73. Sindromul mielodisplazic - de Medicina... · 73. Sindromul mielodisplazic - epidemiologie ... sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoză); se asociază frecvent monosomia 7. Patogenie

Download 73. Sindromul mielodisplazic -   de Medicina... · 73. Sindromul mielodisplazic - epidemiologie ... sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoză); se asociază frecvent monosomia 7. Patogenie

Post on 04-Feb-2018

219 views

Category:

Documents

3 download

TRANSCRIPT

73. Sindromul mielodisplazic - epidemiologie - istorie natural - clasificare TNM si histopatologica, - simptomatologie, - diagnostic - evoluie - indicaie terapeutic - principalele asocieri de chimioterapie Sindroamele mielodisplazice (SMD) sunt afeciuni clonale ale celulelor stem (sue) hematopoietice, caracterizate prin hematopoiez ineficace (citopenii variabile n sngele periferic, n contrast cu mduva hematopoietic normo-/hipocelular), care asociaz risc crescut de transformare n leucemii acute. Asocierea creterii i morii celulare anormale fac din SMD una dintre bolile hematologice cel mai dificil de tratat [1]. EPIDEMIOLOGIE Acest tip de patologie survine, de obicei, la persoanele vrstnice (vrst medie 60-75 de ani); doar 8-10% dintre adulii cu SMD au vrste o celul stem angajat deja spre linia mieloid. Trecerea de la aceasta la celula displazic are loc n urma unor evenimente succesive care confer celulei rezultante o capacitate proliferativ crescut. Rezultatul final al transformrii este o hematopoiez clonal (fapt demonstrat iniial prin studierea izo-enzimelor G6PD n celulele hematopoietice) ineficient, procesul fiind reglat de mutaii genice [18,20,21]. Studiile medulare la pacienii cu SMD au remarcat un turnover celular medular crescut. Creterea dramatic a ratei diviziunii celulare medulare contrasteaz n mod evident cu citopeniile periferice, ceea ce a sugerat existena unei apoptoze crescute; aceasta a fost documentat n celulele CD34+ medulare [19]. Alterarea funciei celulare este un alt element definitoriu al mielodisplaziei. Precursorii eritrocitari au un rspuns sczut la eritropoietin, ceea ce contribuie la anemie. n plus, celulele terminale difereniate din SMD au alterri funcionale. Granulocitele mature au activitate mieloperoxidazic scazut, iar trombocitele au funcia de agregare afectat [1]. Studiile de citogenetic au evideniat anomalii cromozomiale structurale i numerice al cror studiu ar putea lmuri mecanismul patogenic. Citogenetic Analizele au evideniat prezena de anomalii citogenetice clonale la aproximativ 50% dintre pacienii cu SMD de novo, i la 80% din cei cu SMD secundare [11,12,13]. Incidena anomaliilor cromosomiale este crescut n formele agresive, cu risc evolutiv crescut (AREB, AREB-t) fa de AR, ARS. Anomaliile cu prognostic bun (del(5q)) predomin n RA, iar cele cu prognostic rezervat (monosomia 7) n cazurile de AREB, AREB-t. n formele secundare chimioterapiei predomin monosomia 7, translocaiile, anomaliile complexe. TABEL 1. Anomaliile de cariotip n SMD Anomalii Inciden aproximativ (%) SMD de novo SMD secundare Deleii pariale Del 5q 20 20 Del 20q 3-4 anomalii cromosomiale echilibrate duc la generarea de oncogene de fuziune; translocaiile sunt mai frecvente n formele secundare (ex. translocaii implicnd PDGFR- au fost identificate n 5-10% din cazurile de leucemie mielo-monocitar cronic [LMMC]) [14]. anomalii cromozomiale dezechilibrate (pierderi sau ctigare de material genetic) plusurile de material genetic mai frecvent semnalate sunt trisomia 8, 11 i 21, dar anomaliile predominant descoperite n SMD sunt deleii nentmpltoare (sugernd un mecanism patogenic bazat pe pierderea unor gene supresoare de tumori sau haploinsuficiena genelor necesare mielopoiezei normale): pierderea crs 7 i Y, deleii pariale ale crs 5q, 20q, 11q, 7q16; la nivel molecular, aceastea se traduc n: afectarea unor gene codante pentru GM-CSF, M-CSF, IL-3, PDGF del(5q) implicarea genei codante pentru eritropoietin del(7q) implicarea genei codante pentru G-CSF del(17q) cariotip complex (prezena a >3 anomalii cromozomiale) asociat cu cel mai nefavorabil prognostic printre subtipurile de SMD i LAM; cazurile de SMD cu cariotip complex au ans mai mare de a evolua ctre LAM [16]. Anomaliile citogenetice constituie att un factor de prognostic independent, ct i un factor predictiv pentru rspunsul terapeutic [1,10]. Imunologie La pacienii cu SMD au fost puse n eviden anomalii imunologice care afecteaz toate elementele participante la realizarea rspunsului imunitar: Limfocitele B (LyB) hipergammaglobulinemie policlonal (mai ales n LMMC), sau hipogammaglobulinemie; a fost semnalat prezena de globuline monoclonale (unele cu activitate de autoanticorp anti-eritrocit sau anti-citoplasm neutrofil), i pot fi prezente anomalii funcionale ale LyB. Limfocitele T (LyT) pot fi sczute cantitativ cu reducerea predominant a CD4+, asociind i anomalii funcionale. Celulele natural killer (NK) sunt reduse numeric i imature funcional Monocitele, ca i celelalte linii celulare sangvine, i au originea n clona patologic, ceea ce le poate afecta numrul, dar mai ales funcia de prezentare a antigenului i de secreie citokinic [22,23]. Aceste anomalii se traduc n plan clinic prin: Cretere a susceptibilitii la infecii septicemii cu germeni Gram-negativi, bronhopneumopatii bacteriene; infeciile fungice i virale sunt rare. Asociere de patologii autoimune manifestri vasculitice cutanate, sarcoidoz, granulomatoz Wegener, periarterit nodoas, sindrom Behet, sindrom Sweet, eritem nodos, sindrom Sjgren, lupus eritematos sistemic, spondilit anchilozant, fasciit cu eozinofile. Cretere a complicaiilor autoimune trombopenie cu anticorpi antitrombocitari (20%), care poate rspunde la tratamentul PTI (steroizi, danazol, imunglobuline I.V.) Asociere frecvent cu neoplazii (mai ales limfoide i secretante de imunoglobuline) DIAGNOSTIC Diagnosticul de SMD poate fi pus doar dup o examinare amnunit a frotiului din sngele periferic, a mielogramei i, eventual, a biopsiei osoase, i se stabilete pe o combinaie de trsturi displazice, i nu doar pe una solitar. De obicei, diagnosticul este de excludere, impunnd infirmarea carenei n vitamina B12 sau folai, expunerii la metale grele, tratamentelor citostatice recente, unui proces inflamator n evoluie (inclusiv infecie HIV), sau a unei hepatopatii cronice [1,24-26]. Examen clinic SMD nu prezint simptome/semne clinice specifice (datorate n special citopeniilor). Aproximativ 50% dintre pacieni sunt asimptomatici la diagnostic, atenia fiind atras de hemograma realizat de rutin sau pentru o alt suferin, sau de manifestri de tip general ca inapeten i scdere n greutate. Hematopoieza ineficace progresiv duce la citopenii periferice n asocieri i severiti variabile, care pot deveni simptomatice: sindrom anemic progresiv (astenie, fatigabilitate, dispnee de efort) ce poate duce la confuzia cu o afeciune pulmonar sau cardiac, n special la vrstnici infecii recurente, cu diferite localizri (30% din cazuri), n contextul neutropeniei i afectrii funciei neutrofilelor sindrom hemoragipar (peteii, purpur, echimoze, sngerri gingivale, hematoame la traumatisme minore), sau (rar) hemoragii severe digestive, urinare, retiniene, n SNC splenomegalie grad I (10-20% din cazuri, mai frecvent n LMMC), hepatomegalie (5-25% dintre pacieni), adenopatii (5-15% din cazuri) afeciuni dermatologice dermatoza neutrofilic acut (sindrom Sweet), pioderma gangrenosum Investigaii paraclinice Hemograma anemie (80% dintre pacieni) normo-/macrocitar, sau microcitar la cei cu anemie sideroblastic; pe frotiu pot fi evideniate anomalii morfologice i precursori nucleai. Diagnosticul de SMD este puin probabil n absena anemiei. numr de leucocite normal sau leucopenie (25-30% din cazuri, dar procentajul variaz cu subtipul de SMD 80% din pacienii cu AREB-t). Cnd monocitele depesc 1.000/mm3, este vorba de subtipul LMMC; o parte dintre aceti pacieni se pot prezenta cu leucocitoz 100.000/mm3. Granulocitele pot prezenta anomalii morfologice cu hipogranulaie i/sau hiposegmentare (fenomen pseudo-Pelger-Het) i anomalii citochimice (scderea mieloperoxidazei, creterea -naftil esterazei). Pe frotiu pot fi puse n eviden mielocite i blati. Muli pacieni prezint limfopenie (subpopulaia CD4+ sczut, subpopulaia CD8+ normal / uor crescut). Celulele NK pot fi sczute, cu activitate deficitar. trombocitopenie (40% dintre cei cu anemie sideroblastic, 65% dintre ceilali, Pentru diagnosticul SMD i definirea subtipului, este foarte important s se determine procentul de blati din sngele periferic i mduva osoas, care reprezint un factor important de prognostic n ceea ce privete supravieuirea i riscul de evoluie spre o leucemie acut. n funcie de acest procentaj (CLASIFICARE Clasificarea FAB Asociaia de citologi franco-americano-britanic (FAB) a realizat (1982) o clasificare a SMD cu semnificaie clinico-evolutiv, prognostic, i terapeutic. Pentru definirea celor 5 subtipuri, s-au luat n considerare: gradul de dismielopoiez, procentul de blati n sngele periferic i n mduv, procentul sideroblatilor n inel, numrul de monocite din snge i mduv, prezena corpusculilor Auer [27,28]. Anemia refractar (AR) Aceast form se caracterizeaz prin anemie cu numr sczut de reticulocite (Clasificarea OMS Organizaia Mondial a Sntii a definit (1999) un nou sistem de clasificare a SMD, care difer de FAB. n primul rnd, studiul genetic a fost identificat ca o tehnic important i independent n diagnosticul i n evaluarea prognostic a SMD. n al doilea rnd, anumite subtipuri (LMMC i AREB-t) au fost reclasificate, i au fost create subtipuri noi: citopenia refractar cu displazie multiliniar (CRDM), SMD neclasificabil (SMD-n), sindromul 5q. Conform clasificrii FAB, era necesar cel puin o displazie bilinear pentru a stabili diagnosticul de SMD; stadializarea OMS accept displazia monolinear pentru diagnosticul de AR i ARS, cu