5. razni sistemi

8/9/2019 5. RAZNI SISTEMI

1/70


2/70

250


3/70

251

TERAPIJA BRONHIJALNE ASTME

Bronhijalna astma je hronina inflamatorna bolest disajnih puteva koju karakterie prekomerna

reaktivnost traheobronhijalnog stabla na razliite stimuluse. Hiperaktivnost je posledica poveanog broja

i aktivnosti 2, a smanjenog broja i aktivnosti 1i M3receptora. Uestalost astme je oko 5% u adultnoj

populaciji (intrizika, idiopatska) , a kod dece 10% (ekstrizika).

Patofizioloka manifestacija: bronhijalna astma je reverzibilno suenje disajnih puteva, usled akutne

bronhokonstikcije, edema bronhijalnog zida, poveane sekrecije viskozne sluzii strukturnih promena

disajnih puteva(remodelovanje). Reverzibilnost opstrukcije se odnosi samo na akutne napade dispneje,

dok patoloke promene koje nastaju u toku bolesti nisu reverzibilne. (hipertrofija glatkih miinih elija i

promene epitela). Kod astme je najvei problem ekspirijum, dolazi do hipoksije u pluima.

Zbog svega pomenutog javlja se:

smanjenje forsiranog ekspiratornog volumena

hiperinflacija plua i toraksa

poveanje rada i zamor disajne muskulature

poremeaj ventilaciono-perfuzionog odnosa

poremeaj u koncentraciji gasova u arterijskoj krvi

Klinika slika:

jako otean ekspirijum

guenje

zvidanje u pluima

kaalj

teskoba u grudima

Napadi astme se najee javljaju nou ili rano ujutru. Simptomi mogu trajati nekoliko minuta do

nekoliko sati, a mogu nestati spontano ili pod dejstvom lekova. Napad se zavrava produktivnim kaljem

kojim se izbacuje beliast, lepljiv sputum koji predstavlja odlivak bronhija.

PATOGENEZA

Astmu treba prvenstveno posmatrati kao inflamatornu bolest koja rezultuje bronhijalnom

hiperaktivnou i bronhospazmom. U ranoj fazi inflamacije dominira bronhokonstikcija, a u kasnoj

dramatina inflamacija i hiperreaktivnost.


4/70

252

Kada doe do dejstva antigena na bronhije, aktiviraju se T-limfociti koji aktiviraju B-limfocite koji

produkuju IgE. IgE se vezuje za odgovarajue receptore na mastocitima i eozinofilima iz kojih se

oslobaaju citokini(IL, TNF), histamin, leukotrijenia sve ove supstance primarno dovode do

bronhokonstikcije i do inflamacije, ali ona u ranoj fazi nije tako izraena kao u kasnoj. Ove supstance su

okidai za kasniju obilatu inflamaciju.

elije koje uestvuju u inflamaciji u bronhijalnoj astmi: limfociti; mastociti; eozinofili; neutrofili; makrofazi

-njihovom aktivacijom oslobaaju se proinflamatorni medijatori: histamin, citokini, bradikinini,

prostaglandini, leukotrieni.

U zapaljenskom procesu dominiraju leukotrieni.

Aspirin i drugi NSAIL nisu pogodni za astmatiare! Oni mogu indukovati astmatini napad. Ako se NSAIL-

ima blokira sinteza prostaglandina, time se forsira leukotrijenski put metabolizma arahidonske kiseline, aleukotrijeni imaju veoma znaajnu ulogu u inflamaciji u bronhijalnoj astmi.

Efekti:

bronhokonstrikcija

vazodilatacija

eksudacija

hipersekrecija mukusa, ije su posledice hipertrofija GM i ireverzibilne promene epitela

hiperreaktivnost

Kasna faza inflamacije nastupa 2-6 h nakon izlaganja pokretau astme i traje 8-12h. U ovoj fazi se deava

razvoj inflamacije i poveanje osetljivosti disajnih puteva na spoljanje nadraaje to se odrava i do 5

dana.

Proinflamatorne supstance se taloe u submukozi tako da postoji hronina inflamacija koji karakterie:

bronhokonstrikcija

edem sluznice bronhija

hipersekrecija mukusa (viskozni mukozni epovi)

hipertrofija glatkih miia bronhija

vazodilatacija

Inicijatori akutnog napada astme su alergijski i nealergijski. U velikom broju sluajeva alergeni dovode do

inflamacije: polen, bu, praina, dim cigarete, perje, ivotinjske dlake (inflamatorni bronhospastini

agensi). Kod nealergijske astme smatra se da dolazi do aktivacije tj. senzitizacije senzornih neravakoji

dovode do produkcije medijatora inflamacije.

