ฉบับที่ 1 เดือนมกราคม 2558 · ฉบับที่ 1...

ฉบบท 1 เดอนมกราคม 2558

ทางสมาคมโลหตวทยาแหงประเทศไทย มก�าหนดจดงานประชมวชาการกลางป สมาคมโลหตวทยาแหง

ประเทศไทย ครงท 47 เรอง “Managing Difficult Cases in Hematology” วนท 5-6 พฤศจกายน 2558

ณ โรงแรมสนยแกรนด จงหวดอบลราชธาน สามารถตดตอสอบถามรายละเอยดไดทสมาคมโลหตวทยาแหง

ประเทศไทย โทรศพท 02-716-5977 หรอ email : [email protected], [email protected]

ทางหนวยโลหตวทยา ภาควชาอายรศาสตร คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลยขอนแกนมก�าหนดจดงานประชม

วชาการโลหตวทยาภาคอสาน ครงท 4 เรอง “4th Northeast Hematology Forum : Hematology in

limited resources” วนท 21 พฤศจกายน 2558 ณ โรงแรมเชยงคาน รเวอร เมานเทน รสอรท สามารถ

ตดตอสอบถามรายละเอยดไดท หนวยโลหตวทยา ภาควชาอายรศาสตร คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลย

ขอนแกน โทร.085-000-9848 หรอ email : [email protected]

จลสาร Lymphoma Newsletter ฉบบททานถออยในมอน เปนฉบบท 1 ของ

ปพ.ศ. 2558 ในฉบบน มเรอง Pathology Forum นพ.พงษศกด วรรณไกรโรจน ไดเขยน

สรปจากงานประชมของ Peripheral T-cell and NK-cell lymphomas and their

mimics; taking a step forward – report on the lymphoma workshop of the

XVIth meeting of The European Association for Haematopathology and The

Society for Hematopathology เปน ตอนท 3 ตอจากฉบบทแลว เรอง Extra-nodal

T-cell and NK cell neoplasms ส�าหรบ Review Article พญ.นงลกษณ คณตทรพย

ไดทบทวนวารสารเรอง The programmed death (PD-1) Blockade with Nivolumab

in Relapsed or Refractory Hodgkin’s Lymphoma ส�าหรบ Interesting Article 1

ไดน�าเสนอโดย พญ.ลลตา นรเศษรฐธาดา และ Interesting Articles 2 น�าเสนอโดย

นพ.พระพล วอง ในสวนของ Case discussion 1 พญ.จกราวด จฬามณ และ

นพ.อานภาพ เลขะกล ไดน�าเสนอเรอง unicentric Castleman disease สวน Case

discussion 2 พญ. พมพใจ นภารกษ ไดน�าเสนอเรอง Anaplastic large cell lymphoma,

T cell phenotype (ALK-) สดทายเปน Q and A

หวงวาทานสมาชกของชมรมคงจะไดรบความร จากเรองราวตางๆ ทบรรจใน

newsletter ฉบบน ถามขอสงสยหรอตองการถามค�าถามทเกยวของกบ lymphoma

สามารถเขยนตดตอมาท email address [email protected]

Pathology Forumนพ. พงษศกด วรรณไกรโรจน

ภาควชาพยาธวทยา คณะแพทยศาสตรจฬาลงกรณมหาวทยาลย

Peripheral T-cell lymphoma (part 3)

2 จลสารโรคมะเรงตอมน�าเหลอง • ฉบบท 2 เดอนมกราคม 2558

EATL type I และ type II

ใน workshop ครงน ม 7 ราย วนจฉยเปน EATL type I และ 6 รายเปน EATL type II

รอยโรคของ EATL type I ประกอบดวยเซลลหลายชนด รปรางแตกตางกน บางตวมลกษณะคลายเซลล Hodgkin และ ยอมตด CD30 บาง ในทางกลบกน EATL type II ประกอบดวยเซลลทมขนาดไลเลยกนและม epitheliotropism ชดเจน ทนาสนใจคอทกรายของ EATL ม TCR ทแตกตางกน ในขณะทตามการศกษาทผานมาระบวาเซลลตนก�าเนดของ EATL type I เปน αβ-T-cell แตใน workshop นม 2 รายทยอมตด γδTCR และม 1 รายทไมพบ TCR

EATL type II กม TCR ทแตกตางกนม 3 รายทพบ TCR γ 2 รายแบบ βF1 และ 1 รายไมพบ TCR ในบางรายพบวา aberrant CD20 และ CD79a ถงแมวา EATL type I และ EATL type II ม immunophenotype ท overlap กนแตกเปนทตกลงวา EATL type II เปนโรคหนงตางหากจาก EATL type I

Peripheral T-cell lymphoma, NOS ของ GI tract

ในกลมนใน workshop นม 6 รายทวนจฉยเปน PTCL NOS เพราะไมพบ criteria ทส�าคญทจะวนจฉย EATL ทง 6 รายนไมมประวตของ celiac disease และลกษณะทางกลองจลทรรศน ไมพบ epitheliotropism ใน 6 รายน 1 รายพบทล�าไสเลก 2 รายทกระเพาะอาหาร และ 3 รายทล�าไสใหญ 4 ใน 5 รายไมพบ TCR และ 1 รายเปน αβ TCR การวนจฉย PTCL NOS เปนการวนจฉยโดยตดโรคอนออก

กลมท 3 : Extra-nodal T-cell and NK cell neoplasms

Indolent T-cell or NK-cell lymphoproliferative

disorders

ใน workshop ครงนพบตวอยางของกลม indolent T-cell

or NK-cell lymphoproliferation ทอาจถกวนจฉยผดเปน T-cell

or NK-cell lymphoma ม 1 รายทเปน NK-cell enteropathy

มรอยโรคเปน superficial ulceration ของ colon biopsy

ครงแรกในป 2005 ถกแปลผลเปน cytotoxic T-cell lymphoma

คนไขปฏเสธกบรบยาเคมบ�าบดและสบายดภายหลงการผาตด

เอารอยโรคออก คนไขมรอยโรคเกดขนใหมในป 2008 โดยไมม

อาการและไมไดใหการรกษาใด ๆ ลกษณะทางกลองจลทรรศนพบ

เซลลขนาดกลางตวใหญอยใน lamina propria เทานนเหมอนกบ

รายอน ๆ ทรายงานในวารสาร

กลมโรคทมลกษณะทางคลนกและทางพยาธคลาย ๆ กนคอ

กลม indolent T-cell LPD ของ GI tract โรคนพบรอยโรคคลาย

superficial polyp ซงพบไดตลอดล�าไส อาการน�ามาคอ ทองเสย

และปวดทอง ลกษณะทางกลองจลทรรศน ประกอบดวยเซลลขนาด

เลกเทาๆกนม immunophenotype เปน CD8+/CD4- ม prolif-

eration rate ต�าและตรวจพบ TCR gene rearrangement

ลกษณะโรคเปนเรอรงโดยทไมลกลาม

ความซบซอนของ T-cell lymphoma ทเปนใน GI tract

แสดงถงความซบซอนของ T-cell ในล�าไส T-cell ในล�าไสแบงได

เปน 2 ชนดใหญ ๆ คอ type a เปน T-cell ใน mucosa ทพบ

ใน lamina propria สวนมากเปน CD8+ αβ-T cell เหมอนกบ

กลมนประกอบดวยกลมโรค 3 กลมทไมเกยวของกนมากนกไดแก extra-nodal T-cell or NK cell proliferation ทพบใน (i) ทางเดนอาหาร (ii) skin and subcutaneous tissue (iii) มาม สวนโรคของ T-cell หรอ NK cell ทสมพนธกบ EBV นนจะกลาวถงในกลมท 4

ในการแบง WHO 2008 ไดแบง enteropathy-associated T-cell lymphoma (EATL) เปน 2 ชนดคอ EATL type I และ EATL type II โดย EATL type I สมพนธกบ gluten-sensitivity enteropathy และสวนมากพบในคนยโรป สวน EATL type II พบไดประปรายทวโลกและไมสมพนธกบ celiac disease ในระยะหลงนจากการศกษาทงทางระบาดวทยาและอณชววทยาพบวา EATL type II มกจะถกจดแยกออกเปนโรคอกกลมหนงตางหากโดยไมใชชนดหนงของ EATL

จลสารโรคมะเรงตอมน�าเหลอง • ฉบบท 1 เดอนมกราคม 2558 3

ทพบในกลมโรค indolent T-cell LPD สวน type b เปนเซลลอย

ใน epithelium ซงพบไดทง αβ และ γδ และสวนมากเปน CD8 αα homodimer เซลลพวกนมหนาทจ�าเพาะโดยมปฏกรยากบ

self antigen สมพนธกบการควบคมระบบภมคมกนในรางกาย

เซลลพวกนพบไดใน EATL type I และ type II

Cyototoxic T-cell lymphoma or

lymphoproliferation in the skin

ตามการแบงของ WHO-EORTC ของ lymphoma ทผวหนง

และการแบง WHO 2008 cytotoxic lymphoma ทพบ

ท subcutaneous tissue มอย 2 โรคคอ subcutaneous

panniculitis-like T-cell lymphoma (SPTCL) ทจ�าเพาะเฉพาะ

ทเปน αβ phenotype เทานน อกโรคหนงคอ primary

cutaneous γδ T-cell lymphoma (PCGD-TCL)

โรค SPTCL พบเซลลมะเรงแทรกอย subcutis รอบๆเซลล

ไขมน เซลลเหลานมลกษณะ phenotype เปน CD8+, CD56-,

CD3+ และเปนชนด αβ T-cell และม cytotoxic granules โรค

นมการพยากรณโรคทด โดยเฉพาะถาไมม hemophagocytic

syndrome รวมดวย ในทางตรงกนขาม PCGD-TCL เปน

lymphoma ทประกอบดวยเซลลทม phenotype เปน CD4-,

CD8-, CD56+ เปน γδ T-cell ลกษณะแบบ panniculitis พบได

ใน subcutis แตโรคนเปนทบรเวณ dermis หรอ epidermis

ดวยการพยากรณโรคไมด

ส�าหรบโรค SPTCL แมวาจะไมคอยพบวาโรคจะกระจาย

ไปนอกผวหนง แต ถ ามการกระจายไปนอกผวหนง หรอม

hemophagocytic syndrome รวมดวยแสดงวาโรครายแรง

การพยากรณโรคไมด และตองรกษาดวย systemic chemotherapy

Cytotoxic lymphoma or lymphoproliferation

in the spleen

ใน workshop นม T-cell LPD ใน spleen 11 ราย สวน

มากเปน T-cell large granular lymphocytic leukemia (T-LGL)

และ hepatosplenic T-cell lymphoma (HSTL) ทง 2 โรคนม

เซลลตนก�าเนดเปน subset ของ cytotoxic T-cell โดย FLGL

ม immunophenotype เปน CD8+ αβ T-cell สวน HSTL เปน

CD4-, CD8- γδ T-cell ใน WHO 2008 บรรยายกลมโรค indolent

NK-cell lymphoproliferative disorder (NK-LPD) ซงมลกษณะ

คลายกบ T-LGL การศกษาเกยวกบ STAT 3 mutation ทงใน T

และ NK-Cell แสดงวา chronic NK-LPD และ T-LGL อาจม

pathogenesis แบบเดยวกน

การวนจฉย T-LGL และ HSTL ตรงไปตรงมาโรค T-LGL

เปนเรอรงในขณะท HSTL โรครนแรงและคนไขสวนมากเสยชวต ทง

2 โรคมลกษณะทคลายกนคอม cytopenia และมามโต พบเซลล

มะเรงแทรกใน red pulp ของมามโดยไมมรอยโรคทเหนไดดวยตา

เปลา

T-cell large granular lymphocytic leukaemia

(T-LGL)

T-LGL เปนโรคทไมแสดงอาการโดยมการเพมจ�านวนของ

clonal mature lymphocytes ทม azurophilic granulocytes

ใน cytoplasm ใน peripheral blood มากกวา 0.5x109/L

โดยทวไปเปน cytotoxic αβ T-cell โรคนอาจพบ neutropenia

มามโต (ประมาณ 50%) และม autoimmune รวมดวย การวนจฉย

อาศย peripheral blood smear และ bone marrow smear,

flow cytometry และ PCR โดยทวไปการท�า core needle

marrow biopsy ไมจ�าเปนแตอาจชวยไดในกรณทพบ LGL cell

ไมมาก ใน BM core section จะพบ lymphocyte ทม phenotype

เปน CD8+, TIA 1+, granzyme B+ กระจายอยทว ๆ ไปไมมากนก

โดยไมพบใน marrow sinus

แมวาการวนจฉยโรคนไมไดอาศยการตดชนเนอดทางพยาธ

วทยา แตใน workshop นพบ 3 รายทมพบลกษณะทไมตรงไปตรง

มา และมการตดมามและตอมน�าเหลองสงตรวจเพอการวนจฉยโรค

ขอบงชในการท�า biopsy คอพบเซลลในกระแสเลอดทเปน γδ T-cell (ซงพบไดในบางรายของ T-LGL) พบ T-LGL ในเลอดนอย