urmtoarele condiii: absena altor cauze de displazie persistena displaziei cel puin 6 luni Pentru a stabili diagnosticul de SMD, trebuie realizat o reevaluare atent a morfologiei i corelarea cu manifestrile clinice, pentru c o serie de medicamente i infecii virale (inclusiv HIV) pot antrena unele modificari morfologice medulare similare celor care caracterizeaz SMD [29,30]. LMMC Pacienii cu LMMC constituie un grup heterogen; unii autori au ncercat s fac o distincie ntre LMMC mielodisplazic (fr hiperleucocitoz i organomegalie, dar cu pancitopenie semnificativ i displazie medular trilinear), i LMMC mieloproliferativ (cu hiperleucocitoz, splenomegalie i simptome datorate hipermetabolismului). S-a observat, ns, c prima form evolueaz spre cea de a doua, nct ar trebui privite ca dou etape ale aceleai afeciuni i nu ca entiti separate. OMS a plasat LMMC, mpreun cu LMMC juvenil i LMC, ntr-un grup independent: sindroame mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMP). Analiza acestui grup de pacieni a individualizat un subgrup, de obicei cu form proliferativ de LMMC, caracterizat prin t(5;12)(q33;p13). Consecina acestei translocaii este fuziunea care apare ntre domeniul tirozinkinazic al receptorului PDGF- i un membru al familiei ETS de factori de transcripie (TEL), conducnd la proliferare mieloid crescut; la aceti pacieni s-a utilizat cu succes tratamentul cu imatinib. AREB-t Datorit tendinei accentuate de evoluie spre LAM, a prognosticului i atitudinii terapeutice similare cu aceasta, AREB-t a fost exclus n clasificarea OMS din grupul SMD i trecut n grupul LAM (limita arbitrar pentru definirea leucemiilor acute, de 30% blati n mduv, a fost cobort la 20%). La aceasta se adaug toate mielodisplaziile cu anomalii citogenetice de tip leucemic: t(8;21)(q22;p22), inv(16)(p13 ;q22), t(15 ;17) 11q23. Aceast schimbare are implicaii asupra atitudinii terapeutice. n acest context, trebuie reinut faptul c SMD nu sunt definite numai de procentul de blati, dar i de un ritm diferit de evoluie a bolii, legat de trsturi biologice distincte care le difereniaz de LAM de novo. n plus, raspunsurile terapeutice pot diferi ntre cele dou grupuri de pacieni. Decizia de a trata pacienii care au blati medulari ntre 20 i 30% cu terapie intensiv ca n cazul LAM este complex i trebuie individualizat. Clinicianul trebuie s ia n considerare factori ca vrsta, antecedentele, citogenetica, comorbiditi, ritmul bolii, statusul de performan. SMD-n Sistemul de clasificare OMS definete cazurile cu caracteristici SMD, care ns nu se ncadreaz n nici un alt subtip, ca SMD-n. CRDM Pacienii cu CDRM prezint neutropenie, trombocitopenie, blati >1% n snge i >5% n mduv. Anomaliile cromosomiale sunt similare celor din AREB. Sindromul 5q Deleia 5q reprezint cea mai frecvent anomalie citogenetic ntlnit n SMD (10-25% din cazurile de SMD i 5-10% din cazurile de LAM), izolat sau asociat cu alte anomalii. Deleia 5q este semnalat i n 20% din cazurile de SMD induse de chimio-/radioterapie, dar de obicei asociat cu alte anomalii (cel mai frecvent monosomia 7) [31]. Din punct de vedere clinico-biologic i evolutiv, SMD cu del(5q) se mpart n dou categorii: SMD cu 5q izolat (50% din cazuri, predominan feminin 2.5:1, media vrstei la diagnostic 65-70 ani) se caracterizeaz prin anemie sever, recidivant i sistematic care antreneaz un necesar transfuzional crescut, asociind constant o macrocitoz adesea marcat. Neutropenia i trombocitopenia sunt prezente n 20% din cazuri, trombocitoza fiind mai frecvent semnalat. Splenomegalia (adesea absent n restul SMD) este prezent n 25% din cazuri. Din punct de vedere al tipului FAB, n 75% din cazuri sunt anemii refractare, AREB n 15% din cazuri, AREB-t i ARS n restul. Dismegacariopoieza este constant, cu aspect tipic (megacariocite mari, hipolobulate sau unilobulate, cu nucleu excentric). Evoluia spre LA este rar (10%), prognosticul fiind relativ bun cu excepia necesarului transfuzional mare i risc de hemocromatoz secundar (supravieuire median de aproximativ 60 luni). SMD cu 5q asociat cu alte anomalii (predominan feminin) anemia este constant i recidivant; leucopenia i trombocitopenia sunt mai frecvente, trombocitoza fiind semnalat n Forme variante SMD secundare tratamentelor citostatice Se manifest printr-o continuitate a transformrii de la pancitopenie cu displazie i Intermediar-1 0.5-1 42 3.3 Intemediar-2 1.5-2 15 1.1 nalt 2.5 5 0.2 * Intervalul pn cnd 25% dintre pacienii din grupul respectiv dezvolt LAM. Scorul prognostic Lille Valoarea prognotic a factorilor de risc Blati medulari Trombocite Cariotip 0: 75.000/mm3 0: normal, diploid, sau anomalii unice 1: 5-10% 1: Tr 10% Grupa de risc Scor Supravieuire median (luni) Evoluie spre LAM (%) Sczut 0 55 14 Intermediar 1-2 24 32 Crescut 3-4 6 60 PRINCIPII DE TRATAMENT Obiectivele principale ale terapiei n SMD includ: amnarea momentului transformrii n leucemie acut rat sporit a rspunsurilor (clar definite) ameliorare