53. Cancerul colului uterin

- epidemiologie - istorie naturală - clasificare TNM si histopatologica, - simptomatologie, - diagnostic - evoluţie - indicaţie terapeutică - principalele asocieri de chimioterapie

Cancerul de col uterin

EPIDEMIOLOGIE Cancerul cervical (CC) este una din cele mai frecvente neoplazii genitale feminine: 5% dintre toate neoplaziile feminine şi umane (locul III la sexul feminin), 14.71% din decesele prin neoplazii feminine (locul II după cancerul mamar) în România [1]. În ţările care au introdus screening-ul prin frotiu citodiagnostic Babeş-Papanicolau (care poate identifica neoplazia în stadii preinvazive) s-a obţinut reducerea cu peste 70% a deceselor prin CC [2].

ETIOLOGIE Etiologia CC este multifactorială şi a fost studiată timp de decenii. Infecţia virală cu Human Papilloma Virus (HPV) este necesară, dar nu suficientă ca agent cauzal. Serotipurile HPV 16, 18, 31, 33, 34, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 69 şi 70 au un înalt potenţial oncogen şi se asociată cu neoplazia cervicală intraepitelială (CIN) de grad crescut (CIN II, III şi carcinomul in situ) [2]. Mai mult de 99% din CC prezintă secvenţele ADN ale HPV, efectul oncogen al acestuia fiind mediat prin intermediul proteinelor virale ale subtipurilor HPV de „risc crescut” E6 şi E7, care inhibă genele supresoare tumoral p53 şi Rb1, cu pierderea subsecventă a funcţiilor reglatorii ale acestora asupra ciclului celular [2,3].

Factori de risc • debut precoce al activităţii sexuale, parteneri multipli (>6 parteneri – risc x2.2) • sarcini multiple, vârstă tânără la prima naştere • statut socio-economic inferior • igienă genitală precară • istoric de boli cu transmitere sexuală (ex. infecţii cu HPV, virus herpetic etc.) • istoric personal de fumat [1,2,3] • leziuni precursoare [4]

− majoritatea displaziilor uşoare şi moderate regresează spontan − displazia moderată sau severă este cunoscută sub numele de CIN de grad I, II şi III − rata de progresie de la displazia moderată la cea severă este de 1% pe an − riscul de progresie a displaziei severe este de 16% la 2 ani şi de 25% la 5 ani − CIN de grad III, netratată, va progresa spre carcinom invaziv în >12% din cazuri

HISTOLOGIE Carcinoamele scuamocelulare (epidermoide) reprezintă neoplazia cea mai frecventă a colului uterin (80%), fiind urmate în ordinea frecvenţei de adenocarcinoame (6%) şi carcinoamele adenoscuamoase (< 2 %). Variante mult mai rare sunt carcinoamele cu celule mici / fusiforme, sarcoamele etc. [5].

DIAGNOSTIC Carcinoamele in situ şi microinvazive (stadiul precoce) sunt asimptomatice în marea majoritate a cazurilor. Diagnosticul precoce este posibil în aceste cazuri numai cu ajutorul examenului citologic şi al colposcopiei [3,5]. Elementele sugestive pentru diagnosticul de CC invaziv sunt: • factori de risc prezenţi anamnestic • scurgeri sero-sangvinolente relativ abundente, intermitente şi nedureroase la nivelul

organelor genitale externe, care pot surveni intermenstrual/ postcoital • leziune ulcerată/ exofitică, uşor sângerândă la atingere, frecvent palpabilă la un examen

fizic genital (tuşeu vaginal, examinare pelvină bimanuală şi tuşeu rectal) • examen citologic şi colposcopic pozitiv [2] În fazele avansate, la acestea se pot adăuga: durerea pelvină unilaterală iradiată în flanc • pierderea de urină şi/sau de materii fecale prin vagin (fistule), anemia/ hemoragia acută

vaginală cu interesarea plexurilor venoase, edemele membrelor inferioare Datorită extensiei tumorale la peretele pelvin şi obstrucţiei uretrale poate apărea triada caracteristică a stadiului IIIB de boală: sciatalgie, edem uni-/bilateral al membrelor inferioare şi hidronefroză.

STADIALIZARE Clasificarea clinică şi patologică utilizată în prezent este cea TNM adoptată de AJCC/UICC în 1997, care a rămas nemodificată în noua ediţie (a 6-a) din 2002. Definiţiile categoriilor T corespund stadiilor acceptate de FIGO în 1995. Următoarele examinări sunt permise de FIGO în stadializarea CC: palparea, inspecţia, colposcopia, chiuretajul endocervical, histeroscopia, cistoscopia, rectoscopia, urografia I.V., examinarea radiologică a plămânilor şi scheletului. Suspectarea invaziei vezicii urinare şi rectului trebuie confirmate bioptic (histologic); conizaţia sau amputaţia cervixului sunt considerate ca metode de examinare clinică. Alte examinări, cum ar fi laparoscopia, echografia, examenele CT, IRM şi PET (ce pare mai sensibil în identificarea metastazelor), sunt opţionale. TABEL 4. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 (ediţia a 6-a) şi FIGO (1995) a CC [6] Categoria TNM Stadiul FIGO T (tumora primară) Tx tumora primară nu poate fi evaluată To fără evidenţa tumorii primare Tis 0 carcinom in situ (carcinom preinvaziv) T1 I carcinom cervical localizat la uter (extensia la corpul uterin nu trebuie luată în consideraţie) T1a IA leziune clinic inaparentă – T1a1 – IA1 – invazia stromei ≤ 3 mm în profunzime şi ≤ 7 mm în suprafaţă orizontală – T1a2 – IA2 – invazia stromei 3-5 mm în profunzime şi ≤ 7 mm în suprafaţă orizontală T1b IB leziune vizibilă clinic limitată la col, sau leziuni microscopice > T1a2/ IA2 – T1b1 – IB1 – leziune vizibilă clinic ≤ 4cm în dimensiunile maxime – T1b2 – IB2 – leziune vizibilă clinic > 4cm în dimensiunile maxime T2 II tumora se extinde dincolo de uter, dar nu ajunge la peretele pelvin sau la 1/3 inferioară a vaginului T2a IIA fără invazia parametrelor T2b IIB cu invazia parametrelor T3 III tumora se extinde la peretele pelvin şi/sau afectează 1/3 inferioară a vaginului şi/sau determină hidronefroză sau insuficienţă renală T3a IIIA tumora afectează 1/3 inferioară a vaginului, fără extensie la peretele pelvin T3b IIIB tumora se extinde la peretele pelvin şi/sau determină hidronefroză sau insuficienţă renală T4 IVA tumora invadează mucoasa vezicii urinare sau a rectului Notă: prezenţa edemului bulos nu este suficientă pentru a clasifica o tumoră ca T4! M1 IVB metastaze la distanţă prezente N (adenopatiile loco-regionale) Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluaţi No fără adenopatii regionale metastatice N1 metastazele regionale ganglionare sunt prezente M (metastazele la distanţă) Mx prezenţa metastazelor la distanţă nu poate fi determinată Mo absenţa metastazelor la distanţă