มากหรอไมพบเลยในตอนแรก ลกษณะนจะน�ามากอนทจะม

ลกษณะของโรค T-LGL ชดเจน


Hepatosplemic T-cell lymphoma (HSTL)

HSTL เปนโรคทรนแรง มตบโตมามโตโดยตอมน�าเหลอไมโต

ม B-symptoms ของ cytopenias และพบเซลลมะเรงใน sinus

ของไขกระดก sinusoids ในตบและใน cord และ sinuses ของ

มาม ลกษณะเซลลมะเรงเปนเซลลขนาดเลกถงกลาง ม immuno-

phentype เปน CD3+, CD4-, CD8-, CD5- และ CD56+ และม

non-activated cytotoxic profile เปน isochromosome 7q

ประมาณ 50-60% ของคนไขสวนมากเปน γδ T-cell แตพบคนไข

ทมอาการคลายกนแตเปน αβ T-cell ดวย ใน workshop ครงน

มคนไข HSTL 4 รายมลกษณะดงกลาวขางตน ตบโดยเฉพาะ 3 ราย

พบเซลลใน sinus ใน bone marrow core section ซงเนนใหเหน

ความส�าคญของการท�า bone marrow core biopsy ม 1 รายพบ

isochromosome 7q ซงแสดงวาการพบ isochromosome 7q

นนไมแนนอนทนาสนใจคอม 1 รายทตอนแรกวนจฉยเปน γδ indolent T-LGL 2 ปตอมาโรคลกลามและมตบโตมามโตลกษณะ

ทางพยาธวทยาเขาไดกบ γδ HSTL

Take home message

T-cell and NK-cell lymphoma จ�านวนมากพลไดใน GI

tract และเกอบทงหมดเปน cytotoxic T-cell lymphomas เหลา

นไดแก

• EATL type I

• EATL type II

• PTCL NOS

• Indolent T-cell and NK-cell lymphoproliferative

diseases

• EBV-positive extra-nodal NK/T-cell lymphoma

EATL type I และ type II พบ epitheliotropism ไดแตม

ลกษณะตางกนดงน

EATL type I

• มโรค celiac รวมดวย

• สวนมากเปน αβ แตบางรายเปน γδ • พบ CD4-/CD8- ไดบอย

• เซลลเปน polymorphous

EATL type II

• เซลลสวนมากเปน monomorphic

• ไมพบโรค celiac รวมดวย

• พบไดทวโลก

• พบ γδ ไดบอยแตอาจเปน αβ ได

• CD8+, CD56+

PTCL NOS

• วนจฉยโดยการ exclude โรคอน

• พบไดตลอด GI tract

• ไมมประวตโรค celiac

• ไมพบ epitheliotropism

• สวนมาก TCR silent แตอาจเปน αβ หรอ γδ • Cytotoxic +

Indolent T-cell and NK-cell lymphoproliferative

disorders of the GI tract

• อาจวนจฉยผดเปน T-cell หรอ NK cell lymphoma

• ไมพบ epitheliotropism

• รอยโรคอยบรเวณ superficial โดยมากอยใน lamin

a propria และ muscularis mucosae

• cytotoxic T-cell or NK-cell

• โรคเปนเรอรงเปน ๆ หาย ๆ แตไมลกลาม

Cytotoxic cutaneous T-cell lymphoma or lympho

proliferation

CD8+ T-LPD ทผวหนง (ear type) เปนโรค indolent ตอง

แยกจาก lymphoma ชนด CD8+ ของผวหนงชนดอน ๆ

เชน primary cutaneous CD8+ aggressive TCL (epi

dermotropic), CD8+ mycosis fungoides, หรอ subcu

taneous TCL กลมโรคนอาจเปนสวนหนงของ spectrum

ของโรค indolent T-cell or NK-cell LPD ทผวหนง

Subcutaneous TCL (αβ) อาจรนแรงและลกลามเมอ

ม hemophagocytic symdrome รวมดวย

Spectrum ของ γδ T-cell lymphoma รวม lymphoma

ทพบในบรเวณอน ๆ นอกผวหนง หรอนอกเยอบผว

นอกตอมน�าเหลองได และปจจบนวนจฉยเปน PTCL-NOS


T-LGL

เปนโรค indolent

ไมมอาการหรอมนอยมากเชน neutropenia

พบ LGL ใน peripheral blood แตบางรายกพบนอย

มากสวนมากเปน αβ แตอาจพบเปน γδ หรอ NK

พบ activated cytotoxic (granzyme B+/perforin +)

การท�า BM biopsy อาจจ�าเปนในรายทไม typical

โดยเฉพาะในรายทไม พบ LGL ในเลอดในไขกระดก

จะพบ LGL กระจายอยทวไปและอยใน sinus เปนกลม

เลก ๆ ของ เซลล CD8+ ประมาณ 6-8 ตว

STAT3 mutation พบไดประมาณ 1 ใน 3

Hepatosplenic T-cell lymphoma

เปนโรครนแรงม B symptoms พบ cytopenia

ไมพบ lymphocytosis

CD4-, CD8-, CD5-, CD56+

สวนมากเปน γδ, บางรายเปน αβ พบ non-activated

cytoxic (TIA1+) และ granzyme B+การท�า BM

biopsy จะพบเซลลมะเรงทม CD3+ ใน sinus ในมาม

พบเซลลมะเรงใน cord และ sinus พบ isochromosome

7q ไดประมาณ 50-60% และไมจ�าเพาะ

T-LGL vs HSTL ?

γδ และ αβ ไมชวยในการวนจฉย

พบเซลลมะเรงแทรกในมามและตบไดเหมอนกน

การท�า BM biopsy ถาพบ prominent CD3+ แทรกใน

sinus จะชวยการวนจฉยและเปน clue ส�าคญในการวนจฉย

Atypical T-LGL ไมพบ LGL ในเลอดพบตอมน�าเหลองโต

ในบางราย และอาจพบเปน γδ หรอ NK

Atypical HSTL - อาจเปน indolent ในระยะแรกม

cytological pleomorphism (ขนาดเลกถงใหญ) gran

zyme B ตดเพยงบางสวนและอาจพบเซลลมะเรงในเลอด


Review article I

การศกษาทผานมาพบวา Reed–Sternberg cells สามารถหลบเลยงระบบอมมนของรางกายโดย Programmed death 1 (PD-1) pathway โดยพบ chromosome 9p24.1 และการเพมขนของ PD-1 ligands (PD-L1 and PD-L2) ของผปวย classic Hodgkin’s lymphoma (cHL) รวมทงเปลยนแปลงของ JAK-STAT pathway การศกษานมสมมตฐานวา nivolumab ซงเปน PD-1–blocking antibody สามารถยบยงเซลลมะเรงในผปวย relapsed/refractory HLได

การศกษาน ใหการรกษาผปวยrelapsed/refractory HL 23 ราย (78% relapse หลง autoSCT และ 78% เคยได brentuximab vedotin) ผปวยไดรบการรกษาโดย nivolumab ขนาด 3 mg/kg ทก 2 สปดาหจนได complete response (CR) หรอ tumor progression หรอเกดผลขางเคยงททนไมได

ผลการรกษาตอบสนองรอยละ 87 (CR รอยละ 17 และ PR รอยละ 70) และ SD 3 ราย (รอยละ 13) พบผลขางเคยงรอยละ 78 โดยเปนผลขางเคยง grade 3 รอยละ 22 progression-free survival ท 24 สปดาหเทากบรอยละ 86 ผปวย 11 รายยงอยในการศกษาตอเนอง ผปวยหยดยา 12 ราย โดยไป SCT (6 ราย) disease progression (4 ราย)และเกดผลขางเคยง (2 ราย)

พญ. นงลกษณ คณตทรพย

สาขาอายรศาสตร คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลยธรรมศาสตร

The programmed death (PD-1) Blockade with Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin’s Lymphoma

Ansell S M, Lesokhin A M, Borrello I, Halwani A, Scott E C, Gutierrez M, et al.

N Engl J Med 2014; 372(4): 312-319.

บทน�ำ

Programmed death 1 (PD-1) pathway ยบยง T-cell-mediated immune response 1

PD1 Ligand 2 ชนด ไดแก PD-L1 และ PD-L2 มการศกษาวาการใช PD-1–blocking antibodies สงเสรมอมมนในผปวยมะเรงชนดกอนแขงและท�าใหการตอบสนองไดผลดขนโดยผล ขางเคยงยอมรบได2-5 และมรายงานวาใชไดผลในมะเรงทางโลหต วทยา6-12 ผลขางเคยงทพบไดแก อาการคน ผน และถายเหลว4 นอกจากนนกลมอาการขางเคยงทพบนอยกวา ไดแก ปอดอกเสบจากอมมนล�าไสอกเสบ ตบอกเสบ ตอมพทอทารอกเสบ (hypophy sitis) และธยรอยดอกเสบ4,13

cHL พบ Reed–Sternberg cells ไมมากแตพบ inflam-matory และ immune-cell infiltrate จ�านวนมาก14,15 ยนทควบคม PD-1 ligands ทง PDL1 and PDL2 (หรอ CD274 และ

PDCD1LG2) รวมทงการควบคม JAK-STAT activity อยบนโครโมโซม9 (9p24) ซงมกพบใน HLชนด nodular-sclerosis14

พบวายนนพบไมบอยและอาศยกลไกแบบ copy-number– dependent mechanisms16 น�าไปสการแสดงออกมากของ PD-1 ligands บน Reed–Sternberg cells ในผปวย HL

นอกจากนนการตดเชอ Epstein–Barr virus กเพมการแสดงออกของ PD-1 ligands ใน EBV-positive HL17 การแสดงออกทมากขนของ PD-1 ligand ใน HLชใหเหนวา HL อาจเปน ความผดปกตทางพนธกรรมของ PD-1 blockade การเพมขน ของทง PDL1 และ PDL2 บนโครโมโซม 9p24.1 ชใหเหนแนวทางการรกษาโดย HL ไดรบการศกษา phase I โดยใหยา nivolumab (โดยบรษท Bristol-Myers Squibb และ Ono Pharmaceutical) ซงเปน human monoclonal IgG4 antibody ยบยง PD-1 ใน ผปวย relapsed/refractory hematologic cancer


วธกำรศกษำ

ผปวย relapsed/refractory HL อายตงแต 18 ป มรอยโรคขนาดอยางนอย 1.5 ซม.18 ECOG19 0-1 เคยไดรบการรกษาดวยยาเคมบ�าบดอยางนอย 1 สตร และไมไดรบการรกษาดวย autoSCT มากอนภายใน 100 วน ผปวยตองไมมประวตตอไปน CNS disease, autoimmune disease หรอมะเรงอนหรอเคยปลกถายอวยวะรวมทง alloSCT

วธเปน phase 1 เพอดขนาดยา (dose-escalation cohort) และศกษาเพม (expansion cohorts) โดยใน dose-escalation cohorts ผปวย relapsed/refractory hematologic cancers ไดรบยา nivolumab ขนาด 1 mg/kg จนถง 3 mg/kg. พบวาผล ขางเคยงอยในระดบทนได จงไดเลอกขนาดยา 3 mg/kg ศกษาใน relapsed/refractory HL โดยใหยา nivolumab ทสปดาหท 1 และสปดาหท 4 จากนนทก 2 สปดาห จนกระทงโรคตอบสนอง (CR) หรอโรคเปนมากขน หรอครบ 2 ป

Objective

Primary objective ประเมน safety และ side-effect ของ nivolumab

Secondary objectives ประเมน efficacy ของ nivolumab และประเมน PD-1 ligand loci integrity และการแสดงออกของ ligands

ผลขางเคยงของยาประเมนจน 100 วน หลงจากยาครงสดทาย โดยใชเกณฑ 20 National Cancer Institute Common Terminology Criteria Version 4 ประสทธภาพของยาประเมน ทสปดาหท 4, 8, 16 และ 24 จากนนทก 16 สปดาห ผปวย ทกรายจะไดรบการท�า CT และ FDG-PET ตอน screening และตดตาม CT และ PET เพอประเมนโรค

วธการตรวจ ใช FISH ส�าหรบตรวจ chromosome 9p24.1 ส�าหรบ Reed–Sternberg cellsดจากลกษณะ nuclear morphology และ immunohistochemistry

