肾上腺髓质与高血压

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高平进高平进

肾上腺解剖与功能

-- 球状带 : 盐皮质激素 - 原发性醛固酮增多症

-- 束状带 : 糖皮质激素 - 库欣综合症

-- 网状带 : 性激素

-- 髓质 : 儿茶酚胺 - 嗜铬细胞瘤

肾上腺

皮质

髓质

肾上腺的中央部位， 10% 肾上腺体积

皮质与髓质在发生、结构与功能上均不相同，实际上是两种内分泌腺。

肾上腺髓质构成• 嗜铬细胞（ chromaffin cells, or pheochromocyte)– 细胞内颗粒被铬酸盐（氧化）染成棕褐色• 肾上腺素和去甲肾上腺素

嗜铬反应

颗粒中所含的肾上腺素与去甲肾上腺素产生氧化及聚合作用

嗜铬细胞

• 来源于胚胎神经嵴（外胚层）– 肾上腺• 髓质

– 肾上腺外• 副神经节（ paraganglia)

嗜铬细胞的分泌直接受来自内脏神经的交感神经支配。

嗜铬细胞与交感神经节细胞同源 , 在胚胎期都来自原始神经嵴细胞 , 两者广泛而紧密地伴随存在。交感神经与嗜铬细胞形成突触，不同刺激通过神经传导引起髓质的嗜铬细胞分泌，因此肾上腺髓质是一种神经内分泌结构。

肾上腺髓质功能• 分泌肾上腺髓质激素（嗜铬细胞）– 儿茶酚胺（ 80% 肾上腺素， 10% 去甲肾上腺素，多巴

胺）：血管收缩 ( 小动脉和小静脉 ) ，皮肤和黏膜表现比较明显，其次是肾脏血管收缩，此外脑，肝，肠系膜，骨骼肌血管都有收缩作用。对心脏冠状血管有舒张作用。激活肾素 · 血管紧张素系统。（应急学说）

– 肾上腺髓质素 (adrenomedullin ， ADM ）：扩张血管，降低血压，抑制细胞增殖和凋亡，促进损伤后修复，调节钠盐代谢，抑制肾素 · 血管紧张素系统等作用。

维持血管的收缩与舒张平衡

儿茶酚胺的合成• 肾上腺素（ Epinephrine, E)

– 在肾上腺髓质合成与贮存• 释放到循环• 80% 肾上腺髓质激素，拥有

PNMT

• 去甲肾上腺素 （ Norepinephrine, NE)

– 在肾上腺髓质和外周交感神经合成与贮存

• 多巴胺（ Dopamine, DA)– NE 的前体– 中枢神经系统的介质

Johanna M Gillbro ， et al. Journal of Investigative Dermatology (2004) 123, 346–353

COMT

COMT ：儿茶酚胺甲基转移酶； MAO ：单胺氧化酶

去甲肾上腺素（ NE ）肾上腺素（ E ）

COMT

3 －甲氧肾上腺素（ MN ）

3 －甲氧去甲肾上腺素（ NMN ）

二羟扁桃酸（ DHMA ）

MAO

MAO

3 －甲氧基 4 －羟基－扁桃酸（ VMA ）

肾上腺素与去甲肾上腺素的代谢

E ：在肾上腺髓质合成与贮存； NE ：肾上腺髓质和外周交感神经合成与贮存

肾上腺髓质与高血压

• 原发性高血压（高血压患者表型变化）• 继发性高血压（嗜铬细胞瘤 , 部分 MEN2,VHL,NF1 ）

肾上腺髓质与原发性高血压

• 测定儿茶酚胺及其代谢产物• 测定基因多态性 儿茶酚胺代谢途径合成酶多态性 肾上腺髓质素与血压及高血压

儿茶酚胺与高血压

　 对照组 EH 组MHPG-SO4 1.19±0.45 1.55±0.63*

TMN 0.81±0.49 0.92±0.48*

MHPG-SO4： 24h 尿 3- 甲氧基 -4羟基苯乙二醇 - 硫酸盐TMN： 3- 甲氧 NA 和 3- 甲氧肾上腺素的总和

　 Hypertension family history

Positive Negative

NA (ug/L) 1.1627±0.5828 0.5592 ±0.2858*

DH (U) 24.87±8.00 16.57±7.71*

赵光胜等 现代高血压学

NA ：去甲肾上腺素 DH ：血浆多巴胺羟化酶

酪氨酸羟化酶基因 (TCAT)n 多态性与高血压

Physiol Genomics 19: 277–291, 2004.

