a síndrome do cromosso x frágil

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A Síndrome do Cromosso X Frágil (SXF) ou Síndrome de Martin-Bell é a causa herdada mais frequente de retardo mental e a causa conhecida mais comum de autismo. GENÉTICA As pessoas são formadas por células, cada célula possui dentro do seu núcleo o material genético que se agrupa em estruturas chamadas de cromossomos. Nos cromossos estão os genes. Dentro de uma célula há 46 cromossomos, metade vinda do pai, metade vinda da mãe, um destes pares é chamado de cromossos sexuais: sendo XX para o sexo feminino (um X do pai e outro da mãe) e XY para o sexo masculino (o X proveniente da mãe e o Y do pai). Assim, como trata-se da Síndrome do X Frágil, a alteração genética ocorre apenas no cromossomo X, portanto, em mulheres o quadro clínco geralmente é menos grave porque o outro X compensa cromossomo afetado. Já em homens como o outro cromossomo do par é um Y os quadros são mais severos e os pais portadores do gene alterado passarão a síndrome para todas as suas filhas, mas não o farão para nenhum de seus filhos. Esta é uma doença genética, causada por uma expansão de trinucleotídeos CGG no primeiro exon do gene FMR-1, localizado na região Xq27.3 no cromossomo X. Entretanto esta alteração genética não ocorre em uma geração, mas acontece em etapas ao longo de gerações. O gene FMR1 normalmente contém entre 6 e 50 repetições de CGG. Entre 50 e 200 repetições caracteriza-se estado de pré-mutação, não havendo metilação anormal e sendo o paciente portador assintomático. Um número maior do que 200 repetições confere ao paciente o estado de portador sintomático em 100% dos homens e em 50 a 70% das mulheres12,13. As pré-mutações são transmitidas pelos homens para suas filhas sem que haja novas mutações, enquanto que, quando transmitidas por mulheres, têm grandes chances de se converterem a mutações completas. Primeiramente ocorrem pré-mutações, isto é, alterações que já fogem ao normal, mas ainda não são severas o suficiente para provocarem "sinais e sintomas" da síndrome, portanto, seus portadores não sabem que são portadores destas pré- mutações. HISTÓRIA A ligação entre deficiência mental e o gene sexual foi descrita primeiramente por J. Purdon Martin e Julia Bell, em 1943, no artigo "A PEDIGREE OF MENTAL DEFECT SHOWING SEX-LINKAGE", em que analisaram uma família (6 gerações), mostrando que a deficiência mental, passava de mães saudáveis (porém portadoras) para filhos, mas não para filhas. Já havia observações clínicas quanto ao maior número de meninos com retardo mental que meninas, inclusive institucionalizados, no final do século XIX e início do século XX. Entretanto, coube a Leherke (1969) estabelecer esta relação com genes ligados ao cromossomo X. No mesmo ano Lubs descreveu uma

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Page 1: A Síndrome do Cromosso X Frágil

A Síndrome do Cromosso X Frágil (SXF) ou Síndrome de Martin-Bell é a causa herdada mais frequente de retardo mental e a causa conhecida mais comum de autismo.

GENÉTICA

As pessoas são formadas por células, cada célula possui dentro do seu núcleo o material genético que se agrupa em estruturas chamadas de cromossomos. Nos cromossos estão os genes.

Dentro de uma célula há 46 cromossomos, metade vinda do pai, metade vinda da mãe, um destes pares é chamado de cromossos sexuais: sendo XX para o sexo feminino (um X do pai e outro da mãe) e XY para o sexo masculino (o X proveniente da mãe e o Y do pai).

Assim, como trata-se da Síndrome do X Frágil, a alteração genética ocorre apenas no cromossomo X, portanto, em mulheres o quadro clínco geralmente é menos grave porque o outro X compensa cromossomo afetado. Já em homens como o outro cromossomo do par é um Y os quadros são mais severos e os pais portadores do gene alterado passarão a síndrome para todas as suas filhas, mas não o farão para nenhum de seus filhos.