Statistical analysis

Efficacy assessments ใช Revised Response Criteria for Malignant lymphoma18

CR คอขนาดเนองอกลดลงจนเลกกวา 1.5 ซม. หรอตอ มน�าเหลองขนาดเลกกวา 1 ซม. และการตรวจ PET เปนลบ

Progression-free survival คอเวลาตงแตใหยาครงแรกจนกระทงเกดโรคเปนมากขนครงแรก คดโดยใช Kaplan–Meier methods

Time to response คอเวลาตงแตใหยาครงแรกจนเรมตอบสนอง

Duration of response คอเวลาตงแตตอบสนองจนโรค เปนมากขนหรอเสยชวต

ผลกำรศกษำ

ตงแต August 2012 จน June 2014 มผปวย relapsed/refractory HL 23 ราย สวนใหญอาย 35 ป (20-54 ป) 17 คน (รอยละ 74) ม ECOG เทากบ 1 ผปวยทงหมดเคยไดรบการรกษามากอน โดยรอยละ 78 เคยได brentuximab vedotinรอยละ 78 เคยไดรบ autoSCTผปวยรอยละ 17 ม extranodal disease ไดแก bone, lung, pelvis, peritoneum หรอ pleura ดงตารางท 1

Safety

พบผลขางเคยงจากการใหยาในผปวย 22 ราย (96%) จากจ�านวน 23 ราย โดยเปน Grade 3 หรอ 4 จ�านวน 12 ราย (52%) Drug-related adverse events พบใน 18 ราย (78%) โดยอาการทพบอยางนอย 5% เปนอาการทเกยวกบยาแสดงในตารางท 2 อาการทพบบอยสดไดแก ผน (rash 22%) และเกลดเลอดต�า (17%) Drug- related grade 3 adverse events พบในผปวย 5 ราย (22%) ไดแก myelodysplastic syndrome, pancreatitis, pneumonitis, stomatitis, colitis, gastrointestinal inflammation, thrombo-cytopenia, increased lipase level, decreased lymphocyte level, และ leukopenia ไมพบ grade 4 or 5 adverse events ผปวย 3 ราย เกดผลขางเคยงทรนแรง ไดแก grade 3 pancreatitis, grade 3 myelodysplastic syndrome (MDS), และ grade 2 lymph-node pain (ตารางท 2) ผปวยทเปนMDS ไดรบยาเคมบ�าบด 6 cycles ฉายแสง และ autoSCT แตไมเคยไดรบ bendamustine มาก อน ไม พบ t rea tment - re l a ted dea ths ผ ป วย 12 ราย (52%) หยดการรกษาโดยม 2 ราย (9%) ทมผลขางเคยง (MDS และ thrombocytopenia 1 ราย และ pancreatitis 1 ราย) ผปวย 4 ราย (17%) ม progressive disease ระหวางการรกษา ผปวย 6 ราย (26%) ไดรบการรกษาโดย SCT (alloSCT 5 ราย และ autoSCT 1 ราย) อาการขางเคยงดขนยกเวนผปวย 2 ราย ซงตองหยดการรกษา ทประมาณ 2 ป (August 2012 to June 16, 2014) พบวาผปวย 11 ราย (48%) ยงคงรวมการศกษาตอ

ขนาดยา nivolumab ทผปวยสวนใหญไดรบเทากบ 16 mg. (range 6-37) โดยสวนใหญไดยานาน 36 สปดาห (range 13-77) และ 15 ราย (65%) ไดรบ 90% หรอมากกวาในขนาดยาทควร เปนทงหมด 9 ราย (39%) มการรบยาชาอยางนอย 1 ครง เนองจากมผลขางเคยงเรองเมดเลอด 5 ราย รบยาชาเนองจากการตดเชอ และ 1 ราย เนองจากอากาศแปรปรวน (inclement weather) พบผปวย 2 ราย (9%) เกดอาการแพ (hypersensitivity reactions grade 1) ตองหยดยาชวคราว

Clinical activity

Response rate (RR)87% (95% CI, 66-97) โดยพบ CR 4 ราย (17%), PR 16 ราย (70%), และ SD 3 ราย (13%) (ตาราง ท 3) ในกลมผปวยทได CR 3 ราย ไมเคยได brentuximab ผลการรกษาแบงเปน 3 กลม

(1) เคยทา autoSCT และ brentuximab failure 15 ราย ม RR 87% (95% CI, 60-98). โดยม CR 1 ราย (7%) PR 12 ราย (80%) และ 2 ราย (13%) SD.

(2) ไมเคยทา autoSCT แตเคยได brentuximab และไมตอบสนอง 3 ราย พบวาตอบสนองแบบ PR ทง 3 ราย 100% (95% CI, 29 -100)

(3) ไมเคยได brentuximab 5 ราย (ตารางท 3) RR 80% (95% CI, 28-99) โดย 3 ราย CR (60%) 1 ราย (20%) PR และ 1 ราย (20%) SD



ผปวย 20 ราย ทได CR หรอPR ผปวย 12 ราย (60%) ตอบสนองครงแรกท 8 สปดาห (3-39 สปดาห) PFS (progression-free survival) ท 24 สปดาหเทากบ 86% (95% CI, 62-95). ผปวย 6 ราย เลอกการรกษาดวย SCT เมอได best overall response และ 11 ราย ยงคงมการตอบสนองตอเนอง ระยะเวลาตดตาม 0-75 สปดาห (เฉลย 40 สปดาห)

Analysis of pd-1 ligand loci and

expression

ผปวย 10 ราย ทมชนเนอพอ มการศกษาทางพยาธวทยา เพอด PDL1 and PDL2 copy numbers ใน Reed–Sternberg cells โดย FISH assay (ใช probe 3 ชนด คอ PDL1 [CD274], PDL2 [PDCD1LG2], และ control centromeric probe) (ดงภาพ). พบวาในเซลลมะเรงและ Reed–Sternberg cells ม PDL1 และ PDL2 เพมขนเปน 3-15 copies สวน infiltrating T cells สวนใหญพบระดบ PD-1 receptors ต�าจากผลตรวจแสดงใหเหนวาควรมการตรวจ PD-1 ligand loci และการเพมขนของ protein expression ทกราย

Figure: Shows the location and color labeling of bacterial artificial chromosome clones used for the fluorescence in situ hybridization (FISH) assay for PDL1 (red) and PDL2 (green) on chromosome 9p24.1.

Discussion

การศกษาน nivolumab-mediated PD-1 blockade มประสทธภาพในการรกษาในผปวย Hodgkin’s lymphoma ซงเปนโรคทม PD-1 ligand overexpression การใช nivolumab ในผปวย relapsed/refractory Hodgkin’s lymphoma ทเคยไดรบการรกษาดวย autoSCT, autoSCT/brentuximab, หรอ brentuximab ม ORR 87% และ PFS 86% ท 24 สปดาหผล ขางเคยง grade 1 หรอ 2 การตอบสนองไมคอยดในผปวยทเคย ไดรบการรกษาดวย autoSCT

จากการทพบ chromosome 9p24.1 amplification และ PD-1 ligand overexpression บอยใน Hodgkin’s lymphoma จงมการศกษาการใช PD-1 blockade ในผปวย relapsed/refrac-tory disease การศกษาน พบวาผปวยทมชนเนอใหศกษา พบการเพมขนของ PDL1, PDL2 และ active JAK-STAT signaling โดย PD-1 blockade นอกจากท�าลาย tumor cell ทมการเพมขนของ PDL1, PDL2 แลว ยงท�าใหการท�างานของCD8+ T cellsเพมขนดวย

References

1. Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, Sharpe AHPD-1 and its ligands in tolerance and immunity.Annu Rev Immunol 2008;26:677-704.

2. Weber JImmune checkpoint proteins: a new therapeutic paradigm for cancer -- preclinical background: CTLA-4 and PD-1 blockade. SeminOncol 2010;37:430-439.

3. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, et al. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 2012;366:2455-2465.

4. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012;366:2443-2454.

5. Lipson EJ, Sharfman WH, Drake CG, et al. Durable cancer regression off-treatment and effective reinduction therapy with an anti-PD-1 antibody. Clin Cancer Res 2013;19:462-468.

6. Taube JM, Klein AP, Brahmer JR, et al. Association of PD-1, PD-1 ligands, and other features of the tumor immune microenvironment with response to anti-PD-1 therapy. Clin Cancer Res 2014;20:5064-5074.

7. Andorsky DJ, Yamada RE, Said J, Pinkus GS, Betting DJ, Timmerman JMProgrammed death ligand 1 is expressed by non-hodgkin lymphomas and inhibits the activity of tumor-associated T cells. Clin Cancer Res 2011;17:4232-4244.

8. Armand P, Nagler A, Weller EA, et al. Disabling immune tolerance by programmed death-1 blockade with pidilizumab after autologous hematopoietic stem-cell transplantation for diffuse large B-cell lymphoma: results of an international phase II trial. J Clin Oncol2013;31:4199-4206.

9. Berger R, Rotem-Yehudar R, Slama G, et al. Phase I safety and pharmacokinetic study of CT-011, a humanized antibody interacting with PD-1, in patients with advanced hematologic malignancies. Clin Cancer Res 2008;14:3044-3051.

10. Westin JR, Chu F, Zhang M, et al. Safety and activity of PD1 blockade by pidilizumab in combination with rituximab in patients with relapsed follicular lymphoma: a single group, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2014;15:69-77.

11. Wilcox RA, Feldman AL, Wada DA, et al. B7-H1 (PD-L1, CD274) suppresses host immunity in T-cell lymphoproliferative disorders. Blood 2009;114:2149-2158.

12. Yang ZZ, Novak AJ, Stenson MJ, Witzig TE, Ansell SMIntratumoral CD4+CD25+ regulatory T-cell-mediated suppression of infiltrating CD4+ T cells in B-cell non-Hodgkin lymphoma.Blood 2006;107:3639-3646.

13. Keytruda (pembrolizumab). Whitehouse Station, NJ: Merck (package insert) (http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/k/keytruda/ keytruda_pi.pdf).

14. Green MR, Monti S, Rodig SJ, et al. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood2010;116:3268-3277.

15. Juszczynski P, Ouyang J, Monti S, et al. The AP1-dependent secretion of galectin-1 by Reed Sternberg cells fosters immune privilege in classical Hodgkin lymphoma. ProcNatlAcadSci U S A 2007;104:13134-13139.

16. Steidl C, Shah SP, Woolcock BW, et al. MHC class II transactivator CIITA is a recurrent gene fusion partner in lymphoid cancers. Nature 2011;471:377-381.

17. Green MR, Rodig S, Juszczynski P, et al. Constitutive AP-1 activity and EBV infection induce PD-L1 in Hodgkin lymphomas and posttransplantlymphoproliferative disorders: implications for targeted therapy. Clin Cancer Res 2012;18:1611-1618.

18. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J ClinOncol 2007;25:579-586.

19. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J ClinOncol 1982;5:649-655.

20. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0. Bethesda, MD: Department of Health and Human Services, 2009. NIH publication no. 09-7473.