hematologic cu scderea necesarului transfuzional scderea incidenei complicaiilor infecioase ameliorarea calitii vieii Ori de cte ori este posibil, atitudinea terapeutic se va baza pe scorul prognostic (SSPI), vrsta i statusul de performan al pacientului, acestea avnd o influen determinant asupra toleranei faa de anumite terapii intensive. SSPI va fi calculat n timpul unei faze stabile a bolii i nu ntr-o faz dezechilibrat (ex. asocierea unui proces infecios activ). Determinarea stabilitii relative a valorilor hemogramei pe un interval de cteva luni (urmrirea n timp) este foarte important pentru a aprecia dac boala pacientului este stabil sau progreseaz, i inclusiv transformarea incipient n LAM [1,24-26,39,40]. Rspunsul la tratament Pentru decizia terapeutic n SMD (terapie de susinere, terapie de joas intensitate, terapie intensiv, i/sau terapii noi, experimentale) este important utilizarea criteriilor de rspuns standardizate de ctre International Myelodisplastic Syndromes Working Group (IMDSWG) [41]: Remisiune complet (RC) Evaluare medular: 2 luni), PMN >1.500/mm3 (fr CSF, persistent >2 luni), Tr >100.000/mm3 (fr factor de cretere, persistent >2 luni), blati 0%, fr displazie. Remisiune parial (RP) Toate criteriile de la RC, cu excepia: Evaluare medular: scderea procentului de blati cu >50%, sau trecerea ntr-o form mai puin avansat din clasificarea FAB. Celularitatea i morfologia nu sunt relevante. Boal stabil Incapacitatea de a obine o RP fr semne de progresie a bolii pe o perioad 2 luni. Eec terapeutic Deces n timpul tratamentului, sau progresia bolii (agravarea citopeniilor, creterea procentajului de blati medulari, sau stadiu FAB mai avansat decat cel preterapeutic). Recdere dup RC/RP Reprezentat prin unul sau mai multe din urmtoarele criterii: Revenirea la procentul de blati medulari preterapeutic Scderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% fa de nivelul maxim atins n RC/RP Reducerea Hb cu 2 g/dl Dependen transfuzional Progresia bolii 50%, sau la >5% 5-10% blati medulari: creterea procentului de blati cu >50%, sau la >10% 10-20% blati medulari: creterea procentului de blati cu >50%, sau la >20% >20-30% blati medulari: creterea procentului de blati cu >50%, sau la >30% Una din urmtoarele: scderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% fa de nivelul maxim atins n RC/RP, reducerea Hb cu 2 g/dl, sau dependen transfuzional Transformarea bolii transformarea n LA (>30% blati medulari) Rspuns citogenetic Necesit analiza a 20 metafaze prin examen citogenetic clasic: Major: nici o anomalie citogenetic detectabil, dac existau preterapeutic Minor: reducerea metafazelor anormale cu >50% (se poate utiliza suplimentar FISH) Beneficiu clinic Evaluarea se face cu ajutorul unor chestionare specifice (ex. FACT): ameliorarea calitii vieii n termeni fizici, funcionali, emoionali, sociali i spirituali Rspuns hematologic (RH) Trebuie s dureze 2 luni, n absena tratamentului citotoxic, i va fi texprimat prin numrul de linii influenate pozitiv la fiecare individ. Rspuns eritrocitar (RE) Major: cretere a Hb cu >2 g/dl (pacieni cu valoare preterapeutic a Hb de anemie, dozri de fier, vitamin B12 i folai; dup excluderea sau asigurarea unui tratament corespunztor pentru acestea, trebuie avut n vedere terapia anemiei datorate SMD. Transfuziile de mas eritrocitar Atitudinea terapeutic standard este reprezentat de transfuzia de concentrat eritrocitar administrat, n general, cnd pacientul este simptomatic sau cnd Hb scade sub 8-9 g/dl (valoarea-prag a Hb sub care transfuzia este obligatorie este dificil de definit, deoarece trebuie avut n vedere i impactul clinic al anemiei), momentul transfuziilor i ritmul fiind ns adaptate individual. Pacienii cu anemie cronic trebuie transfuzai pentru a permite oxigenarea tisular adecvat, o bun calitate a vieii i o activitate fizic i intelectual corespunztoare. Transfuzia se va realiza cu concentrat eritrocitar izogrup, izoRh, de preferin deleucocitat; pentru pacienii candidai la transplant de celule stem hematopoietice se prefer produsele deleucocitate, iradiate, negative pentru CMV, de la ali donatori dect cei familiali (risc de imunizare la antigene familiale ce poate afecta alogrefa). Chelatorii de fier Dei terapiile specifice pentru SMD pot reduce necesarul transfuzional, o parte dintre pacieni nu vor raspunde la acestea, transfuziile antrennd, n timp, ncrcarea organismului cu fier. Fierul nelegat de transferin (generat cnd capacitatea de legare a transferinei este depit) se combin cu O2 pentru a forma radicali liberi de oxigen, ce antreneaz peroxidarea lipidelor (alterri membranare), alterarea proteinelor, ADN i a organelor (ficat, cord, glande endocrine) [42]. Terapia eficient a acestei sideroze transfuzionale la pacientii cu SMD (terapia chelatorie) se realizeaz cu ajutorul desferoxaminei (DFO): Indicaii: pacieni care au primit deja 20-30 uniti de concentrat eritrocitar, la care