a mitocôndria, um catalisador do envelhecimento cerebral e da demência paula i. moreira centro de...
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A mitocôndria, um catalisador do envelhecimento cerebral e da demência
Paula I. Moreira
Centro de Neurociências e Biologia Celular
Balaban RS et al. Cell 2005; 120:483.
A mitocôndria
Low levels of ROS Signalling molecules
A mitocôndria e o envelhecimento
Factores GenéticosFactores Genéticos
Processos de DegradaçãoProcessos de Degradação
Processos de Reparação Processos de Reparação e Manutençãoe Manutenção
JovemJovem IdosoIdoso
Factores AmbientaisFactores Ambientais
Factores EnergFactores Energéticoséticos
Envelhecimento: declínio da adaptação ao stresse contínuo
Vantagens: Preservar memória / aprendizagem
Desvantagens: Não se renovam
Os neurónios são células pós-mitóticas
Agressão do NeurónioAgressão do Neurónio
Lesão dos componentes intracelulares
Reparação da lesãoNeurónio SOBREVIVE
Acumulação de lesõesNeurónio MORRE
MITOCÔNDRIAJuíz e CarrascoVIDA MORTE
ATPATP ATPATP
A mitocôndria e as doenças neurodegenerativas
Lin MT & Beal MF. Nature 2006;443:787.
Alzheimer’s disease Parkinson’s disease
Huntington’s diseaseAmyotrophic lateral sclerosis
Alteração da cadeia respiratória
Diminuição dos níveis de ATP
Diminuição da capacidade para acumular Ca2+
Aumento da produção de espécies reactivas de oxigénio
Aumento da degradação por autofagia
Estudos do nosso laboratório mostram que…
Alteração da cadeia respiratória
Diminuição dos níveis de ATP
Diminuição da capacidade para
acumular Ca2+
Aumento da produção de espécies reactivas de
oxigénio
Aumento da degradação por autofagia
1.5 12 24 idade (meses)
***
***
$$***
+++ $$$ &&***
O**
+++ $$$ &&***
Moreira PI et al., Diabetes 2003; 52:1449.
Controlo
50 M A25-35
2 M A1-40
Estudos do nosso laboratório mostram que…
- Estudos em mitocôndrias isoladas de cérebro de rato -
Alteração da cadeia respiratória
Diminuição dos níveis de ATP
Diminuição da capacidade para
acumular Ca2+
Aumento da produção de espécies reactivas de
oxigénio
Aumento da degradação por autofagia
1.5 12 24 idade (meses)
*** ***
***
$***
*
*
Moreira PI et al., Diabetes 2003; 52:1449.
Controlo
50 M A25-35
2 M A1-40
Estudos do nosso laboratório mostram que…
- Estudos em mitocôndrias isoladas de cérebro de rato -
Alteração da cadeia respiratória
Diminuição da capacidade para
acumular Ca2+
Aumento da produção de espécies reactivas de
oxigénio
Aumento da degradação por autofagia
Diminuição dos níveis de ATP
Moreira PI et al., Diabetes 2003; 52:1449.
m
(-m
V)
185
175
150
120
Succinato Succinato
100 M Ca2+
50 M Ca2+ 10 M Ca2+
1.5 meses 12 meses 24 meses
Succinato Succinato
50 M Ca2+
50 M A25-35
Estudos do nosso laboratório mostram que…
- Estudos em mitocôndrias isoladas de cérebro de rato -
Alteração da cadeia respiratória
Aumento da produção de espécies reactivas de
oxigénio
Aumento da degradação por autofagia
Diminuição dos níveis de ATP
Diminuição da capacidade para
acumular Ca2+
HNE HO-1 CML
##***
#***
*** ***###***
Alzheimer
Controlo da mesma idade
Controlo jovem
***
###* ** **
HNE HO-1
Controlo
Controlo + NMP
Alzheimer
Moreira PI et al., J Alzheimers Dis 2007;12:195.
Estudos do nosso laboratório mostram que…
- Estudos em fibroblastos de pele humana -
Alteração da cadeia respiratória
Aumento da degradação por autofagia
Diminuição dos níveis de ATP
Diminuição da capacidade para
acumular Ca2+
Aumento da produção de espécies reactivas de
oxigénio
Mitocôndria
Autofagossoma
Lipofuscina
M.E.
Escala
A = 0.2 m
B,E = 1 m
Escala
B = 10 m
M.L.
A
Alzheimer (80 anos)
Moreira PI et al., 2007, J Neuropathol Exp Neurol 66:525.Moreira PI et al., 2007, Autophagy 3:614.
Neurónio piramidal
Estudos do nosso laboratório mostram que…
- Estudos em tecido cerebral humano -
Concluindo…
A mitocôndria é um alvo na doença de AlzheimerA mitocôndria é um alvo na doença de Alzheimer
O envelhecimento é um factor de risco para a doença de AlzheimerO envelhecimento é um factor de risco para a doença de Alzheimer
Alteração da cadeia respiratória
Aumento da degradação por autofagia
Diminuição dos níveis de ATP
Diminuição da capacidade para
acumular Ca2+
Aumento da produção de espécies reactivas de
oxigénio
A
Institute of Pathology
Case Western Reserve University, USA
- Mark A.Smith, PhD
- Peggy Harris, MSc
- Sandra Siedlak, MSc
College of Sciences
University of Texas at San Antonio, USA
- George Perry, PhD
- Gjumrakch Aliev, PhD
Colaborações