Lenalidomide Combined With R-CHOP Overcomes Negative Prognostic Impact of Non-Germinal Center B-Cell Phenotype in Newly Diagnosed

Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Phase II Study

Review article IIพญ. ปณสน ลวสต

ภาควชาอายรศาสตร คณะแพทยศาสตร จฬาลงกรณมหาวทยาลย

ถงแมวาผลการรกษา DLBCL ดวย chemoimmunotherapy จะดมาก ผปวยประมาณ 40% กยงคงกลบเปนซ�าและเสยชวต ในทสด โดยเฉพาะผปวยกลม activated B-cell-like (ABC) subtype หรอ non-germinal center B-cell (GCB) subtype ทผลการรกษาแยกวา GCB subtype มากและยงไมมการรกษาใดสามารถท�าใหดขนได เนองจากพบวา lenalidomide single- agent มประสทธภาพในการรกษา relapsed DLBCL และการศกษาทงในหลอดทดลองและในทางคลนกพบวาโรคในกล ม non-GCB ตอบสนองตอการรกษาดวย lenalidomide มากกวาจงท�าให lenalidomide เปนยาทนาสนใจทจะน�ามารกษาในผปวยกลมน

หลงจากน�า lenalidomide มาใหรวมกบ R-CHOP (หรอทเรยกวา R2CHOP) ไดอยางปลอดภย การศกษานจงน�ามาศกษาตอเปน phase II เพอประเมนประสทธภาพของ R2CHOP ในผปวย newly diagnosed DLBCL โดยรวบรวมผปวย newly diagnosed untreated stages II-IV CD20+ DLBCL มาได 64 ราย แบงเปน germinal center B-cell (GCB) versus non-GCB subtype โดย immunohistochemistry(IHC) ใหรกษาดวย lenalidomide 25 mg po ในวนท 1-10 รวมกบ standard-dose R-CHOP ทก 21 วน 6 cycles ผปวยทกรายไดรบ pegfilgrastim ใน วนท 2 ของแตละ cycle และ aspirin prophylaxis ตลอดการรกษา จากนนน�ามาเปรยบเทยบกบผปวย DLBCL 87 รายทไดรบการรกษาดวย conventional R-CHOP จาก prospective Mayo Clinic Lymphoma Database ทม inclusion criteria เดยวกน

J Clin Oncol. 2014 Aug 18. [Epub ahead of print] Nowakowski GS, LaPlant B, Macon WR, Reeder CB, Foran JM,

Nelson GD, et al.Mayo Clinic, Rochester (MN), Scottsdale (AZ), Jacksonville (FL),

USA and BritishColumbia Cancer Agency, Vancouver, BC, Canada

ผปวยในกลม R2CHOP สามารถประเมนผลการรกษาไดจรง 60 ราย พบวา overall response rate = 98% (59/60), CR = 80% (48/60), 24-month EFS = 59% (95% CI, 48% to 74%) และ 24-month OS = 78% (95% CI, 68% to 90%) ไมมผปวยรายใดไดรบการรกษาอนกอนทจะม disease progression ท�าให EFS และ PFS ของผปวยกลมนเทากน มผปวย 3 รายทพบ second malignancy (AML 1 ราย, glioblastoma 1 รายและ metastatic colon adenocarcinoma 1 ราย)

ในกลม R-CHOP ผปวยทเปน non-GCB DLBCL มระยะเวลารอดชวตสนกวาผปวยกลม GCB DLBCL อยางมนยส�าคญ โดยม 24-month PFS 28% vs. 64% (P < .001) และ 24-month OS 46% vs 78% (P < .001) ตามล�าดบ แตในผปวยทไดรบ R2CHOP กลบไมพบวาทง 2 กลมนมระยะเวลารอดชวตแตกตางกน โดยม 24-month PFS 60% vs. 59% (P = 0.83) หรอ 24-month OS 83% vs. 75% (P = 0.61) ส�าหรบ non-GCB และ GCB subtype ตามล�าดบ รวมถงผปวยกลม non-GCB ทไดรบการรกษาดวย R2CHOP ม PFS และ OS ดกวากลมทไดรบการรกษาดวย R-CHOP ทน�ามาเปรยบเทยบกนดวย ดงนน R2CHOP จงเปน regimen ทมประสทธภาพสงใน DLBCL และการให lenalidomide รวมดวยมแนวโนมท�าใหผลการรกษาของผปวยกลม non-GCB DLBCL ดขน สมควรไดรบการยนยนโดยการศกษาอนตอไป ซง ECOG ก�าลงท�าการศกษา randomized phase II เพอเปรยบเทยบระหวางการให R-CHOP vs. R2CHOP โดยใช gene expression profiling classification แทน IHC อยางทใชในการศกษานอย

Interesting Articles Iพญ. ลลตำ นรเศษรฐธำดำ

ภาควชาอายรศาสตร คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลยเชยงใหม

Bortezomib-Based Therapy for Newly Diagnosed Mantle-Cell Lymphoma


Robak T, Huang H, Jin J, Zhu J, Liu T, Samoilova O, Pylypenko H, Verhoef G, Siritanaratkul N, et al.

for the LYM-3002 Investigators N Engl J Med 2015;372:944-53

การศกษา phase III ในผปวยทพงไดรบการวนจฉยเปน mantle cell lymphoma stage II-IV ทไมเหมาะสมกบการรกษาดวย autologous stem cell transplantation โดยเปรยบเทยบการรกษาดวย R-CHOP 6-8 รอบ กบ VR-CAP (คอ R-CHOP ท vincrinstine ถกแทนทดวย bortezomib 1.3 mg/m2 ในวนท 1, 4, 8, 11 ของรอบการรกษา) primary endpoint คอ progression free-survival (PFS)ทง primary และ secondary end point ใชการวเคราะหแบบ intend to treat analysis มจ�านวนผปวย เขารวมการศกษาตามเปาหมายคอ 487 คน ลกษณะพนฐานทางคลนคคลายคลงกนทงสองกลม ทระยะการตดตามท 40 เดอน median PFS เมอประเมนโดยคณะกรรมการรงสทไมมสวนในการดแลผปวย พบวา ในกลมทไดรบ VR-CAP นานกวากลมทไดรบ R-CHOP คอ 24.7 เดอน กบ 14.4 เดอน (HR 0.67; p< .0001) ประโยชนของ VR-CAP แสดงใหเหนไดในทกกลมความเสยงของ

ผปวย รวมทงกลมทม Ki-67 สง กลมทไดรบ VR-CAP ม secondary endpoint ทดกวา ไดแก CR rate (53% กบ 42%) คากลางระยะเวลาทอยใน CR (42.1 กบ 18.0 เดอน) คากลาง treatment free interval (40.6 กบ 20.5 เดอน) และ overall survival ท 4 ป (64% กบ 54%) อยางไรกดกลมผปวยทไดรบ VR-CAP มอตราการเกดผลขางเคยง grade 3-4 มากกวา (93% กบ 85%) ผลขางเคยงทางโลหตวทยาพบไดบอยทสด โดยกลมทได VR-CAP มพบไดบอยกวา ไดแก grade 3-4 neutropenia (85% กบ 67%) และ grade 3-4 thrombocytopenia (57% กบ 6%) สวนอตราการเกด peripheral neuropathy ไมแตกตางกน ขอจ�ากดของการศกษาคอไมไดให Rituximab maintenance

โดยสรป VR-CAP มประสทธภาพในการรกษา mantle cell lymphoma มากกวา R-CHOP แตใหผลขางเคยงทสงกวา

Results of a Trial of PET-Directed Therapy for Early-Stage Hodgkin’s Lymphoma

การศกษาแบบ randomized controlled non-inferiori-ty ในผปวยเมอแรกวนจฉย Hodgkin’s lymphoma stage IA-IIA ทไมมรอยโรคขนาดใหญ อายระหวาง 16-75 ป ภายหลงจากไดรบ ABVD 3 รอบการรกษา ไดรบการประเมนดวย PET scan หาก PET san ใหผลบวก ผปวยจะไดรบ ABVD รวม 4 รอบ รวมกบการใหรงสรกษา หากไดผลลบ ผปวยจะถกสมเพอเปรยบเทยบการรกษาระหวางการใหรงสรกษา กบไมใหการรกษาเพมเตม เพอประเมนวาผ ปวยทไมไดรบรงสรกษาจะมโอกาสเปนซ�าไมตางจากผ ท ไดรบรงสรกษาโดยออกการศกษาแบบ non-inferiority โดยก�าหนดความแตกตางของ progression free survival (PFS) ระหวางกลมทไดรบกบไมไดรบรงสรงษาไมเกน 7% เมอกลมทไดรบรงสรกษาม 3-year PFS 95% ผปวยไดรบการท�า PET scan 571 คน 74.6% ใหผลลบจาก PET scan ผปวยถกสมเขาการศกษาตามเปาหมายจ�านวน 420 คนถกสมเขารบรงสรกษา (209 คน) และไมไดรบการ

Radford J, Illidge T, Counsell N, Hancock B, Pettengell R, Johnson P, et al.

N Engl J Med 2015;372:1598-607.

รกษาตอ (211 คน) คากลางการตดตาม 60 เดอน เกด eventไดแก disease progression หรอ เสยชวตนอยกวาทคาดการณ (46 เหตการณ) คอจ�านวน 40 เหตการณ โดย PFS ท 3 ป ในกลมทไดรบกบทไมไดรบรงสรกษาคอ 94.6% กบ 90.8%ท�าใหม absolute risk difference −3.8 (95% CI, −8.8 to 1.3)อตราสวนของ PFS ระหวางสองกลมคอ 1.57 (95% CI, 0.84 to 2.97) รงสรกษามแนวโนมของ PFS ทดกวาแตไมแตกตางกนอยางมนยส�าคญ (P = 0.16)สวนผปวยทม PET ใหผลบวก ม PFS ดอยกวาคอ 87.6%

โดยสรป การศกษาแสดงใหเหนวาภายหลงรกษาดวย ABVD 3 รอบแลว PET ใหผลลบ การไมใหรงสรกษาตอ ไมท�าใหผล การศกษาดอยกวากลมทไดรบรงสรกษา โดยผปวย Hodgkin’s lymphoma stage IA-IIA หาก PET ใหผลลบภายหลงจากให ABVD 3 รอบมการพยากรณโรคทดมาก


การศกษา randomized double blinded controlled, phase III ในผปวยทมความเสยงในการเปนซ�าสง ไดแกผทม ความเสยงขอใดขอหนงดงน primary refractory Hodgkin’s lymphoma (HL)หรอเปนซ�าภายใน 12 เดอนหลงการรกษาแรก หรอม extranodal disease ขณะเรมให salvage chemothera-py โดยภายหลงไดรบการท�า autologous stem cell transplan-tation (ASCT) จะถกสมระหวางไดรบ brentuximab vedotin 1.8 mg/kg จ�านวน 16 รอบทก 3 สปดาหหรอ placebo โดยม primary endpoint คอ progression free survival (PFS) นบระยะเวลาตงแตเรมส มเลอกเขาการศกษากระทงม tumor progression หรอ เสยชวต ใชการวเคราะหขอมลแบบ intention to treat ผปวยทงหมด 329 คนถกสมใหรบ brentuximab vedotin (165 คน) หรอไดรบ placebo (164 คน) ทคากลางการ

Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial

Moskowitz C H, Nademanee A, Masszi T, Agura E, Holowiecki J, Abidi MH, et al. for the AETHERA Study Group

Lancet 2015; 385: 1853–62

ตดตามท 30 เดอน กลมทได brentuximab vedoinม PFS ทดกวาคอ 42.9 เดอน ขณะทกลม placebo ม PFS 24.1 เดอนโดยประโยชนของการไดรบ brentuximab vedotinพบไดในแทบ ทก subgroup ของประชากรในการศกษาอยางไรกด overall survival ไมแตกตางกนในสองกล ม ผลขางเคยงทพบบอยของbrentuximab vedotinคอ peripheral neutropathy (56%) ขณะทกลม placebo พบนอยกวา (16%) และ neutropenia (35% กบ 12% ในกลม placebo)

โดยสรป การให brentuximab vendotin consolidation สามารถเพม PFS ในผปวย HL ทมความเสยงในการเปนซ�าสงหลง ASCT

การศกษา randomized, open-label phase III ในประเทศจนเพอเปรยบเทยบประสทธภาพของ entecarvir กบ lamivudine ในการปองกน HBV reactivation ภายหลงการรกษาดวย R-CHOP ซงเปนการศกษายอยในการศกษาทเปรยบเทยบประสทธภาพของ R-CHOP ทก 3 สปดาห กบ ทก 2 สปดาหในการรกษา diffuse large B-cell lymphoma ผปวยทถกสมเขาการศกษาจะตอง ตรวจพบ HBsAgและ การท�างานของตบปกต รวมกบ HBV DNA นอยกวา 103 copies/mL และตองไมเคยไดรบยาตานไวรสมากอน ผ ป วยจะไดรบยาตานไวรส 1 สปดาหกอนเรมยาเคมบ�าบด จนกระทง 6 เดอนภายหลงการรบยาเคมบ�าบด โดยมผปวยทถกสมเขารบ entecavir จ�านวน 61คน และ lamivudine จ�านวน 60 คน

Entecavir vs Lamivudine for Prevention of Hepatitis B Virus Reactivation Among Patients With Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma Receiving R-CHOP Chemotherapy A Randomized Clinical Trial

Huang H, Li X, Zhu J, Ye S, Zhang H, Wang W, et al. JAMA. 2014;312:2521-2530

primary endpoint คอการอบตการณการเกด HBV related hepatitis โดยกลม entecarvir มอบตการณการเกด HBV-related hepatitis ต�ากวาอยางมนยส�าคญ (0% กบ 13.3%, p=.003) รวมทงมอบตการณการเกด HBV reactivation ต�ากวา (30.0% กบ 6.6%, p= .001) และ อตราการหยดยาเคมบ�าบดเนองจาก hepatitis ต�ากวา (18.3% กบ 1.6%, p=.02)

โดยสรป entecarvir สามารถลดอบตการณการเกด HBV related hepatitis และ HBV reactivation ในผปวย DLBCL ทม HBsAg และไดรบการรกษาดวย R-CHOP


การศกษา open-label, randomised, multicentre trial ในผปวย early-stage favorable Hodgkin’s lymphoma (HL)โดยเปรยบเทยบประสทธภาพระหวางยาเคมบ�าบด ABVD กบ ABV (doxorubicin, bleomycin, and vinblastine) AVD (doxorubicin, vinblastine, and dacarbazine) และ AV (doxorubicin and vinblastine) จ�านวน 2 รอบ โดยทกรายไดรบ involved field radiation (IFRT) ขนาด 30 Gy โดยผปวยทกสมในอตรา 1:1:1:1 แตเนองจากม events เกดขนในกลมทไดรบ AV และ ABV ท�าใหตองปดการสมผปวยเขากลมดงกลาว คงเหลอแตกลมทไดรบ ABVD และ AVD โดย primary endpoint คอการท freedom from treatment failure (FFTF) ไมดอยกวาของกล มยาเคมอน เมอเปรยบเทยบกบกลม ABVD ผปวยจ�านวน 1,502 คน ถกสม ใหยาเคมบ�าบด ABVD, ABV, AVD, หรอ AV จ�านวน 566, 198, 571, และ 167 คน ตามล�าดบ FFTF ท 5 ป คอ 93.1%, 81.4%, 89.2%, และ 77.1% ตามล�าดบ กลมทไมไดรบ dacarbazine

Omission of dacarbazine or bleomycin, or both, from the ABVD regimen in treatment of early-stage favourable Hodgkin’s lymphoma (GHSG HD13): an open-label, randomised, non-inferiority trial.