se ateapt administrarea de transfuzii ulterioare, cu feritin seric >2.500 mcg/l. Dozare: 20-40 mg/kg/zi S.C. n 12h, pe timpul nopii, 5-7 zile/sptmn; o form alternativ de administrare este 1-2 g bolus S.C. x 2/zi. Datorit T1/2 scurt al DFO, administrarea n bolus I.V. nu este util n suprancrcrile mariale cronice. Dup o lun de tratament cu DFO trebuie iniiat tratamentul cu vitamin C 100200 mg/zi (dup instalarea perfuziei de DFO). Monitorizare: Se recomand scderea nivelului feritinemiei sub 1.000 mcg/l; dac concentraia seric de feritin scade sub 2.000 mcg/l, doza de DFO trebuie redus (25 mg/kg/zi). Se va practica audiometrie i examen oftalmologic nainte de nceperea tratamentului DFO, care vor fi repetate cel puin anual. Se va urmri funcia cardiac, hepatic, pancreatic. Datorit dificultilor logistice de administrare a DFO i complianei sczute a pacienilor la acest tratament, au aprut 2 forme cu administrare oral: deferiprone/L1 i deferasirox/ICL670, ultimul fiind deja aprobat de FDA. Factorii de cretere Eritropoietina (EPO) i factorii de cretere leucocitari (G-CSF) promoveaz creterea i diferenierea progenitorilor hematopoietici, fiind i inhibitori puternici ai apoptozei. EPO poate ameliora nivelul Hb, reducnd sau eliminnd necesarul transfuzional la aproximativ 20-25% dintre pacienii neselectai cu SMD cu risc sczut (SSPI), cu o rat mai mare a rspunsurilor n AR dect n ARS. Avantajul EPO fa de transfuzii este c evit fluctuaiile valorilor Hb. Adugarea de doze sczute de G-CSF acioneaz sinergic, stimulnd rata rspunsurilor eritroide (n special la pacienii cu ARS FAB), prin inhibarea puternic a eliberrii citocromului C i a apoptozei secundare n eritroblatii ARS [43-45]. Rspunsul la tratamentul cu EPO+G-CSF poate fi anticipat combinnd informaii despre necesarul transfuzional preterapeutic (2 uniti/lun) i nivelul seric al EPO ( 500 U/l). Pacienii cu 2 factori nefavorabili (necesar transfuzional crescut i nivel crescut al EPO) au o probabilitate sczut de a rspunde la tratament [12]. Pacienii cu AR i cu AREB (fr indicaie de chimioterapie / transplant de celule stem) simptomatici, cu necesar transfuzional absent sau sczut (< 2 uniti/lun) i nivel bazal de EPO date care s susin utilizarea de rutin a transfuziilor profilactice cu granulocite, i nici a antibioticelor la pacienii cu SMD. La pacienii neutropenici se impune introducerea antibioterapiei asociate, cu spectru larg la apariia febrei, dup efectuarea bilanului bacteriologic. Dac perioada de neutropenie este prelungit, se poate recurge la factori de cretere pentru scurtarea ei. Utilizarea de G-CSF sau GM-CSF la pacienii cu SMD a determinat creterea relativ rapid (20%; nu se vor folosi la cei cu SMD cu risc crescut (SSPI). Terapia non-intensiv Chimioterapia n doze mici Citozin-arabinozid (ara-C) utilizat n doze reduse (diverse scheme: 3-10 mg/m2/12h, 2-4 sptmni; 25 mg/zi, 5-10 zile; 50 mg/zi, 6 zile), cu scopul de a induce un proces de difereniere normal pe clona patologic. Eficacitatea a fost limitat (rspuns doar la 30% dintre pacieni, n mare parte parial i cu o durat medie de 12-18 luni, fr ameliorarea evoluiei), i pare a fi datorat mai degrab efectului citotoxic. S-au utilizat.. Acest tratament nu se recomand dect stadiilor AREB, AREB-t, LMMC. Hidroxiuree utilizat fr rezultate notabile. Terapia imunosupresiv Mult timp, principalul tratament al pacienilor cu SMD au fost corticoizii, cu o rat a rspunsurilor n jur de 20%, dar cu complicaii multiple. Administrarea globulinei anti-timocitare (GAT) poate fi eficace la un subgrup de pacieni cu SMD cu risc sczut (AR FAB), rspunsurile fiind semnificativ asociate cu pozitivitatea HLA-DR15, vrsta tnr (< 60 ani) i istoricul transfuzional scurt. Tratamentul cu ciclosporin A (CyA) a indus ameliorri hematologice la 60% dintre pacienii tratai, n special cei cu AR. Factorii predictivi ai rspunsului par a fi aceiai ca pentru GAT, dar amplitudinea rspunsului este mai mic [46]. Agenii manipulatori ai micromediului medular Studiile recente au pus n eviden participarea micromediului medular (celule endoteliale, fibroblati, alte celule stromale, celulele imune efectoare i unele citokine elaborate de acestea) n patogenia SMD i meninerea clonei neoplazice. Densitatea microvascularizaiei este crescut n mduva pacienilor cu LAM i SMD. Este recunoscut rolul unor substane proangiogenice (VEGF) n creterea celulelor neoplazice, prin intermediul microvascularizaiei. n SMD (mai ales cele indolente), citopeniile periferice n contextul unei mduve hipercelulare au sugerat existena unei apoptoze crescute, probabil datorit secreiei de ctre celulele stromale a unor substante proapoptotice (TNF). Aceste constatri au condus la ideea utilizarii unor molecule cu rol antiangiogenic i antiapoptotic n tratarea pacienilor cu SMD. Thalidomid are numeroase efecte biologice, printre care imunomodularea i inhibarea angiogenezei. A fost folosit la pacienii cu SMD ca monoterapie sau n asociere, n