68ga-radiofármacos · •intercambio del ligando con la transferrina. ... intercambio catiÓnico...
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68Ga-Radiofrmacos Inmaculada Romero Zayas
Especialista en Radiofarmacia. Institut de Diagnstic per la Imatge
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Historia
Se empez a trabajar con 68Ga en los aos 60.
El primer generador positron cow:
Matriz inorgnica de Al2O3 eluido con 5 mM de EDTA 68Ga-EDTA
Complejo que primeramente se deba destruir antes del marcaje posterior. Tedioso
Principios del s. 21 : Desarrollo de generadores que permitan la obtencin de 68Ga(III)
Impresionantes resultados con 68Ga-DOTA-Octretidos.
El desarrollo de agentes de coordinacin : BFCA
Aumento del nmero de investigaciones de biomarcadores con 68Ga.
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Velykan. Theranostics 2014, Vol. 4 (1):47-80
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Por qu 68Ga?
Generadores de larga vida (1 ao) Coste efectivos. Ciclotrn independiente.
T1/2 de 68 min. Compatible con farmacocintica de RF de bajo peso molecular: pptidos, fragmentos de anticuerpos, haptenos y oligonucletidos.
Baja dosis de radiacin.
Qumica de coordinacin del Ga(III) bien establecida.
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Qumica del Ga+3
En solucin acuosa: Galio exclusivamente en EO +3.
Qumica basada en la formacin de compuestos de COORDINACIN. (n de coordinacin ms estable es 6)
Acido fuerte de Lewis-------- Base fuerte de Lewis (N; O; S)
Qumica muy similar al Fe+3 Impurezas metlicas.
Intercambio del ligando con la transferrina.
Metal del grupo 13
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Efecto del pH:
A pH:
Ga(H2O)63+ . Disuelto.
el ligando puede tener los tomos donantes protonados y no coordinarse con el metal.
A pH: (3 y 7)
Ga precipita formando coloides insolubles Ga(OH)3
Reaccin de coordinacin requiere solucin tampn:
pH adecuado para que los tomos donantes de electrones estn desprotonados.
Coordinacin dbil que mantenga el Ga(III) en solucin y evitar su precipitacin como Ga(OH)3 Ejemplos: Acetato sdico, HEPES.
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Generador 68Ge/68Ga
68Ge
T 270,8 das.
Produccin: Ciclotrn de alta Energa. (30MeV) Irradiacin con protones
de un blanco de Ga natural slido.
Ventajas: no se depende de un nmero limitado de reactores nucleares (como el 99mTc)
68Ga
T 68 min.
Decay: 89% Emisin positrones
11% Captura electrnica
Emedia 0,740 MeV (Emx 1.9 Mev)
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T1/2 rn padre >>> T1/2 rn hijo condiciones equilibrio secular
7h: Mximo rendimiento de elucin.
(Rendimientos de elucin > 60%)
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Tipos de generadores
ECKERT&ZIEGLER (BERLIN.ALEMANIA)
ITHEMBA LABS (SOMERSERT WEST.SUDAFRICA)
ITG ISOTOPE TECHNOLOGIES (GARCHING. ALEMANIA)
CYCLOTRON CO (OBNISK.RUSIA)
TiO2 SnO2 Germanium-resina especfica
TiO2
0,1 M HCl 0,6-1M HCl 0,05 M HCl 0,1 M HCl
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GalliaPharm
GalliaPharm est autorizado en Espaa y otros pases europeos desde el mes de Junio. La Compaa debe presentar los textos de Ficha Tcnica, Prospecto y Material de Acondicionamiento del producto en espaol. (R.D 1345/2007 )
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GalliaPharm
La actividad de calibracin: 0,75, 1,1; 1,48; 1,85 GBq
Su vida til es de 12 meses desde su fecha de calibracin.
7 h. para alcanzar el mximo rendimiento. Con 5 ml rendimiento de elucin de ms del 60 %. (habitual alrededor del 70%)
Es posible eluir el generador cada 4 horas.
68Ge (en % del total de 68Ga eluido). Tpicamente empieza con 0,0001% y puede aumentar ligeramente con el nmero de eluciones.