Behringer K, Goergen H, Hitz F, Zijlstra JM, Greil R, Markova J, et al. German Hodgkin Study Group; Swiss Group for Clinical Cancer Research; Arbeitsgemeinschaft Medikamentose Tumortheraple Lancet 2015;385:1418-27

ใหผลการรกษาทดอยกวากลม ABVDโดยกลม ABV ม FFTF ท 5 ป ดอยกวา 11.5% (HR 2.06 [1.21 to 3.52]) และกลมท ไดรบ AV ม FFTF ท 5 ปดอยกวากลม ABVD 15.2% (HR 2.57 [1.51 to 4.40]) สวนกลมทได AVD ม FFTF ดอยกวากลม ABVD เลกนอย (3.9%, HR 1.50, 1.00 to 2.26) ผลขางเคยง grade 3-4 ในกลมทได ABVD, ABV, AVD และ AV คอ 33%, 28% 26% และ 26% ตามล�าดบ โดย leucopenia เปนผลขางเคยงทพบบอยทสดโดยเฉพาะกลมทได bleomycinในสตรการรกษา

โดยสรป decarbazine ไมสามารถละไปจากสตร ABVD เนองจากท�าใหประสทธภาพของการรกษาดอยลง อยางไรกด bleomycin กไมสามารถละไปจากสตรการรกษาไดอยางปลอดภยดงนนผปวย early-stage favorable HL จงควรใหการรกษา ดวย ABVD


Interesting Articles IIนพ. พระพล วอง

คณะแพทยศาสตรมหาวทยาลยนเรศวร

แมวาในปจจบน rituximab, cyclophosphamide, doxo-rubicin, vincristine และ prednisolone (R-CHOP) จะเปนสตรเคมบ�าบดมาตรฐานในการรกษา diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) แตการน�าไปใช และผลกระทบกบอตราการรอดชวตในผปวยอายมากกวา 80 ป ยงไมชดเจน คณะผวจยท�าการรวบรวมขอมลจาก The Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)-Medicare database ของสหรฐอเมรกา ในชวงป ค.ศ.2002 ถง 2009 โดยมผปวย DLBCL ถง 4,635 ราย ในจ�านวนน 1,156 (25%) ราย มอายมากกวา 80 ป พบวากลม ผปวยทมอายมากกวา 80 ป มโอกาสนอยกวาในการไดรบการรกษาดวย R-CHOP เทยบกบกลมผปวยทมอายนอยกวา โดยมปจจย

Disease characteristics, patterns of care, and survival in very elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma.

Williams J N, Rai A, Lipscomb J, Koff J L, Nastoupil L J, Flowers CR. Cancer 2015; Feb 11. doi: 10.1002/cncr.29290.[Epub ahead of print]

ทท�าใหผปวยมโอกาสไดรบการรกษาดวย R-CHOP มากขน หาก ผปวยสมรสแลวstage III/IV ไดรบการรกษาดวยการฉายรงส และไดรบ growth factorสวนปจจยทท�าใหผ ปวยมโอกาส ไดรบ R-CHOP นอยลง ไดแก performance status ทไมด และ extranodal disease จากการวเคราะหความสมพนธระหวางสตรเคมบ�าบดและอตราการรอดชวตในผปวยอายมากกวา 80 ป พบวา R-CHOP เปนสตรการรกษาเดยวทเพม overall survival (hazard ratio (HR) 0.45 [0.33, 0.62]) และ lymphoma-related survival (HR 0.58[0.38, 0.88]) นบเปนการศกษาทชวยยนยนประโยชนทไดจาก R-CHOP หากสามารถใหได ในผปวยอายมากกวา 80 ป

R-MPV followed by high-dose chemotherapy with TBC and autologous stem-cell transplant for newly diagnosed primary CNS lymphoma.

Omuro A, Correa DD, De Angelis LM, et al. Blood 2015; Jan 7. pii: blood-2014-10-604561. [Epub ahead of print]

ผวจยน�าเสนอผลการรกษา primary central nervous system lymphoma (PCNSL) ดวย rituximab, methotrexate (3.5 g/m2), procarbazine และ vincristine (R-MPV) 5-7 cycle รวมกบ high dose therapy ประกอบดวย thiotepa, busulfan และ cyclophosphamide (TBC) ตามดวย autologous stem cell transplant (ASCT) โดยไมม radiotherapy ใน phase II study มผปวยทงหมด 32 ราย ผปวย 26 (81%) ราย ไดรบ TBC และ

ASCT รวมดวยตามทวางแผนไว พบวาม progression-free sur-vival และ overall survival ท 2 ป เทากบ 81%เทากน ม treat-ment-related death 3 ราย การศกษานแสดงใหเหนถงประสทธภาพของ R-MPV รวมกบ TBC ตามดวย ASCT ในการควบคมโรค และเพม survival ใน PCNSLโดยม toxicity ทยอมรบได


Changes in the influence of lymphoma- and HIV-specific factors on outcomes in AIDS-related Non-Hodgkin Lymphoma.

Barta SK, Samuel MS, Xue X, et al. Ann Oncol 2015; Jan 28. pii: mdv036. [Epub ahead of print]

ผวจยท�าการศกษาการเปลยนแปลงของปจจยทมผลตอการรกษา AIDS-related lymphoma ในชวง 20 ป ทผานมา โดยการประมวลผลขอมลผปวยถง 1,546 ราย ทเปน AIDS-related lym-phoma ในอเมรกาเหนอ และยโรป แบงเปนชวงระยะเวลา พบวาผลการรกษา AIDS-related diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) และ Burkitt lymphoma ดขนอยางมากในยคปจจบน(2005-2010) เทยบกบกอนหนาน โดยไมขนกบ baseline CD4 count หรอ International Prognostic Index(IPI) โดยพบวา progression-free survival และ overall survival ท 2 ป ใน DLBCL เทากบ 76% และ 67% เทยบกบ 43% และ 24%

ในยคกอนจะมการใช antiretroviral therapy (ART) (1989-1995) ในขณะท IPI ยงเปนปจจยส�าคญทใชพยากรณผลการรกษาใน แตละชวงระยะเวลา นอกจากนยงพบวาในยคปจจบนปจจยท เกยวของกบ HIV เชน low CD4 count (50/mm3) และประวตการวนจฉย AIDS-defining illnessในอดต กลบไมใชปจจยส�าคญ อกตอไปในการพยากรณผลการรกษาทไมด ซงหมายความวาการรกษาการตดเชอ HIV ดวย ART ในยคปจจบนมประสทธภาพสงมากจนท�าใหปจจยพยากรณโรคเดมทเกยวของกบ HIV ไมมผลตอการรกษา AIDS-related lymphoma อกตอไป

Incidence of malignancy and the risk of lymphoma in Japanese patients with rheumatoid arthritis compared to the general population.

Hashimoto A, Chiba N, Tsuno H, et al. J Rheumatol 2015; Jan 15. pii: jrheum.140533. [Epub ahead of print]

เนองจากปจจบนอตราการท�าใหโรคสงบและระยะเวลา การมชวตของผปวย rheumatoid arthritis (RA) มมากขน และยาวนานมากขน ท�าใหโอกาสเสยงในการเกดโรคมะเรง โดยเฉพาะ lymphoma มมากขน ผวจยไดเปรยบเทยบขอมลการเกดมะเรงในผปวย RA โดยใชขอมลจาก the National Database of Rheumatic Diseases ในญปน ในชวงเวลา 10 ป (2003-2012)จ�านวน 66,953 patient-years เปรยบเทยบกบประชากรทวไปโดยการค�านวณ standardized incidence rates (SIR) พบวา

มะเรงทพบบอยทสดเรยงล�าดบจากมากไปนอยในผปวย RA ไดแก lung, stomach, breast และ lymphoma โดยอบตการณการเกดมะเรงโดยรวมในผปวย RA กลบนอยกวาประชากรทวไป (SIR 0.89 [0.82, 0.97]) แตอบตการณการเกด lymphoma ในผปวย RA มมากกวาประชากรทวไป (SIR 3.43 [2.59, 4.28]) โดยมปจจย เสยงในการเกด lymphoma ไดแก อายทมากขน และการใช methotrexate หรอ tacrolimus


Impact of conditioning regimen on outcomes for patients with lymphoma undergoing high-dose therapy with autologous hematopoietic cell transplantation.

Chen YB, Lane AA, Logan B,et al. Biol Blood Marrow Transplant 2015; Feb 13. pii: S1083-8791(15)00112-3. doi: 10.1016/j.

bbmt.2015.02.005. [Epub ahead of print]

แมวา High-dose therapy รวมกบ autologous stem cell transplant (ASCT) เปนการรกษาทยอมรบวาเปนมาตรฐานในHodgkin lymphoma (HL) และ non-Hodgkin lymphoma อยางไรกด ทผานมาการเลอกใช conditioning regimen กลบไมมแนวทางในการเลอกใช โดยขนอยกบสถาบนทรกษา ผวจยพยายามเปรยบเทยบผลการรกษาทไดจาก conditioning regimen แตละชนดทใชบอย [carmustine, etoposide, cytarabine, melphalan (BEAM); cyclophosphamide, carmustine (dose below 375 mg/m2), etoposide (CBVlow); cyclophospha-mide, carmustine (dose above 375 mg/m2), etoposide (CBVhigh); busulfan, cyclophosphamide; total body

irradiation based regimen] จากขอมลผปวยทไดรบการท�า ASCT 4,917 ราย จาก the Center for International Bone Marrow Transplant Registry พบวาtransplant related mortality ท 1 ป โดยรวม 4%-8% ไมแตกตางกนในแตละ regimen แตเมอวเคราะหในรายโรคพบวา ผปวยทไดรบ CBVhighใน diffuse large B-cell lymphoma มอตราตายสงกวา เมอเทยบกบ BEAM (hazard ratio (HR) 1.44 [1.16, 1.77], p=0.001)ผปวยทไดรบ CBVlowใน follicular lymphoma มอตราตายต�ากวา เมอ เทยบกบ BEAM(HR 0.63 [0.45, 0.87], p=0.006)และส�าหรบ HL พบวา ผปวยทไดรบ BEAM มอตราตายต�าทสด เมอเทยบกบ regimen อน ๆ (p<0.001)


Case discussion Iพญ. จกรำวด จฬำมณ และ นพ. อำนภำพ เลขะกล

สาขาวชาโลหตวทยาคลนก ภาควชาอายรศาสตร คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลยสงขลานครนทร หาดใหญ สงขลา

ผปวยหญงไทย อาย 32 ป อาชพคาขาย ศาสนาอสลาม ภมล�าเนา อ.ตะกวทง จ. พงงา

อำกำรส�ำคญ คล�าพบกอนในทองมา 4 ป กอนมาโรงพยาบาล

ประวตปจจบน

4 ป กอนมาโรงพยาบาล ผปวยสงเกตวาทองโตขน คล�าไดกอนในทอง ไมไดไปตรวจรกษา เพราะไมคดวาผดปกต ไมมไข ไมมปวดทอง ไมมเบออาหาร น�าหนกปกต

2 เดอน กอนมาโรงพยาบาล รสกวากอนโตขน จงไปตรวจทโรงพยาบาลจงหวด แพทยตรวจพบวามกอนในทองและมามโต แนะน�าใหมารกษาตอทโรงพยาบาลสงขลานครนทร