Esta é uma doença genética, causada por uma expansão de trinucleotídeos CGG no primeiro exon do gene FMR-1, localizado na região Xq27.3 no cromossomo X. Entretanto esta alteração genética não ocorre em uma geração, mas acontece em etapas ao longo de gerações.

O gene FMR1 normalmente contém entre 6 e 50 repetições de CGG. Entre 50 e 200 repetições caracteriza-se estado de pré-mutação, não havendo metilação anormal e sendo o paciente portador assintomático. Um número maior do que 200 repetições confere ao paciente o estado de portador sintomático em 100% dos homens e em 50 a 70% das mulheres12,13. As pré-mutações são transmitidas pelos homens para suas filhas sem que haja novas mutações, enquanto que, quando transmitidas por mulheres, têm grandes chances de se converterem a mutações completas.

Primeiramente ocorrem pré-mutações, isto é, alterações que já fogem ao normal, mas ainda não são severas o suficiente para provocarem "sinais e sintomas" da síndrome, portanto, seus portadores não sabem que são portadores destas pré-mutações.

HISTÓRIA 

A ligação entre deficiência mental e o gene sexual foi descrita primeiramente por  J. Purdon Martin e Julia Bell, em 1943, no artigo "A PEDIGREE OF MENTAL DEFECT SHOWING SEX-LINKAGE", em que analisaram uma família (6 gerações), mostrando que a deficiência mental, passava de mães saudáveis (porém portadoras) para filhos, mas não para filhas.

 Já havia observações clínicas quanto ao maior número de meninos com retardo mental que meninas, inclusive institucionalizados, no final do século XIX e início do século XX. Entretanto, coube a Leherke (1969) estabelecer esta relação com genes ligados ao cromossomo X. No mesmo ano Lubs descreveu uma outra família afetada e curiosamente em 1973 um trabalho brasileiro de  Escalante e Frota-Pessoa que descrevia outra família não teve o "impacto merecido", possivelmente por ter sido publicado em português e no Brasil.

EPIDEMIOLOGIA

Acredita-se que 1 em 250 mulheres e 1:700 homens sejam portadores da pré-mutação.

A quantidade de homens afetados pela síndrome é maior que a de mulheres, mas as estimativas são muito variáveis, indo desde 1 caso para cada 1250 homens até 1:4000 e de 1:4000 a 1:6000 mulheres.

QUADRO CLÍNICO

Page 2: A Síndrome do Cromosso X Frágil

Os sinais e sintomas associados à Síndrome do X Frágil na população masculina adulta estão bem determinados. Entretanto, para crianças, quando há uma variação maior dos estigmas da doença, há algumas dificuldades em identificá-los, desfavorecendo o diagnóstico precoce.

As características mais presentes nesta doença estarão assinaladas em vermelho. 

Características físicasEm crianças

Convulsões (20%) e epilepsia.

Alterações em estruturas e funções cerebrais. Podem haver alterações na RM: em

fossa posterior com diminuição significativa do vermis cerebelar, e aumento

significativo do IV ventrículo.

Hipotonia muscular.

Macrocefalia: cabeça grande

Testa alta e proeminente

Orelhas compridas e proeminentes (abano), frequentemente de implantação baixa.

Otites médias frequentes e recorrentes (podendo diminuir a acuidade auditiva e

prejudicar também por isto aquisição da fala) e sinusites.

Filtro nasal longo

Lábio superior fino

Palato ogival ("céu da boca”) muito alto, ou palato fendido

Má oclusão dentária.

Transtornos oculares: estrabismo (30-40%), miopia.

Ptose palpebral (pálpebras caídas)

Hiperextensibilidade dos dedos, especialmente das mãos (frouxidão articular), mas

também de outras articulações podendo provocar deslocamentos articulares.

Escolioses

Pés planos ou "chatos".

Prega palmar única (prega simiesca).

Peito escavado (pectus excavatum).

Alterações no aparelho cardiovascular: prolapso da válvula mitral (50%), leve

dilatação da aorta ascendente.

Pele fina e suave nas mãos.