doze de 300 mg/zi, rezultatele fiind favorabile mai ales la cei cu nivel citokinic sczut. Thalidomid poate duce la scderea semnificativ a necesarului transfuzional la circa 20% dintre pacienii cu SMD de risc sczut. Rspunsul este predominant eritrocitar, cu un efect minor asupra altor citopenii. Poate fi eficient la unii pacieni care nu au rspuns la EPO [46]. Lenalidomid, analog 4-amino-glutarimidic al thalidomid, este mai puternic dect acesta i nu are toxicitate neurologic i teratogen. Este activ n unele subgrupe de pacieni cu SMD, n special cei cu del(5q31). Rezultate preliminarii recente sugereaz c aproximativ 40% dintre pacienii cu SMD expui la lenalidomid i amelioreaza cifra eritrocitar sau i scad necesarul transfuzional [47]. Trioxidul de arsen poate induce apoptoz i difereniere n liniile celulare hematopoietice in vitro. n studii clinice, doze de 0.25 mg/kg/zi x 5/sptmn, 2 sptmni, cu 2 sptmni de pauz terapeutic au determinat scderea necesarului transfuzional, dup 8-12 sptmni de tratament. Molecule cu aciune anti-TNF direct sau antireceptor TNF n studiu Anticorpii monoclonali umanizai anti-CD33 protein aparinnd diferenierii mieloide precoce, exprimat de mieloblati la >90% dintre pacienii cu LAM i la 20-50% dintre cei cu SMD (mai ales AREB i AREB-t, blastoz medular crescut, cariotip anormal) simpli / conjugai cu caliacheamicin (gemtuzumab) sau izotopi radioactivi, pot constitui o alternativ mai puin toxic la terapia standard n LAM i SMD. Produc adesea citopenii prelungite (risc la persoanele n vrst). Agenii difereniatori Clona hematopoietic displazic prezint un blocaj al procesului de difereniere fiziologic, agenii difereniatori putnd induce parcurgerea etapelor intermediare pn la stadiile mature, cu caractere morfo-funcionale normale. Acidul 13-cis-retinoic 1-4 mg/kg/zi (25-125 mg/m2/zi) i acidul all-trans-retinoic (ATRA) 45 (10-250) mg/m2/zi au obinut rezultate mediocre. 1,25-dihidroxivitamina D3 0.25-0.75 mg/zi i analogii si pot induce diferenierea, antagonizeaz apoptoza i inhib proliferarea anumitor celule tumorale in vitro, dar cu rezultate clinice slabe; dozele sunt limitate de apariia hipercalcemiei. Interferonii (n special IFN-) au determinat la unii pacieni remisiuni pariale sau complete dup 6-12 luni de tratament. Modularea epigenetic Modularea epigenetic a funciei genice este un mecanism celular foarte puternic n procesul transcripional, a crui nelegere a permis apariia unor noi inte terapeutice, cum ar fi deblocarea transcripiei unor gene supresoare de tumori (GST) silenioase n SMD, ceea ce ar promova maturarea hematopoietic. Barierele structurale in calea transcripiei rezult fie din suprametilarea ADN, fie din subacetilarea histonelor asociate ADN. Analogii pirimidinici hipometilani ai ADN, 5-azacitidina i 5-aza-2-deoxicitidina (decitabina), reduc hipermetilarea i induc re-exprimarea unor GST-cheie n SMD. 5-azacitidina (inhibitor al metiltransferazei ADN, DMTI), i-a demonstrat (studii de faz III) rolul n scderea riscului de transformare leucemic, ameliorarea calitii vieii i chiar a supravieuirii. Tratamentul (75 mg/m2/zi S.C. x 7 zile/lun, 4-6 cicluri) este indicat la pacienii cu SMD cu forma progresiv sau cu risc relativ crescut, obinnd rspunsuri hematologice n 60% din cazuri (7% RC, 16% RP) [39,49]. 5-aza-2-deoxicitidina (decitabina) 15 mg/m2 I.V. (perfuzie 3h) x 3/zi, 3 zile consecutive la fiecare 6 sptmni (10 cicluri) a antrenat rezultate ncurajatoare la pacienii cu SMD cu risc relativ crescut (conversie citogenetic 30%, rspuns global 49%, rat de rspuns 64%). Deoarece are o toxicitate redus, se are n vedere utilizarea i la pacienii cu risc relativ sczut [50]. Statusul de acetilare al histonelor joac un rol cheie n reglarea transcripiei genelor i este strns legat de metilarea ADN. Creterea activitii histon-deacetilazei (increased histone deacetylase activity, HDACs) poate duce la diminuarea epigenetic a expresiei GST n SMD. Acidul valproic, inhibitor al deacetilrii histonei administrat P.O., n combinaie cu ATRA, pare a fi eficient la un numr limitat de pacieni cu SMD i leucemie. Terapia intensiv Chimioterapia intensiv Scopul CHT este eradicarea clonei neoplazice (mai rezistent dect n alte hemopatii), permind regenerarea hematopoiezei normale (reziduale), cu remisiuni pe termen lung. Este rezervat cazurilor cu risc evolutiv nalt i celor transformate n LAM. Deoarece biologia SMD cu risc nalt este similar celei a LAM, se utilizeaz, cel mai adesea, protocoale de tip ara-C+antraciclin (3+7 sau 3+5) sau ara-C n doze mari; rezultatele sunt ns mai slabe (remisiuni mai scurte i recderi mai frecvente), durata aplaziei post-terapeutice este mai mare, i numrul de decese toxice este superior. Rspunsul terapeutic pare influenat de: Vrst rezultate mai bune la pacienii care ofer anse de vindecare, ca i n LMMC. Transformarea n LA scade considerabil ansa unui rspuns terapeutic bun. Anomaliile de cariotip par a nu influena