สำนกพมพมหาวทยาลยนเรศวรNaresuan University Publishing House

www.nupress.grad.nu.ac.th

ชวเภสชภณฑการออกแบบและพฒนาBiopharmaceuticals: Design & Development

ขอมลทางบรรณานกรมของส านกหอสมดแหงชาต National Library of Thailand Cataloging in Publication Data พฒนา ศรพลากจ.

ชวเภสชภณฑ: การออกแบบและพฒนา = Biopharmaceuticals: Design & Development. -- พษณโลก: ส านกพมพมหาวทยาลยนเรศวร, 2558. 284 หนา. 1. เวชภณฑ. I. ชอเรอง.

610.28 ISBN 978-616-7902-36-4 สพน. 007 ชวเภสชภณฑ: การออกแบบและพฒนา = Biopharmaceuticals: Design & Development. พฒนา ศรพลากจ

สงวนลขสทธโดยส านกพมพมหาวทยาลยนเรศวร พมพครงท 1 พฤศจกายน พ.ศ.2558 จ านวนพมพ 500 เลม ราคา 320 บาท การผลตและการลอกเลยนหนงสอเลมนไมวารปแบบใดทงสน ตองไดรบอนญาตเปนลายลกษณอกษรจากส านกพมพมหาวทยาลยนเรศวร ผจดพมพ ส านกพมพมหาวทยาลยนเรศวร มวางจ าหนายท 1. ศนยหนงสอแหงจฬาลงกรณมหาวทยาลย อาคารวทยกตต ชน 14 ซอยจฬาลงกรณ 64 ถนนพญาไท แขวงวงใหม

เขตปทมวน กรงเทพฯ 10330 สาขา ศาลาพระเกยว กรงเทพฯ โทร. 0-2218-7000-3

สยามสแควร กรงเทพฯ โทร. 0-2218-9881, 0-2255-4433 มหาวทยาลยนเรศวร จงหวดพษณโลก โทร. 0-5526-0162-5 มหาวทยาลยเทคโนโลยสรนาร จงหวดนครราชสมา โทร. 044-216131–2 มหาวทยาลยบรพา จงหวดชลบร โทร. 0-3839-4855-9 โรงเรยนนายรอยพระจลจอมเกลา (รร.จปร.) จงหวดนครนายก โทร. 037-393-023, 037-393-036 จตรสจามจร กรงเทพฯ โทร. 0-2160-5301 รตนาธเบศร จงหวดนนทบร โทร. 0-2950-5408-9 มหาวทยาลยพะเยา โทร. 0-5446-6799, 0-5446-6800 สาขายอยคณะครศาสตรจฬาฯ โทร. 0-2218-3979

2. เสยงทพยบคเซนเตอร 108/3-5 ถนนเอกาทศรฐ ต าบลในเมอง อ าเภอเมองพษณโลก จงหวดพษณโลก 65000 โทร. 0-5525-8862 สาขา มหาวทยาลยนเรศวร อาคารขวญเมอง จงหวดพษณโลก โทร. 0-5526-1616

ศนยการเรยนรพฒนาเทคโนโลยสารสนเทศและการสอสารเทศบาลนครพษณโลก ถนนขนพเรนทรเทพ จงหวดพษณโลก โทร. 084-814-7800

3. ศนยหนงสอมหาวทยาลยเกษตรศาสตร อาคารวทยบรการ มหาวทยาลยเกษตรศาสตร 50 ถนนงามวงศวาน แขวงลาดยาว เขตจตจกร กรงเทพฯ 10900 โทร. 0-2579-0113

4. ศนยหนงสอมหาวทยาลยธรรมศาสตร อาคารอเนกประสงค ชน 1 มหาวทยาลยธรรมศาสตร ถนนพระจนทร แขวงพระบรมมหาราชวง เขตพระนคร กรงเทพฯ 10200 โทร. 0-2613-3899, 0-2623-6493 สาขา ศนยหนงสอมหาวทยาลยเชยงใหม จงหวดเชยงใหม โทร. 0-5394-4990-1

ศนยหนงสอมหาวทยาลยสงขลานครนทร จงหวดสงขลา โทร. 0-7428-2980, 0-74282981 5. ศนยหนงสอมหาวทยาลยขอนแกน 123 หม 16 ถนนมตรภาพ ต าบลในเมอง อ าเภอเมอง จงหวดขอนแกน 40000

โทร. 0-4320-2842 กองบรรณาธการ กองบรรณาธการจดท าเอกสารสงพมพทางวชาการของส านกพมพมหาวทยาลยนเรศวร ออกแบบปก สรญา แสงเยนพนธ พมพท รตนสวรรณการพมพ 3 30-31 ถนนพญาลไท อ าเภอเมอง จงหวดพษณโลก 65000 โทร. 0-5525-8101

