82 farmacocin si f

8/13/2019 82 Farmacocin Si f

1/22

Farmacologia clinic i sarcinile ei.Aplicarea principiilor farmacocinetice, farmacogenetice i farmacodinamicela individualizarea i optimizarea administrrii raionale a medicamentelor.

Particularitile farmacocineticii RM la gravide. Particularitilefarmacocineticii la ft. Particularitile farmacocineticii RM la nou-nscui

Farmacologia clinic studiaz aciunea remediilor medicamentoase (RM)asupra organismului sntos i bolnav, elaboreaz principii i metode de cercetare a

preparatelor medicamentoase n condiii clinice.Farmacocinetica clinic este o despritur a farmacologiei clinice care

studiaz particularitile ptrunderii medicamentului n organismul sntos i abolnavului, distribuia, biotransformarea i excreia RM i a metaboliilor lor dinorganism. rincipalul obiectiv al farmacocineticii este mrirea eficacitii, totodatmicorarea frecvenei i accenturii efectelor adverse a terapiei medicamentoase.

Farmacodinamia clinic are drept obiect investigarea mecanismelor deaciune i a efectelor medicamentelor.rincipalii parametri ai farmacocineticii s!nt biodisponibilitatea ("d), volumul

aparent de distribuie (#d), clearance$ul (%l) medicamentelor, timpul de n&umtire(' ), concentraia plasmatic (%p).

Biodisponiilitatea !Bd" prezint, procentul din cantitatea de medicamentadministrat oral care a&unge n s!nge. a se calculeaz astfel*

%+"d () - x ++,

% i/vn care %+$noteaz concentraia plasmatic dup administrarea oral,iar %i/v0 concentraia plasmatic dup administrarea intravenoas.

1ervete pentru estimarea dozei medicamentului care urmeaz a fi administratoral.

#alori mici ale biodisponibilitii pot arta o absorbie incomplet, cauzat de*- proprieti fizico$c2imice intrinseci ale moleculei3- forma farmaceutic necorespunztoare3- tranzitul intestinal prea rapid3- modificri patologice ale mucoasei digestive.

4 alt cauz a biodisponibilitii reduse este inactivarea medicamentului ntubul digestiv sau la prima trecere prin ficat.

#olumul aparent de distriuie !#d" este volumul ipotetic al lic2iduluibiologic din organism necesar pentru distribuirea uniform a substaneimedicamentoase n concentraie egal cu cea plasmatic.

l se caracterizeaz astfel* 5

#d - ,%+

n care 5 noteaz doza administrat (mg)3%+0 concentraia plasmatic iniial (mg/l).


2/22

#olumul aparent de distribuie reprezint c!t de activ substanamedicamentoas se amplaseaz n organe i esuturi i se exprim n l sau l/6g. #alorinalte ale volumului de distribuie remarc despre o distribuire rapid i repartizare

bun a preparatului n lic2idele biologice i esuturi. 7stfel dac preparatul este legatactiv, spre exemplu, de esutul adipos, concentraia lui practic scade brusc, iar

volumul de distribuie atinge cifre enorme, depind volumul real al lic2idelororganismului. %!nd valoarea volumului de distribuie (la un adult de 8+ 6g) este decirca 9 litri (+,+: l/6g), ceea ce corespunde celor 9 l de plasm circulant distribuias$a fcut n lic2idul vascular. #alori n &urul la : l (+,;+ l/6g) arat distribuireaextracelular, iar valori de aproximativ :; l (+,arfarinei determin la fel, unvolum de distribuie apropiat de volumul plasmatic. 5istribuirea n compartimentulextracelular este valabil, pentru substanele polare, care ptrund cu greutate n celule

0 de exemplu3 tubocurarina sau antibioticele aminoglicozidice (gentamicina etc.).1ubstanele liposolubile 0 cum sunt barbituricele, diazepamul, fenitoina 0 traverseazcu uurin membranele i se distribuie n ap total din organism. =egarea deanumite esuturi, acumularea n grsimi pot crete aparent volumul de distribuie mult

peste valorile apei totale 0 morfina, digoxina, propranololul, clorpromazina,

imipramina fac parte din aceast categorie de medicamente. 5igoxina, de exemplu,are volum aparent de distribuie de circa ? l/6g, ceea ce revine la aproximativ @


3/22

%%learance$ul plasmatic al unui medicament reprezint volumul plasmei, din

care substana medicamentoas se elimin ntr$un anumit interval de timp i sedetermin n ml/min sau l/or, raportat la greutatea corporal.

%learance$ul plasmatic(%lp) se apreciaz dup realizarea concentraiei

plasmatice constante (%c), obinuit n condiiile introducerii medicamentului nperfuzie intravenoas cu o vitez constant (#)* #

%lp -%c

erioada de perfuzie trebuie s fie suficient de lung pentru a asiguraconcentraia constant (circa de @ ori timpul de n&umtire) sau se administreaziniial o doz de ncrcare, pentru a realiza mai repede ec2ilibrul.

%learance$ul plasmatic poare fi calculat dup ; formule*

5%lp - 6e E #d sau %lp -71%

n care 6e noteaz constanta de epurare proprie medicamentului (+,


4/22

5 men. - %l E %ss,n care 5 mennoteaz doza de meninere,%l 0 clearance$ul total3%ss 0 concentraia ec2ilibrat.

%impul de &n'umtire !%()*" este timpul n care concentraia plasmatic amedicamentului scade cu @+ ca rezultat al proceselor de eliminare.ractic ntr$un '/;din organism se elimin @+ de substan medicamentoas,

n doi '/;0 8@, n trei '/;0 F+.'impul de n&umtire se exprim prin relaiile*

+,


5/22

%ompartimentele sunt desc2ise3 aceasta nseamn c substanele medicamentoase pots ptrund n ele la fel cum se pot i nltura.