Geralmente são bebês grandes: cabeça, mãos e pés também grandes.

Durante a infância geralmente são grandes, mas quando adultos ficam menores que

o esperado, há uma desaceleração do crescimento

Macrorquidia (testículos aumentados): maior que 25% do normal para idade, sendo

que maior que 40% é característico da síndrome (patognomônico). Antes da

puberdade, apenas 20% das crianças apresentam aumento testicular.

 Em pós-puberais (adolescentes e adultos)

Orelhas compridas e proeminentes (abano), frequentemente de implantação baixa

Macrocefalia

Testa alta e proeminente

Page 3: A Síndrome do Cromosso X Frágil

Mandíbula grande, podendo haver prognatismo

Macrorquidia (testículos aumentados): maior que 25% do normal para idade, sendo

que maior que 40% é característico da síndrome (patognomônico).

Características comportamentais

Retardo mental: 

1. o retardo mental pode variar de leve a profundo, sendo geralmente mais

grave em homens (QI em torno de 40) e podendo piorar ao longo do tempo.

2. atraso no desenvolvimento neuropsicomotor: 

demora para sentar-se, para andar; dificuldade na coordenação de

movimentos amplos e finos, etc

dificuldade em articular a fala: retardo na aquisição da linguagem.

Quando adquirem a fala apresentam linguagem peculiar:

fala rápida, 

ritmo desordenado, 

dispraxia oral (Alterações na programação e execução do ato

motor da fala, assim como na percepção e articulação de

sons), 

volume alto, 

habilidade sintática preservada

dificuldade na relação semântica (temporal, seqüencial

conceitual, inferências), 

boa capacidade imitativa de sons, 

bom senso de humor, 

uso freqüente de frases automáticas

3. prejuízos visuo-preceptuais:

facilidade em captar informações visuais do ambiente, percebendo-

as de forma simultânea e "fortuita", mas com tendência a manter-se

no nível indiferenciado de percepção.

fixação em detalhes visuais irrelevantes e dissociados de um todo

com significado

mas com habilidade para aprender por imitação visual, chegando a

resolver problemas práticos e concretos

4. dispraxias e desajeiamento motor

5.  Movimentos estereotipados, principalmente nas mãos, com ações repetitivas

de mexer em determinados objetos, bater, morder as próprias mãos, etc

Comportamentos autístcos são mais presentes na infância e tendem a desaparecer

na idade adulta (apenas 15% dos homens e 12% das mulheres têm verdadeiramente

Autismo):

Page 4: A Síndrome do Cromosso X Frágil

1. pobre contato visual (olhar evasivo)

2. indiferença interpessoal

3. atos repetitivos sem sentido: perseveração (como fixação em determinados

objetos ou assuntos), sacodir as mãos como se estivesse batendo asas

(flapping),  repetição de frases ou sons de outros, etc

4. defensibilidade tátil (dificuldade de contato físico com outras pessoas)

5. resistência a mudanças no ambiente, podendo desencadear crises de

ansiedade

6. comportamento retraído grave e que se evidencia logo na primeira infância

 Humor instável: 

1. oscilando de amigável a "birrento", ou mesmo agressivo (verbal e

fisicamente), intermediado por explosões de raiva (pior entre adolescentes

do sexo masculino). Estudos têm revelado que as mulheres levemente

afetadas - principalmente se forem mães de filhos também afetados -

tendem a sofrer de instabilidade de humor, ansiedade e depressão, com

dificuldades nas relações interpessoais.

2. frequentemente ansiosos: aparecendo precocemente onicofagia ("roer de

unhas")

Impulsividade

Desatenção

1. muita dificuldade em manter a atenção

2. são hipervigis, isto é, mudam o foco de atenção de um estímulo a outro com

facilidade em ambientes com muita estimulação. Isto também pode

precipitar mudanças de humor: crises de ansiedade ou agressividade.

Hiperatividade

Especialmente em mulheres

Pré-mutação

1.  têm maior frequência de transtornos de ansiedade

2. podem ter orelhas proeminentes e outras características físicas das pessoas

com a síndrome.