M1 prezenţa metastazelor la distanţă Clasificarea patologică pTNM Categoriile pT, pN, pM corespund celor T, N, M clinice. No – Examinarea histologică a ganglionilor trebuie să includă minim 10 ganglioni. Gruparea pe stadii Stadiul 0 Tis No Mo Stadiul IA T1a No Mo Stadiul IA1 T1a1 No Mo Stadiul IA2 T1a2 No Mo Stadiul IB1 T1b1 No Mo Stadiul IB2 T1b2 No Mo Stadiul IIA T2a No Mo Stadiul IIB T2b No Mo Stadiul IIIA T3a No Mo Stadiul IIIB T1-3a N1 Mo T3b Orice N Mo Stadiul IVA T4 Orice N Mo Stadiul IVB Orice T Orice N M1

PROGNOSTIC Factorii prognostici cei mai importanţi pentru CC sunt: stadiul bolii (rol determinant), volumul şi gradul de diferenţiere tumoral, forma histologică, diseminarea limfatică şi invazia vasculară. Alţi factori cu rol prognostic pentru supravieţuire sunt statusul general al pacientelor şi starea de nutriţie [7,8,9,10]. Complicaţia majoră este ureterohidronefroza, cu evoluţie spre insuficienţă renală. Pacientele anemice răspund slab la RT, iar cele cu alterări ale funcţiilor imune nu răspund la tratament. Supravieţuirea generală la 5 ani pentru cancerul de col uterin este de 50%, ratele de supravieţuire în funcţie de stadiul bolii fiind de: 95-100% în stadiul IA 75-90% în stadiul IB şi IIA 55% în stadiul IIB 10-50% în stadiul III < 5% în stadiul IV [5,11] Este descurajator faptul că în ciuda progreselor în tehnologia şi planning-ul RT actuale şi în stadializarea CC, ratele de supravieţuire nu s-au ameliorat în ultimii 30 de ani!

PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul CC este diferit între cele două grupuri distincte de paciente: cele cu stadii precoce (0 şi I) şi cele cu stadii avansate (II, III şi IV) de boală.

Tratamentul loco-regional: Chirurgia Chirurgia este tratamentul de elecţie în carcinoamele in situ şi în cele preinvazive, şi este recomandată în tratamentul stadiilor IA, IB, IIA (de preferat la femeile tinere şi pentru conservarea funcţionalităţii ovariene) [3,5,11].

Tratamentul loco-regional: Radioterapia RT reprezintă unica modalitate terapeutică în stadiile nechirurgicale precum IIB, IIIA, IIIB sau ca tratament postchirurgical în prezenţa metastazelor ganglionare. Posibilele beneficii ale RT în CC sunt:

− diminuează/ sterilizează leziunea primară şi extensia loco-regională − poate trata toate pacientele, indiferent de vârsta şi chiar de starea generală a acestora − evită chirurgia mutilantă şi complicaţiile acesteia − permite chirurgia ulterioară după doze moderate

În funcţie de scopul urmărit se disting: − RT radicală ,,definitivă” − RT adjuvantă (postoperatorie) sau neoadjuvantă (preoperatorie)

− RT paliativă Administrarea RT în CC implică două faze separate:

− RT externă − implantarea interstiţială/ endocavitară (curieterapie, brahiterapie)

Radioterapia externă Radioterapia externă (RTE) adjuvantă constă în iradierea cu energii înalte a unui volum ţintă de ordinul II, la interval de 4-6 săptămâni după intervenţia chirurgicală (histerectomie totală cu anexectomie bilaterală şi biopsie din ganglionii pelvini). Se recomandă când ganglionii sunt histologic pozitivi, parametrele sunt pozitive sau marginile de rezecţie sunt pozitive (se poate adăuga brahiterapie vaginală, când sunt pozitive cele vaginale). Se obţin supravieţuiri fără boală la 5 ani de 70-80%. RT abdominală totală (whole abdominal iradiation) trebuie luată în considerare la paciente cu risc crescut (citologie pozitivă la spălătura peritoneală sau micrometastaze în abdomenul superior). Volumele ţintă de iradiat se stabilesc pe simulator; acestea pot fi:

− de ordinul I: tumora primară − de ordinul II: pelvis ± ganglioni pelvini − de ordinul III: ganglioni paraaortici

Iradierea standard se poate face cu energii înalte pe: − 2 câmpuri opuse, paralele, izocentrice (anterior şi posterior), cu pondere de 0.5

limita inferioară - tangenţială la conturul caudal al găurii obturatorii şi ramului ischiopubian în situaţiile cu interesarea vaginului.

limita superioară - tangenţială la marginea superioară a vertebrelor L4-L5/ L5-S1 limitele laterale - definite pe simulator, până la 1/3 medie a cavităţii cotiloide; nu trebuie să fie la mai puţin de 2 cm în exterior

de linia ileo-pectinee − 4 câmpuri (anterior, posterior şi laterale), cu pondere de 0.25 (box)

Tehnica de iradiere cuprinde (în funcţie de volumul ţintă): − pelvisul întreg (whole pelvis) pe 2 sau pe 4 câmpuri izocentrice − parametrele (cu bloc median de plumb) − ganglionii paraaortici pe 2 câmpuri izocentrice [3].