Para mantenerlo bajo debe ser eluido al menos una vez al da.
Breaktrought inferior al 0,001% que especifica la farmacopea en los 12 meses.
Si no ha sido eluido en ms de dos das: eluido de limpieza 10 ml de HCl de 7 a 24 horas antes. Si no, el contenido en 68Ge puede superar el 0,001%.
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Seguridad de los generadores: 68Ge breakthrought NO se puede determinar antes de la administracin de los
radiofrmacos de 68Ga.
El 68Ge no proporciona ninguna emisin detectable
La cantidad de 68Ge, puede ser solo determinado despus de suficiente decay (preferiblemente ms de 24 h) de modo que el 68Ga detectado provenga del decaimiento del 68Ge .
Radiotoxicidad determinada por:
La larga vida del 68Ge.
La biodistribucin del 68Ge
Efecto biolgico del hijo: 68Ga en los sitios de deposicin del 68Ge.
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Datos de toxicidad del 68Ge:
basados en viejos estudios de biodistribucin no intravenosos y en la forma qumica de GeO2 y Na2GeO3.
El lmite se defini basado en la hipottica asuncin de una total acumulacin del 68Ge(IV) en mdula sea y con infinita retencin.
2013. Velykan et al. Estudio de biodistribucin y dosimetra del 68Ge. Am J. Nucl Med Mol Imaging 2013: 3(2):154-165
Grupo 14 de la European Pharmacopoeia decidi disminuir el lmite de 68Ge en las preparaciones de 68Ga del 0,01% al 0,001%.
Eliminacin rpida y con t1/2 de 0,6h sin observarse acumulacin en ningn rgano, incluido mdula sea. El rgano Dosis-limitante es el rin. El limite podra reducirse almenos 100 veces sin suponer ningn dao al paciente
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Seguridad de los generadores: Esterilidad COMO ASEGURAR LA ESTERILIDAD EN UN PERODO DE
TIEMPO TAN PROLOGADO?
El HCl proporciona un ambiente desfavorable a los microorganismos.
El post-procesado de los eluidos, proporciona un alto nivel de seguridad.
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ADEMS
IMPUREZAS METLICAS: Zn (II), Fe (III), Al (III), Ti(IV) y 68Ge (IV)
Compiten con el 68Ga en su coordinacin con el precursor.
La reduccin de las impurezas metlicas puede ser reducido por elucin regular del generador.
En 5ml de eluido de un generador el mximo que se puede obtener es 1850MBq de 68Ga que contienen 1,2 ng de 68Ga. Impurezas metlicas pueden estar en el mismo rango.
Utilizar solo solventes (agua) y qumicos ultrapuros Evitar equipamiento metlico Utilizar agujas de alta calidad (acero inoxidable). Ej: Sterican
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Limitaciones del eludo de 68Ga para se utilizado directamente:
Grandes volmenes de elucin
Elevada [H+]
Breackthrough 68Ge
Impurezas metlicas
Preconcentracin y purificacin del eluido
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Procesamiento del eluido COLUMNA CROMATOGRFICA
INTERCAMBIO CATINICO INTERCAMBIO ANINICO
HCl > 4M
[68 Ga][GaCl4]-
[68 Ge]
H2O/NaOH (400L, 0.5M)
HCl 0.1N HCl 0.1N
Acetona 98% con HCl 0,02M(1mL)
[68 Ga]GaCl3
[68 Ge]
Variante: 500L NaCl 5M +12,5 L
de 5,5 M HCl
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Procesamiento del eluido: FRACCIONAMIENTO
Problema: 68Ge breakthrough
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Automatizacin
Ventajas: Altos rendimientos de
marcaje.>60% Alta reproducibilidad. Seguridad en la proteccin
radiolgica. On-line documentacin.
Inconveniente: Alto precio.
