A tüdődaganatok diagnosztikája, belgyógyászati vonatkozásai

Székesfehérvár, 2014.03.27.

Pápai Székely Zsolt

Epidmiológia

• Vezető daganatos halálok világszerte, mintegy 1.3 millió halálesettel évente

• USA-ban 2009-ben 164,000 új beteg, 156,000 haláleset

• Magyarországon 10,000 új tüdőrákos beteg évente

Tüdőrák szűrés

• Magyarországon 2014-től a lakossági EF szűrés megszünt

• Az eddig szűrés nem tüdődaganat, hanem TBC felkutatását szolgálta, és ezt az epidemiológiai helyzet már nem indokolja

• A betegek túlnyomó többsége (70-80%) felfedezésekor már tüneteket okozó, előrehaladott betegségben szenved

• A szűrés célja, hogy csökkentsük a tüdőrák halálozást korábban felfedezett, potenciálisan gyógyítható stádiumú daganatok felfedezésével

• A histórikus köpet cytologia + mellkas rtg szürések nem bizonyultak eredményesnek, végzésük nem indokolt

Tüdőrák szűrés• LDCT, alacsony dózisú mellkas CT szűrés, melynek során

kisebb gócokat képesek vagyunk megtalálni a jelenleg alkalmazott, és vizsgált módszer

• A National Lung Cancer Screening Trial keretében LDCT és mellkas rtg szürésre került sor, 53,454 randomizált erős dohányos, 55-74 éves kotrú betegnél

• Ennek során a tüdőrák halálozás 20%-os csökkenését találták a CT csoportban

• Ennek ellenére a módszer még nem kész a tömeges bevezetésre, a kérdések főleg a rizikócsoport meghatározása, a gyakoriság, a talált gócok kezelése valamint a költséghatékonyság vonatkozásában merülnek fel (pl. ha a forrásokat csak dohányzás leszoktatásra fordítanák…)

Tüdőrák szűrés

• Magyarországon, és Európa számos országában jelenleg is folyik olyan pilot program, ahol dohányos 50 év feletti COPD-s betegeknél LDCT vizsgálat történik 6 havonta a szűrési módszer validálása céljából, az eredmények évek múlva várhatók

• A jelenleg ismert evidenciák alapján kijelenthető, az egyetlen módszer, mellyel a tüdőrák incidencia és halálozás szignifikánsan csökkenthető, az a nem-dohányzás, illetve a dohányzás abbahagyása

Diagnózis felállítása

• Bronchoscopia az ajánlott módszer a patológiai diagnózis felállítására

• Lehetőség szerint szövettani vizsgálat nyerésére törekszünk

• A tumormarkereknek jelenleg nincs érdemi diagnosztikus szerepük tüdőrákban

• Egyes esetekben, klinikai I/II stádiumú betegségben tapasztalt multidiszciplináris team döntése alapján preoperatív patológiai megerősítés nélkül is műtétet javasolunk

Diagnosztika

A diagnosztikus bronchologia 2 nagy paradigma váltáson ment keresztül az elmúlt 40 évben.

-Az első a flexibilis bronchoscop (FB) kifejlesztése után, ekkor a bronchológusok egy könnyebben elsajátítható, a betegek számára komfortosabb vizsgálómódszerhez jutottak, és a légutak hozzáférhetősége is javult a merev bronchoscopiához képest.

-A második paradigma váltás az utóbbi 7-8 évben az új technologiák bevezetésével történt, melyek szignifikánsan javították a FB diagnosztikus lehetőségeit a korábbiakhoz képest. Ennek legfontosabb szereplője az ultrahang.

DiagnosztikaAz endobronchialis ultrahang (EBUS) különböző formái növelték a diagnosztikus találati arányt a perifériás árnyékok, a mellkasi nyirokcsomók vonatkozásában, segítettek a betegség kiterjedésének meghatározásában, csökkentve az invazívabb sebészi intervenciók számát.

Különböző navigációs eszközök váltak elérhetővé a kis perifériás elváltozások FB diagnosztikájához.

Ezeken túlmenően különböző optikai módszerek fontos szerepet játszhatnak a jövőben a tüdő diagnosztikában.

Végül ezeknek az új módszereknek kombinálása a molekuláris, és biomarker analízissel ígéretes új lehetőséget teremt a tüdőbetegségek diagnoszikája, valamint személyre szabott terápiája vonatkozásában

Diagnosztika

A kis perifériás árnyékok diagnosztikája nagy kihívást jelent a tüdőgyógyásznak

1. Sebészi diagnózis felállítható, azonban drága,és invazív megoldás, mérhető kockázattal

2. CT vagy fluro vezérelt TTP hátránya a magas PTX arány (15-30%)

3. Hagyományos mintavételi módszerek FB segítségével

Ultra miniature Radial Probe (UM-EBUS)

Diagnosztika

•Ultra Miniature Radial Probe (UM-EBUS)

Randomizált vizsgálatban a TBB vs. UM-EBUS TBB azt találták, hogy 3 cm felett nincs különbség, azonban 3 cm-nél kisebb, illete 2 cm-nél kisebb elváltozások esetén az UM-EBUS 75 illetve 71% maradt, míg a TBB 31 illetve 23%-ra esett

Paone G, Nicastri E, Lucantoni G, Dello Iacono R, Battistoni P, D'Angeli AL, Galluccio G. Endobronchial ultrasound-driven biopsy in the diagnosis of peripheral lung lesions. Chest 2005;128:3551–3557.

DiagnosztikaRadialis Ballon Ultrahang (RB-EBUS)

Egy folyadékkal töltött ballonon keresztül 360 fokban, 1mm-nél kisebb felbontásban látható a környező struktúra

A trachea és a proximális bronchusok 7 rétegét különítik el vele

Lokalizálhatók hörgőfal mögötti nyirokcsomók, a folyamat kitejedése, az invázó mértéke

Befolyásolhatja a terápiás intervenció tervezését is

Herth F, Becker HD, LoCicero J III, Ernst A. Endobronchial ultrasound in therapeutic bronchoscopy. Eur Respir J 2002;20:118–121Miyazawa T, Miyazu Y, Iwamoto Y, Ishida A, Kanoh K, Sumiyoshi H, Doi M, Kurimoto N. Stenting at the flow-limiting segment in tracheobronchial stenosis due to lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:1096–1102Kim MP, Ernst A, DeCamp MM, Gangadharan SP. Endobronchial ultrasound-facilitated video-assisted lobectomy with wedge

bronchoplasty for typical carcinoid tumor of the right middle lobe. Chest 2008;133:1474–1476.

Diagnosztika

A convex-probe ultrahang (CP-EBUS) segítségével real time biopsiát végezhetünk 21-22 gauge TBNA tüvel 2mm-es munkacsatornán keresztül

Ennek során láthatjuk a tü pozícióját mintavétel közben

Doppler módban a környező érstruktúra is azonosítható

Diagnosztika

EBUS

-Bár hosszú a tanulási folymat, és költséges a vizsgálómódszer, Magyarországon kívül, a nyugati világban standard eljárás, a rutin diagnosztika része.

-Nem az a kérdés már, hogy kell-e, hanem, hogy szabad-e nélküle centrumnak működnie-A jelenlegi, Mo.-on finanszírozatlan vizsgálómódszer térnyerésére csak megfelelő finanszírozás elnyerésé esetén lehet számítani

DiagnosztikaConfocal Microendoscopy-A módszer lényege, hogy a

munkacsatornán keresztül optikai szálakat vezetnek keresztül, LASER megvilágitás fluoresszenciát vált ki

-Ezt a “miniprobe”-ot a ráhelyezik a légút falára, melynek segítségével a nagylégutak falától kezdve akár az acinusokig láthatóvá válik, in vivo, a microstructura. -Vizsgálható az epithelialis és subepithelialis réteg. Ennek segítségével korai daganatok, diffuse tüdőbetegségek vizsgálhatók, egyes esetekben a perifériás árnyékok in vivo diagnosztizálhatók

Normál alveoláris struktúra, septumokkal, macrophagokkal

Emphysemas tüdő, a septumok hiányával,nagy alveoláris üregekkel

Alveolusok kitöltve nagyszámúmacrophaggal

Enyhe dysplasia

Súlyos dysplasia

Diagnosztika

Optical Coherence Tomography (OCT)Tulajdonképp optikai “ultrahang analóg”, ahol hangullámok helyett infravörös közeli fényt használunk, melynek segítségével macroscopos keresztmetszeti képet nyerhetünk

Normál Hyperplasia Metaplasia

Representative images illustrating tumor invasion in human airways by standard histologic section (H&E stain; original magnification, ×5; A)

and OCT (B).

Whiteman S C et al. Clin Cancer Res 2006;12:813-818

Diagnózis felállítása

• A kissejtes carcinoma az esetek kb. 20%-át adja.

• Az esetek több mint 95%-ban felfedezésekor már disseminált

• Kivételesen kerülhet sor műtéti megoldásra, ha nem, egy mellkasfére terjedő folyamat esetén kemo-radioterápia, ennél kiterjedtebb esetben cytotoxikus kemoterápia javasolt

• Jellemző paraneopláziás tünetek megjelenése, centrálislokalizáció, korai met. képzés

Diagnózis felállítása

• A nem metastatikus nem kissejtes tüdőrákok esetén (NSCLC) a betegség TNM beosztása és a beteg kardiopulmonális teljesítőképessége szabja meg a terápiát, ide tartozik a tüdődaganatos betegek mitegy 80%a

• Amennyiben a szövettani/cytológiai diagnózist felállítottuk, dönthetünk a terápiás lehetőségekről

Terápia

Suggested algorithm for locoregional lymph node staging in patients with non-metastatic non-small-cell lung cancer (adapted from De Leyn P,Lardinois D, Van Schil PE, et al. ESTS guidelines for preoperative lymph node staging for non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2007; 32(1): 1–8.By permission of Oxford University Press for the European Association for Cardio-Thoracic Surgery).

Preoperatív felmérés

• Légzésfunkciós értékek alapján a 80% kell érték feletti FEV1 és DlCO eredmény esetén, ha major társbetegség nincs, általában a műtét vállalható

• Rosszabb eredmények esetén, további

kivizsgálás, ergospirometria, echo,

coronarográfia, stb. lehet szükséges

Az érvényes TNM beosztás és stádiumok NSCLC esetén

St I @ II

• Lebeny szintű rezekció

• Nyirokcsomó dissectio, majd a patológiai staging ismeretében:

• Adjuváns kemoterápiás kezelés 3-4 ciklus platina bázisú kezelés St Ib nagyobb, mint 4 cm tumor méret, valamint II., és III esetén

• Adjuváns sugárkezelés nem javasolt

St III lokálisan kiterjedt

Az érvényes TNM beosztás és stádiumok NSCLC esetén

St III lokálisan kiterjedt, nem rezektálható tumorok

Cytotoxikus kemoterápia javasolt, konkráló radioterápiával, kivéve, ha a szövettani analízis EGFR mutációs státust igazol, eze esetben Tirozin-kináz gátló kezelés progresszióig, majd ezt követően az előbbi terápia

IV. St metastatikus tüdőrák

Az érvényes TNM beosztás és stádiumok NSCLC esetén

IV. St metastatikus tüdőrák

Cytotoxikus kemoterápiás kezelés 4 ciklusban, fenntartó kezeléssel, vagy anélkül

Centális légutak kompressziója, endobronchialis terápia

A téma jelentősége Évente hozzávetőlegesen 10000 új tüdőrákos beteg Magyarországon

Kevesebb mint harmaduk tumora reszekábilis felfedezésekor

Az irodalmi adatok, és saját tapasztalatunk alapján a nem reszekábilis tüdőtumorok kb. fele involválja a nagylégutakat, azaz a légcsövet, a főhörgőket és/vagy a lebenyhörgőket (ez kb. 3000 beteg évente)

Ez megjelenhet endobronchiálisan növekvő tumor képében, vagy külső kompresszió formájában, melyet a primer tumor, vagy a nyirokcsomó metastasiok okozhatnak.

Ezeknek a betegeknek különböző tünetei jelentkeznek, nehézlégzés, köhögés, vérköpés a leggyakoribb panasz, aminek alapján lokálisan kiterjedt betegségre kellene gondolnunk

E betegcsoport jelentős részének lehetne előnye a jelenleg nem kellően kihasznált lehetőségek alkalmazásával, mely az életminőséget jelentősen javíthatja

Lund M E et al. Chest 2007;131:579-587©2007 by American College of Chest Physicians

Malignus centralis légúti obstructio intervenciós bronchológiai ellátása

Mechanikus tumoreltávolítás

Merev, vagy flexibilis

bronchoscoppal

Gyors, szinte azonnali

hatás

A csaknem teljesen

obstruált nagyhörgő gyors

megnyitását szolgálja

Lehetőséget ad a többi

módszer alkalmazására

LASER

A szöveti hatás Nd:YAG esetén hő

kiváltotta nekrozis és fotokoaguláció

Leginkább a fotokoagulációs effektust

használjuk; kisebb energiát használva a

felszín melegszik, a tumort ellátó erek

koagulálódnak. Ennek köszönhetően a

tumor kisebb vérzésveszélyel távolítható

el később

Terápiás eszköztár

Merev kauteres szívó

Flexibilis eszközök

Cryoterápia

Fagyasztás hatására a

szövetben sejtelhalás jön

létre

•Elsősorban jól erezett

tumorokban hatásos

-Előnyei:

megkíméli a porcot, csökkenti a

vérzés veszélyét

-Hátránya:

késleltetett hatás, többszöri

kezelést igényel

DE CRYORESECTIÓRA ALKALMAS

Brachytherapia

Minimálisan invazív módszer, melynek során az adott

szervbe katéteren keresztül juttatjuk a sugárzó

izotópot, mélység > 1 cm

Az érintett területnek láthatónak kell lennie, hogy a

katétert a megfelelő helyzetbe hozhassuk, ha nem az

az előbbi módszerekkel előtte átjárhatóvá, és láthatóvá

kell tennünk

Brachytherapia

HDR remote

afterloading therapia

Stentek

A légúti stentek, ugyanúgy, mint a

vascularis protézisek arra szolgálnak,

hogy csöves strukturát, esetünkben pl.

tracheát, főhörgőt nyitva tartsanak

A légúti stentek mind a Montgomery T

tubusból származnak

Dumon stent:

A legnagyobb számban alkalmazott stent típus a világon

Olcsó(bb)

Kevesebb komplikáció

eltávolítható

Dynamikus Y stent:

•Hosszabb szűkületek áthidalására is

alkalmas

•Mindkét főhörgő + trachea egyidejűleg

•Tolerálható hossz 12 cm-ig akár

•Könnyen eltávolítható

Különböző fém stent típusok:

Gianturco Z stent

Strecker stent

Palmaz stent

Nitinol (Ultraflex)

Silmet (Novatech)

Alveolus

Wallstent

Novastent

Összefoglalás

A leggyakoribb daganatos halálok a tüdőrák, ffiaknál és nőknél egyaránt

Az esetek 80-90%-ért a dohányzás közvetlenül felelős

A jövőben vsz. LDCT szűréssel csökkenthető lesz a halálozás, DE a dohányzás visszaszorítása elsődleges

Stage I 5 éves túlélése 47%, stage III/IV 20% alatt

A betegek kb 20%-a operálható felfedezéskor

A tüdődaganatos esetek harmadában centrális légutakat komprimálja a betegség

A palliatios lehetőségekkela betegek alkalmassá tehetők az onkológiai terápiára

A jelenleg érvényes hazai és nemzetközi ajánlások szerint lehetőleg minden kezelésre szoruló tüdőrákos beteget klinikai vizsgálatban kelene kezelni, e meglévő terápiás lehetőségek szerény volta miatt