Volumul pelvin va trebui să primească DT de 45-50 Gy, eventual supraimpresie (boost) de 5-10 Gy. Se foloseşte o fracţionare de 1.8-2.0 Gy/zi, timp de 4-5 săptămâni [3,12].

Brahiterapia (curieterapia) Brahiterapia permite suplimentarea dozei (boost) la nivelul tumorii, la 2-3 săptămâni după RTE. Se produce o distribuţie omogenă a energiei înalte ce tratează vaginul superior, cervixul şi cavitatea uterină. Prin sumarea RTE cu brahiterapie LDR (40-60 cGy/h), DT în punctul A va ajunge la 75-80 Gy. Plasarea dispozitivului de către un practician experimentat prezintă o importanţă vitală. Doza maximă este asigurată în vecinătatea imediată a implantelor, scăzând brusc cu distanţa. Tratamentul determină în stadiul IB rezultate comparabile cu cele obţinute prin chirurgie radicală. Brahiterapia low-dose rate (LDR) a reprezentat modalitatea de abord tradiţională, actual brahiterapia high-dose rate (HDR) fiind din ce în ce mai utilizată. Trei studii randomizate au demonstrat eficacitatea comparabilă a brahiterapiei LDR cu aceea HDR în termenii controlului local, ultima prezentând şi avantajul evitării expunerii personalului medical la iradiere prin scurtarea timpului de iradiere. Dacă brahiterapia nu este tehnic posibilă sau invazia parametrelor este masivă, se recurge la RTE pe volume ţintă mai reduse, până la DT 70 Gy [12].

Brahiterapia asociată cu RTE preoperator Este un protocol terapeutic ce combină preoperator RT intracavitară (iradierea în tandem uterin şi colpostat intravaginal cu un aplicator standard Fletcher, DT 20-25 Gy în punctul A) cu cea externă (DT 45-50 Gy, fracţionare standard, câmpuri multiple), pentru a aduce DT de 80-90 Gy la suprafaţa vaginală. Supravieţuirea la 5 ani este de 80%, iar controlul loco-regional de 90%.

Radio-chimioterapia concomitentă definitivă Se utilizează brahiterapia intracavitară (fie LDR, utilizând 137Cs, fie HDR, cu 192Ir), plus RTE pelvină concomitent cu CHT (cisplatin ± 5-FU) (vezi „Chimioterapia”). Asocierea concomitentă a RT-CHT conduce la o frecvenţă crescută a efectelor secundare (ex. complicaţiile intestinale 4%) comparativ cu fiecare din acestea separat. Chimio-radioterapia concomitentă reprezintă standardul actual de tratament în CC local avansate (stadiile IIB, III, IVA) [3,7,11].

Tratamentul sistemic: Chimioterapia

Chimioterapia paliativă Chimioterapia singură nu se administrează cu viză curativă în CC recidivat / metastatic. Monoterapia Ratele de răspuns după monoterapie în CC sunt ≤40%, cu durată <6 luni. Citostatice relativ active sunt derivaţii de platină, taxanii, irinotecan, topotecan, gemcitabina. Cisplatin 20 mg/m2/zi, 5 zile a fost considerat timp de două decenii un standard terapeutic (rate de răspuns obiectiv de 20%, supravieţuire fără progresie de la 3 la 5 luni şi supravieţuire generală de 6 luni), şi rămâne actual cel mai eficient citostatic în monoterapia CC metastatic/ recidivat. Contrar rezultatelor altor citostatice „istorice”, cisplatin poate obţine răspunsuri complete (RC) la 10% din paciente, şi determină remisiuni la 25% dintre pacientele care nu au fost tratate cu CHT. Durata răspunsului este însă nesatisfăcătoare (4-6 luni) şi supravieţuirea mediană a pacientelor responsive este de circa 7 luni. Efectele secundare ale cisplatin (nefro- şi otoxicitatea) poate fi particular importantă [13,14]. La pacientele cu funcţie renală compromisă, carboplatin poate reprezenta o opţiune rezonabilă. Paclitaxel 170-250 mg/m² la fiecare 3 săptămâni a demonstrat rate de răspuns de 17-31% şi o supravieţuire mediană de circa 7 luni. Topotecan şi irinotecan au demonstrat o activitate substanţială, determinând interesul pentru asocierile de derivaţi de camptotecin şi cisplatin [23]. TABEL 5. Rezultatele monoterapiei în CC recidivat/ metastatic Paciente chimionaive Cisplatin 50-60 mg/m² I.V. ziua 1 sau 20 mg/m²/zi I.V. zilele 1-5 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. RR 33-50% (RC 10%) Carboplatin 400 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. RR 15% (RC 6%) Ifosfamid 5000 mg/m² I.V. (perfuzie 24h) zilele 1-3 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (6 cicluri). RR 11% (RC= 4%) Epirubicin 60-90-120 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. RR 48% (RC 21%) Vindesin 2 mg/m² I.V. zilele 1-2 Se repetă săptămânal. RR 30% (RC 0%) Paclitaxel 170 mg/m² I.V. (perfuzie 24h) ziua 1 sau 250 mg/m² I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (2 cicluri). RR 17-25% (RC 3-4%) Irinotecan 100 mg/m² I.V. ziua 1 sau 150 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă săptămânal, respectiv la fiecare 2 săptămâni. RR 24% (RC 9%) Vinorelbină 30 mg/m² I.V. (perfuzie 20´) ziua 1 Se repetă săptămânal (12 cicluri). RR 45% (RC 7%) Linia II de tratament Topotecan 1.5 mg/m²/zi I.V. zilele 1-5

Se repetă la fiecare 3 săptămâni. RR 12.5% (RC 2.5%) Gemcitabină 800 mg/m² I.V. ziua 1 Se repetă săptămânal (3 cicluri). RC 0%; RC+RP 8%