-1993 年发现于嗜铬细胞瘤- 广泛分布于嗜铬细胞瘤、肾上腺髓质、肺、血液、血管内皮细胞、血管平滑肌、肾等- 生物学效应：舒张动脉，改善微循环，排钠利尿等

Hypertension Research (2011) 34, 1327–1332

肾上腺髓质素（ Adrenomedullin ， AM ）

肾上腺髓质素与血压相关性

Hypertension. 2001;38:9-12.

肾上腺髓质素与高血压

肾上腺髓质与继发性高血压

嗜铬细胞瘤

临床表现为嗜铬细胞瘤的遗传性疾病 （多发性内分泌腺瘤病，属常染色体显性遗

传，最初报道约占嗜铬细胞瘤发病的 5% ～10% ，近期有上升趋势）

嗜铬细胞瘤• 定义– 以往：来源于嗜铬细胞 / 组织的肿瘤（ pheochromocytoma, PCC ）

– 肾上腺髓质– 肾上腺外交感副神经节

– 目前：根据 2004 年 WHO 定义• 肾上腺髓质来源，分泌儿茶酚胺的肿瘤－嗜铬细胞瘤

（ pheochromocytoma, PCC ）• 肾上腺外副神经节来源，分泌或不分泌儿茶酚胺－副神经节瘤

（ paraganglioma,PGL ）– 具有 CA 分泌功能的又被称作 extra-adrenal pheos ，腹部，盆腔多见– 无 CA 分泌功能，头颈部多见（ Head and Neck PGL, HNPGL ）

– 广义：嗜铬细胞瘤（ Pheo ）统指具有分泌儿茶酚胺功能的肿瘤

流行病学罕见– 未经选择的高血压患者中：～ 0.2%– 高血压合并肾上腺偶发瘤者：～ 5%

男女性发病率相似发病时间： 30 ～ 50岁

Barzon, et al. 2003; Young, 2007

临床表现常见

•高血压（持续或阵发性）•大量出汗•头痛•心悸•心动过速•焦虑 /紧张•苍白•颤抖•空腹高血糖•软弱，乏力

少见•体位性低血压•潮红•体重减轻•消化道动力↓ ( 便秘 )•呼吸频率增加•恶性 /呕吐•胸痛 /腹痛•心肌病•头晕•感觉丧失•视觉受损Kaplan’s clinical Hypertension, 10th edition,2009, p 364

临床表现“ 10% 原则”10% 肾上腺外 10% 发生在儿童10% 家族性 → 30%10% 双侧或多发 10% 复发 10% 恶性10% 偶然发现→ 50%

Kaplan’s clinical Hypertension, 10th edition,2009

嗜铬细胞瘤 (PHEO)/副神经节瘤(PGL)遗传倾向

• Pheo 中 20-30%由基因突变所致• 已知致病基因： 10– RET 6% （ MEN 2型）– VHL 10% （ von Hippel—Lindau综合征）– NF-1 4% （神经纤维瘤病 1型）– SDHX(SDHA, SDHB, SDHC, SDHD)– SDHAF2– TMEM127–MAX

以 Pheo 为表现的遗传综合症基因 发病

年龄生化 临床表型

RET 30 － 40 E/MN/NMN MEN2: 甲状腺髓样癌，肾上腺 pheo （通常良性） -MEN2A: + 原发性甲旁亢 -MEN2B: + 发育异常（马凡样表现，粘膜神经瘤）

VHL 20 － 40 NE/NMN VHL ：肾上腺 pheo/ 交感神经 PGL, 视网膜 /大脑血管母细胞瘤，肾脏透明细胞癌，非分泌性胰腺神经内分泌肿瘤，淋巴肿瘤，脏器囊肿（肾，胰腺，附睾等）

NF －1

40 － 50 E/MN/NMN NF-1, 肾上腺 pheo/ 交感神经 PGL ，外周神经系统肿瘤（皮肤神经纤维瘤，牛奶咖啡样斑），小肠肿瘤，胃肠道间质细胞瘤，恶性神经胶质瘤；发病晚

遗传方式：常染色体显性遗传 Jafri M et al. Euro J Endo, 2012.