ประวตอดต

ไมมโรคประจ�าตว

ไมมประวตมะเรงในครอบครว

ไมมประวตแพยาหรออาหาร

กำรตรวจรำงกำย

Vital signs: T 36.7 °C, P 100/min, R 20/min, BP 146/97 mmHg

General appearance: A Thai female, good consciousness

HEENT: mildly pale, not icteric sclera

Lymph node: not palpable

CVS: PMI at Lt 5th ICS and MCL, normal S1S2, no murmur

Lungs: clear and equal breath sound

Abdomen: mild distension, soft, not tender Left para- umbilical mass size 5 cm, nodular surface, firm to hard consistency, fixed Liver 6 cm below right costal margin, blunt edge, firm, smooth Spleen 6 cm below left costal margin, firm to hard consistency

Extremities: no groin node, no edema, no skin lesion

ประวต ผลกำรตรวจทำงหองปฏบตกำรเบองตน

CBC : Hb 10.1 g/dL, Hct 31.8%, RBC 4.08 x 106/uL, MCV 77.9 fL, MCH 24.8 pg, MCHC 31.8 g/dL, RDW 15.5%, WBC 6.75 x 109/L, PMN 78%, L 16%, E 2%, M 4%, platelets 141 x 109/L

Blood chemistry: FBS 93 mg%, BUN 7.1 mg%, Cr 0.37 mg% DB 0.14 mg%, TB 0.39 mg%, AST 13 u/L, ALT 11 u/L, ALP 135 u/L Total protein 8 g/dL, albumin 5 g/dL, glob-ulin 3 g/dL Uric acid 4.6 mg% LDH 238 u/L

Chest X-ray: no definite lung infiltration, no cardiomegaly

CT abdomen: A large retroperitoneal mass, 5.7 x 6.6 x 7.3 cm, at left lower paraaortic region near the aortic bifurcation with anterior displacement of inferior mesenteric vein. The mass is very hypervascular in arterial phase and venous phase with washout in delayed phase. Three minute microcalcifications are also detected. Heterogenous enhancement implies necrotic areas. Multiple surrounding retroperitoneal nodes, 6-23 mm, with surrounding fat strandings at paraaortic, aortocaval, precaval and retrocaval regions. Diffuse hepatomegaly, 170 mm, and splenomegaly are seen without focal lesion. (รปท 1)

รปท 1 ภาพ CT abdomen ของผปวย


สรปปญหำของผปวย

1. Intraabdominal mass

2. Hepatosplenomegaly

3. Anemia

อภปรำย

ผ ป วยหญงไทยอายนอย คล�าไดก อนในทองมา 4 ป ขนาดของกอนโตขนชาๆ ไมมเบออาหารหรอน�าหนกลด สาเหตของกอนทโตขนในรายนคดถงสาเหตทเปน benign disease มากกวา malignant diseaseรวมกบผลการตรวจทางหองปฏบตการพบ เพยงภาวะซดเลกนอย และจากผล CT scan abdomen พบม retroperitoneal mass with surrounding retroperitoneal nodes โดยกอนทพบในรายนคดถงตอมน�าเหลองทโตขนมาก ทสด เนองจากเปนกอนกลมเดยวและไมไดสมพนธกบอวยวะอนๆ ในชองทอง ผปวยรายนไมมอาการทางระบบอนๆ นอกจากกอนทโตขน จงคดถงโรคในกลม benign lymph node disease มากกวาการตดเชอหรอ immunologic disease โรคทนาจะเปนไดมากทสดในผปวยรายนไดแก

• Castleman disease (Angiofollicular lymph node hyperplasia)

• Sinus histiocytosis with massive lymphadenop athy (Rosai-Dorfman disease)

เนองจากกอนมขนาดใหญและอยบรเวณ retroperitoneal ผปวยจงไดรบการผาตด ผลการผาตดพบม Retroperitoneal mass 9 x 6 cm in size, left lateral to the infrarenal aorta and displace the left kidney to the lateral, hypervascular, no capsule with the reactive node around the mass. Normal contour of the liver, no cirrhosis. Congested splenomegaly with normal surfaceลกษณะพยาธสภาพหนาตดของกอนเนอดงรปท 2

รปท 2 ลกษณะพยาธสภาพหนาตดของกอนเนอ

ผลกำรตรวจทำงพยำธวทยำ

Lymph node, retroperitoneal, excision: Castleman disease, hyaline-vascular variant (รปท 3)

Lymph node, adjacent, biopsy: Reactive change with predominant vascular channels

Liver, biopsy: Minimal inflammatory cell infiltrate in portal areas and parenchyma

Spleen, biopsy: Mild congestion with some neutrophils in red pulp

(ก)

(ค)

(ข)

(ง)

รปท 3 พยาธจลกายวภาคของกอนเนอ


รปท 3 พยาธจลกายวภาคของกอนเนอ แสดง

(ก) enlarged follicles with atrophic centers

(ข) mantle lymphocytes appear to form rings imparting an onion-skin like appearance

(ค) Hassall corpuscle-like atrophic follicle center contains a radiating vessel at top simulating a lollipop

(ง) pale-pink vessel-rich interfollicular stroma

ผปวยไดรบการวนจฉยเปน Castleman disease, hyaline- vascular variant

ปญหาเรองตบและมามทโตคดถงสาเหตจาก reactive มากกวาจะคดถงกลม multicentric Castleman disease ทม ตวโรคหลายต�าแหนง เนองจากผปวยมตอมน�าเหลองขนาดใหญเพยงต�าแหนงเดยว สวนตอมน�าเหลองอนๆ มขนาดเลกมาก และ ผปวยไมมอาการแสดงทาง systemic ซงในผปวยรายนหลงไดรบการรกษาดวยการผาตดกอนขนาดใหญออกและตดตาม CT scan abdomen ซ�าอก 6 เดอนตอมา พบวาม spontaneous regres-sion ของ retroperitoneal และ sattellite lymph nodes รวมกบตบมามมขนาดเลกลง

สาเหตของภาวะโลหตจาง มระดบ hemoglobin ต�า และลกษณะของเมดเลอดแดงพบ MCV ต�าเลกนอย ผลอานสเมยรเลอดพบเมดเลอดแดงตดสปกต มขนาดเลกลงเลกนอย ไดสงตรวจทางหองปฏบตการเพมเตม คอ hemoglobin typing เขาไดกบ alpha thalassemia trait (F 0.2%, A

0 89.5%, A

2 2.5%) หลงผาตดได

ตดตามผล CBC พบวาปรมาณเมดเลอดแดงและขนาดเมดเลอดกลบสภาวะปกต ดงนนโลหตจางในรายนคดถงสาเหตจาก anemia of chronic disorder มากทสด

Castleman disease ไดมการรายงานครงแรกโดย Benjamin Castleman ใน ค.ศ.1954 และรายงานรวบรวมผปวยใน ค.ศ. 1956 ซงไดรวบรวมผปวยทม mediastinal lymph node โรคนเปนความผดปกตของตอมน�าเหลอง เปนโรคทพบไดนอยสดสวนเพศชายและหญงเทากน ส�าหรบชออนๆ ทมรายงาน ไดแก angiofollicular lymph node hyperplasia และ giant lymph node hyperplasia

Castleman disease จ�าแนกเปนชนดยอยได 4 ชนด ขนกบลกษณะทางพยาธวทยา อาการแสดงและผลตรวจอนๆ เชน inflammatory cytokines โดยเฉพาะ IL-6, viral serology เชน HHV-8, HIV หรอไวรสชนดอน เปนตน ชนดยอยทง 4 ชนด ไดแก

1. Hyaline-vascular Castleman disease มกพบเปน กอนเดยว หรอเปนกลมของตอมน�าเหลอง สวนใหญ พบในชองอก ไมมอาการแสดงทาง systemic มกพบ ในชวงอายประมาณ 40 ป สดสวนเพศหญงและ ชายเทากน เชอวาสาเหตทม vascular proliferation เนองจากมการเพมขนของ intrafollicular VEGF ท�าใหมการรวของ protein-enrich plasma ใน subendothelium เกดการหนาตวของเสนเลอดและ ม hyalinization

2. Plasma cell Castleman disease ผปวยสวนใหญ มกอนตอมน�าเหลองโตหลายต�าแหนงและมอาการ ทาง systemic รวมดวย ไดแก ไข เหงอออกกลางคน เพลย มามโต hypergammaglobulinemias และ cytopenias สาเหตเชอวาสมพนธกบการเพมขนของ serum IL-6 และพบวาโรคนมความสมพนธกบ POEMS syndrome

3. HHV-8-associated Castleman disease มกพบใน ผปวยทเปน immunocompromised เชน AIDs พบ อาการทาง systemic ไดบอยและมความสมพนธกบ การตดเชอ HHV-8 โรคนมความเสยงทจะพฒนาไป เปน large B-cell lymphoma

4. Multicentric Castleman disease, not otherwise specified พบในผ ป วยอายมาก โดยมอายเฉลย ประมาณ 60 ป มอาการทาง systemic เชอวาสาเหต อาจสมพนธกบ serum IL-6 และตวโรคมความเสยง ทจะพฒนาไปเปน lymphoma ชนดอนๆ ได


การรกษาในปจจบนแบงเปน unicentric Castleman disease และ multicentric Castleman disease ส�าหรบ unicentric Castleman disease การรกษาหลก คอ การผาตด ซงใหผลการรกษาด หายขาดไดถงรอยละ 95 ของผปวยทงหมด หากไมสามารถผาตดไดอาจใหการรกษาดวย local radiotherapy สวน multicentric Castleman disease หากไมสามารถผาตดไดทงหมด จะใหการรกษาดวย neo-adjuvant therapy ไดแก rituximab หรอ steroids โดยอาจใหรวมกบ alkylating agents ไดแก cyclophosphamide หรอ chlorambucil หรอใหการรกษาดวย lymphoma-based chemotherapy เชน CHOP, CVAD เปนตน ซงผลการรกษามความแตกตางกนในแตละรายงาน ยาอนๆ ทมรายงานการรกษาใน multicentric Castleman disease ไดแก 2-Chloro-2’-deoxyadenosine (2-CDA), interferon-α, thalidomide, all-trans retinoic acid, borte-zomib และ anti-IL6 เปนตน

ส�าหรบการพยากรณโรคจากการศกษาของ Shin และ คณะพบวา unicentric Castleman disease มการพยากรณโรคทดมาก สวน multicentric Castleman disease มพยากรณโรคทแยกวาอยางมนยส�าคญทางสถต โดยปจจยทมผลตอการพยากรณ คอ อายทมากกวา 60 ปและมามโต

เนองจากผปวยรายนนาจะเปน unicentric Castleman disease การรกษาจงไดผาตดเอากอนออก หลงจากการผาตด ผปวยสบายด ไมมอาการผดปกต ไดตดตามผปวยทก 2-3 เดอน ไมพบการกลบเปนซ�าของโรค

เอกสารอางอง

1. Castleman B, Iverson L, Menendez VP. Localized mediastinal

lymph node hyperplasia resembling thymoma. Cancer.

1956; 9: 822-830.

2. Cronin D MP, Warnke RA. Castleman disease an update

on classification and the spectrum of associated lesions.

Adv Anat Pathol. 2009; 16: 236-246.

3. Rhee FV, Stone K, Szmania S, et al. Castleman disease in

the 21th century: an update on diagnosis, assessment, and

therapy. Clinical Advances in Hematology & Oncology. 2010;

8: 486-498.

4. Shin DY, Jeon YK, Hong YS, et al. Clinical dissection of

multicentric Castleman disease. Leukemia & Lymphoma.

2011; 52(8): 1517-1522.


Case discussion IIพญ. พมพใจ นภำรกษ

ภาควชาอายรศาสตร คณะแพทยศาสตร โรงพยาบาลรามาธบด

ผหญงอาย 38 ป มาโรงพยาบาลดวยเรอง ตอมน�าเหลอง ทคอโตมาประมาณ 2 เดอน ผปวยไมมไข ไมมเบออาหารและน�าหนกลด ผปวยไมมโรคประจ�าตวและไมไดทานยาเปนประจ�า ตรวจรางกายพบ ECOG= 0 และมตอมน�าเหลองทคอขางขวาโต (right lower cervical lymphnode) ขนาด 7-8 ซม. สวนตรวจรางกายระบบอนอยในเกณฑปกต

ผลชนเนอของตอมน�าเหลองพบ large immature lymphoid cell with irregular nucleus ยอม immunohistochemistry (IHC) พบตด CD30 CD8 CD3 βF1 และ granzyme (<10%) และไมตด ALK CD4 CD20 CD56 AE1/AE3 และ EBER

ผลเอกซเรยคอมพวเตอรทคอ ชองอก และทอง พบ Matted enhancing solid and cystic nodes at the right cervical region level II- IV, measured about 7.5* 6.9* 8.7 cm. in 3 diameter. Multiple subcentimeter nodes in bilateral level I and right supraclavicular region. Subcentrimeter right upper and lower paratracheal and subcarinal nodes.