rspunsul la alogref, dar antreneaz un procentaj superior de recderi, mai ales la pacienii cu blastoz medular crescut (AREB, AREB-t). Complicaiile post-gref, mai ales reacia gref-contra-gazd, sunt mai frecvente n SMD dect n LAM. SSPI este un factor de prognostic important, influennd durata de supravieuire fr boal la 5 ani (IPS sczut/INT-1 60%, INT-2 36%, IPS crescut 28%). Sursa de celule sue o reprezint mduva osoas (alogrefa medular), sngele periferic (dup stimularea cu factori de cretere), i mai nou, nc n studiu, sngele din cordonul ombilical. Se prefer utilizarea de celule sue periferice mobilizate cu G-CSF, deoarece ofer, aparent, o reacie gref-contra-boal mai intens o putere de grefare mai mare, dei cu preul unei incidene crescute a bolii gref-contra-gazd, mai ales forma cronic (ar putea fi redus prin utilizarea pretransplant a GAT). Reacia gref-contra-boal boate fi stimulat i potenat prin injectarea postgref de celule limfoide de la donor (donor lymphocytes infusion, DLI), eficient n prevenirea recderilor mai ales dac au fost utilizate regimuri non-mieloablative de condiionare a grefei. Regimuri intensive de condiionare pentru gref: iradiere corporal total (total body iradiation, TBI) 6 x 200 cGy + busulfan 7 mg/kg + ciclofosfamid 120 mg/kg TBI + ciclofosfamid busulfan + ciclofosfamid Regimuri non-mieloablative de condiionare a grefei: Rusell: fludarabin I.V. x 5 zile + busulfan 3.2 mg/kg I.V. x 4 zile (+ GAT 4.5 mg/kg + metotrexat + ciclosporin A, pentru profilaxia bolii gref-contra-gazd) MD Anderson: fludarabin I.V. 40 mg/m2/zi + busulfan 130 mg/m2/zi I.V. x 4 zile FAI: fludarabin 120 mg/m2 + ara-C 4 g/m2 + idarubicin 36 mg/m2 FM: fludarabin 100-150 mg/m2 + melfalan 140-180 mg/m2 Momentul grefei, n raport cu diagnosticul, depinde de factorii de risc: pacienii cu exces de blati medulari, citopenii severe (cu excepia unei anemii izolate) sau anomalii de cariotip cu risc (7, 8+, anomalii complexe) trebuie grefai rapid, atunci cnd exist donor. pacienii fr exces de blati i cu cariotip normal sau doar del(5q) sau del(20q) vor primi terapie de susinere, vor fi supravegheai periodic i grefai doar n caz de evoluie spre o form mai agresiv. n absena unui donor familial (din fratrie), se poate apela la un donator nenrudit, sau chiar la autogref. Autogrefa Se afl nc n studiu, datorit riscului potenial de contaminare a grefonului cu celule stem hematopoietice clonale patologice, chiar i la pacienii cu remisiune complet post-chimioterapie. Totui, unele studii susin existena celulelor reziduale policlonale normale, care pot fi recoltate i autogrefate. Se aplic, n general, doar dup obinerea remisiunii post-terapeutice. Regimurile de condiionare sunt variabile. Se pot utiliza celule stem medulare sau recoltate din sngele periferic (citaferez), fie n faz stabil, fie dup CHT asociat cu un factor de cretere. n acest ultim caz rezultatele sunt mai puin bune, cu anse crescute de reevoluie a bolii [1,51-54]. Combinaii terapeutice Utilizarea de asocieri terapeutice, cu medicamente aparinnd diferitelor categorii, ar putea ameliora rspunsul. Astfel de asocieri sunt n studiu: acid 13-cis-retinoic 60 mg/m2/zi + ara-C 5 mg/m2/12h, 14 zile/lun interferon 3 MU/zi + acid retinoic / vitamin D3 ATRA 45 mg/m2/zi, 12 sptmni + G-CSF 5 g/kg/zi ara-C + G-CSF/GM-CSF sau IL-3 STRATEGIE TERAPEUTIC Pn n prezent nu exist un consens n ceea ce privete strategia terapeutic n SMD. Nici unul din mijloacele terapeutice utilizate nu s-a dovedit capabil s amelioreze hematopoieza ineficace, i deci evoluia i prognosticul bolii. Singurul tratament cu potenial curativ este alogrefa medular, dar aceasta este aplicabil doar la un numr redus de cazuri. Principala atitudine terapeutic rmne tratamentul de susinere. Pentru stabilirea algoritmului terapeutic n SMD, toi pacienii trebuie s beneficieze de o terapie de susinere corespunztoare. S-a propus o stratificare iniial a pacienilor n funcie de citopeniile semnificative, n dou mari grupe: cu risc relativ sczut, care cuprinde grupele de risc SSPI sczut i intermediar-1 cu risc crescut, care cuprinde grupele de risc SSPI intermediar-2 i crescut innd cont de criteriile IMDSWG, pentru primul grup obiectivul terapeutic major este ameliorarea hematologic, n timp ce pentru al doilea scopul este modificarea evoluiei bolii. Rspunsul citogenetic i ameliorarea calitii vieii sunt ali parametri importani. La pacienii cu SMD cu prognostic favorabil se poate opta pentru o perioad de supraveghere fr utilizarea unei terapii specifice (watch and wait). Atunci cnd este posibil, aceast atitudine va fi adoptat i la pacienii cu forme mai avansate de boal, pentru a atinge o faz de stabilitate a bolii, i a evalua necesitatea unei anumite terapii. Terapia pacienilor cu risc sczut/intermediar (IPSS Low/Intermediate-1) Se recomand monitorizarea atent pentru progresia bolii i luarea n considerare a dorinelor pacientului n ceea ce privete terapia. Pacienii cu SSPI sczut Chimioterapia intensiv sau ACSH nu sunt de regul recomandate. Pacienii cu SSPI Intermediar-1 Toi pacienii Toi pacienii 36. Greenberg P, Cox C, Le Beau MM et al. Erratum: International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1998;91:1100. 