Dn cazul modelului cu un compartiment, va fi considerat tot organismul uncompartiment. 5up ce medicamentul a&unge n corp (fie prin in&ecie i/v, fie prinabsorbie dup administrarea extravascular, ca de exemplu calea oral), se realizeaz

prin distribuie, n scurt timp (ce poate fi negli&at), o stare staionar, substanmedicamentoas fiind eliminat.entru modelul cu dou compartimente se va mpri corpul n dou

compartimente* unul central (n care se va determina concentraia) i unul periferic.5esfurarea curbei concentraiei n funcie de timp ne permite s facem urmtoareleconcluzii*. 5up ntroducerea medicamentului n corp el se gsete numai n compartimentul

central.;. 1ubstana medicamentoas se distribuie n compartimentul central i periferic3

cobor!rea curbei concentraiei n funcie de timp se determin de distribuie.9. 5up stabilirea strii de ec2ilibru ntre compartimentul central i periferic,concentraia din compartimentul central lent scade.

#ariaiile curbei concentraiei n funcie de timp sunt, pentru ma&oritateasubstanelor medicamentoase, suficient caracterizate cu a&utorul modelelor cu dousau trei compartimente. 5e exemplu, variaia concentraiei n funcie de timp se poatedescrie pentru digoxin cu un model cu dou compartimente, iar pentru mexiletin cuun model cu trei compartimente.

$ile de administrare i asoria medicamentelor

1e evideniaz cile de administrare enterale Iprin tractul gastrointestinal('JK)L i parenteral (ocolind 'JK).

%ile de baz de administrare enteral sunt* peroral, sublingval, rectal. %elemai frecvente ci parenterale de administrare 0 subcutanat, intramuscular, intravenos,intraarticular, in2alator. Jama larg a cilor de administrare este cauzat de tendinamedicului de a aciona maxim rapid asupra procesului patologic, sau aciona

permanent asupra lui prin intermediul terapiei medicamentoase ndelungate. Hnfactor nu mai puin important n alegerea cii de administrare este i simplitatea i

accesibilitatea preparatului medicamentos.%alea intravenoas (i/v) prevede ntroducere nemi&locit a preparatului ns!nge i respectiv, apariia rapid a efectului, paralel dozarea precis. 7dministrareai/v este de nenlocuit n strile de urgen. 7dministrarea i/v poate fi efectuat rapid,(n bolus), ncet (timp de c!teva minute) i ndelungat (picurtoare). Knfuzia i/vfrecvent este asociat cu folosire n bolus cu scop de atingere a nivelului terapeutic alsubstanei medicamentoase n s!nge i meninerea ndelungat ulterioar a lui (spreexemplu, administrarea lidocainei n infarct miocardic acut, complicat cu extrasistolieventricular). =a administrarea i/v i intraarterial preparatul medicamentos nu este

supus biotransformrii rapid n ficat, ceea ce se petrece la administrarea peroral apreparatului. 5eaceea doza preparatului la administrarea i/v i intraarterial de obiceieste mai mic. Golosirea cii intraarteriale se indic doar la cazuri rezervate.


6/22

7bsorbia substanei medicamentoase este procesul nimeririi medicamentuluidin locul administrrii n sistemul sanguin i/sau limfatic. 7bsorbia se realizeaz prinintermediul c!torva mecanisme* difuzia pasiv, filtrare, transport activ, transportfacilitat, pinocitoz. =a absorbia preparatului medicamentos frecvent predomin unuldin mecanismele enumrate mai sus, n dependen de calea de administrare i

proprietile fizico$c2imice ale medicamentului. 7stfel, n cavitatea bucal, stomac,intestinul subire i gros, de asemeni intestinul rect, suprafaa pielii absorbia are locn ma&oritatea sa prin calea difuziei pasive i minoritar prin filtraie.

#iteza total a absorbiei depinde de suprafaa ariei absorbante. %ea mai maresuprafa de absorbie, din contul microvilozitilor o are tractul gastrointestinal(aproximativ ;+ m;), puin mai mic 0 pulmonii (8+$++ m;). 7ria suprafeei pieliicorespunde n mediu cifrei de ,89 m;, n afar de aceeasta, absorbiamedicamentului, prin piele este dificultat din cauza structurii sale i particularitiloranatomice.

=a administrarea i/v absorbia substanei medicamentoase depinde de p su ide 2idrosolubilitate. %ele 2idrosolubile nimeresc rapid n lic2idul intercelular, ulteriorn s!nge. #iteza absorbiei deasemenea depinde de intensitatea vascularizrii loculuiin&ectat. 1pre exemplu, lidocaina mai rapid se absoarbe dup administrarea nmuc2iul deltoid, de c!t n muc2iul gluteus maximus. 1ubstane slab 2idrosolubilesau solubile la un p nefiziologic au o biodisponibilitate &oas la inoculareintramuscular. 7stfel absorbia preparatelor liposolubile (difenina, digitoxina,diazepamul etc.) dup administrarea i/m are loc foarte lent, nivelul absorbiei fiindvariabil. Dntr$un ir cu un scop anumit se folosete pentru mrirea duratei de aciune a

preparatelor.=a administrarea subcutan rapid se absorb substanele 2idrosolubile i mai

lent 0 cele uleioase. =a administrare in2alatorie substana medicamentoas nimerindn pulmoni se absoarbe repede, n cea mai mare parte a sa din contul difuziei pasive.%a rezultat aciunea local i general se dezvolt momentan. Kn2alator seadministreaz substanele pentru anestezie general in2alatorie, N$adrenomimeticele,derivatele atropinei, glucocorticoizii. articulele aerosolului cu diametrul mai marede ;+ m6m se depun n bron2ii de calibru mare, av!nd efect iritant asupra mucoaseii n urma tusei expectoreaz. Kn2alatoarele dozate conin particule de aerosol cudiametrul O ; m6m, ceea ce le permite atingerea nivelului bron2iolelor i bron2ilor de

calibru mic.Metoda aplicativ de administrare a medicamentelor include cea cutanat i

con&uctival, totodat orice variante de aplcri pe mucoase. 'radiional aplicrilecutanate se foloseau pentru aciune local, ns n ultimii ani calea transdermal deadministrare i$a gsit o importan mai mare pentru aciune sistemic. 1pre exemplu,n cardiologie pentru profilaxia acceselor stenocardice pe larg se folosesc unguente iemplastre cu nitroglicerin.