Polichimioterapia Asociaţiile chimioterapice par să amelioreze rezultatele faţă de monochimioterapia cu cisplatin [13]. Cisplatin cu topotecan este prima asociaţie documentată (studiu pe 294 paciente) ca determinând un beneficiu de supravieţuire statistic semnificativ comparativ cu administrarea de cisplatin singur (9.4 luni vs. 6.5 luni); în unele cazuri este însă necesară fie reducerea dozelor, fie asocierea G-CSF datorită leucopeniei [21]. Asociaţia cisplatin, ifosfamidă, paclitaxel a obţinut RR în 67% din cazuri (RC în 33%), dar fără impact asupra supravieţuirii [15]. Asocierea cisplatin cu ifosfamid determină o frecvenţă mai crescută a RC faţă de cisplatin singur (12.6% vs. 6.4%), şi un interval mai lung până la progresia bolii, fără a influenţa supravieţuirea generală (studiu GOG). Adenocarcinoamele sunt mai puţin chimiosensibile; asocierea cisplatin cu taxani sau mitomicin C poate fi considerată standard de tratament în aceste cazuri [20]. TABEL 3. Regimuri uzuale de chimioterapie în CC recidivat/ metastatic Paclitaxel 135mg//m² ² I.V. (24h) inf) ziua 1 Cisplatin 50 sau 75mg I.V. ziua 2 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (6 cicluri în stadiul IVB,tecidivat sau boală persistent) Cisplatin 50-60 mg/m² I.V. (perfuzie 30’) ziua 1 Topotecan 0.75 mg/m²/zi I.V. zilele 1-3 Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni. Carboplatin AUC 4 I.V. ziua 1 Ifosfamid 1600 mg/m² I.V. (perfuzie 8h) ziua 13 MESNA® 1000 mg/m²; 400 mg/m² imediat, apoi la 4 şi 8 h după ifosfamid Se repetă la fiecare 3-4 săptămâni.

Răspunsul la chimioterapie al CC recidivat / metastatic depinde de: • sediul bolii (pelvin, extrapelvin) • localizarea în sedii prealabil iradiate sau nu • extensia metastazelor • statusul de performanţă

Chimioterapia adjuvantă Chimioterapia adjuvantă este rareori utilizată după chirurgia radicală, doar în prezenţa factorilor de risc (ganglioni pelvini/ paraaortici invadaţi, diseminare extracapsulară, invazia spaţiilor capilare, micrometastaze pericervicale), şi cu rezultate neconcludente.

Chimioterapia neoadjuvantă Numeroase studii de fază II au evidenţiat o reducere a volumului tumoral, cu o creştere netă a indicelui de operabilitate prin utilizarea chimioterapiei primare (neoadjuvante) cu diferite asociaţii terapeutice. Patru studii recente de fază III au demonstrat o creştere a supravieţuirii prin utilizarea chimioterapiei primare, faţă de pacientele tratate convenţional. Această modalitate poate fi luată în consideraţie, dar nu ca standard, la pacienţii cu stadiile IB2 şi IIA. În termenii controlului local, 2-3 cicluri de CHT singură sunt însă insuficiente. Din acest motiv, ar putea fi mai eficace secvenţa chimio-radio-chimioterapie, dar aceasta, conform datelor din literatura actuală, este dificil tolerată.

Chimio-radioterapia concomitentă Asocierea chimio-radioterapiei (CHT-RT) în CC a fost în curs de studiu în ultimii 20 ani. Din 1999, administrarea de cisplatin 40 mg/m2 I.V. timp de 6 săptămâni, concomitent cu RT, a devenit standard de tratament în formele local avansate de CC. Regimurile cu cisplatin sunt singurele care demonstrează un beneficiu de supravieţuire statistic semnificativ; deşi active, alte citostatice asociate concomitent cu RT (5-FU, epirubicin, mitomicin C, gemcitabina) nu ameliorează supravieţuirea. Asocierea CHT (cisplatin) la RT determină o reducere a riscului relativ de deces prin CC de aproximativ 50%, prin scăderea recidivei locale/pelvine şi a metastazelor la distanţă [14]. • Cisplatin se poate administra fie săptămânal (40 mg/m², 6 cicluri), fie la 3 săptămâni (75

mg/m², 4 cicluri), cu sau fără 5-FU (1000 mg/m²/zi perfuzie continuă, 4 zile). Administrarea săptămânală este asociată cu mai multe amânări, dar îndeplineşte anumite criterii ale unui regim de CHT ideal: activitate antitumorală bună, toleranţă acceptabilă (chiar cu RT concomitentă), cost scăzut şi beneficiu de supravieţuire.

O meta-analiză recentă (17 studii publicate între 1981-2000) asupra radio-chimioterapiei cu cisplatin a demonstrat că aceasta creşte supravieţuirea fără boală şi supravieţuirea generală în CC (beneficiu net de 16%, respectiv 12%), reducând rata recidivelor locale şi la distanţă [4]. Cinci studii randomizate (GOG85, RTOG-9001, GOG120, SWOG-8797/GOG-109 şi GOG123) demonstrează cu o remarcabilă similitudine, pe un total de 1894 paciente, că asocierea concomitentă a RT cu cisplatin determină o reducere a ratelor de recidivă cu 30-50% şi ameliorează supravieţuirea la 3 ani de la 10% la 15% faţă de RT adjuvantă singură. Din acest motiv, această asociaţie se recomandă a se utiliza cu începere din stadiul IB (localizat). Secvenţa optimă de asociere nu este cunoscută [5,11]. Concluziile studiilor actuale asupra asocierii CHT-RT în CC pot fi sintetizate după cum urmează:

− HT în CC este fezabilă în asociaţie cu RT ca tratament de primă linie în stadiile IB şi pentru tumorile voluminoase, reprezentând o alternativă la chirurgie [16].

− În lumina datelor mature ale ultimelor studii disponibile, regimul optim de CHT de administrat concomitent cu RT rămâne controversat.

− În asociere cu RT, cisplatin singur sau asociat cu 5-FU este superior hidroxiureei, iar cisplatin săptămânal este superior 5-FU în perfuzie continuă [14,15].

− Actual, radio-chimioterapia este tratamentul standard la pacientele cu carcinom de col uterin în stadiile local avansate (IIB, IIIA, IIIB).