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67
Conjugation
Strategies
IIIa
Chemical modifications
using
bifunctional
chelating
agents
(BFCAs)
(bio)molecule X
radiometal
bifunctional
chelating
agents
(BFCAs) for
the
stable
coordination
of a
radiometal
and its
attachment
to a (bio)molecule
Y
chelator
linker/spacer
(bio)molecule XY
covalent bond
radiometal
chelateX, Y
= functional groups
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BFCAs de cadena abierta
Cinticas ms rpidas a T ambiente
Menor estabilidad.
Continuan teniendo inters ya que facilitaria el desarrollo de radiofrmacos tipo KIT.
55
Exchange 88Y3+/natY3+
(pH
4.5, 22C)
0
20
40
60
80
100
0 20 40 60 80 100time (h)
% in
tac
t Y
-88
co
mp
lex
bif. CTPA
DTPA
bif. DTTA
NN N
COOHCOOHCOOH
COOHHOOC
NO2
NN N
COOHCOOHCOOH
COOHHOOC
NN N
COOH
COOHHOOC
HOOC
NO2
Denticity
and pre-organisation
of acyclic chelators
are important factors.Denticity
and pre-organisation
of acyclic chelators
are important factors.
DTPA (111In)
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H2depda HBED-CC Inhibidores del PSMA: (afinidad que los anlogos con DOTA)
Derivado de deferiprona Modificacin de la Deferoxamina (DFO)
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BFCAs macrocclicos Ms estables
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TRAP:
Ramificaciones funcionalizados con cido fosfnico.
T. ambiente y pH extremos de 1.
Selectividad hacia el Ga(III).
31
Examples
of Macrocyclic
Chelators
I
N N
N
OH
O
O
HO
HO O
N N
N
N
N
N
COOH
COOH
HOOC
HOOC
HOOC
COOH
N
NN
NN
HOOC
COOH
COOH
HOOC
COOH
O OH OHO
OHOO OH
N
NN
NN
NN
N
O OH OHO
OHOO OH
N
NN
N
O OH OHO
OHOO OH
DOTA TRITA
NOTA
TETA
PEPA HEHA
almost all radiometals In-111
Ac-225, Bi-213Ga-67/68, In-111, Cu-64
32
Examples
of Macrocyclic
Chelators
II
crossbridged
macrocycles
DiAmSar
(cages)
Notni
etal., Chem. Eur. J. 2011, 17, 14718
Dadwal
et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 7513
Cu-64
Bi-213
Ga-68
DOTA: Cintica de formacin del complejo baja. Requiere Ts altas
TACN: TRIAZACYCLONONANE:
NOTA y Derivados: NODASA, NODAGA...
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Anlogos de SOMATOSTATINA
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[68Ga]DOTA-DPhe1-Tyr3-octreotide imaging of neuroendocrine tumors using PET/CT (right)
compared to 111In-octreoscan SPECT (middle) and 18F-FDG PET (left)
(Courtesy of H. Bihl, Stuttgart)
Applications of Radionuclide Generators / Diagnosis
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Estructura por cristalografa de rayos x Y-DOTA-D-Phe-NH2
Estructura por cristalografia de rayos x Ga-DOTA-D-Phe-NH2
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Los usados clnicamente son:
68Ga-DOTATOC Afinidad R sst2 y sst5
68Ga-DOTATATE Selectividad R sst2
68Ga-DOTANOC Alta afinidad R sst2,3 y 5
TERAGNSTICOS
68Ga-DOTATOC y 68Ga- DOTATATE imagen del tumor destinado a tratamiento con sus pares de 90Y o 177Lu.
68GaDOTA-TATE vs DOTA-TOC: Diez veces ms afinidad R tipo 2 in vitro. No diferencia significativa in vivo :
EC en 40 pacientes el SUV del DOTATOC > el DOTATATE (Poeppel et al. 2011) La mayor afinidad parece no tener relevancia clnica.
DOTA-NOC: sensibilidad en la deteccin de lesiones pequeas, particularmente en el hgado, ndulos linfticos y metstasis seas.
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PSMA (Prostate-specific membrane antigen)
R membrana celular: sobreepresin en las clulas de cncer de prstata. Aumenta con el estadio y grado del tumor.