%alea enteral de administrare a substanelor medicamentoase este rsp!nditn practica medical. a este mai comod i relativ inofensiv. linitudinea i viteza

absorbiei medicamentelor depind de mai muli factori*


7/22

. articulariti fizico$c2imice ale substanelor medicamentoase i formeimedicamentoase* 2idro$ i liposolubilitatea, constant disocierii, masamolecular3

;. 1tarea tractului gastrointestinal* p$ul n stomac, activitatea fermenilor suculuigastric i intestinal, viteza de evacurii din stomac, timpul trecerii remediului

medicamentos prin intestin, patologia tractului gastrointestinal (vezi tab.A ),viteza circulaiei sanguine peritoneale.

nfluena patologiei tractului gastrointestinal asupra asorieipreparatelor medicamentoase administrate per os.

'ab. A $reterea asoriei Patologia cderea asoriei

7cid acetilsalicilic 7clor2idrie Genoximetilpenicilina,

'etraciclina, #it.";%efalexina, alcoolul etilic,levodopa, 71$ul,fenoximetilpenicilina

ostgastrectomie tambutol, etionamid, acidfolic, c2inidina, preparatede fier

7cid acetilsalicilic,cefalexina, co$trimoxazol,eritromicin, metildopa,

propranolol, izadrin, 71

%eliac2ia 7cetaminofen,Rifampicina

%o$ trimoxazol, eritromicin,propranolol

"oala Cron, stenozabulbar

5rageuri de acidacetilsalicilic

ancreatit, steatoree #it.";,fenoximetilpenicilin,digoxina, vitamineleliposolubile

9. Metabolismul substanelor medicamentoase n pereii intestinului, totodat i subaciunea microflorei intestinale3

:. Knteraciunea medicamentului cu coninutul gastric i intestinal.Dn cavitatea bucal medicamentul contacteaz cu saliva. Multe forme

medicamentoase pentru administrare peroral sunt acoperite cu o membran special,care mpiedic aciunea asupra lor a fermenilor salivei, din care cauz preparateleindicate per os (nu i cele sublingvale), ca regul, nu se recomand de le mestecat.

p$ul sucului gastric este necesar de avut n vedere la indicareamedicamentului, care este baz organic slab, deoarece ele se ionizeaz n mediuacid. xemplu poate servi eritromicina, c2inidina, teofilina, care sunt baze slabe, mai

bine de folosit pe stomac gol, cu lic2id slabalcalin. =a bolnavii cu aciditate ma&orat asucului gastric ca rezultat al spasmului regiunei pilorice, scade viteza de evacuare dinstomac, ulterior acestui fapt absorbia medicamentelor deasemenea scade. 1e

recomand n aceste cazuri nainte de a folosi preparatul, de a primi substane ceneutralizeaz aciditatea crescut, de exemplu, laptele, apa mineral (negazat), soluiede 2idrocarbonat de sodiu sau preparatul s fie urmat de o cantitate mare de ap. Dns


8/22

folosirea remediilor care sunt slab acide (tetraciclinele), mpreun cu 2idrocarbonatulde sodiu, scade absorbia mai mult de @+. =a starea anacid, golirea stomacului se

petrece rapid i mai rapid se dezvolt activitatea substanelor asemntoare.5in stomac medicamentul nimerete n duoden, unde se desc2ide ductul biliar

comun i ductul pancreatic. rin ele ptrunde o cantitate mare de amilaz, lipaz,

nucleaze, ali fermeni i activatori ai metabolismului. p$ul sucului intestinaldepete ?,+. %omponenii bilei faciliteaz dezvoltarea preparatelor lipofile,invelielor, capsulelor, pastilelor cu suprafaa dizolvabil n intestine. Dn intestinsubstana medicamentoas se elibereaz din forma medicamentoas.

5iferena caracterului substanelor auxiliare a formelor medicamentoase poatefi cauza deosebirilor marcate n concentraii de medicamente n s!nge la unul iacelai bolnav. Dn asemenea cazuri se spune despre lipsa bioec2ivalenei diferitorforme medicamentoase.

1ubstana eliberat interacioneaz cu sucul intestinal. 'otodat srurile

acizilor biliari, pot forma cu unele preparate medicamentoase (de exemplu,tubocurarin, nistatin, polimixin) complexi nedizolvabili, ceea ce i duce la scdereabiodisponibilitii.

7cizii biliari faciliteaz emulgarea substanelor lipofile, absorbia crora areloc preponderent prin intermediul difuziei pasive rapide prin membranele lipofile.#iteza difuziei n patul vascular n mare msur depinde de vascularizareaintestinului n zona absorbiei. 1ubstanele 2idrofile se dizolv desinestttor n suculintestinal, ns absorbia lor pe calea difuziei pasive prin membrane se petrece foartelent. Hnele preparate se aborb cu a&utorul transportului activ.

