguese and in english structured as followsfor the original articles: Objectives; Material and Methods;Results; Conclusions. The abstract should not exceed 250words for original articles and 150 words for case reports.

c) KeywordsA maximum of 5 keywords should be presented after

the abstract.

Page 3 and following pagesThe text of original papers should be presented with the

following subtitles: Introduction, Objectives, Material andMethods, Results, Conclusions, Acknowledgements, Refe-rences. Subtitles for case reports should be: Introduction,Case report, Discussion, References.

From the second page on, all pages should have a shorttitle on footnote.

Manuscripts should not exceed 20 pages for original ar-ticles and reviews and 6 pages for case reports.

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List all authors when 6 or less; when 7 or more list onlyfirst 3 and add et al.

References of unpublished work, presentations or per-sonal observations should be inserted in the text (inparenthesis).

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Examples:

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name Year; Volume or number: Page(s).Ex: Hill J, Bird HA, Hopkins R, Lawton C, Wright V. Sur-

vey of satisfaction with care in a rheumatology outpa-tient clinic: Ann Rheum Dis 1992; 51: 195-197.

– Chapter in BookName(s) and initials of author(s) of chapter. Chapter

title. In: Name(s) and initials of editor(s). Book title. City:Name of publisher, year of publication: pages.

Ex: Stewart AF. Hypercalcemia resulting from medica-tions. In: Favus MD, ed Primer on the Metabolic BoneDiseases and Disorders of Mineral Metabolism. New York:Raven Press, 1991: 177-178.

– BookName(s) and initials of author(s). Book title. City:

Name of publisher, year of publication: page(s).Ex: Lorig K. Patient Education. A practical approach.

St Louis: Mosby-Year Book, 1992: 51.

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404

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