STRATEGIE TERAPEUTICĂ Leziunile displazice

• CIN I: leziunile vor fi urmărite periodic (frotiu citovaginal repetat, colposcopie) – 57% dintre aceste leziuni regresează; în caz contrar, se vor trata ablativ.

• CIN II-III: terapii ablative (criochirurgie, terapie laser cu CO2, electrocoagulare diatermică, excizie prin procedură electrochirurgicală [LEEP]. cu electrozi de radiofrecvenţă cu curent alterantiv)

• leziunile cu risc scăzut (low-grade) sau CIN II cu zona leziunii bine vizibilă colposcopic: terapii ablative sau urmărire riguroasă la fiecare 6 luni.

Biopsia tip core este preferată pentru leziunile care nu pot fi urmărite adecvat colposcopic sau când se suspectează histologia de adenocarcinom. Dacă pacienta prezintă alte indicaţii ginecologice pentru histerectomie (ex. fibrom), aceasta se va efectua ca gest extrafascial (tip I) pe cale abdominală [5, 13].

Stadiul 0 Tratamentul corect al CC in situ (carcinoamele preinvazive) trebuie să determine vindecarea la aproape 100% din cazuri. Opţiunile terapeutice includ: • conizaţia, terapia laser cu CO2, excizia electrochirurgicală, crioterapia • histerectomia simplă pe cale vaginală sau abdominală

− indicată la pacientele în postmenopauză; este în special recomandată când procesul neoplazic se extinde în interiorul marginilor canalului endocervical [13].

• brahiterapia intracavitară − recomandată la pacientele inoperabile din motive medicale; DT 55 Gy în punctul A

Noţiunile de punct A şi punct B sunt frecvent utilizate în tratamentul CC. Punctul A este situat la 2 cm proximal şi la 2 cm lateral de orificiul cervical, şi corespunde anatomic cu parametrul median sau cervixul lateral, unde ureterul încrucişează artera uterină. Punctul B este situat la 3 (după alţi autori la 5 cm) lateral de punctul A şi corespunde anatomic cu ganglionii limfatici obturatori sau parametrul lateral. • radioterapia externă ± brahiterapie

− RTE (doze standard, 40-50 Gy) poate fi urmată de brahiterapie (doze de 40-50 Gy în punctul A), pentru a atinge DT 80-90 Gy în punctul A.

− în funcţie de extensia bolii se poate efectua o suplimentare cu RTE pe parametru (până la DT 60 Gy în punctul B), urmată de brahiterapie [13].

Stadiul IA1 Riscul de recidivă şi de metastaze ganglionare în stadiile microinvazive (IA) este de 1%, iar cel de deces este de 0.2% [5]. Recomandările terapeutice actuale sunt: • conizaţia

− poate rămâne unica metodă terapeutică atunci când profunzimea invaziei este < 3 mm şi nu se semnalează invazia vasculară/ limfatică, iar marginile sunt histologic negative.

− se recomandă mai ales la femeile tinere, care doresc să rămână fertile. • histerectomia totală simplă

− se recomandă când profunzimea invaziei este < 3 mm (conizaţie cu margini libere) şi nu se semnalează invazia vasculară şi limfatică; afectarea limfatică în acest stadiu este în orice caz suficient de redusă pentru a nu fi necesară recomandarea de rutină a limfadenectomiei.

− ovarectomia este opţională şi se va evita la femeia tânără. • histerectomia radicală cu limfadenectomie regională

− se recomandă la pacientele cu profunzime a invaziei tumorale de 3-5 mm sau incertă (conizaţie cu margini pozitive), cu risc de apariţie a metastazelor ganglionare regionale de aproximativ 10% [3].

• brahiterapia intracavitară singură − se poate recomanda când profunzimea invaziei tumorale este < 3 mm şi nu se consemnează invazia spaţiului limfatic.

• radioterapia externă ± brahiterapie Stadiul IA2

Recomandările terapeutice actuale includ: • histerectomia totală abdominală, inclusiv limfadenectomia pelvină [13]. • radioterapia externă ± brahiterapie

Stadiul IB Riscul de metastaze ganglionare variază de la 15% la 25% [13]. Recomandările terapeutice actuale cuprind: • histerectomie radicală (tip III) cu limfadenectomie pelvină bilaterală şi evaluarea

ganglionilor paraaortici (sampling). • RT externă pelvină definitivă asociată cu ≥ 2 aplicaţii intracavitare de brahiterapie (LDR/

HDR) şi/sau CHT cu cisplatin − se preferă la pacientele inoperabile, sau care prezintă tumori voluminoase (> 4 cm)

• RT externă pelvină preoperatorie asociată cu chimioterapie, ulterior histerectomie totală şi limfadenectomie bilaterală pelvină

• RT externă postoperatorie (DT 50 Gy, 5 săptămâni), asociată cu chimioterapia concomitentă (C-DDP ± 5-FU) − este recomandată la pacientele cu: ganglioni pelvini invadaţi, margini de rezecţie pozitive (invadate microscopic de

tumoră), prezenţa neoplaziei reziduale în parametre RT externă (asociată sau nu cu brahiterapie) obţine rezultate echivalente cu histerectomia radicală şi limfadenectomia pelvină bilaterală în termenii controlului local şi ai supravieţuirii (supravieţuire la 5 ani 75-85%).

Stadiul IIA Opţiunile terapeutice sunt similare cu cele disponibile în stadiul IB, şi determină rate de vindecare de 75-80%.

Stadiul IIB Opţiunile terapeutice standard includ: • brahiterapia intracavitară cu 137Cs (LDR) sau cu 92Ir cu doze crescute (HDR) şi RT externă

asociată cu chimioterapie cu cisplatin ± 5-FU [23]. − se preferă cisplatin 40-50 mg/m2 I.V. (perfuzie 30’), zilele 1, 8, 15, 22, 29, 35, 42, asociat simultan cu RT externă

• chirurgia - prezintă eficacitate egală, în cazul în care condiţiile chirurgicale sunt favorabile la nivelul peretelui pelvin şi pacienta nu prezintă contraindicaţii medicale (supravieţuire la 5 ani 70%).