7bsorbia unor substane medicamentoase poate avea loc prin pinocitoz, astfelmembrana celulei epiteliale absoarbe medicamentul legat cu unul sau altultransportor, apoi se nglobeaz n celul form!nd o vezicul3 n celul substanamedicamentoas se elibereaz de transportor i apoi ptrunde n circuitul sanguin.7supra vitezei i absorbiei totale poate influena modificarea peristalticii intestinale*ma&orarea ei diminueaz absorbia medicamentului, iar micorarea 0 accentuiaz.

#iteza i plenitudinea absorbiei depind de tipul formei medicamentoase. %elmai bine se absorb soluiile, ulterior n descretere se pot enumra* suspensiile,capsulele, pastile obinuite, tablete acoperite cu pelicul, forme medicamentoase cueliberare lent a substanei active.

entru ma&oritatea medicamentelor e caracteristic ncetinirea absorbiei dincauza aciunii alimentelor. Dn particular, reinerea evacurii din stomac ca rezultat al

primirii alimentelor duce la micorarea absorbiei multor preparate (spre exemplu,izoniazida, levodopa, eritromicina etc). ndeosebi diminuiaz golirea stomaculuialimentele fierbini, acide, grase, foarte srate, dulciurile, deasemenea alimentele de oconsisten crescut. Dns n unele cazuri stagnarea ndelungat a medicamentelor nstomac faciliteaz o dizolvare mai bun a lor, iar dup trecerea 2imusului n intestin

biodisponibilitatea poate fi accentuat (de exemplu, nitrofurantoina, 2idroclorotiazid).7limentaia acceler!nd secreia gastric poate influena proprietile fizico$c2imice al

substanelor auxiliare. Dn particular, descompunerea n mediu acid al carbonatului demagneziu 0 substanei auxiliare a comprimatelor acetaminofenului 0 poate acceleraabsorbia ultimului n intestin.


9/22

Knteraciunea alimentelor cu medicamente n intestin este complicat ineuniform*. 7limentele pot servi ca bariera mecanic mpiedic!nd contactul medicamentului

cu epiteliul intestinal.;. 7limentele mrind vascularizarea tractului gastrointestinal faciliteaz creterea

absorbiei.9. 7limentele pot interaciona cu substana medicamentoas cu formareacomplexelor c2elatici (lapte, produse lactate i amestecuri alimentare, care coninioni de %a, Mg, Ge, se pot lega cu tetraciclinele, form!nd complexe insolubile).7limentele cu un coninut sporit de glucide, lipide i proteine micoreaz multabsorbia ampicilinei, oxacilinei, izoniazidei, acioneaz benefic asupra absorbieigrizeofulvinei. ste necesar de a lua n vedere c n masa alimentar bine sedizolv substane medicamentoase cu o mas molecular mare (spironolactona,nitrofuranele, grizeofulvina). 7limentele accelereaz secreia acizilor biliari n

rezultatul creia se mbuntete solubilitatea, respectiv i absorbiamedicamentelor liposolubile (exemplu* carbamazepin, spironolacton).Dncetinirea absorbiei nu ntotdeauna este nsoit de diminuarea cantitii

medicamentului, nimerit n patul vascular, dar poate duce doar la micorareaconcentraiei maximale a medicamentului n s!nge sau creterea timpului atingerii ei.astfel, deoarece efectele terapeutice depind de concentraia preparatuluimedicamentos n s!nge, micorarea absorbiei poate duce la diminuarea efectului,ndeosebi n cazul indicrii preparatului cu '/;mic (spre exemplu, furosemid). %aurmare, dac este necesar de a crea rapid o concentraie mare a medicamentului ns!nge, mai benefic ar fi de administrat preparatul nainte de mas. Dn restul cazuriloreste raional de administrat preparatele dup mas.

Dns substanele medicamentoase ce se caracterizeaz printr$o biotransformaresporit la primul pasa& 2epatic, este benefic de administrat postprandial (spreexemplu* anaprilin, apressin, verapamil, etmozin), astfel biodisponibilitatea lor cretedin contul scderii eliminrii presistemice.

ste de menionat c micorarea absorbiei (i biodisponibilitatea) la ingerareaunor medicamente cu alimentele nu necesit folosirea lor nainte de mas, deoarecesubstanele medicamentoase pot avea aciune iritant, a acutiza gastrita, ulcer peptici pot facilita dezvoltarea fenomenelor dispeptice.

=u!nd n consideraie farmacodinamia preparatelor enzimatice i a vitaminelor,este indicat administrarea lor n timpul ngerrii 2rnii, preparatelor de sruri itincturi vegetale 0 dup mas (dac nu sunt indicaii speciale).

Multe substane medicamentoase, mai ales la o folosire ndelungat, potderegla absorbia unor ingredieni alimentare i n final pot provoca diverse stri

patologice. 7stfel contraceptivele orale 2ormonale deregleaz absorbia aciduluiascorbic, folic, riboflavinei, anticoagulantelor indirecte 0 vitaminei C etc.

=a copii p$ul sucului gastric are mrimi slabacide, ceea ce duce la evacuareamai lent din stomac. Dn acelai timp la copil, spre exemplu, este crescut activitatea

glucuronidazei n intestin, iar funcia de eliminare a bilei este sczut relativ. 5inaceast cauz la copiii mici este necesar de a forma unele forme medicamentoasespeciale, care ar asigura absorbia adecvat a preparatelor. =a cei senili deasemeni


10/22

este micorat p$ul sucului gastric, diminuat motilitatea intestinal i sczutvascularizarea lui, ceea ce duce la micorarea absorbiei a ma&oritiimedicamentelor. 7bsorbia preparatelor n tractul gastrointestinal este dereglatdeasemenea n diverse maladii (de exemplu, patologia stomacului i intestinului,sindrom alergic, 2ipotensiune arterial).