ผลตรวจไขกระดก (BMA BMBx และ Flow cytometry) ไมพบมะเรงลกลามในไขกระดก

สรป ผปวยไดรบการวนจยฉยเปน Anaplastic large cell lymphoma, T cell phenotype (ALK-) เนองจากยอมตด CD30 และตด T cell marker ไดแก CD3 CD8 และ βF1 ผปวยเปนระยะท 2 และ ม bulky lesion (ขนาดตอมน�าเหลองมากกวาหรอเทากบ 7 ซม.) พยากรณโรคโดย age adjusted IPI (ECOG/ LDH/ stage) เทากบ 1 จากทมระดบ lactate dehydrogenase (LDH) สงกวาระดบปกต

ผปวยรายนไดรบการวนจฉยเปน ALCL ทตรวจไมพบ ALK โปรตนจากการตรวจยอม IHC ซงมะเรงตอมน�าเหลองชนดนตองแยกวนจฉยกบ peripheral T cell lymphoma not otherwise specified (PTCL-NOS) และ classical Hodgkin’ lymphoma ทสามารถตรวจพบผลบวกของ CD 30 ไดเและตรวจไมพบ ALK gene rearrangement เหมอนกน1 อบตการณในการเกด ALCL พบไดประมาณรอยละ 2 ของมะเรงตอมน�าเหลอง (NHL) และ คดเปนรอยละ 6 ของผปวย PTCL โดยมะเรงตอมน�าเหลองชนดALK- ALCL จดอยในกลม peripheral T cell lymphomas ทประกอบดวย 1. PTCL-NOS 2. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) และ 3. ALK-negative ALCL ซงผปวย ALCL ทตรวจไมพบ ALK gene rearrangement มกเปนผปวยสงอาย และมอาการทางคลนคดงตารางท 12

ตารางท 1 Clinical features of ALK+and ALK-ALCL.

ALK-positive ALK-negative

Age at diagnosis 25-35 y 55-60 y

Sex Male predominance Male predominance

Stage at diagnosis III-IV III-IV

B-symptoms Present Present

IPI score High High

Lymph nodes involvement Yes Yes

Extranodal involvement 60% 20%

Extranodal sites Bone, soft tissue, Skin, liver, GI tract

bone marrow, spleen

Leukaemic phase Rare Rare

CNS involvement Rare Rare


ผปวยทเปน ALK- ALCL สวนใหญมการพยากรณของโรค ทไมดเมอเปรยบเทยบกบ ALK+ ALCL โดยจากหลายการศกษา ในตางประเทศพบวาผปวยทเปน ALK- ALCL และไดรบการรกษาดวยยาเคมบ�าบดสตร CHOP พบวามอตราการรอดชวต และ อตราการรอดชวตโดยโรคสงบท 5 ป เทากบรอยละ 37-49 และ 36-37 ตามล�าดบ ซงตางจากผปวย ALK+ ALCL ทไดรบการรกษาดวย CHOP พบมอตราการรอดชวต และ อตราการรอดชวตโดยโรคสงบท 5 ป เทากบรอยละ 70-93 และ 60-88 ตามล�าดบ ดงตารางท23

การรกษา ALK- ALCL ยงไมชดเจนเนองจากลกษณะของตวโรคแสดงออกไดหลายรปแบบ (heterogeneous manifestation) และยงไมมการศกษาชนด randomized control trial แตเนองจากหลายการศกษาพบวาการรกษา ALK- ALCL ดวย CHOP ใหผลทไมดจงมการศกษาการรกษา peripheral T cell lymphoma ในตางประเทศดวยยาเคมบ�าบดทมความแรงมากขน ซงการศกษาเหลานจะท�าการศกษาผปวย ALK- ALCL ดวย เชน จากการศกษาของ NHL-B1 (randomized trial) ท�าการศกษาผปวย aggressive NHL ทงชนด B และ T ดวยการให etoposide 100 มก./วน จ�านวน 3 วน เพมเตมจากการให CHOP ทก 2 สปดาห (CHOEP-14) และ ทก 3 สปดาห (CHOEP-21) เปรยบเทยบกบการให CHOP-14 และ CHOP-21 พบวา มการตอบสนองระดบ complete remission (CR) เพมขนจากรอยละ 79 เปน 88 (p=0.003) และมอตราการรอดชวตโดยโรคสงบท 5 ป เพมจากรอยละ 58 เปน 69 (p=0.004) ซงในการศกษานมผปวย ALCL ทงหมด 67 คน จาก 710 คน 4,5

และมการศกษาของ German group ไดศกษายอนหลงคนไขท อยในการวจยทงหมด 7 งานวจยของ NHL-B1 และ NHL-B2 ทไดรบการวนจฉย ALCL จ�านวน 191 คน เปน ALK- ALCL จ�านวน 113 คน ไดรบการรกษาดวย CHOP-14/21 CHOEP-14/21 High CHOEP-14/21 หรอ Mega- CHOEP พบวามอตราการรอดชวตโดยโรคสงบและอตราการรอดชวตท 3ป เทากบรอยละ 46 และ 62 ตามล�าดบ และพบวาในกลมทเปน ALK- ALCL ผปวยทมอายนอยและมระดบ LDH อยในเกณฑปกตจะมอตราการรอดชวตโดยโรคสงบทดกวา ผปวยทสงอายและมระดบ LDH สงกวาเกณฑปกต6

จากหลายการศกษาเกยวกบการรกษา peripheral T cell NHL รวมทง ALK- ALCL และ agressive NHL ชนดอน พบวาการใหยา etoposide เพมเตมจาก CHOP (CHOEP) ในการรกษาผปวยหลงไดรบการวนจฉยสามารถเพมประสทธภาพในการรกษา สงผลใหมการตอบสนองระดบ CR มอตราการรอดชวตโดยโรคสงบและอตราการรอดชวตเพมขน ยาเคมบ�าบดในการรกษาผปวยทดอตอการรกษาหรอโรคกลบเปนซ�า ไดแก DHAP ICE และท�าปลกถายเซลลตนก�าเนด (autolologous stem cell transplantation) กรณทผปวยตอบสนองตอยาเคมบ�าบด (chemosensitive) ส�าหรบยาใหมท FDA รบรองในการน�ามาใชในการรกษา ALCL คอ mono-clonal anti CD30 antibody (Brentuximab vedotin) จากการศกษาระยะท 2 ไดท�าการศกษาผปวย relapsed/ refractory ALCL จ�านวน 58 คน พบวามอตราการตอบสนองทงหมดรอยละ 86 และมการตอบสนองระดบ CR เทากบรอยละ 577

ตารางท 2 Prognosis in ALK+ and ALK- ALCL according to reported

ALK-positive ALK-negative

Gascoyne (1999) 5-y OS 93% 5-y OS 37%

5-y PFS 88% 5-y PFS 37%

Savage (2008) 5-y OS 70% 5-y OS 49%

5-y OS 70% 5-y OS 49%

Falini (1999) ORR 92% ORR 84%

10-y DFS 82% 10-y DFS 28%

Schmitz (2010) 3-y OS 89% 3-y OS 62%

3-y EFS 76% 3-y EFS 46%


สรปการรกษาในผปวยรายน ผปวยไดรบการรกษาดวย CHOEP ทงหมดจ�านวน 8 cycles รวมกบการฉายแสงทบรเวณตอมน�าเหลองทมขนาดใหญ (IF-RT) หลงได CHOEP 6 cycles และ พบวาได CR จากการท�า gallium scan ตอนนผปวยสบายด และตรวจไมพบการกลบเปนซ�าของโรคหลงไดรบการรกษาครบมาประมาณ 1 ป

หนงสออางอง

1. Moskowitz AJ, Lunning MA, Horwitz SM. How I treat

the peripheral T-cell lymphomas. Blood 2014;123:2636-44.

2. Ferreri AJM, Govi S, Pileri SA, Savage KJ. Anaplastic

large cell lymphoma, ALK-negative. Critical Reviews in

Oncology/Hematology 2013;85: 206-15. (table1)

3. Shiota M, Nakamura S, Ichinohasama R, et al.

Anaplastic large cell lymphomas expressing the novel

chimeric protein p80NPM/ALK: a distinct clinicopathologic

entity. Blood 1995;86:1954–60. (table2)

4. Ferreri JM A, Govi S, Pileri SA, et al. Anaplastic large

cell lymphoma, ALK-negative. Critical Reviews in Oncology/

Hematology 2013;85: 206-15.

5. Pfreundschuh M, Trümper L, Kloess M, et al.

Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without

etoposide for the treatment of young patients with good-

prognosis (normal LDH) aggressive lymphomas: results of the

NHL-B1 trial of the DSHNHL. Blood 2004;104:626-33.

6. Schmitz N, Trümper L, Ziepert M, et al. Treatment

and prognosis of matureT-cell and NK-cell lymphoma:

an analysis of patients withT-cell lymphoma treated in

studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma

Study Group. Blood 2010;116:3418–25.

7. Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al..Results of a

pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients

with relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. J Clin

Oncol 2012: 30:2183-89.


Q and Aนพ. วระศกด นำวำรวงศ

ภาควชาอายรศาสตร คณะแพทยศาสตร มหาวทยาลยเชยงใหม

ผปวย Gastric MALT lymphoma ทตรวจ H. pylori แลวไดผลลบจะไดผลจากการรกษาดวยยาสตรปฏชวนะหรอไม?

QA ประมานรอยละ 90 ของ gastric MALT lymphoma

จะพบวาม H pylori ไดผลบวก การก�าจด H pylori จะสงผลใหเกด remission ถงรอยละ 50-90 1, 2

สวนใหญของผปวย gastric MALT lymphoma จะมลกษณะโรคแบบคอยเปนคอยไป พบวา overall survival ท 5 ป หลงจากรกษาก�าจด H pylori แลวเปนรอยละ 82-963,4

การรกษาผปวย gastric MALT lymphoma ท H pylori negative มรายงานครงแรกในป ค.ศ. 2006 ในผปวย localized gastric Helicobacter pylori negative MALT lymphoma จากการตรวจไดผลลบทง 4 วธคอ histology, breath test, serological testing ดวยวธ ELISA และ stool antigen ผลการศกษาพบวามการตอบสนอง 5 ราย โดย 4 รายตอบสนองแบบ complete response 1 ราย เปน partial response โรคไมมการเปลยนแปลง (stable disease) นาน 12 เดอน แลวสงตอไปรบยาเคมบ�าบด แตผรายงานกใหความเหนวาบางรายอาจจะเปน false negative5 ตอมามรายงานการศกษาผปวย gastric MALT lymphoma จ�านวน 137 ราย พบวาเปนกลม H. pylori ผลการตรวจเปนลบ รอยละ 9 ผปวยกลมนพบวา 2 ใน 7 ราย (29%) ตอบสนองตอยาปฏชวนะ6 จากการศกษามผปวย 11 รายทเปน H. pylori negative low-grade gastric MALT lymphoma โดย 6 รายไดรบการรกษายาปฏชวนะ 3 รายตอบสนองแบบ CR อก 3 รายตามดวยการให radiotherapy หลงไดรบ การฉายแสงตอบสนองแบบ CR 7 จากการศกษาทบทวนงานตพมพ 8 รายงาน ตงแต ค.ศ. 1999-2009 รวมผปวย pylori negative low-grade gastric MALT lymphoma 72 รายทไดรบการรกษาดวยยาปฏชวนะพบวามการตอบสนอง 14 ราย (19%) 7 ตอมากลม EGILS (European Gastro-Intestinal Lymphoma Study) ไดแนะน�าใหรกษาเพอก�าจดเชอในผปวย gastric MALT lymphoma ท H pylori ไดผลลบ เนองจากการตรวจทางหองปฏบตการอาจไดผล