约 10-20% 患有 Pheo

5% 患有 Pheo 约

约 50% 患有Pheo

嗜铬细胞瘤 /副神经节瘤 (Pheo/PGL)的常见基因变异

基因 发病年龄 生化 临床表型SDHA 青少年性脑病，先天性心肌病， HNPGL ，肾上

腺 Pheo

SDHB 20-40 DA/MT NE/NMN

HNPGL, 肾上腺 / 外 Pheo, 肾脏细胞癌；肾上腺外 pheo 、恶性多见（ 20% ）

SDHC HNPGL 多见 , 肾上腺 / 外 Pheo少见 ,

SDHD 30-40 DA/MT 副交感神经 HNPGL ，肾上腺 / 外 pheo ，仅见于突变来自其父亲（ parent-of-origin effects ）

SDHA2F 仅见于 HNPGL ； parent-of-origin effects

TMEM127 41.5 肾上腺 / 外 pheo ， HNPGL；

MAX parent-of-origin effects ，恶性和双侧 Pheo 多见

遗传方式：除 SDHA 外，均为常染色体显性遗传

Jafri M et al. Euro J Endo, 2012.

筛查人群 高肾上腺素表现的阵发性发作

– 心悸，出汗，头痛 难治性高血压；高血压危象 家族性儿茶酚胺分泌性肿瘤（ MEN-2 ， NF1 ， VHL ） 甲状腺髓样癌 甲旁亢 嗜铬细胞瘤家族史 肾上腺偶发瘤 高血压和糖尿病 既往有嗜铬细胞瘤切除史，目前有高血压复发或阵发性发作 麻醉、手术或血管造影时的升压反应 早发高血压（ < 20 岁） 特发性扩张性心肌病 胃实体瘤或肺软骨瘤病史

定性诊断

尿儿茶酚胺（包括多巴胺，儿茶酚胺）– 24 小时尿– 对于 24 小时尿儿茶酚胺检测结果为阴性的患者，需在

临床症状发作后的 3 小时内留尿以复查儿茶酚胺浓度 血变甲肾上腺素和去变甲肾上腺素 ( 肾上腺素及去甲肾上腺素代谢产物）– 采血在早晨 8点左右进行– 机体的应激状态，如卒中、心肌梗塞、心力衰竭，阻塞性睡眠呼吸障碍及饮酒、抗抑郁 /精神病药物等可影响检查结果

血浆 CHGA 的变化 正常对照 48.0 ± 3.0 ng/ml 良性嗜铬细胞瘤 188 ±40.5 ng/ml 恶性嗜铬细胞瘤 2932 ± 960 ng/ml

显著升

高

治疗后，血浆 CHGA 和去甲肾上腺素显著下 降

血浆 CHGA 是嗜铬细胞瘤的辅助诊断工具；在恶性嗜铬细胞瘤中， CHGA可用于估计肿瘤对药物的反应及转归。

位于神经内分泌细胞的嗜铬性颗粒内，是神经肽类家族中一员。

肾上腺 /腹部 CT或MRI

发现典型肾上腺或腹主动脉旁占位

如果占位 >10 cm ，或者肾上腺外占位：131MIBG

重新评估诊断，考虑 :131IMIBG ，全身MRI，奥曲肽受体显像，18F-FDG-PET

腹部未见明显占位

定位检查

发现占位基因检测；术前准备

Kaplan’s clinical Hypertension, 10th edition,2009, p 363

基因诊断

推荐所有患者均需做基因检测– VHL ， MEN2 ， NF-1: 100% 发现突变–散发：～ 30% 发现突变早期诊断，治疗，定期随访，改善预后

选择检测的基因位点– 相应综合症患者根据临床表型选择相应的基因–非相应综合症患者，无家族史者

• 免疫组化• 肿瘤分布• 生化表型

基因芯片上海市高血压研究所 2006 年首先研发了嗜铬细胞瘤基因检测芯片

针对肾上腺嗜铬细胞瘤相关基因– RET, SDHB, SDHD, VHL

87个突变位点，涵盖与嗜铬细胞瘤相关的 85％变异目前已有的阳性位点样本共 37例，包含 30 种突变类型– RET 17个， SDHB 9个， SDHD 3个， VHL 8个