37. Germing U, Gattermann N, Strupp C, et al. Validation of the WHO proposals for a new classification of primary myelodysplastic syndromes: a retrospective analysis of 1600 patients. Leuk Res 2000;24:983-992. 38. Schiffer CA. Clinical issues in the management of patients with myelodysplasia. Hematology ASH 2006. 39. Hellstrm-Lindberg E. Update on supportive care and new therapies: immunomodulatory drugs, growth factors and epigenetic-acting agents. Hematology ASH, 2005. 40. Koeffler HP. Mielodysplastic syndromes. Hematol/Oncol Clin N Am 1992;6(3):485-722. 41. Cheson BD, Bennett JM, Kantarjian H, et al. Report of an international working group to standardize response criteria for myelodysplastic syndromes. Blood 2000;96(12):3671-3674. 42. Greenberg PL. Myelodysplastic syndromes: iron overload consequences and current chelating therapies. J Natl Compr Cancer Netw 2006;4:91-96. 43. Tehranchi R, Fadeel B, Forsblom AM, et al. Granulocyte colony-stimulating factor inhibits spontaneous cytochrome C release and mitochondria-dependent apoptosis of myelodysplastic syndrome hematopoietic progenitors. Blood 2003;101:1080-1086. 44. Italian Cooperative Study Group for rHuEpo in Myelodysplastic Syndromes. A randomized double-blind placebo-controlled study with subcutaneous recombinant human erythropoietin in patients with low-risk myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1998;103:1070-1074. 45. Hellstrom-Lindberg E, Gulbrandsen N, Lindberg G, et al. A validated decision model for treating the anaemia of myelodysplastic syndromes with erythropoietin + granulocyte colony-stimulating factor: significant effects on quality of life. Br J Haematol 2003;120:1037-1046. 46. Biesma DH, van den Tweel JG, Verdonck LF. Immunosuppressive therapy for hypoplastic myelodysplastic syndrome. Cancer 1987;79:1548. 47. Musto P, Falcone A, Sanpaolo G, et al. Thalidomide abolishes transfusion-dependence in selected patients with myelodysplastic syndromes. Haematologica 2002;87:884-886. 48. List A, Kurtin S, Roe DJ, et al. Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes. N Engl J Med 2005;352:549-557. 49. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: A study of the CALGB. J Clin Oncol 2002;20:2429-2440. 50. Kantarjian H, Issa JP, Rosenfeld CS, et al. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes: results of a phase III randomized study. Cancer 2006;106(8):1794-803. 51. Deeg HJ. Optimization of transplant regimens for patients with myelodysplastic syndrome (MDS). Hematology ASH 2005. 52. Tricot G, Boogaerts MA. The role of aggressive chemotherapy in the treatment of myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1986;63:477-483. 53. Cutler C, Lee SJ, Greenberg P et al. A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the myelodysplastic syndromes: delayed transplantation for low risk myelodysplasia is associated with improved outcome. Blood 2004;104:579-585. 54. Beran M, Shen Y, Kantarjian H et al. High-dose chemotherapy in high-risk myelodysplastic syndrome: covariate-adjusted comparison of five regimens. Cancer 2001;92(8):1999-2015. PatogenieCitogeneticTABEL 1. Anomaliile de cariotip n SMDImunologieExamen clinicInvestigaii paraclinice Hemograma Examenul morfologicTABEL 2. Caracterele displazice n SMD Analiza citogeneticDIAGNOSTIC DIFERENIALClasificarea FABAnemia refractar (AR)Anemia refractar sideroblastic (ARS)Anemia refractar cu exces de blati (AREB)Anemia refractar cu exces de blati n transformare (AREB-t)Leucemia mielo-monocitar cronic (LMMC)TABEL 3. Clasificarea FAB a SMDClasificarea OMSLMMCAREB-tSMD-nCRDMSindromul 5qForme varianteSMD secundare tratamentelor citostaticeLAM cu displazie trilinearSMD n contextul infeciei cu HIVSMD cu mielofibrozSMD hipocelularSMD la copilTABEL 4. Factori de risc i sisteme de scor prognostic n SMD [4]Rspunsul la tratamentRemisiune complet (RC)Remisiune parial (RP) Boal stabil Eec terapeutic Recdere dup RC/RP Progresia boliiTransformarea boliiRspuns hematologic (RH) Tratamentul de susinereTratamentul anemiei Transfuziile de mas eritrocitar Chelatorii de fier Factorii de cretereTratamentul trombocitopenieiTratamentul neutropeniei i infeciilorTerapia non-intensivChimioterapia n doze miciTerapia imunosupresivAgenii manipulatori ai micromediului medularAgenii difereniatoriModularea epigeneticTerapia intensivChimioterapia intensiv Grefa de celule stem hematopoietice AlogrefaAutogrefaCombinaii terapeuticeTerapia pacienilor cu risc sczut/intermediar (IPSS Low/Intermediate-1)Pacienii cu SSPI sczut Pacienii cu SSPI Intermediar-1 Terapia pacienilor cu risc intermediar/crescut (IPSS Intermediate-2/High)Bibliografie

Recommended

View more >