Stadiul III Opţiunea terapeutică în stadiul III este identică cu aceea din stadiul IIB tardiv: • iradiere externă pelvină + chimioterapie concomitentă (cisplatin±5-fluorouracil) la paciente

cu status de performanţă bun!) ± radioterapie intracavitară (brahiterapie) LDR / HDR, cu 137Cs sau 192Ir.

5 studii randomizate de fază III au demonstrat o creştere a supravieţuirii generale în situaţiile în care RT este administrată concomitent cu CHT pe bază de cisplatin, cu reducerea riscului de deces cu 30-50% prin scăderea ratei de recidivă pelvină şi de metastazare la distanţă. Administrarea de cisplatin 40 mg/m² I.V. săptămânal (6 săptămâni), în combinaţie cu RT, reprezintă standardul actual de tratament a formelor local avansate de CC [24]. Ratele de supravieţuire în acest stadiu variază de la 25% la 50%.

Stadiul IVA Recomandarea terapeutică actuală este identică cu aceea din stadiile IIB şi III: • RT intracavitară şi RT externă pelvină asociată cu chimioterapie pe bază de cisplatin ± 5-

FU Mărimea tumorii primare reprezintă un important factor prognostic şi trebuie evaluată atent ca factor de decizie în alegerea tratamentului optim. După stadializarea chirurgicală, pacientele cu adenopatii para-aortice de volum redus pot fi vindecate: în RT de linia I se indică includerea ganglionilor para-aortici în câmpul de iradiere.

Stadiul IVB Nu există un tratament considerat „standard” în stadiul IVB de CC care să determine o paliaţie eficace. Asociaţiile chimioterapice par să amelioreze rezultatele comparativ cu monoterapia în tratamentul cancerelor cervicale avansate sau recidivate. Toate pacientele în acest stadiu sunt candidate pentru studii clinice ce testează mono- sau polichimioterapia în protocoale de fază I şi II. Opţiunile terapeutice sunt: • radioterapia - poate fi utilizată pentru paliaţia fie a bolii localizate pelvin central, fie a

metastazelor la distanţă. • chimioterapia - citostaticele utilizate sunt: cisplatin (RR 15-25%), ifosfamid (RR 15-31%),

paclitaxel (RR 17%), irinotecan (RR 21% la pacienţii trataţi prealabil cu chimioterapie); se preferă asocieri de tip ifosfamid cu cisplatin (RR 40%), paclitaxel cu cisplatin (RR 46%) sau cisplatin cu gemcitabină (RR 41%) [23].

Boala recidivată Ratele generale de recidivă (pentru toate stadiile de CC) sunt de 35%. Numai 10-20% din pacientele cu stadiul IB prezintă recidivă locală; când sunt invadaţi ganglionii regionali, procentele de recidivă cresc cu 45-60%. Recidivele survin cu mare probabilitate în primii 2-3 ani după tratamentul iniţial, iar majoritatea pacientelor decedează cu boală în evoluţie.

Recidivele trebuie tratate, în general, în funcţie de sediul lor şi de tratamentul iniţial administrat (chirurgie sau radioterapie). Recidivele pot fi locale centrale (ce pot fi rezecate şi deci curabile), regionale (situate în pelvis dar nerezecabile, extinse la peretele pelvin sau la ganglionii limfatici) sau la distanţă. • Recidivele locale centrale în regiuni prealabil iradiate pot fi abordate prin chirurgie

ultraradicală – exenteraţia pelvină (ar putea oferi rate de supravieţuire la 5 ani de 32-62% la anumite paciente selectate, când marginile de rezecţie sunt negative). Exenteraţia pelvină este mutilantă fizic şi psihic, grevată de morbiditate şi mortalitate crescută, ceea ce o face aplicabilă numai cu intenţie curativă [16].

• Nu există un tratament standard pentru CC recidivate în afara câmpului de iradiere. • Recidivele după chirurgia iniţială pot fi abordate prin radioterapie (în asociaţie sau nu cu

chimioterapia cu 5-FU ± mitomicin C) poate vindeca 40-50% dintre pacienţi. • Chimioterapia poate fi utilizată pentru paliaţie şi include aceleaşi citostatice utilizate în

stadiul IVB.

EFECTE SECUNDARE • Electrorezecţia: sângerări cronice (1-8%), stenoză cervicală (1%), celulită pelvină sau

abcese anexiale (rar) • Conizaţia: hemoragii, sepsis, infertilitate, stenoză, incompetenţă cervicală (rar) • Histerectomia radicală: hemoragii (800-1000 ml), fistule urinare (1-3%), embolii

pulmonare (1-2%), ocluzie de intestin subţire (1%), febrilitate, disfuncţii tranzitorii vezicale (30%), formarea de limfocel tranzitor.

• Exenteraţia pelvină: recuperare postoperatorie lungă (> 3 luni), mortalitate crescută (10%), sepsis, embolii pulmonare, complicaţii intestinale, dehiscenţa plăgii.

• Iradierea pelvină: proctită radică, enterită cu diaree sau obstrucţie, cistită, disfuncţii sexuale prin stenoză vaginală şi pierderea secreţiilor, pierderea funcţiei ovariene, fistule, mortalitate (injurii de intestin subţire, sepsis pelvin) în 0.5% din cazuri [13].

URMĂRIRE Se apreciază că circa 75% din recidivele cancerelor cervicale survin în primii doi ani de la sfârşitul terapiei. Mai multe studii sugerează că supravieţuirea va fi prelungită pentru recidiva în stadii iniţiale dacă aceasta este surprinsă precoce şi tratată agresiv. Programele actuale de supraveghere prevăd efectuarea a 3-4 controale/an în primii 2 ani, 2 controale/an în următorii 3 ani, şi 1 control/an, ulterior, timp nedefinit. • Fiecare control va include reluarea anamnezei bolii, evidenţierea simptomelor noi survenite

şi un examen fizic complet, care se va concentra asupra sediilor şi organelor cu probabilitate mai crescută de recidive sau metastaze.

• Frotiul citovaginal va fi efectuat o dată pe an. • Radiografia toracică va fi efectuată o dată pe an. • Alte investigaţii pot fi solicitate în funcţie de acuzele subiective şi datele obţinute prin

examenul obiectiv. Dacă barierele financiare şi morale împotriva vaccinării anti-HPV vor fi depăşite, incidenţa cancerelor cervicale va continua să descrească în următoarele decade, devenind posibilă chiar eradicarea acestei neoplazii [24]. Bibliografie 1. Byers LJ, Fowle M, Twiggs LB. Uterus. În: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical Oncology. 2nd ed. Philadelphia:

Churchill Livingstone, 2000:1987-2012. 2. De Paolo G. Neoplasie della cervice uterina. În: Bonadonna G, Robustelli della Cuna C., Valagussa P, eds. Medicina oncologica. 7ma

ed. Milano: Masson, 2003:1099-1119.

3. Eifel PJ, Berek JS, Markman MA. Cancer of the cervix, vagina and vulva. În: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wikins, 2005:1295-1341.

4. Granai CO, Walter H, Robert D. Gynecologic cancer. În: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins, 2003:294-326.

5. Memarzadeh S, Farias-Esner RP, Berek JS. Gynecologic cancer. În: Casciato D, ed. Manual of clinical oncology, 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004: 254-286.

6. Robin LH, Wittekind Ch. Tumorile genitale feminine. În: UICC. TNM – Clasificarea tumorilor maligne. 6th ed. New-York: Wiley-Liss, 2002 Versiune română, Editura Ministerului Sănătăţii 2005:154-160.

7. Russel AH, Seiden MV, Duska LR, et al. Cancer of the cervix, vagina and vulva. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology, 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2217-2272.

8. Berek JS, Hacker NF. Practical gynecology oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000:604-605. 9. Breibach GP. Cervical cancer. În: Preiss J, ed. Cancer therapy - pocket guide, München: Zuckschwerdt Publishers Ltd., 2000:183-186 10. Schink JC. Cervix, vulva, and vagina. În: Chang AE, ed. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:874-891. 11. Eifel JP, Berek JS, Thigpen JT.- Cancer of the cervix, vagina and vulva. În: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer:

principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wikins, 2001:1526-1572. 12. Posadas EM, Koty HL. Cervical cancer. În Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed.

Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005: 245-255. 13. Rose PG. Concurrent chemoradiation for locally advanced carcinoma of the cervix: where are we in 2006? Ann Oncol

2006;17(suppl.10):x224-x229. 14. Lanciano R, Calkins A, Bundy BN. Randomised comparison of weekly cisplatin or protracted venous infusion of fluorouracil in

combination with pelvic radiation in advanced cervix cancer: a Gynecologyc Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005;23(33):8289-8295.

15. Miron L. Cancerul de col uterin. În: Miron L, Ingrith Miron I, eds. Oncologie clinică. Bacău: Editura Egal, 2001:685-714. 16. Chi DS, Lanciano RM, Kudella AP. Cervical cancer. În: Pazdur R, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New

York: CMP Oncology, 2004:419-448. 17. Miron L. Cancerul de col uterin. În: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii şi practică. Iaşi: Editura Kolos,

2005:373-379. 18. Miron L, Gheorghiţă E, Tomoşoiu DS. Chimioterapia cancerelor de col uterin. Rev Obst Ginecol 1996; XLIV:31-38. 19. Miron L. Cancerele ginecologice feminine. În: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului – ghid practic. Iaşi: Editura Tehnopress,

2003:206-215. 20. Green JA, Lainakis G. Cytotoxic chemotherapy for advanced or recurrent cervical cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x230-x232. 21. Long HJ, Bundy BN, Grendys EC Jr. Randomised phase III trial of cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine

cervix: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005;23:4626-633. 22. National Cancer Institute - Cervical cancer (PDQ®): Treatment. Health Professional Version – 2006.

http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq 23. Long III HJ. Management of metastatic cervical cancer: review of the literature. J Clin Oncol 2007; 25(20):2966- 2974. 24. Monk BJ, Tewari KS, Koh WJ. Multimodality therapy for locally advanced cervical carcinoma: state of the art and future directions. J

Clin Oncol 2007;25(20):2952-2965.

Cancerul de col uterin Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare

C. Haie-Meder1, P. Morice2 & M. Castiglione3 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice * 1Department of Radiology, 2Surgery Service, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France 3Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Geneva, Geneva, Switzerland *Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Ianuarie 2008. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv27–iv28, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp119 Incidenţă

Incidenţa anuală a cancerului de col uterin (cancer cervical) în Uniunea Europeană este 13,2/100.000, iar mortalitatea este 5,9/100.000. Diagnostic

Diagnosticul patologic ar trebui bazat pe examinarea unei biopsii chirurgicale şi raportat în conformitate cu clasificarea WHO. Stadializare

Procedurile utilizate pentru stadializare includ examinare ginecologică, hemogramă şi analize biochimice (inclusiv teste funcţionale renale şi hepatice). IRM este superioară faţă de TC în ceea ce priveşte evaluarea extensiei tumorale, dar cele două metode sunt echivalente în ceea ce priveşte evaluarea invaziei limfoganglionare. Ca urmare, IRM abdominală şi pelviană este preferabilă tomografiei computerizate [III, A]. Pentru depistarea leziunilor metastatice se poate face şi TC toracică. Dozarea SCC poate fi utilă pentru monitorizarea pacientelor cu carcinom epidermoid, atunci când valoarea este crescută înainte de iniţierea tratamentului. Evaluarea invaziei limfoganglionare prin limfadenectomie pelviană şi paraaortică este opţională, iar utilitatea PET este în curs de investigare. Cel mai frecvent se foloseşte clasificarea FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstrétique), bazată pe examinarea clinică. Tratament

Este obligatorie stabilirea strategiei terapeutice de către o echipă multidisciplinară, în funcţie de volumul şi extensia tumorii. Stadiul FIGO IA1

Tratamentul standard constă în conizaţie cu margini libere sau histerectomie simplă (metoda se alege în funcţie de vârsta pacientei) [III, B]. În caz de invazie limfovasculară se recomandă practicarea limfadenectomiei pelviene [III, B]. La pacientele cu afectare nodală tratamentul standard include şi chimioradioterapie concomitentă [I, B]. Stadiul FIGO IA2