=a cile enterale de administrare a substanelor medicamentoase se atribuiedeasemenea cea sublingval i rectal. rioritatea administrrii sublingvale se socoateabsorbia rapid a medicamentului, nimerirea lui n fluxul sanguin, evit!nd ficatul idezvoltarea rapid a efectului farmacologic. Dns nu toate medicamentele se potabsorbi de ctre mucoasa cavitii bucale.

=a administrarea rectal substanele medicamentoase se absorb puin mai rapidca la administrare peroral. le nimeresc n patul sanguin evit!nd ficatul, nu se supunaciunii fermenilor i microflorei intestinale. %a rezultat crete biodisponibilitatea.Dns calea rectal are unele nea&unsuri. =a ele se refer suprafaa mic de absorbie,

dependena plinitudinii i vitezei absorbiei de prezena maselor fecale stareamotoricii intestinului gros. %alea rectal de administrare a substanelormedicamentoase se utilizeaz n condiii casnice, deoarece ea poate nlocuiadministrarea parenteral a preparatului, totodat la lipsa posibilitii folosirii i/v saucontraindicaii la administrarea peroral a remediilor medicamentoase (striincontiente, gastrita grav).

5isponibilitatea medicamentelor n organism. Dn marea ma&oritate substanelemedicamentoase se distribuie egal n organism i nu sunt n stare s treac prin altemembrane celulare i deaceea se distribuie doar n lic2idul intercelular. 7ltele libertrec prin membranele citoplasmatice i se rsp!ndesc n tot organismul. Rezultatul de

baz a procesului de distribuie din punct de vedere al farmacologiei clinice se scoatenimerirea substanei medicamentoase la locul aciunii sale la biofaz, unde ea seleag cu receptorii specifici, determin!nd efectul preparatului. entru a atinge biofazamoleculele mici ale substanei medicamentoase trebuie s fie doar 2idrosolubili.

entru moleculele mai mari condiia de baz a absorbiei i distribuirii nesuturi $ liposolubilitatea.

Moleculele insolubile n ap i lipide au capacitatea de trecere n interiorulcelulei prin canalele membranare sau prin intermediul sistemelor de transport.

%antitatea medicamentului ntr$un esut sau altul ntr$un moment oportun de timp secalculeaz prin suma algebric a cantitii substanei nimerit din s!nge n esut i dinesut n s!nge. %antitatea substanei medicamentoase, nimerit din s!nge, depinde derelaia vitezei circulaiei sanguine i difuzia remediilor medicamentoase n esut.5ac viteza probabil potenial de nimerire a preparatului n celul este mai mare dec!t viteza fluxului sanguin prin esutul respectiv, atunci viteza de penetrare a

preparatului n esut va fi egal cu viteza circulaiei sanguine prin el. 7a dardistribuirea depinde de faptul* care din factori, are o aciune de limitare atransportului celular sau afluxul preparatului cu s!nge.

Dn organele int substanele medicamentoase (moleculele) pot*) 1 fie legate de receptorii specifici, care i determin efectul clinic al preparatuluidat3


11/22

;) 7 se lega cu receptorii nespecifici, de obicei cu proteinele tisulare39) 7 rm!nea n forma liber solubil (dizolvat)3:) 7 se rentoarce n plasm n forma iniial3@) 1 fie supus biotransformrii3


12/22

=ipoproteine %lorpromazina, imipramina, c2inidina, tetracicline,alprenolol etc. (preponderent bazele slabe).

$glicoproteinaacid

5ipiridamol, c2inidin, alprenolol, imipramina,propranolol, lidocaina, fenodonul, verapamilul, prazosina,dizopiramid.

$globuline 'ubocurarina, fenadonul, codeina, morfina .a.ritrocite %2inidina, clorpromazina, imipramina, pentazocina

xcreia remediilor medicamentoase din organism (vezi tab.9)

'ab.9$ile de az a ecreiei remediilor medicamentoase din organism

%alea de excreie Mecanismul de excreie Remediile medicamentoase%u urina Giltrarea glomerular,

secreia tubular activ

Ma&oritatea medicamentelor n

forma liber (nelegat cu proteine).%u bila 'ransport activ, difuziapasiv, pinocitoza

5igitoxina, peniciline, tetracicline,streptomicina, c2inina, stri2nina

rin intestin 5ifuzia pasiv, secreiabiliar fr reabsorbie

5oxiciclina, acizii organice ionizate

%u saliv 5ifuzia pasiv, transportulactiv

eniciline, sulfamide, salicilai,benzodiazepine, tiamina, etanol

rin plm!ni 5ifuzia pasiv Remedii pentru narcoz in2alatorie,iodide, camfora, etanol

%u sudoarea 5ifuzia pasiv Hnele sulfamide, tiamina%u laptele 5ifuzia pasiv, transportulactiv

7nticoagulantele, antibioticele,tirostaticele, litiul, carbamazepina.

Garmacodinamia e un compartiment al farmacologiei care studiaz aciuneamedicamentelor asupra organismului, adic ea reflect modificrile anumitor funciiale organismului ca rspuns la interaciunea preparatelor medicamentoase cuorganismul.

Dn urma contactului dintre medicament i organism, se pot declana fenomenefizice sau mai frecvent, fenomene bioc2imice a cror intensitate depinde de numeroi

parametri cum ar fi* intensitatea, durata, timpul aciunii, potena, eficacitatea,selectivitatea medicamentului.

Kntensitatea aciunii depinde n primul r!nd de doz. 5oza este cantitatea demedicament care produce un anumit rspuns din partea organismului. 5oza se poateexprima fie global, fie se raporteaz la greutate (mai frecvent n pediatrie) sau lasuprafaa corporal (n reanumatologie, terapia intensiv).

