accion hormonal y transducciã“n de seã‘al
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ACCION HORMONAL Y TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL
UNIVALLE CARRERA DE MEDICINA
CÁTEDRA DE BIOQUÍMICAP. TERCEROS A.
GESTIÓN 2014
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LAS HORMONAS TRANSDUCEN SEÑALES PARA AFECTAR MECANISMOS HOMEOSTATICOS
ESTIMULO – ADAPTACIÓNReconocimiento del estímulo
Organismo: sistema nervioso sentidos especiales (vista , audición, dolor, olfato, tacto).
Célula: factores físico-químicos (pH, tenciontemperatura, aporte de nutriente metabolitos nocivos y osmolaridad).
Liberación de una o mas hormonas RESPUESTA ADAPTATIVA
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Se incluyen: citosinas, interleucinas y factores de crecimiento
Acción autocrina, parácrina y endócrina
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GENERACIÓN DE LA SEÑAL
GRUPO I
1. Activación del receptor
2. Movilización al núcleo
3. Unión con alta afinidad al DNA
4. Elementos de respuesta a hormona (HRE)
5. Afectan de modo selectivo la transcripción de un gen
Hormonas esteroidales, retinoides y tiroideas.
GRUPO II
Hidrosolubles
Carecen de transportadores
Generadores de señales intracelulares AMPc GMPc Ca Fosfatidilinositidasas
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RECEPTORES ACOPLADOS A LA PROTEINA G (GPCR)
Proteína de unión a GTPFamilia de mayor tamaño de receptores de superficie celular.
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AMPC
ADENILILCIASAREGION
CATALÍTICA Inhibitorio IRi Gi
Estimulador S:Rs Gs
β
GDP
α γ
H
GTP
α γ
H
GTP
β
GDP
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MECANIMOS DE ACCIÓN
Se une a la proteincinasa A PKA
Presenta un complejo R2C2 Carece de actividad enzimática
cAMP induce disociación del complejo C-R
Las proteínas fijadoras de cinasa A (AKAP), sirven como andamios fijadores, localizando a la enzima cerca de sus sustratos.
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FOSFOPROTEINASSus efectos se realizan por fosforilación-desfosforilación Esteroidogénesis Secreción Transporte de iónMetabolismo de CH y lípidos Regulación genética.
Transcripción : proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico (CREB)
CREBActivador leve de
transcripción
Coactivador proteína de unión a
CREB CBP/p300
Activador transcripcional.
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FOSFODIESTERASAS
Hidrólisis de cAMP en 5´-AMP
Finalización rápido del proceso cuando se elimina el estímulo hormonal.
Inhibidores de la fosfodiesteras:Derivados de xantina metilados: cafeína Incrementan el cAMP intracelular e prolongan la acción hormonal.
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FOSFOPROTEINFOSFATASAS
Se utiliza la desfosforilación como mecanismo de control.
Reguladas por: FOSFO-DESFOSFORILACIÓNHormonal.Metabolismo del glucógeno
Dos tipos principales de fosfoserina-fosfotreonina fosfatasas. Tipo I desfosforila subunidad β Tipo II desfosforila la subunidad α.
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GMPCGuanilil ciclasa (soluble, ligado a membrana)
AtriopeptinasTejidos
auricularesFactor
natriurético
Atriopep-GMPc memb
NatriuresisVasodilatación
Inhibición secreción de aldosterona
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RELAJACIÓN MÚSCULO LISO
Nitroprusiato, nitroglicerina, oxido nitrico,
nitrito de sodio y azida de
sodio
Incrementan el cGMP Activan:• Guanilil ciclasa
soluble• Inhibidores de la
cGMP fosfodiesterasa
Activa a la proteína cinasa
dependiente de cGMP
(PKG)
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CALCIO Y FOSFATIDILINOSITOL
Las concentraciones de calcio intracelular se encuentran altamente reguladasMecanismo de intercambio Na/Ca Bomba Ca-protón-ATPasa
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Tres maneras de cambiar el Ca2+ citosólico: 1. Hormonas (clase II.C, cuadro 41-3) Unión a receptores de canales de Ca2+,aumentan el flujo de Ca2+ hacia adentro.
2. Promueven la despolarización de membrana abre canales de Ca2+ activados por voltaje.3. Movilización desde el retículo endoplásmico y fondos comunes mitocondriales.
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ACCIÓN DE CALCIOCalcio-calmodulina
Es un mediador hormonal.
PIP intermediario entre el receptor hormonal y los reservorios de calcio. Acetilcolina, hormona antidiurética,
catecolaminas α1. ACTH y cAMP: corteza suprarrenal;. Angiotensina II, K+, serotonina, ACTH y
cAMP: Suprarrenales. LH: ovarios, LH, cMAP : élulas de Leydig, testículos,
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CASCADA DE PROTEINCINASAReceptores de insulina tienen actividades intrínsecas de proteínatirosina cinasa localizadas en sus dominios citoplásmicos
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VÍA JAK-STATLa activación de tirosina cinasa puede iniciar una cascada de fosforilación y desfosforilación
Hormona de crecimiento, prolactina, eritropoyetina y las citosinas
Activar una tirosina cinasa
Activación de proteínas tirosina cinasas citoplásmicas,
como Tyk-2, Jak 1, o Jak2.
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• Estas cinasas fosforilan proteínas citoplasmáticas.• Proteínas fosfatadas se asocian con otras proteínas de acoplamiento
mediante unión a dominios SH2. • Transductores de señal y activadores de transcripción (STAT).
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VÍA NF-ΚB
Secuestrado por familia del inhibidor de NF-kB (IkB).
Complejo de IkB cinasa, IKK fosforila a IkB para su ubiquitinación.
NF-κB activa la transcripción de genes involucrados en la respuestainflamatoria.
Proteína de unión a CREB (CBP) regulan la transcripción de NF-kB.
Glucocorticoides inhiben a la NF-κB: 1) incrementan el mRNA que codifica para IkB. 2) El receptor de glucocorticoide compite con NF-kB para la unión a coactivadores. 3) El receptor de glucocorticoide se une de modo directo a la subunidad p65 de NF-
kB, e inhibe su activación
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MODULACIÓN DE LA TRASNCRIPCIÓN
Elementos de respuesta a hormona HRE
Superfamilia de receptor nuclear de proteínas.
Proteínas correguladoras
Amplia variedad de interacciones entre_DNA – proteína Proteína -proteína
• AFE: elementos de factor accesorio• AF: superfamilia del receptor nuclear.• BTC: Complejo de transcripción• CBP/p300 liga las prot reguladoras con el aparato
transcripcional.
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SUPERFAMILIA DE RECEPTORES NUCLEARES
Características estructurales:Dominio de unión al DNA (DBD)Dominio de unión al Ligando (LBD) Región bisagra(separa los dos dominios) Proporciona flexibilidad
DOMINIO DE TRANAACTIVACIÓN AF-1: SE une a diversos correguladores.
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CORREGULADORES DEL RECEPTOR NUCLEAR
Inmersos en funciones como: Remodelado de cromatina (modificaciones de histona, metilación de DNA)Modificación de factor de transcripciónComunicación entre los receptores nucleares y el aparato de transcripción basal.
Proteína de unión a CREB (CBP)
Interactúan de manera directa o indirecta con diversas moléculas emisoras de señal,
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CBP/ p300 tiene actividad intrínseca de histona acetiltransferasa (HAT).