武多娇等，中国临床医学， 2010

阴性对照 阳性对照 被检标本

发现突变

未发现突变

武多娇等，中国临床医学， 2010

嗜铬细胞瘤基因检测芯片

武多娇等，中国临床医学， 2010

基因芯片快速检测基因突变的一种有效方法

治疗

手术治疗－首选–术前准备

• 扩容，降压– α受体阻滞剂：注意体位性低血压，正常钠盐摄入，– β受体阻滞剂： α受体阻滞剂使用后 4 － 7 天– CCB

• 目标血压和心率： 坐位 BP<130/80 mmHg, 立位 SBP>100 mmHg; 坐位心率： 60-70 BPM ，立位： 70-80 BPM

Kaplan’s clinical Hypertension, 10th edition,2009, p 364

术后随访

术后早期随访术后 1-2周• 血压变化、血和尿变甲肾上腺素

长期随访年度血尿变甲肾上腺素• 如有生化异常，再行影像学检查了解复发，转移等

Kaplan’s clinical Hypertension, 10th edition,2009, p 364

总结♠ 肾上腺髓质激素分泌异常除了与单纯散发的嗜铬

细胞瘤有关，也与家族性嗜铬细胞瘤及多发性内分泌腺瘤病有关，基因检测可以有助于筛查。

♠ 肾上腺髓质激素也与原发性高血压有关，目前已经发现某些基因多态性与血压及高血压的关系，进一步研究有助于将来高血压的分子分型研究。

Thank you

上海高血压研究所上海瑞金医院 高血压科朱鼎良，朱理敏周晓鸥，武多娇

肾上腺髓质素• 最初在嗜铬细胞中被分离– 肾上腺髓质，内皮细胞，血管平滑肌细胞，心肌细

胞和中枢神经等都有合成和释放– 52 个氨基酸的肽

• 生物学效应–以内皮依赖 /或非依赖扩张血管

• 外周血管阻力↑， BP↓ ，心搏出量↑• 促进 NO 合成

– 抑制血管平滑肌细胞迁移和增殖– 抑制醛固酮分泌

儿茶酚胺受体• α

– α1 ：突触后受体，血管和平滑肌细胞收缩， BP↑

– α2 ：突触前受体，抑制 NE释放，抑制中枢交感冲动， BP↓

• β– β1 ：心脏，正性肌力收缩，肾素分泌，脂肪细胞分解– β2 ：支气管，血管，膀胱平滑肌，支气管扩张，血管舒张等，促进

NE从外周神经末梢释放– β3 ：能量释放与脂肪分解

• DA– DA1 ：脑，肾，肠系膜，冠脉血管 血管扩张– DA2 ：突触前，交感神经末梢，脑，抑制 NE 、泌乳素释放

儿茶酚胺贮存、释放和代谢

• 贮存– 部位：肾上腺髓质和交感神经支配的脏器的嗜铬细胞囊泡颗粒

• 囊泡颗粒中同时含有 ATP ，神经肽（肾上腺髓质素），钙，镁，嗜铬粒蛋白（ chromogranin)

• 释放– 应激状态

• 心梗，麻醉，低血糖• 代谢与失活

– 神经末梢再摄入囊泡颗粒

– 酶降解

定位诊断

腹部和盆腔 CT/MRI– 发现典型的肾上腺肿瘤或主动脉旁肿块♠进行 131I-MIBG检查以了解有无远处转移

–胍已啶类似物–未发现肿瘤♠进一步行颈部和胸部的 CT 或 MRI

–仍未发现明确病灶» 131I-MIBG检查有助于发现微小的病灶» PET

CHGA 表达水平和活性被认为是高血压中间表型 -CHGA 在高血压模型动物中高表达； -人的循环 CHGA具有显著的遗传性；

CHGA 基因多态性对该中间表型影响 -从数量上影响 CHGA蛋白表达量； -从质量上影响儿茶酚抑素对儿茶酚胺分泌的抑制作用； 研究证明 CHGA ，这一富含于肾脏髓质的可溶性酸性蛋白，是导致高血压发生的一个重要中间表型。

CHGA 是肾脏髓质合成并释放的蛋白，酶切后会产生具有生物活性

的多肽：儿茶酚抑素（ catestatin ），该

多肽有扩张血管，降低血压的作用。

嗜铬粒蛋白A 与高血压