Napad astme mogu izazvati i farmakoloki stimulusi: aspirin i drugi NSAIL, -antagonisti ( u pluima se

nalaze 2receptori, u glatkoj muskulaturi bronhija, i njihovom aktivacijom dolazi do bronhodilatacije;

blokadom ovih receptora moe doi do bronhokonstrikcije, posebno kod pacijenata sa opstruktivnim


5/70

253

bolestima plua), sulfitni agensi (konzervansi, pa se astmatiarima preporuuje pririodna hrana),

tartazin (vetaka boja, koristi se i u proizvodnji lekova).

Takoe do napada astme mogu dovesti infekcije, posebno virusne, fiziki napor (zbog uestalog iprodubljenog disanja to je provocirajui faktor), emocionalni napor. Smatra se da dete sa ekcemima i

alergijskim rinitisom ima dobru podlogu za razvoj astme, ali i genetika ima vaan uticaj.

REGULACIJA TONUSA GLATKE MUSKULATURE BRONHIJA

adrenergika(u bronhijama su veoma prisutni 2receptori koji nisu u vezi sa simpatikusnom

inervacijom, i njihovom aktivacijom dolazi do bronhodilatacije). Bronhije, dakle nemaju

simpatiku inetvaciju.

holinergika(u pluima su prisutni muskarinski receptori koji su u vezi sa PS inervacijom,aktivacijom muskarinskih receptora u bronhijama dolazi do bronhokonstrikcije; 2-agonisti su

veoma vani u tretmanu bronhijalne astme, kao i antagonisti muskarinskih receptora)

neadrenergikaneholinergika(NANC) : NO, VIP, SP, neurokinin - prisutna je i u GIT-u gde su

5HT3Rc koji pokreu inhibitorni NANC koji inhibira Ach neuron i motilitet u GIT-u.

Dijagnostifikovanje astme je na bazi:

anamneze

fizikog pregleda

testova za ispitivanje plune funkcije

Od testova se najvie koristi forsirani ekspirijumski volumen u prvoj sekundi (FEV 1). To je najbolji test za

odreivanje stepena opstrukcije u disajnim putevima i prema njemu se odreuje teina astme.

U kunim uslovima, za praenje bolesti se primenjuje mera vrnog protoka (peek flow meter) kojim se

meri ekspirijumski vrni protok (PEF). Teina astme se odreuje ne samo stepenom smanjenja PEF, ve i

dnevnim varijacijama vrednosti. to su varijacije vee, oblik astme je tei. Dnevne varijacije PEF se

izraunavaju kao razlika izmeu jutarnje vrednosti odmah nakon ustajanja, pre primene bronhodilatatora

(kada su najnie) i u veernjim satima (12 sati kasnije) posle primene bronhodilatatora (kada su vrednosti

najvie). Dnevna varijabilnost >20% ukazuje na astmu. Ako je PEF tek neto vei od 20%, ispituje se

reaktivnost bronhija (histamin, metaholin) ali retko. Alergoloka ispitivanja na koi su nepouzdana.Perspektiva u dijagnostici: odreivanje medijatora inflamacije u sputumu, krvi i urinu.

Klasifikacija astme po teini:

I stepen: povremena (intermitentna) astma

II stepen: blaga trajna terapija ; glukokortikoidi sa ili bez agonista

III stepen: umerena trajna - terapija ;povaava se doza glukokortikoida+ agonista+teofilin retard

IV stepen: teka trajna - terapija ;povaava se doza glukokortikoida+ agonista+teofilin retard


6/70

254

LEENJE

Primarno se lei sa 2 grupe lekova: 2-agonistima (bronhodilatatori) i glukokortikoidima

(antiinflamatori).

Ostali:

metilksantini (teofilin) - bronhodilatator

blokatori muskarinskih receptora u pluima (ipatropijum Br) - bronhodilatator

antiinflamatorni lekovi-stabilizatori mastocita i blokatori leukotrijena

Svi su oni samo pomona terapija. Noviji lekovi su monoklonska IgE At.

2-agonisti i glukokortikoidi se primenjuju u formi aerosolajer se na taj nain lek aplikuje u velikom %

tamo gde je to potrebno i jer se time minimiziraju sistemski efekti ovih lekova. Oko 10% leka

primenjenog putem inhalacije dospeva u plua, a 90% se proguta. Kako ovi lekovi imaju izraen I prolaz

kroz jetru, sistemski efekti nisu veliki.

2-AGONISTI

2-agonisti imaju veoma jednostavan mehanizam dejstva: aktivacija 2receptora na glatkim miinim

elijama bronhija ime se aktivira adenil ciklaza koja cepa ATP do ADP koji je II glasnik. U mehanizmudejstva uestvuju i 2 receptori na proinflamatornim elijama (mastociti, bazofili, eozinofili, neutrofili,

limfociti) ime se inhibira oslobaanje inflamatornih medijatora. Kako se vrlo brzo razvija tolerancija na

ove lekove, 2-agonisti se ne koriste kao antiinflamatori.