'ipul de aciune al medicamentului se poate caracteriza prin mai multevariabile i anume*7. 7ciune principal, care are o anumit intensitate i pentru care medicamentul

este utilizat n terapeutic3


13/22

- i secundar de obicei de intensitate mai slab, i care poate fi benefic(exemplu 0 aciunea euforizant a glucocorticoizilor) sau advers (deexemplu, uscciunea gurii 0 dup atropin).

". 7ciune local (pe tegumente, mucoase, n tubul digestiv).- i aciune general sau sistemic ce apare dup absorbia unei substane.

%. 7ciune reversibil ce dureaz p!n la eliminarea sau inactivarea substaneiadministrate.- i ireversibil ce produce modificri ireversibile n organism.

5. 7ciune selectiv, aciune specific asupra unui anumit sistem sau organ$int3- i aciune nespecific, care se exercit prin intermediul unor substane

biologice active, mediatori c2imici, enzime, 2ormoni etc.

otena sau puterea de aciune, reprezint activitatea biologic selectiv a unuipreparat medicamentos, raportat la unitatea de greutate. %u c!t efectele

farmacodinamice ale unui medicament raportate la unitate de greutate sunt maiintense 0 cu at!t potena acestui preparat e mai mare. otena e dependent deafinitatea substanei active fa de receptori i este influenat de caracteristicelefarmacocinetice. %unoaterea potenei medicamentului e important pentru stabilireadozrii lui.

ficacitatea unei substane medicamentoase este reprezentat de efectulmaximal pe care poate s l produc. xemplu* compararea efectului analgezic alanalgezicelor neopiodide i a celor opioide n dureri de intensitate diferit.

1electivitatea medicamentelor. Dn general, agenii farmacologici au aciuni

multiple, fiindc pot influena mai multe enzime sau mai multe tipuri de receptori etc.5ar pentru terapie avem nevoie de o singur aciune, celelalte fiind aciuni nedoritesecundare, adverse. 5e aceea, spre deosebire de medicin secolelor trecute, idealulcreia era gsirea unui medicament, care s vindece toate bolile, (PpanaceuluniversalQ), unul din idealurile farmacologiei moderne e gsirea de medicamente c!tmai selective, care s aib un numr c!t mai mic de aciuni, dac se poate $ unasingur, s acioneze numai ntr$un singur loc, ntr$un singur mod i pe o durat c!tmai aproape de cea necesar.

Mecanismele de aciune ale medicamentelor.rincipalele mecanisme de aciune ale medicamentelor cunoscute p!n n

prezent s!nt*. aciuni bazate pe mecanisme fizico$c2imice simple3;. aciuni bazate pe mecanisme enzimatice39. aciuni prin intermediul receptorilor3:. mecanisme bazate pe eliberarea din depozitele celulare a unor substane

active3@. mecanisme bazate pe formarea legturilor covalente3


14/22

(. Medicamente cu aciuni azate pe mecanisme fizico-c0imice simple.7ciunea lor se poate exercita prin diferite mecanisme de acest tip*

a) Medicamentele aplicate pe piele sau mucoasa i care formeaz un stratprotector fa de agenii fizici sau c2imici* (unguente cu silicon, unguente

ce absorb razele ultraviolete, subcitratul coloidal de bismut n ulcer pepticetc)3b) 7bsorbantele. 1unt substane insolubile, care au o mare suprafa de

contact, fiind bine divizate (crbunele activat, utilizat n intoxicaii pentru aabsorbi substanele toxice din coninutul gastro$intestinal)3

c) 1ubstituienii de plasm care menin presiunea osmotic i oncoticnormal n circuitul vascular (substituenii) macromoleculari 0 dextran$8+,dextran$:+, gelatin i micromoleculari 0 sol. Aa%l +,F, soluii complexeRinger, =oc6e, etc3

d) urgativele osmotice (sruri greu absorbabile 0 sulfatul de magneziu,sulfatul de sodiu, lactoza, etc.) 0 soluiile 2ipertone atrag apa n intestin,coninutul crescut stimuleaz peristaltismul.

e) 5iureticele osmotice (ureea, manitolul)$ mresc mai nt!i presiunea2idrostatic n s!nge i respectiv filtrarea glomerular, apoi mpiedicreabsorbia de sodiu din tubii renali3

f) 7ciuni datorite proprietilor acide sau bazice* antiacidele alcalinizante(bicarbonatul de sodiu) i neutralizante (carbonatul de magneziu, de calciu),spermicidele aplicate intravaginal pentru acidifierea mediului.

g) 1c2imbtorii de ioni, care pot capta sau ceda ioni n tubul digestiv(colestiramina sc2imb ionii de clor cu diveri ioni acizi, fix!nd ndeosebiacizii biliari i fiind util n 2ipercolesterolemie i icter mecanic).

*. Medicamentele azate pe mecanisme enzimatice.Medicamentele ce acioneaz*a) prin in2ibiie enzimatic*- Kn2ibitorii de tripsin, 6alicrein 0 aprotinina 0 utilizat n pancreatita acut3- Kn2ibitorii ciclooxigenazei, enzim, necesar pentru formarea

prostaglandinelor, prostaciclinelor, tromboxanilor3

- Kn2ibitorii citocromilor 0 cianurile.b) rin competiie cu substratul enzimatic normal* $ antimetaboliii. 5up

structura lor, s!nt asemntoare cu substanele enzimatice normale lenlocuiesc, dar nu menin i funcia (exemplu 0 sulfamidele ntr ncompetiie cu acidul paraaminobenzoic i l nlocuiesc n sinteza microbiana acidului folic. Rezult un compus asemntor cu acidul folic, darincapabil s asigure multiplicarea celulelor.

c) rin deplasarea coenzimei i cuplarea cu apoenzima, form!nd un complexincapabil s ndeplineasc funcia enzimei respective. (xemplu*

anticoagulantele cumarinice deplaseaz vitamina C de pe enzimele cesintetizeaz protrombina i ali factori de coagulare.