Sitio activo de unin:
lugar hidrofbico. (interacciona el agente bifuncional)
Lugar de interaccin con los inhibidores basados en la urea: Farmacforo:
Glu-NH-CO-NH-Lys
Eder et al Bioconjugate Chem. 2012,23: 688-697
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PSMA 68Ga- inhibidor PSMA Glu-NH-CO-NH-lys(Ahx)-HBED-CC Alta acumulacin en
pequeas metstasis.
Vs. 18F-Colina :
Deteccin de lesiones mucho antes en pacientes con bajo PSA.
Eder et al. Eur J Nucl Mol Imaging 2013;40:819-823
Potencial deteccin de lesiones de pequeo tamao en pacientes con Cncer de prstata y bajo nivel de PSA .
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Otros....
Galligas: 68
Ga-Cl marcan particulas de carbono de manera similar a la produccin del Technegas.
68
Ga-MAA
Agente miocrdico de perfusin : 68
Ga-BAPEN
68
Ga-NOTA-MSA (mannosylated human serum albumin)
Vorster et al. Galllium-68: a systematic review of its nononcological apllications. Nuclear Medicine Communications 2013,Vool 34 n9
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Velykan. Theranostics 2014, Vol. 4 (1):47-80
Difosfonatos, marcados con 68Ga: [68Ga]BDAMD
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nico estudio Estado Espaol....
Fig.1 Reconstruccin volumtrica 3D PET.
Inyeccin de 4mCi (148MBq) [68Ga]-Ga-DOTANOC Captacin patolgica: regin proximal del fmur izquierdo
CENTRO DE INVESTIGACIONES MDICO-SANITARIAS, MLAGA
Sospecha tumor productor de FGF23 inductor de osteomalacia
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Temas como la seguridad de los generadores, el uso de sistemas automatizados, la dificultad de obtener la autorizacin de comercializacin tanto para los generadores como del producto final, as como la baja expectativa de retorno de la inversin por parte de la industria, son analizados en estas editoriales.
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La prctica clnica con 68Ga-pptidos, recae principalmente en la preparacin magistral:
Prescripcin mdica para un paciente individual. Preparado en farmacia (una radiofarmacia con estatus de farmacia)
Requerimientos descritos en farmacopeas u otras monografas aprobadas.
Espaa: los productos medicinales por va intravenosa
especficamente excluidos de la posibilidad de ser preparados de forma magistral.
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... mejorando
En muchos pases: solucin regulatoria especfica que permitira el uso clnico de RF preparados a baja escala (sin la necesidad de obtener autorizacin de comercializacin o ensayos clnicos):
P.ej: Italia o Reino Unido.
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Gua especfica para cGRPP a baja escala (small scale in house)
Anexo 3 sobre la preparacin de radiofrmacos en establecimientos sanitarios del PIC/S (marzo 2014) (Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme)
Borrador monogrfico para la Farmacopea Europea de: Compounding of radiopharmaceuticals, que incluye un captulo dedicado a los estndares de la preparacin extempornea de radiofrmacos, y que ha sido enviado a las autoridades.
Las autoridades regulatorias e inspectores son conscientes de la necesidad de estandares comunes para la preparacin de RF diferente a la industrial.
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Reconocimiento por la EMA y FDA del concepto de microdosis:
EXPLORATORY INVESTIGATIONAL NEW DRUG (eIND) que reduce la demanda de estudios de toxicidad y el respectivo coste.
Nueva Regulacin (EU) n 536/2014 sobre ensayos clnicos en productos medicinales para uso humano .
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................................Necesidades
BFCAs que permitan el marcaje especfico, a T ambiente y bajos pHs.
Disponibilidad de KITS: Facilitacin a las empresas la autorizacin de estos kits.
Disponibilidad de precursores que cumplan GMPs.
Legislacin que nos permita realizar a baja escala RF fuera de la autorizacin de comercializacin.
Inversiones en adecuadar nuestras radiofarmacias a los estndares de calidad exigidos.
Formacion y cualificacin del personal.
Comunicacin con las autoridades sanitarias desde las sociedades cientficas.
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Fase III del Estudio Clnico para la comercializacin del Somakit: