6. antibiotice

5/27/2018 6. ANTIBIOTICE

1/52

ANTIBIOTICE


2/52

ANTIBIOTICE - definitii

CHIMIOTERAPIC: substanta obtinuta prin sintezachimica

ANTIBIOTIC:substanta obtinuta prin purificarea

unor produsi de metabolism bacterian sau fungic Astazi majoritatea substantelor antimicrobienesunt obtinute sau sunt imbunatatite prin sintezachimica

De aceea este mai corecta utilizarea termenului deantibiotic, pentru a evita confuzia cu termenul dechimioterapiccare desemneaz produse utilizaten tratamentul unor afectiuni neoplazice


3/52


ANTIBIOTIC: orice substanta caremanifesta o actiune antibacteriana,impiedicand multiplicarea in doze mici, printr-o actiune selectiva asupra bacteriilor, la nivelmolecular, interferand specific cu o calemetabolica, calea respectiva trebuie sa fieabsenta in organismul uman sau sa nu fieafectata datorita unor particularitatistructurale sau functionale.


4/52


Spectru antibacterian de actiune:totalitateaspeciilor asupra carora are actiuneantibioticul respectiv

Spectru larg: inhiba un numar o varietatemare de bacterii Gram pozitive si Gramnegative (ex. Tetraciclina)

Spectru ingust: antibioticul este activ asupra

unui numar limitate de specii bacteriene (ex.Penicilina)


5/52


Efect bacteriostatic: inhiba multiplicarea bacteriana efect reversibil este nevoie de apararea organismului (fagocitoza)

pentru omorarea bacteriilor Ex: tetracicline, cloramfenicol, eritromicina, sulfamide

Efect bactericid: omoara bacteria

efect ireversibil Ex: peniciline, cefalosporine, aminoglicozide, Exista antibiotice cu efect static la concentratii mai mici si efect bactericid

la concentratii mai mari.

Exista antibiotice cu efect static asupra unor specii bacteriene si efect

bactericid asupra altora.


6/52

ANTIBIOTICE - definitii Combinatii de antibiotice: antibioticele se pot administra in

combinatii: In prevenirea infectiei la pacienti imunosupresati sau debilitati Pentru a acoperi un spectru mai larg atunci cand

ele se administreza empiric in infectiile polimicrobiene

Pentru a evita aparitia rezistentei la antibiotice in timpulterapiei, in boli cronice Pentru a obtine un efect sinergic

Efect sinergic: combinatia celor 2 AB are o activitatebactericida mai buna decat administrate separat (ex:Penicilinele sau cefalosporinele in combinatie cu

amninoglicozidele) Efect antogonist: unul dintre antibiotice inhiba activitateaceluilalt, de ex. Ampicilina (bactericid) + cloramfenicol(bacteriostatic)


7/52

ANTIBIOTICE- CLASIFICAREDUPA MECANISMUL DE ACTIUNE

1. INHIBAREA SINTEZEI PERETELUICELULAR:

2. ALTERAREA MEMBRANEI

CITOPLASMATICE3. INHIBAREA SINTEZEI PROTEICE4. INHIBAREA SINTEZEI SI ALTERAREA

STRUCTURII ACIZILOR NUCLEICI5. ANTIMETABOLITI


8/52


9/52

1.INHIBAREA SINTEZEIPERETELUI CELULAR

BETA-LACTAMINE PENICILINE

CEFALOSPORINE

ANTIBIOTICE GLICOPEPTIDICE(teicoplanina si vancomicina)

BACITRACINA CYCLOSERINA


10/52

BETA - LACTAMINELE

Beta-lactaminele sunt AB care contin un inel beta-lactamin structura lor si care reprezinta situsul activ al AB. Blocheaza activitatea transpeptidazelor (enzima care

catalizeaza formarea legaturilor moleculare din fazelefinale ale sintezei PG), datorita similitudinii dintre

gruparea beta-lactamica si D-alanil-D-alanina (dinstructura PG) Transpeptidazase leaga de beta-lactamina, enzima este

inactivata, iar sinteza PG este stopata. Enzima care leaga antibioticul se numeste Penicillin-

Binding-Protein (PBP) Exemple de PBP: transpeptidaze, carboxipeptidaze Cand sinteza PC este incompleta se activeaza niste

autolizine bacteriene (amidaze si glicozilaze) care duc laliza bacteriei


11/52

MECANISM DE ACTIUNE:

PERETE

BACTERIAN

PBP+TRANSPEPTIDAZE

PBP+ATB

BACTERIE IMEDIAT

DUPA FORMAREBACTERIE ADULTA

BACTERIE TANARA

PERETE

BACTERIAN


12/52

NUCLEUL PENICILINIC
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/9/99/Penicillin_core.svg


13/52

PENICILINE Peniciline naturale

Penicilina G (benzilpenicilina) Penicilina V

Peniciline semisintetice: Peniciline-penicilinazo-rezistente: Oxacilina, Meticilina,

Cloxacilina, etc

Peniciline cu spectru largit: (Amoxicilina, Ampicilina, etc) Peniciline antipseudomonas (Piperacilina, Ticarcilina,

Carbenicilina, etc) Analogi: (acidul clavulanic, sulbactam, tazobactam)Ampicilina/Sulbactam (Unasyn), Amoxicilina/Acid

clavulanic=Augumentin, Ticarcilina/Acid clavulanic,Piperacilina/tazobactam= Tazocin

Antibiotice penicillin-like: Carbapeneme: Imipenem, Ertapenem, Meropenem Monobactami: Aztreonam


14/52

PENICILINE

Penicilina G (benzilpenicilina) este disponibilain 3 forme: Penicilina G apoasa(se metabolizeaza rapid)

(flacoane de 400.000 UI, 1.000.000 UI, 5.000.000 UI)

i.m. din 6 in 6 ore; i.v. in perfuzie Penicilina G conjugata cu procaina(semetabolizeaza mai lent si este mai putin dureroasala injectarea i.m) (Efitard)

fl 800.000 UI

i.m. monodoza Benzathin- penicilina Gpenicilina retard(Moldamin)

fl. 600.000, 1.200.000 UI i.m. 1/saptamana


15/52

PENICILINE

Penicilina G (benzilpenicilina): SPECTRU DE ACTIUNE

Bacterii gram pozitive:

Pneumococi Streptococi Enterococi Stafilococi Corynebacterium diphtheriae

Bacterii gram negative Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae

Treponema pallidum

anaerobi


16/52

PENICILINE

Penicilina G (benzilpenicilina): Avantaje: Ieftina Netoxica

Eficienta pe coci G+, cociG- Dezavantaje:

1. Nu sunt suficient de eficiente asupra bacililor G- 2. Hidrolizata de aciditatea sucului gastric, nu se pot

administra oraladministrare im/iv. 3. Inactivate de beta-lactamaze 4. Pot declansa reactii de hipersensibilitate, chiar

soc anafilactic la unele persoane !!!


17/52

PENICILINE 1. Eficientapenicilinelor asuprabacililor G-a

fost sporita considerabil prin o serie demodificari la nivelul lantului lateral: Ex. Ampicilina, Amoxicilina

2.Al doilea dezavantaj major- hidroliza acida instomaca fost contracarata prin obtinereapenicilinei V, OSPEN, peniclina cu administrare orala cp. 400.000 UI,

1.000.000 UI Asemanatoare Penicilinei G, cu actiune mult mai slaba Administrae

pe stomacul gol cu o ora inainte de masa; doze duble fata de Penicilina G;

din 6 in 6 ore.


18/52

PENICILINE

3. Al treilea dezavantaj inactivareapenicilinei G de catre beta-lactamazele stafilococice obtinerea

penicilinelor penicilinazo-rezistente,antistafilococice: Meticilina, Oxacilina, Cloxacilina

beta-lactamazele bacililor G- (E.coli, Klebsiella,

Proteus): utilizarea analogilor: Acid clavulanic, Sulbactam

Tazobactam


19/52

INHIBITORII DE BETALACTAMAZE (IBL)


20/52

INHIBITORII DE BETALACTAMAZE (IBL)

ACIDUL CLAVULANIC

SULBACTAM TAZOBACTAM

ATB minore, scazute

N

N

O

O

Leg. betalactam

Leg. betalactam

ATB

minor

BACTERIA

BL


21/52

Principalele prod. comerciale IBL+BETALACTAMINE

1. ACID CLAVULANIC + AMOXICILINA = AUGMENTIN,

AMOXIKLAV

susp., caps., fl., la 8 ore

2. ACID CLAVULANIC + TICARCILINA = TIMETINfl. (i.m., i.v.) la 6 ore

3. SULBACTAM + AMPICILINA SULTAMICILINA

=UNASYN

susp, caps, fl.(i.m., i.v.) la 8 ore


22/52

PENICILINE

4.Riscul declansarii reactiilor dehipersensibilitate 1-10% din persoane sunt sensibile (alergice) la

peniciline

Reactiile de hipersensibilitate includ: Eruptii cutanate, urticarie, Edem Quinke Anemie hemolitica

Soc anafilactic (0,5% din pacienti) Reactia alergica poate sa apara la Penicilina G, V,Oxacilina, Ampicilina sau chiar cefalosporine (mairar)


23/52

CEFALOSPORINE

GENERATIA I Cefalexin, Cefalotin, Cefazolin,etc Foarte active fata de: Coci Gram pozitivi:

pneumococi, streptococi, stafilococi Meticilino-sensibili

Bacili Gram pozitivi Corynebacterium diphtheriae Clostridium perfringens

Bacili Gram negativi:

E. coli, Klebsiella, Proteus


24/52

CEFALOSPORINE

GENERATIA II Cefaclor, Cefuroxim, Cefamandol Active si fata de:

Haemophilus influenzae Neisseria Enterobacter, citrobacter, Serratia

Nu se recomanda in tratamentul infectiilor

cu Gram pozitivi pentru ca nu au o eficientamai buna decat generatia I (si sunt maiscumpe)


25/52

CEFALOSPORINE

GENERATIA III Ceftazidime, Cefoperazona, Ceftriaxon Au un spectru larg de activitate, in special

asupra bacilior Gram negativi Efect relativ slab asupra bacteriilor Gram

pozitive Strabat bariera hematoencefalica si se pot

administra in meningite (pneumococi,menigococi, H. influenzae)

Au activiate anti-pseudomonas


26/52

CEFALOSPORINE

GENERATIA IV Cefepime

au un spectru de actiune mai bun pentruunele bacterii Gram pozitive

Au activiate anti-pseudomonas

Unii le considera tot generatia a III-a


27/52

Rezistenta fata de Beta-lactamine

1. Prevenirea interactiunii dintre AB si PBPprin modificarea permeabilitatii membraneiexterne (la G-)

2. Esecul legarii AB de PBP prin modificareaPBP mutatii in gena PBP, achizitionarea denoi PBP

3. Beta-lactamaze s-au descris peste 200 de

betalactamaze, unele pt peniciline, altele ptcefalosporine, sunt codificare de plasmide4. Esecul inducerii autolizei


28/52

VANCOMICINA

Este un glicopeptid complex Inhiba formarea PG interactionand cu D-alanin-D-

alanina, blocheaza transpeptidarea, nu se maiformeaza puntile dintre lanturile polizaharidice

Utilizata in infectii cu Stafilococi oxacilino-rezistenti, Enterococi Bacterii G+ rezistente la betalactamine

Inactiva pe G-, molecula este prea mare pt a strabateME Efecte adverse: ototoxica, nefrotoxica, duce la

elimerare de histamina


29/52

BACITRACINA

Mixtura de polipeptide

Inhiba sinteza PC prin defosforilarealipidului caraus (prim mb citoplasmatica)al precursorilor PG

Poate si sa altereze mb. Citoplasmaticasi sa inhibe sinteza ARNm

Are actiune pe bacterii G+

Este toxica, se administreaza doar local


30/52

2. INHIBAREA SINTEZEIPROTEICE

SUBUNITATEA RIBOZOMALA 30S

A1. AMINOGLICOZIDE (EFECT BACTERICID)

A2. TETRACICLINA (EFECT

BACTERIOSTATIC) SUBUNITATEA RIBOZOMALA 50S

B1. CLORAMFENICOLUL (EFECT

BACTERIOSTATIC) B2. MACROLIDELE

B3. LINCOSAMIDELE


31/52

A1. AMINOGLICOZIDELE

Ex: Streptomicina, Kanamicina, Neomicina,Gentamicina, Tobramicina, Amikacina,Netilmicina

Prezinta un nucleu aminociclitol Se leaga ireversibil de subunitatea ribozomala

30S ducand fie la productia de proteineaberante prin citirea gresita a ARNm sau laintreruperea sintezei proteice prin eliberareaprematura a ribozomilor din ARNm