Tratamentul chirurgical este standard. Opţiunile sunt conizaţie sau trahelectomie (la pacientele tinere) şi histerectomie simplă/radicală în restul cazurilor [III, B]. Este obligatorie limfadenectomia pelviană [III, B]. În caz de invazie a limfoganglionilor pelvieni tratamentul standard include şi chimioradioterapie concomitentă [I, B]. Stadiul FIGO IB1

Pentru aceste paciente nu există tratament standard. Opţiunile sunt intervenţia chirurgicală, iradierea externă asociată cu brahiterapie, sau tratament combinat (operaţie şi iradiere) [III, B]. Intervenţia chirurgicală standard presupune efectuarea histerectomiei radicale, ooforectomiei bilaterale (opţional) şi limfadenectomiei pelviene. În caz de tumoră cu prognostic excelent se poate lua în considerare intervenţia conservatoare. Tratamentul combinat constă de obicei din brahiterapie preoperatorie urmată după 6-8 săptămâni de intervenţie chirurgicală. La pacientele cu invazie limfoganglionară tratate chirurgical sau cu tratament combinat, tratamentul standard presupune adăugarea chimioradioterapiei concomitente [I, B].

Stadiul FIGO IB2-IVA

Tratamentul standard este chimioradioterapia concomitentă [I, A]. Această modalitate terapeutică este superioară radioterapiei singure în ceea ce priveşte controlul local al bolii, rata de recurenţe metastatice, intervalul liber de boală şi supravieţuirea, având însă toxicitate (gastrointestinală şi hematologică) mai mare [I, A]. Beneficiile par a fi mai mici la pacientele cu boală avansată, stadiul III şi IVA, comparativ cu pacientele cu boală stadiul IB2-IIA/B. În cadrul regimurilor de chimioradioterapie, folosirea asocierilor pe bază de săruri de platină rămâne standard. Iradierea externă se combină cu brahiterapia, iar durata totală a tratamentului nu ar trebui să depăşească 55 zile [III, B]. Practicarea histerectomiei extrafasciale este opţională.

Folosirea chimioterapiei neoadjuvante rămâne controversată, fiind în curs de investigare în cadrul unui studiu condus de EORTC (55994).

Stadiul FIGO IVB

Este posibilă obţinerea unor beneficii în urma folosirii unor regimuri de chimioterapie pe bază de săruri de platină [III, B]. Tratamentul bolii recurente (local sau la distanţă)

Pentru majoritatea pacientelor opţiunea standard este chimioterapia paliativă. În cazuri selectate se poate face excizie chirurgicală largă (de obicei exentraţie) şi radioterapie. Monitorizare

Se recomandă examinare clinică, examinare ginecologică şi efectuarea de frotiuri Papanicolau (atenţie la modificările specifice care apar la pacientele iradiate) la intervale de 3 luni în primii 2 ani, 6 luni în următorii 3 ani şi ulterior anual [III, C]. Notă

În parantezele pătrate sunt trecute nivelurile de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare [A-D], aşa cum sunt utilizate în cadrul Societăţii Americane de Oncologie Clinică (ASCO). Recomandările în dreptul cărora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinică de către autorii experţi şi membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. Arbyn M, Raifu AO, Autier P et al. Burden of cervical cancer in Europe: estimates for 2004. Ann Oncol 2007; 18: 1708–1715. 2. Bipat S, Glas AS, van der Velden J et al. Computed tomography and magnetic resonance imaging in staging of uterine cervical carcinoma: a systematic review. Gynecol Oncol 2003; 91: 59–66. 3. Bolli JA, Salvat J, Sarrazin R et al. Squamous cell carcinoma antigen: clinical utility in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 1994; 55: 169–173. 4. Winter R. Conservative surgery for microinvasive carcinoma of the cervix. J Obstet Gynaecol Res 1998; 24: 433–436.

5. Benedet JL, Anderson GH. Stage IA carcinoma of the cervix revisited. Obstet Gynecol 1996; 87: 1052–1059. 6. Gaducci A, Sartori E, Maggino T et al. The clinical outcome of patients with stage Ia1 and Ia2 squamous cell carcinoma of the uterine cervix: a Cooperation Task Force (CTF) study. Eur J Gynaecol Oncol 2003; 24: 513–516. 7. Landoni F, Maneo A, Colombo A et al. Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib–IIa cervical cancer. Lancet 1997; 350: 535–540. 8. Dargent D. Radical abdominal trachelectomy and pelvic lymphadenectomy with uterine conservation and subsequent pregnancy in the treatment of early invasive cervical cancer. Am J Obstet Gynecol 2001; 185: 370–374. 9. Green JA, Kirwan JM, Tierney JF et al. Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2001; 358: 781–786. 10. Haie-Meder C, Fervers B, Fondrinier E et al. SOR guidelines for concomitant chemoradiotherapy for patients with uterine cervical cancers: evidence update bulletin 2004. Ann Oncol 2005; 16: 1600–1608. 11. Lukka H, Hirte H, Fyles A et al. Concurrent cisplatin-based chemotherapy plus radiotherapy for cervical cancer—a meta-analysis. Clin Oncol 2002; 14: 203–212. 12. Girinsky T, Rey A, Roche B et al. Overall treatment time in advanced cervical carcinomas: a critical parameter in treatment outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27: 1051–1056. 13. Keys HM, Bundy TM, Stehman FB et al. Radiation therapy with and without extrafascial hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma: a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol 2003; 89: 343–353. 14. Timotheadou E, Gore ME. Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer. Eur J Cancer 2003; 39: 2419–2421. 15. Tzioras S, Pavlidis N, Paraskevaidis E et al. Effects of different chemotherapy regimens on survival for advanced cervical cancer: systematic review and metaanalysis. Cancer Treat Rev 2007; 33: 24–38. 16. Kew FM, Roberts AP, Cruickshank DJ. The role of routine follow-up after gynaecological malignancy. Int J Gynecol Cancer 2005; 15: 413–419. 17. Kew FM, Cruickshank DJ. Routine follow-up after treatment for a gynaecological cancer: a survey of practice. Int J Gynecol Cancer 2006; 16: 380–384.