ก

ค ำน ำ

ปจจบนยากลมชวเภสชภณฑมบทบาท และความส าคญเพมมากขนในดานเภสชศาสตร รวมทงคาดวาในอนาคตขางหนายากลมดงกลาวจะมการพฒนาเพมจ านวนมากขน ดงนนหนงสอนจงมจดมงหมายเพอใหความรเรองการออกแบบและพฒนาชวเภสชภณฑ โดยเนอหาของหนงสอครอบคลมความรเบองตนเกยวกบโครงสรางและกระบวนการผลตชวเภสชภณฑ รวมทงรายละเอยดการออกแบบ การพฒนา และการประยกตใชในการรกษาโรคของชวเภสชภณฑ นอกจากนผแตงยงไดไลเรยงล าดบชวเภสชภณฑ ทไดรบการขนทะเบยนยาจากอดตจนถงปจจบน ชวเภสชภณฑกลมตางๆ ทนาสนใจมดงน ไซโตไคน โกรทแฟคเตอร โมโนโคลนอลแอนตบอด เปปไทดฮอรโมน โปรตนเกยวกบการแขงตวของเลอดและโปรตน ในเลอด และเอนไซมเพอการรกษา รวมทงยาทเกยวของกบกลมชวเภสชภณฑดงกลาว ซงไดรวบรวมขอมล และประมวลความรจากหนงสอและต าราตางๆ รวมทงเพมเตมเนอหาใหทนสมยจากวารสารตางๆ ของตางประเทศ ทงนเพอใชเปนแหลง ขอมลและความร รวมทงใชเพอการคนควาและอางองส าหรบนสต นกศกษา นกวจย และผสนใจในสาขาเภสชศาสตรและสาขาวทยาศาสตรสขภาพทเกยวของ พฒนา ศรพลากจ

คำ�นำ�

ค

สำรบญ

ค าน า ก สารบญ ค

บทท 1 บทน ำชวเภสชภณฑ

(Introduction to Biopharmaceuticals) 1

1.1 บทน า 1.2 โปรตน 1.3 กรดนวคลอก 1.4 การประยกตใชเทคโนโลยชวภาพในการผลตชวเภสชภนฑ 1.5 บทสรป เอกสารอางอง

1 6

17 22 37 37

บทท 2 ไซโตไคน

(Cytokines) 39

2.1 บทน าไซโตไคน 2.2 อนเตอรเฟยรอน 2.3 อนเตอรลวคน 2.4 ทเมอรเนคโครซสแฟคเตอร 2.5 บทสรป เอกสารอางอง

39 44 61 71 74 74

ส�รบญ

ข

ง

บทท 3 โกรทแฟคเตอร (Growth Factors) 77

3.1 บทน าโกรทแฟคเตอร 3.2 ฮมาโตพอยอตกโกรทแฟคเตอร 3.3 โกรทแฟคเตอรทเกยวของกบการสมานแผลและโรคมะเรง

77 78 95

3.4 บทสรป เอกสารอางอง

107 107

บทท 4 โมโนโคลนอลแอนตบอด

(Monoclonal Antibodies) 113

4.1 บทน าโมโนโคลนอลแอนตบอด 4.2 โมโนโคลนอลแอนตบอดส าหรบโรคมะเรง 4.3 โมโนโคลนอลแอนตบอดส าหรบการปลกถายอวยวะ 4.4 โมโนโคลนอลแอนตบอดส าหรบตานการอกเสบ 4.5 บทสรป เอกสารอางอง

113 125 135 141 151 152

บทท 5 เปปไทดฮอรโมน

(Peptide Hormones) 157

5.1 บทน าเปปไทดฮอรโมน 5.2 อนซลน 5.3 กลคากอน 5.4 โกรทฮอรโมน 5.5 โกนาโดโทรปน 5.6 ฮอรโมนชนดอนๆ 5.7 บทสรป เอกสารอางอง

157 164 175 178 183 189 196 197

สารบญ ข

ส�รบญ

จ

บทท 6 โปรตนเกยวกบกำรแขงตวของเลอดและโปรตนในเลอด (Blood Coagulation Proteins and Blood Proteins) 201

6.1 บทน าโปรตนเกยวกบการแขงตวของเลอด 6.2 แฟคเตอรการแขงตวของเลอด 6.3 ยาตานการแขงตวของเลอด 6.4 ยาละลายลมเลอด 6.5 ผลตภณฑทเกยวของกบเลอด 6.6 บทสรป

เอกสารอางอง

201 206 216 229 246 248 248

บทท 7 เอนไซมเพอกำรรกษำ

(Therapeutic Enzymes) 255

7.1 บทน าเอนไซม 7.2 การใชเอนไซมเปนยารกษาโรค 7.3 การรกษาดวยเอนไซมทดแทน 7.4 บทสรป

เอกสารอางอง

255 255 258 264 264

ดชนชอยาและชวเภสชภณฑ 267 ประวตผเขยน 273

สารบญค

1

บทน ำชวเภสชภณฑ

(Introduction to Biopharmaceuticals) 1.1 บทน ำ ยาสวนใหญเปนสารประกอบอนทรยท มโมเลกลขนาดเลก น าหนกโมเลกลต า โครงสราง ไมซบซอน และผลตดวยวธการสงเคราะหทางเคม ตวอยางยาทผลตดวยวธการสงเคราะหทางเคม (chemical-based drug) แสดงดงตาราง 1.1 ถงแมวายาหลายชนดจะคนพบครงแรกจากแหลงชวภาพ เชน ยาตานการอกเสบสเตยรอยด ฮอรโมนเพศ เปนตน แตเนองจากการผลตยาจ าเปนตองใชวตถดบเพอการสกดในปรมาณสง ท าใหไมสามารถแยกสกดยาจากแหลงชวภาพไดอยางเพยงพอ ดงนนจงจ าเปนตองน าวธการสงเคราะหทางเคมมาใชในการผลตแทน รวมทงในกระบวนการผลตของยาหลายชนดยงมการประยกต ใชเทคโนโลยชวภาพ (biotechnology) มาใชรวมกบวธการสงเคราะหทางเคม เชน สเตยรอยดฮอรโมน ยาลดคอเลสเตอรอล ยาปฏชวนะ เปนตน (ตาราง 1.2) โดยสารตงตนอาจไดจากพชหรอกระบวนการหมก (fermentation) ของเชอราและแบคทเรย หลงจากนนแลวจงใชวธการสงเคราะหทางเคมหรอกระบวนการ ไบโอทรานสฟอรเมชน (biotransformation) ของเชอราและแบคทเรย เพอปรบปรงโครงสรางใหไดตามเปาหมายทตองการตอไป นอกจากยาจะผลตจากวธทกลาวมาขางตนแลว ยาบางชนดยงผลตจากเทคโนโลยชวภาพสมยใหม (modern biotechnology) ซงในอดตยากลมดงกลาวผลตไดจากการสกด จากแหลงชวภาพ [1-3] ตวอยางยาทผลตจากเทคโนโลยชวภาพสมยใหมแสดงดงตาราง 1.3

ตำรำง 1.1 ยาทผลตดวยวธการสงเคราะหทางเคม

Drug Molecular formula Molecular weight (Da) Indication Aspirin C9H8O4 180.157 Anti-platelet Atorvastatin C33H35FN2O5 558.640 Cholesterol-lowering drug Cilostazol C20H27N5O2 369.460 Anti-platelet Diclofenac C14H11Cl2NO2 296.148 Anti-inflammatory agent Esomeprazole C17H19N3O3S 345.417 Anti-ulcer agent Hydrocortisone C21H30O5 362.460 Anti-inflammatory agent Testosterone C19H28O2 288.420 Male sex hormone Warfarin C19H16O4 308.330 Anti-coagulant Zidovudine C10H13N5O4 267.242 Anti-viral agent

บทนำ�ชวเภสชภณฑ

(Introduction to Biopharmaceuticals)1

บทน ำชวเภสชภณฑ

2

ตำรำง 1.2 ยาทผลตจากเทคโนโลยชวภาพรวมกบวธการสงเคราะหทางเคม

Drug Molecular formula Molecular weight (Da) Indication Prednisolone C21H28O5 360.444 Anti-inflammatory agent Lovastatin C24H36O5 404.540 Cholesterol-lowering drug Amoxicillin C16H19N3O5S 365.400 Antibiotic

ตำรำง 1.3 ยาทผลตจากเทคโนโลยชวภาพสมยใหม

Drug Molecular formula Molecular weight (Da) Indication Interferon alpha-2b C860H1353N229O255S9 19,271.000 Anti-viral agent Erythropoietin C815H1317N233O241S5 18,396.100 Treatment of anemia Insulin C257H383N65O77S6 5,808.000 Treatment of diabetes mellitus Clotting factor VII C1972H3076N560O597S28 45,079.100 Blood clotting factor Hepatitis B vaccine - - Vaccine

การผลตยาจากวธการสงเคราะหทางเคมมกไดสารทมโมเลกลขนาดเลก ในขณะทการผลตยา จากเทคโนโลยชวภาพสมยใหมมกเปนไดเปนสารทมโมเลกลขนาดใหญ ความแตกตางในดานของขนาด (size) น าหนกโมเลกล (molecular weight) ลกษณะโครงสราง (structure) ว ธการผลต (manufacturing) ความคงตว (stability) และความสามารถในการกระตนภมคมกน (immunogenicity) ของกลมยาทใชวธการสงเคราะหทางเคมและกลมยาทผลตดวยเทคโนโลยชวภาพสมยใหมแสดงดงตาราง 1.4

ตำรำง 1.4 ความแตกตางระหวางยาทผลตดวยวธการสงเคราะหทางเคมกบยาทผลตดวย เทคโนโลยชวภาพสมยใหม

Drugs produced by chemical synthesis Drugs produced by biotechnology Size Small / single molecule Large / mixture of molecules Molecular weight Low High Structure Simple Complex Manufacturing Chemical synthesis Living cell culture Stability Stable Unstable Immunogenicity Non-immunogenic Immunogenic

ยาหรอเภสชภณฑทผลตจากเทคโนโลยชวภาพมหลายชอเรยก ซงแตละชอมค าจ ากดความ

และความหมายแตกตางกนดงน (1) ผลตภณฑทำงชวภำพ (biologic หรอ biological product) หมายถงเภสชภณฑใดกตามทผลตจากเทคโนโลยชวภาพ ซงชอเรยกดงกลาวในทางเภสชศาสตรมความหมายจ ากดเฉพาะเภสชภณฑทไดจากการสกดจากเลอด เชน วคซน (vaccine) ทอกซน (toxin) สารกอภมแพ (allergen) เปนตน ดงนนจงท าใหเภสชภณฑบางชนดทผลตดวยเทคโนโลยชวภาพดงเดม (classical biotechnology) เชน ฮอรโมน

บทนำ�ชวเภสชภณฑ2

Introduction to Biopharmaceuticals

3

ยาปฏชวนะ เมทาบอไลทจากพช (plant metabolite) เปนตน ไมถกจดอยในกลมของผลตภณฑทางชวภาพ (2) ยำจำกเทคโนโลยชวภำพ (biotechnology medicine) หมายถง เภสชภณฑใดกตามทผลตจากระบบชวภาพ (เชน เซลล เนอเยอ เปนตน) หรอชวโมเลกล (เชน เอนไซม แอนตบอด เปนตน) โดยอาจใชเทคโนโลยชวภาพดงเดมหรอสมยใหมในกระบวนการผลตบางสวนหรอทงหมด เชน ยาปฏชวนะทสกด จากเชอรา อนซลนทสกดจากตบออนหม อนซลนทผลตจากเทคนคพนธวศวกรรม เปนตน ดงนนค าจ ากดความของยาจากเทคโนโลยชวภาพจงมความหมายกวางกวาผลตภณฑทางชวภาพ (3) ชวเภสชภณฑ (biopharmaceutical) หมายถง โปรตนเพอการรกษา (therapeutic protein) ซงผลตจเทคโนโลยชวภาพสมยใหม โดยเฉพาะการใชพนธวศวกรรม (genetic engineering) เชน เทคโนโลยรคอมบแนนทดเอนเอ (recombinant DNA technology) เทคโนโลยไฮบรโดมา (hybridoma technology) และสงมชวตดดแปลงพนธกรรม (gene modified organism) นอกจากโปรตนแลวชวเภสชภณฑยงหมายถง กรดนวคลอก (nucleic acid) ไดแก deoxyribonucleic acid (DNA) และ ribonucleic acid (RNA) ทใชส าหรบการบ าบดดวยยน (gene therapy) และเทคโนโลยแอนตเซนส (antisense technology) รวมทงวคซนทผลตดวยพนธวศวกรรม [1-3] การจดจ าแนกกลมยาและเภสชภณฑทผลตจากเทคโนโลยชวภาพ และกลมทเกยวของโดยอาศยค าจ ากดความทกลาวมาตางๆ ขางตนแสดงดงตาราง 1.5

ตำรำง 1.5 การจดจ าแนกกลมยาและเภสชภณฑทผลตจากเทคโนโลยชวภาพและกลมทเกยวของ

Pharmaceutical product

Chem

ical-b

ased

drug

Biolog

ic

Biotec

hnolo

gy m

edicin

e

Bioph

armac

eutic

al

Vaccine, toxin and allergen derived from blood Antibiotic obtained by extraction from native source or semi-synthesis Plant product obtained by extraction from native source or semi-synthesis Fermentation and biotransformation product or semi-synthesis Protein obtained by extraction from native source Peptide manufactured by chemical synthesis Peptide obtained by extraction from native source Cell/tissue-based therapeutic agents Recombinant protein Monoclonal antibody Gene therapy product Antisense oligonucleotide produced by chemical synthesis Antisense oligonulcleotide produced by enzymatic synthesis Vaccine produced by genetic engineering Some (clotting factor and polyclonal antibody derived from blood)

Introduction to Biopharmaceuticals 3