32/52


Utilizare: Infectii cu bacili Gram negativi aerobi

(Pseudomonas, Acinetobacter, Enterobacter), uniibacili Gram pozitivi

Se utilizeaza in tratamentul empiric al infectiilorgrave: septicemii, infectii intraabdominale, infectiiurinare complicate, etc

Tratamentul tuberculozei (streptomicina) Gentamicina si Tobramicina au un spectru larg

- Se pot utiliza si in tratamentul cu bacterii Grampozitive- Au efect sinergic cu betalactaminele de ex. in

tratamentul inf. streptococice: peni + genta


33/52


Dezavantaje: Ototoxice Toxice renale

Ineficiente asupra anaerobilor Ineficiente asupra bacteriilor situate in

zone ale corpului cu concentratii crescutede acizi sau saruri

Penetreaza greu celula gazda, nu prea auefect asupra bacteriilor cu dezvoltareintracelulara


34/52

A2. TETRACICLINIELE

Tetraciclina, Clortetraciclina,Oxitetraciclina, Doxiciclina, Minociclina,etc

Bacteriostatic

Eficient doar asupra bacteriilor cumultiplicare rapida

Blocheaza legarea acil-ARNt decomplexul 30S ribozom-ARNm


35/52

A2. TETRACICLINIELE

Actiune: In primul rand asupra bacteriilor cu dezvoltare intracelulara:

Chlamydii, Rickettsii, Mycoplasme, dar si pe alte bacterii G+sau G-

Efecte adverse: Au tendinta (administrate oral) de a reduce microgfloradigestivacolite

Irita tractul digestiv: greturi, varsaturi, diaree Pot afecta calcifierea tesutului osos

Duc la ingalbenirea dintilor la copii Inactivate de ionul de Ca2+, nu se administreaza impruna culapte sau iaurt

Inactivate de antiacide


36/52

B1. CLORAMFENICOLUL

Bacteriostatic Inhiba peptidil-transferaza (50S)inhiba elongarea

lantului polipeptidic Actiune:

Spectru larg de actiune: bacterii G+ si G-, inclusiv anaerobi Chlamydia psitacci H. influenzae (meningite), patrunde si se concentraza in LCR Rickettsii, Salmonella (typhi), Yersinia Eficient in inf cu bacterii cu dezvoltare intracelulara

Efecte adverse Toxic pe maduva hematogenaanemie aplastica


37/52

B2. MACROLIDE

Molecule mari, ciclice continand un inellactona

Eritromicina, Azithromycina,clarithromycina, spiramycina, etc

Bacteriostatice la c% mici, bactericidela c% mari

Se leaga ireversibil de subunitatearibozomala 50 S, blocand elongarea


38/52

B2. MACROLIDE

ERITROMICINA Actiune:

Spectru asemanator Peniclinienei G, nu sunt

susceptibile la betalactamine Infectii cu: Legionella, Mycoplasme,

Chlamydia, difterie, Bordetella pertusssis

Efecte adverse: Tulburari gastro-intestinale, dar nu estetoxica


39/52

B2. MACROLIDE

Macrolidele mai noi au un spectru mai mare deactiune si sunt mai bine tolerate la nivelultractului gastrointestinal

Azithromycina are efect: Boala Lyme (Borrelia burgdorferi),

H. influenzae

Toxoplasma gondii (parazit)toxoplasmoza

Clarithromycina: mycobacterii atipice


40/52

B3. LINCOSAMIDE

Efect bacteriostatic Lincomicina, Clindamicina, Linezolid Se leaga ireversibil de subunitatea ribozomala

50 S, blocand elongarea Actiune: spectru asemanator Penicilinei G, dar

in primul rand asupra anaerobilor Bacteroides fragilis, Actinobacillus,

Actinomyces, Clostridii, Fusobacterii,

Peptostreptococi, etc Clindamicina se administreaza cu predilectie in

infectii profunde cu stafilococi.