false negative หรออาจจะเกดจากเชอ Helicobacter ชนด H heilmannii 8,9 จากการท�า systematic review ใน 11 รายงานผปวย 110 ราย ทเขาเกณฑ H. pylori-negative, Gastric Low-grade MALT Lymphoma แมวาไดท�าการตรวจหาเชออยางนอย 3 วธในการสบคนหาเชอแลวไมพบ การใหการรกษาเพอก�าจดเชอพบวามการregression ของโรค 17 ราย (15.5%; 95% CI, 8.7-22.2) เนองจากโรคนมกจะมลกษณะคอยเปนคอยไป (indolent) ดงนนกอนทจะหนไปพงการรกษาท aggressive สนเปลองคาใชจายมาก และมผลแทรกซอนมาก กนาจะมเหตผล ทจะลองใหการรกษาเพอก�าจดเชอในผปวยทกรายโดยไมจ�าเปนตองค�านงถงเรองสภานะของ H pylori 10 และในป ค.ศ. 2013 ESMO (European Society for Medical Oncology) Guidelines Working Group. Gastric marginal zone lymphoma of MALT type ไดใหความเหนเกยวกบเรองนวา ในกรณท H. pylori ไดผลลบนน การ regression ของตวโรค lymphoma ไมนาจะเปนไปได และจ�าเปนตองใหการรกษาแบบโรคมะเรงทวไป แตการใหสตรยาตานเชอ helicobacter อาจจะคมคากบความพยายาม เนองจากมรายงานผปวย lymphoma บางรายพบวามการตอบสนองตอการรกษา 9 ในกรณทเปน H. pylori ไดผลลบนนถา ไมพบ lymphoma regression ใน 2-3 เดอน หลงจากไดรบยาปฏชวนะควรจะใหการรกษาดวยการฉายรงสตอไป9, 11 จากการศกษาทบทวนรายงานผปวย 128 ราย ทไดรบการสงตวมารกษาท MD Anderson Cancer Center ยอนหลงตงแตป ค.ศ. 1991-2011 พบผปวยทเปน gastric MALT lymphoma ทเปน stage I H. pylori positive (HPP) และ early stage H. pylori negative (HPN) พบวาม 81 รายทเปน stage IAE HPP (39/81, 48%) หรอ HPN (42/81, 52%) จากการศกษาโดยการตรวจหาหลกฐาน H. pylori โดยอาศย histopathologic พบวามการให first-line antibiotic therapy 39 ราย (100%) ในกลม HPP และ 28/42 (67%) ในกลม HPN ผลการรกษาพบวาอตราการตอบสนองแบบ CR หลงไดรบยาปฏชวนะจะสงอยางมนยยะส�าคญในกลมทไดรบยาในกลม HPP เมอเทยบกบกลม HPN (22/39, 56% vs 7/28, 25%; p=0.019). เวลาทผปวยไดรบการตอบสนองแบบ CR ไมตางกนคอ (HPP: 7.8 เดอน 3-40 เดอน; HPN: 9.7 เดอน 3-35 เดอน p=0.385). เมอตดตามไปนาน 110 เดอนในกลม HPP และ


91.5 เดอนในกลม HPN พบวา 3/22 (14%) และ 2/7 (28%) ทตอบสนองมการคนกลบของโรคตามล�าดบ (p=0.362). ส�าหรบ ผปวยทไมตอบสนองตอการรกษาดวยยาปฏชวนะไดรบการฉายแสงรงสเปนสวนใหญ ทกรายมการตอบสนองแบบ CR ไมพบความ แตกตางกนใน in time to progression (HPP, 90% ตอ HPN, 92% ท 8 ป; p=0.543) และม overall survival (HPP, 93% ตอ HPN, 100% ท 8 ป; p=0.068). สรปวาผปวย stage IAE HPN gastric MALT lymphoma สามารถทจะไดรบการตอบสนองทยนนานดวยยาปฏชวนะอยางเดยว ทตอบสนองนอาจเนองจากผลการตรวจเปนการพบ H. pylori ผลลบลวง หรออาจะเนองจากการพบความสมพนธระหวา HPN gastric MALT lymphoma กบเชอแบคทเรยอน ๆ ทตรวจไมพบกเปนไปได ผทไมตอบสนองสามารถใหการรกษาไดผลดวยการฉายแสงรงส การใหการรกษาทไดผลลาชาในผปวยเหลานทรอผลการรกษาดวยยาปฏชวนะไมไดมผล กระทบตอผลลพธระยะยาว มขอเสนอแนะวาควรใหยา first-line therapy ดวยยาปฏชวนะในผปวย stage IAE HPN gastric MALT lymphoma และ ควรหลกเลยงการฉายแสงในผปวยกลมน. 12 และจากการศกษาผปวย gastric MALT lymphoma 97 ราย พบวา 24 รายเปน HP negative ในจ�านวนน 13 ราย (เปน stage I 8 ราย และ stage II 5 ราย) ไดรบการรกษาดวยยาปฏชวนะเพยงอยางเดยวเมอตดตามไปนาน 95 เดอน พบวา 12 รายยงมชวตอย โดย 6 รายทเปน stage I มการตอบสนองโดยทเปน CR 5 ราย PR 1 ราย stable disease 4 ราย (11-27 เดอน) และม 3 รายอาการโรคเปนมากขน ทกรายท stable disease ไดรบยาเคมบ�าบด ม 1 รายทไดรบ CR นาน 23 เดอนเกด relapse และไดรบ CR หลงจากไดรบยาปฏชวนะครงท 2 ตดตามนาน 87 เดอน สรปวา ผปวย HP-negative gastric MALT lymphoma บางสวนจะไดประโยชนจากการไดรบยาปฏชวนะ และผปวยทไดรบการตอบสนอง จะพบวามโรคสงบยาวนาน13

จากผลการรกษาในรายงานนแสดงใหเหนวามการประเมนผลของการใหยาปฏชวนะต�ากวาทควรจะเปนเนองจากการเรมใหการรกษาดวยการฉายแสงหรอยาเคมบ�าบดเรวเกนไปหลงจากทไมไดรบ CR เมอตดตามไปในระยะเวลาอนสน ซงตามปกตแลวการตอบสนองทดทสดจะอยระหวาง 3-9 เดอน เปนสวนใหญ แตในรายงานนม 2 รายทใชเวลานาน 11 และ 23 เดอนทไดรบการตอบสนองแบบ partial response ซงเปลยนเปน CR หลงจากไดรบการรกษานาน 36 เดอน โดยไมไดรบการรกษาใดๆ แสดงไดวา มเหตผลเพยงพอทจะชะลอการรกษาใดๆ ซงไดรบการยนยนวาผปวยทไดรบ stable disease หลงจากไดรบยาปฏชวนะนนมทางเปนไปไดทโรคจะยงคงสภาพนนเปนเวลานาน ๆ แตกตองตระหนกวา การทโรคยงคงสภาพไวไดนานนนอาจจะเปนธรรมชาตของตวโรคมากกวาจากผลของการรกษากได13

ซงผลการศกษานกสอดคลองกบผลการศกษาจากประเทศเกาหล 14 ทพบอตราการตอบสนองทสงถงรอยละ 40 และมระยะเวลาการตอบสนองระหวาง 26.4-35 เดอน และม 1 รายทไดรบการตอบสนองแบบ PR โดยทไมพบวาโรคคนกลบหรอมอาการโรคเพมขน13 จากการทการตอบสนองและโรคเสถยร พบไดอยางแทจรงในผปวย stage I เปนขอชแนะวาขอมลเหลานอาจจะเปนตวแปรดานการพยากรณโรค ทอาจจะเปนไปไดตอการตอบสนองตอยาปฏชวนะ อตราสวนของ t(11;18) (q21;q21) นนคอนขางต�าในรายงานน ซงบางรายงานจะสงถงรอยละ 50 ในรายงานจากประเทศในยโรปและเอเชย14,15

สรปวา ขอมลทน�าเสนอนกสอดรบกบหลกฐานทมเพมขน วายาปฏชวนะนนใชไดส�าเรจอยางมประสทธผลระยะยาวในผปวยกลมยอยทเปน HP negative gastric MALT lymphoma


Reference

1. Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC, et al. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosaasso

ciated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1993;342:575-7.

2. Zullo A, Hassan C, Cristofari F, et al. Effects of Helicobacter pylori eradication on early stage gastric mucosa-

associated lymphoid tissue lymphoma. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:105-10.

3. Stathis A, Chini C, Bertoni F, et al. Long-term outcome following Helicobacter pylori eradication in a retrospective

study of 105 patients with localized gastric marginal zone B-cell lymphoma of MALT type. Ann Oncol 2009;20:1086-93.

4. Zullo A, Hassan C, Andriani A, et al. Eradication therapy for Helicobacter pylori in patients with gastric MALT lymphoma:

a pooled data analysis. Am J Gastroenterol 2009;104:1932-7.

5. Raderer M, Streubel B, Wohrer S, et al. Successful antibiotic treatment of Helicobacter pylori negative gastric mucosa

associated lymphoid tissue lymphomas. Gut 2006;55:616-18.

6. Nakamura S, Matsumoto T, Ye H, et al. Helicobacter pylori-negative gastric mucosa-associated lymphoid tissue

lymphoma: a clinicopathologic and molecular study with reference to antibiotic treatment. Cancer 2006;107:2770-8.

7. Park HS, Kim YJ, Yang WI, et al. Treatment outcome of localized Helicobacter pylori-negative low-grade gastric MALT

lymphoma. World J Gastroenterol 2010;16:2158e62.

8. Morgner A, Lehn N, Andersen LP, et al. Helicobacter heilmannii-associated primary gastric low-grade MALT lymphoma:

complete remission after curing the infection. Gastroenterology 2000;118:821-8.

9. Ruskone-Fourmestraux A, Fischbach W, Aleman BM et al. EGILS Consensus report. Gastric extranodal marginal zone

B-cell lymphoma of MALT. Gut 2011; 60:747–758.

10. Zullo A, Hassan C, Ridolda L et al (2013) Eradication therapy in Helicobacter pylori-negative, gastric low-grade

mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma patients. A systematic review. J CLin Gastroenterol 47:824–827

11. Zucca E, Copie-Bergman C, Ricardi U, Thieblemont C, Raderer M, Ladetto M; ESMO Guidelines Working Group. Gastric

marginal zone lymphoma of MALT type: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol.

2013 Oct;24 Suppl 6:vi144-8

12. Lee ST, Teegavarupu P, Karri A, Anireddy S, Hagemeister FB, Romaguera JE, et al. Antibiotic Therapy of H. Pylori

Negative Gastric MALT Lymphoma Blood 2014;124:1735(abstract)

13. Raderer M, Wöhrer S, Kiesewetter B, Dolak W, Lagler H, Wotherspoon A, et al. Antibiotic treatment as sole management

of Helicobacter pylori-negative gastric MALT lymphoma: a single center experience with prolonged follow-up. Ann Hematol.

2015 Epub 2015 Jan 13.

14. Choi YJ, Kim N, Paik JH et al (2013) Characteristics of Helicobacter pylori-positive and Helicobacter-pylori negative

gastric mucosa associated lymphoid tissue lymphoma and their influence on clinical outcome. Helicobacter 18:197–205

15. Ye H, Liu H, Raderer M et al (2003) High incidence of t(11;18)(q21;q21) in Helicobacter pylori-negative gastric MALT

lymphoma. Blood 101(7):2547–2580

กองบรรณาธการจลสารประธาน: ศ.นพ.ธานนทร อนทรก�าธรชย

หวหนากองบรรณาธการ: รศ.นพ.วระศกด นาวารวงศ

กองบรรณาธการ: • ศ.เกยรตคณ พญ.ถนอมศร ศรชยกล

• รศ.พญ.บญสม ชยมงคล • ศ.นพ.สญญา สขพณชนนท

• รศ.นพ. สภร จนทจารณ • รศ.พ.อ.นพ.วชย ประยรววตน

• รศ.นพ.อานภาพ เลขะกล • รศ.พ.อ.นพ.วเชยร มงคลศรตระกล

• ศ.นพ.พงษศกด วรรณไกรโรจน • ผศ.นพ.นพดล ศรธนารตนกล

• ผศ.พญ.จตตมา ศรจระชย • ผศ.พญ.กาญจนา จนทรสง

• รศ.พญ.นงลกษณ คณตทรพย • ผศ.นพ.อดมศกด บญวรเศรษฐ

• พญ.ลลตา นรเศรษฐธาดา • นพ.อาจรบ คหาภนนทน

• พญ.ไปรยา รจโรจนจนดากล • พญ.พมพใจ นภารกษ

• นพ.ธวชชย สวรรณบรรณ • พญ.รชนศ พรวภาว

• ผศ.นพ.กานดษฏ ประยงครตน • นพ.สมชาย วงศขนต

• รศ.พ.อ.นพ.ตนตนย น�าเบญจพล • พญ.ปณสน ลวสต

• นพ.ธวชชย พงศพฤฒพนธ • รศ.นพ.ธรรมธร อาศนะเสน

• ผศ.พญ.จนทนา รกแผน • ผศ.นพ.พระพล วอง

• ผศ.พญ.นาร วรรณสสรม • ผศ.นพ.ธญญพงษ ณ นคร

ฉบับที่ 1 เดือนมกราคม 2558 · ฉบับที่ 1...

Documents