 Com a mutação (portadoras de SXF)

1. 50 % têm retardo mental

2. mesmo nas que não há retardo podem existir déficits em habilidades visuo-

espaciais e matemáticas, mas com boas habilidades verbais.

Page 5: A Síndrome do Cromosso X Frágil

Entre pais com PRÉ-MUTAÇÃO

maior número de casos de:

1. TDAH - Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade

2. Síndrome de dependência ao álcool

3. TOC - Transtorno Obsessivo-Compulsivo

4. Dificuldades no relacionamento social

DIAGNÓSTICO

Diante da suspeita clínica da síndrome, detecção de sinais e sintomas, deve-se realizar a ANÁLISE CROMOSSÔMICA: O exame é realizado por PCR, utilizando-se DNA extraído de células do sangue colhido em EDTA, sendo necessário, no mínimo, 4 mL de sangue para o estudo. O material deverá ser mantido em temperatura ambiente, jejum não é obrigatório e deverá ser enviado em até 7 dias" (Hermes Pardini).

São ainda indicações para o exame: história familiar de Síndrome do X Frágil, investigação de retardo mental em ambos os sexos. 

Ainda há a possibilidade de realizar o diagnóstico intra-útero (através do exames do líquido amniótico - amniocentese), e no caso de aborto espontâneo pode ser feito o exame da placenta.

TRATAMENTO

O tratamento da síndrome baseia-se em estimulação da aquisição de aptidões (habilidades motoras, intelectuais e sociais) e no tratamento específico ou sintomático de doenças ou sintomas que possam surgir.Distrofias musculares consistem em alterações nestes tecidos, de formadegenerativa, em razão da baixa ou nula produção de proteínas que desempenham papel único no desenvolvimento da musculatura esquelética. São alterações genéticas muito comuns em todo o mundo, sendo que mutações, herança ou erro genético durante o desenvolvimento do bebê são os três fatores responsáveis pela incidência dessas. 

Com mais de trinta tipos diferentes, e com características variáveis, a área afetada, idade em que se manifesta, gravidade, evolução do quadro e mecanismo genético são os aspectos que diferenciam um tipo do outro. Entretanto, atrofia e fraqueza muscular progressivas são as características principais em todos os casos. 

A distrofia de Duchenne é o tipo mais comum, presente em um a cada 3.500 nascimentos. É, também, o primeiro a ser descrito: em 1861. Ocorrendo apenas em indivíduos do sexo masculino, segue um mecanismo de herança semelhante ao da hemofilia (mãe portadora assintomática herdando um gene X defeituoso ao filho). Neste tipo, há a ausência de uma proteína denominada distrofina. Tal fato fará com que, aproximadamente aos três anos de idade, a criança apresente os primeiros sintomas - como quedas frequentes e hipertrofia da panturrilha – perdendo, de forma progressiva, a capacidade de subir escadas, correr e andar. Braços e, mais tarde, músculos cardíacos e diafragma se comprometem, fazendo com que a maioria dos indivíduos afetados morram antes mesmo de completarem vinte anos de idade. 

A distrofia muscular de Becker, a segunda mais frequente (um a cada 30.000

Page 6: A Síndrome do Cromosso X Frágil

nascimentos) tem características semelhantes à anterior, mas se manifesta mais tardiamente, sua evolução é de menor velocidade e, quando atinge o músculo cardíaco, o faz de forma mais intensa. 

Por meio de análise de DNA ou, em casos onde este procedimento não contempla, biópsia do músculo afetado, há como diagnosticar a distrofia e seu tipo. 

O tratamento precoce permite que a evolução da doença ocorra de forma mais lenta e consiste, principalmente, em sessões de fisioterapia e uso de corticoides. Em alguns casos, cirurgias podem ser feitas a fim de amenizar o quadro. Aparelhos de respiração assistida são, geralmente, utilizados. Para um futuro, quem sabe próximo, as células-tronco embrionárias poderão ser usadas para desenvolver e substituir o músculo em degeneração.