3 ALTERAREA MEMBRANEI


41/52

3. ALTERAREA MEMBRANEICITOPLASMATICE

Polimixinele sunt antibiotice cu structurapolipeptidica ce contin acizi grasi, numeroasesarcini electrice si un lant lung alchil

Polimixina B si polimixina E (colistin) Se leaga de LPS si de fosfatidilenolaminadin

membrana externa a bacteriilor G-

Efect bactericid prin ruperea membranei Efecte adverse: toxixitate mare, suntutilizate doar in infectii grave

4 INHIBAREA SINTEZEI


42/52

4. INHIBAREA SINTEZEIACIZILOR NUCLEICI

Deoarece enzimele raspunzatoare de Mentinerea structurii superhelicoidale a

AND cromozomial

Copierea cromozomului Sinteza ARN

Sunt diferite de cele ale celulelor

eucariote, aceste enzime sunt o tintabuna pentru antibiotice


43/52

4.1 RIFAMYCINELE

Rifampin, Rifabutin

Structura: un sistem de inele aromatice cu unlant lung alifatic

Efect bactericid, Spectru larg

Mecanism de actiune: inhiba transcriptia

Actiuni: foarte activa fata de Mycobacteriumtuberculosis, coci G+ aerobi (staf, strepto)


44/52

4.2 QUINOLONELE

Bactericide

Inhiba sinteza ADN prin legareadesubunitatea A a ADN-girazei(topoizomeraza) si inhiba capacitateagirazei de aforma legaturi fosfodiesterintefera cu superinfasurarea ADN

bacterian


45/52

4.2 QUINOLONELE

Actiune: Acidul nalidixicse administreaza in infectii

urinare, dar bacteriile castiga relativ rapidrezistenta

Fluoroquinolonele: Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin,

Lomefloxacin, Moxifloxacin, etc Infectii urinare, gonoree, infectii ale pielii, boli

diareice Nu se recomanda la copii sau la gravide (altereaza

cartilajul de crestere)


46/52

5. ANTIMETABOLITI

1. SULFONAMIDELE Efect bacteriostatic Analogi ai PABA PABA + PTERIDINA

DIHIDROFOLATUL

TETRAHIDROFOLATULinhiba sinteza acidului folic (bacteriile folosesc acidulfolic)

Actiune: ITU necomplicate 2. TRIMETOPRIM

Analog cu pteridina din dihidrofolat

Sulfometoxazol + TMP = Biseptol

R i t t i bi l


47/52

Rezistenta microbian laantibiotice

Este capacitatea microorganismelor de asupravietui si a se multiplica n prezentaantibioticului.

Rezistenta poate fi natural dobndit.

Rezistenta naturalfat de unantibiotic este prezent la toti membriiunei specii bacteriene, este determinatgenetic.

R i t t i bi l


48/52


Dobndit: n cadrul unor specii naturalsensibile unele tulpini dezvolt sau

achiziioneaz rezistenMecanismele genetice ale rezisteneidobndite:

1. Mutaia2. Infecia cu un plasmid

3. mediata de transpozomi

Di i l d


49/52

Diseminarea genelor derezisten

1. Rezisten mediat cromozomial: seleciamutantei

1 Rezisten meditat de plasmide: diseminarea plasmidului de rezisten

Plasmidele - molecule de DNACe se replic independent de

cromozom. Acelai plasmidpoate codifica rezistena fa

de mai multe familiidonor receptor

conjugare

antibiotic

Dis i l d


50/52

Diseminarea genelor derezisten

3. Rezistena mediat de transpozoni

transpozonii - genelesltree

Elemente extracromozomiale(segmente circulare de ADNdublu catenar care asigurtransferul unor secvenescurte de material genetic

Genele de rezisten de pe transpozoni sepot muta ntre plasmide i cromozomii de la un plasmid la cellalt

Mecanismele biochimice ale


51/52

Mecanismele biochimice alerezistenei

Alterarea inteia unei enzime sau a altuisitus sau scderea afinitii pentru substanaantibacterian

Absorbie sczut -prin cretereainpermeabilitii peretelui celular (pierdereaunor proteine bacteriene porine), sau prinmrirea activ a efluxului de antibiotic

Inactivarea antibioticului n exteriorul celuleibacteriene - prin producerea unor enzimecare modific sau distrug agentulantibacterian (de ex. beta lactamazele,

enzime de modificarea a aminoglicozidelor)

Rezistenta microbian la


52/52

Rezistenta dobndit fat de un antibiotic esteachizitionat de o subpopulatie a unei specii nanumite circumstante.

Mecanismele implicate sunt multiple:

scderea permeabilittii peretelui sau membraneicitoplasmatice pentru antibiotic; producerea de ctre bacterie a unei enzime care

inactiveaz antibioticul (penicilinaza, codificatplasmidic);

amplificarea sintezei de acid paraaminobenzoic careanuleaz prin diluare actiunea sulfamidelor etc.


6. antibiotice

Documents