15/22

. Aeostigmina in2ib activitatea colinesterazei ce duce la excitarea 1A%parasimpatic.

;. Kn2ibitorii M74$ Kprazida, Aialamida duce la activarea inervaiei simpatice.9. Genobarbitalul stimuleaz activitatea glucoroniltransferazelor 2epatice ce

duce la scderea nivelului de bilirubin n s!nge.

1. Medicamente cu aciuni prin intermediul receptorilor2Receptorii s!nt macromolecule cu rol de transmitere a informaiei n cardul

unui sistem biologic. Ma&oritatea receptorilor s!nt proteine sau acizi nucleici. i potavea funcii enzimatice, pot interveni ca mecanisme transportoare prin membrane saureprezint componente structurale importante pentru biologia celulei. 5in punct devedere bioc2imic, sunt molecule ce leag selectiv, n mod saturabil i cu afinitatemare n legand. 'ipul receptorilor fiecrei celule este determinat genetic.

Receptorii pot fi studiai*- la suprafaa celulelor (de exemplu* receptorii pentru muli 2ormoni

peptidici, glicoproteici, catecolamine, acetilcolina, prostaglandina)3- la nivel sinaptic i post$sinaptic (de exemplu* receptorii adrenergici,

colinergici, etc)3- intracelular, n citozol (de exemplu. Receptorii steroizi)- n interiorul nucleului celular (receptorul pentru triiodtironin)3- pe membranele nucleare, microsomiale i ale aparatului Jolgi (receptorii

pentru catecolamine, prolactin, 2ormonul somatotrop, somatomedin).

%elulele din organism emit i primesc informaii care le modific activitatea.%oordonarea activitii celulare subordonate se realizeaz prin intermediul unorsemnale c2imice. 7ceste semnale s!nt reprezentate de substane, care produse deanumite celule specializate, a&ung n mediul extracelular de unde prin intermediulreceptorilor i exercit aciunea asupra altor grupuri celulare.

5in aceast categorie de substane fac parte* 2ormoni, neuromediatori,substane biologic active, ansamblul acestor factori constitu!nd sistemul mesagerilor

primari.Receptorii au urmtoarele proprieti*

. %upleaz n anumite puncte, numite situsuri de afinitate i situsuri de activitate, cusubstane ce prezint o structur complementar cu cea a situsurilor anumite.;. Dn urma cuplrii, receptorii i modific structura spaial i repartiia sarcinilor

electrice transmi!nd pe aceast cale un stimul molecular.9. Modificrile configuraiei spaiale i electrice ale receptorului s!nt nsoite de

pierderea afinitii pentru molecula.:. Dn mod normal receptorii snt stimulai de moleculele ce au rol fiziologic n

organismul respectiv. 7lte molecule pot stimula receptorii numai dacconfiguraia lor spaial i electric este suficient de asemntoare cu cea amoleculelor cu rol de stimulator fiziologic. Medicamentele ce acioneaz prinintermediul receptorilor snt deci, substane a cror structura imit substaneleendogene.


16/22

7stfel putem concluziona, c nu exist Preceptori farmacologiciQ.Medicamentele folosesc doar receptorii existeni n organism, necesari pentrufunciile de autoreglare.

4 alt consecin e c medicamentele nu pot crea nici o funcie nou ntr$unorganism, ele pot numai stimula sau in2iba funciile pentru care este programat

biosistemul respectiv.@. Gorele intermoleculare ce fixeaz legtura dintre receptori i mesagerul c2imic cucare cupleaz snt slabe (legturi ionice, puni de 2idrogen, fore #an$der$aals),deoarece n mod fiziologic legtura trebuie s fie reversibil.


17/22

aflate la distan determin!nd reacii locale sau generale. Genomenul de eliberarepoate fi declanat i de traumatisme, arsuri, radiaie.

xemplu* efedrina utilizat n terapie ca simpatomimetic, elibereaznorepinefrina.

4. Mecanisme azate pe formarea legturilor covalente.Ma&oritatea absolut a medicamentelor utilizate n terapeutic formeaz cu

receptorii sau enzimele legturi reversibile.xist ns i substane care formeaz cu structurile biologice legturi

covalente, care av!nd o energie de legtur mare (de aproximativ ++ 6cal/mol) sntpractic ireversibile la temperatura corpului, i duc la distrugerea lor.

xemple*a) compuii organici fosforici (toxicele de lupt, insectiicdele) bloc2eaz ireversibil

colinesteraza,

b) p2enoxSbenzamina se leag ireversibil de receptorii pentru norepinefrin,realiz!nd o blocad simpatic de lung durat (pn cnd se formeaz noireceptori)3

c) alfaneurotoxinele din veninurile de cobr se leag de receptorii pentru acetilcolinblocnd ireversibil transmiterea muscular.

5. Mecanisme de aciune pe canalele ionice.1e cunosc substane active ce deprim transportul membranar al urmtorilor ioni*a) blocante ale canalelor de %a;B(nifedipina, verapamil, diltiazem)3

b) blocante ale canalelor de AaB(antiaritmicele membranostabilizatoare* c2inidina,procainamida etc)3

c) blocante ale canalelor de CB(clorpropamida)3d) blocante ale canalelor de %lT(picrotoxina).

6. Mecanisme de aciune direct asupra aparatului genetic.Hnele medicamente acioneaz direct acizii nucleici* 75A sau 7RA, influen!nd

informaia genetic i transmiterea ei.xemple*

a) ciclofosfamida (alc2ilant antineoplazic).

5. Mecanisme azate pe formarea de 7pori8 &n memrana celular.xemple*

a) Aistatina acioneaz prin realizarea unui PporQ la nivelul peretelui fundic3b) 'oxinele ciupercilor P7manita muscariaQ formeaz PporiQ n membranele

2epatocitelor, n caz de intoxicaii.

9. Mecanisme azate pe captarea de radicali lieri25e exemplu* vitamina .

Gactorii individuali, care influeneaz aciunea medicamentelor n organism*fectele farmacologice pot fi influenate de astfel de factori ca* greutatea idimensiunile corporale, v!rsta, sex, starea de sntate sau boala, factorul psi2ic,


18/22

administrarea anterioar a medicamentelor. 7ceti factori pot modificacompartimentul farmacocinetic i respectiv cel farmacodinamic.

Jreutatea i dimensiunile corporale influeneaz concentraia medicamentuluila locul de aciune. 5ozele medii sunt calculate pentru persoanele ntre ? i


19/22

%umularea 0 const n amplificarea efectelor unui medicament, c2iar pn lafenomene toxice c!nd biotransformarea i eliminarea s fie ncetinit.

Rolul factorului psi0ic &n farmacoterapie.%omplexitatea psi2icului uman i contextul social n care triete omul l fac

deosebit de susceptibil la sugestie i autosugestie.

1$a stabilit c 9+ din efectele unor medicamente (tranc2ilizante i altele) sedatoresc efectului placebo, adic autosugestie, bolnavului (xemple* 7',drotaverina).

:citocicele

Remediile ce mresc preponderent contractilitatea i tonusul miometrului*(. Preparate 0ormonale

a) oxitocinab) demoxitocinac) metiloxitocinad) pituitrina

*. Preparatele prostaglandineia) dinoprostona (rostin ;)

b) dinoprostul (rostin G;Uenzaprost G)c) sulprastonad) metenoprostul

e) carboprostul (rostin M@)f) gemeprostulRemediile ce mresc predominant tonusul miometrului*1. Preparate de secar cornut

a) ergotaminab) ergometrinac) metilergometrina

3. ;iverse2

a) ;$7"$"utoxamina

Remediile ce micoreaz contractilitatea i tonusul miomertului*(. *-adrenomimetice

a) 2exoprenalina (gSnipral)b) ritodrinul (pre$par)c) salbutamolul (ventolin)d) fenoterolul (partusisten)

e) terbutalina (bricanSl)f) izoxuprina (duvadilon)*. pasmoliticele miotrope

Remediile cu influen asupra miometrului

'ocoliticele


20/22

a) drotaverina (no$pa)b) rociverina (rilaten)

1. Anestezicele generalea) oxibatul (oxibutiratul sodic)

3. Antiinflamatoriile nesteroidiene

a) indometacinab) ibuprofenulc) acidul mefenamicd) naproxenul

4. ;iverse2a) sulfatul de magneziu

b) alcoolul etilicc) nifedipina

Particularitile farmacocineticii RM la gravide. 1e reduce volumul secreiei gastrice i peristaltismului stomacului, scade

motilitatea intestimului. 7bsorbia RM se trgneaz la administrarea per os.;. 7bsorbia RM introdus i/m sau s/c e redus din cauza micorrii circulaiei

periferice (la fel i i/c).9. Dn timpul graviditii se determin*

a) mrirea #1%3b) mrirea filtraiei renale3c) mrirea activitii enzimelor 2epatice (sub aciunea progesteronului)3

d) de asemenea trecerii RM la ft i lic2id amniotic.'oate acestea duc la micorarea concentraiei medicamentelor la gravide (ampicilina,gentamicina, cefazolina .a):. cunoscut c din sptm!na a @$a a graviditii p!n n perioada ; sptmni

dup natere e redus cuplarea RM cu proteinele plasmatice (n primul r!nd cualbuminele) din cauza*a) micorarea cantitii albuminelor (cu g la ++ ml)3

b) modificarea calitativ a albuminelor (ele s!nt cuplate cu acizii grai nesturaii 2ormoni)*

%a rezultat fracia liber a RM crete (de ex* fracia liber a diazepamului crete de 9ori).@. %reterea filtraiei renale modific cinetica RM. =a unele* spre exemplu la AaB

reabsorbia crete ce duce la reinerea volumului ec2ivalent de lic2id ca rezultat,apar edeme3$ =a glucoz filtraia depete reabsorbia ce condiioneaz glucozurie.


21/22

) rezena ductului venos, n urma cruia ;+$:+ din s!ngele v.umbilicalenimerete n vena cava inferior a ftului, ocolind ficatul.

;) ermeabilitatea barierelor 2isto2ematice e mare. =ipsa mielinizrii 1A% icreterea #= (volumul lic2idului extracelular) l face sensibil la RM 2idrofile ilimiteaz lezarea lui de RM lipofile.

9) 'ropismul selectiv a unor RM ctre unele esuturi i organe (tetraciclinele uortrec n esutul osos3 iar K9are afinitate ctre glanda tiroid).:) %apacitatea sczut de cuplare a RM cu proteinele plasmatice (cauza similar

gravidelor* micorarea cantitativ i calitativ al albuminelor).@) Kmaturitatea ma&oritii fermenilor i reaciilor metabolice.


22/22

Particularitile farmacocineticii RM la nou-nscui

. 7bsorbia RM din 'JK este ncetinit (se aseamn cu a maturilor la a

82 farmacocin si f

Documents