Podela 2-agonista:

-kratkodelujui (koriste se samo za simptomatsko otklanjanje astme tj.samo u napadu)

salbutamol

fenoterol

terbutalin

metaproterenol

Pod dejstvom ovih lekova dolazi do poveanja morbiditeta i mortaliteta astmatiara, koriste se kod

akutnog napada, njima se moe prekinuti asmatiki napad u ranoj fazi inflamacije, ne koriste se za

hroninu terapiju ve po potrebi. Poetak dejstva je za nekoliko min, kraj za nekoliko sati. (kad se daju

inhalaciono). Pretpostavka je da prilikom metabolizacije salbutamola vie stvara S enantiomer koji je

neaktivan (lek se primenjuje u obliku racemske smee, a aktivan je R oblik).


7/70

255

Fenoterol je najei uzrok smrtnosti pacijenata, posebno kod jakih napada. Nema objanjenja zato je to

tako. Terbutalin i metaproterenol znatno manje uzrokuju smrtnost. Stoga su smanjene maksimalne doze

ovih lekova koje se mogu primeniti u napadu i njihova primena je ograniena samo na napad astme

(nekada su se primenjivali u hroninoj terapjij). Pretpostavka je da se sa aktivacijom 2receptora sve vie

smanjuje njihov broj i osetljivost.U praksi se vrlo retko javlja tolerancija na bronhodilatatorne efekte2

agonista.

-dugodelujui (koriste se za profilaksu, sa inhalacionim glukokortikoidima)

salmeterol

formoterol

Ukoliko se koriste sami (bez inhalacionih glukokortikoida) takoe dovode do poveanja morbiditeta i

mortaliteta astmatiara. Salmeterol i formoterol se koriste za dugotrajnu upotrebu i za profilaksu i samouz glukokortikoide!!! Poetak dejstva salmeterola je 10-20 minuta, a duina dejstva oko 12h. Formoterol

meutim otpoinje sa dejstvom za 2-3 minuta, a duina dejstva je oko 12h.

Farmaceutski oblici: sprej ili rastvor za inhalaciju, a za sistemsku primenu tablete i sirup. Per os primena

se preporuuje kod dece ispod 5 godina i za teku egzacerebraciju astme, jer inhalacioni oblici mogu

dodatno da iritiraju disajne puteve.

Dejstvo otpoinje do 2- 20 minuta i traje 12 sati (daju se 2x dnevno).

Neeljeni efekti 2-adrenergikih agonista:

1.

tremor

u popreno-prugastoj muskulaturi nalaze se 2receptori ijom aktivacijom dolazi do tremora-lakog

drhtanja, koje se primarno odnosi na ruke; tremor obino vremenom nestaje jer se na njega razvija

tolerancija; protiv tremora se koriste 2-antagonist. blokatori zaustavljaju tremor kod menadzerske

bolesti, a deluju i centralno anksiolitiki.

2. palpitacije, tahikardija, aritmije

u srcu se nalaze 1receptori; 2agonisti su selektivni, ali u farmakologiji nita nije crno-belo, oni dovode

do poremeaja sranog ritma; to znai da se u srcu ne nalaze samo 1receptori, oni jesu dominantni i

njihovom aktivacijom se ostvaruju sva 4 pozitivna efekta na srce (dromotropni, batmotropni, inotropni i

hronotropni); u neuporedivo manjoj populaciji zastupljeni su i 2receptori na sranom miiu; 2agonisti

su primarno selektivni za 2receptore, ali se ta selektivnost gubi prilikom poveanja doze; selektivnost

nije nikada apsolutna!!!; poremeaji sranog ritma pod uticajem 2agonista se posebno javljaju kod

primene komercijalnih inhalatora koji kao potiskivae leka imaju fluorirane ugljovodonike; fluorirani

ugljovodonici poveavaju osetljivost srca na dejstvo kateholamina (kod napada astme bolesnik je uplaen

pa se javlja povean nivo kateholamina) ; dakle, 2agonisti+ fluorirani ugljovodonici uzrokuju ove

neeljene efekte)


8/70

256

3. nervoza, glavobolja, perifernavazodilatacijai retko greviumiiima

2-antagonisti (lipofilni) se izmeu ostalog koriste i kao anksiolitici; stoga sledi da 2 agonisti dovode do

nervoze; u krvnim sudovima se nalaze primarno 2 receptori ijom aktivacijom dolazi do vazodilatacije,otuda periferna vazodilatacija

4. hipersenzitivne reakcije

(paradoksalni bronhospazam, angioedem, urtikarija, hipotenzija) Predpostavlja se da se paradoksalna

bronhokonstrikcija javlja zbog nishodne regulacije 2Rc, zbog njihove dugotrajne stimulacije, drugi autori

kau da je to polsedica supstanci koje ulaze u sastav inhalatora. Ova pojava se deava samo kad se 2

agonisti primenjuju sami, problem se reava kombinacijom sa glukokortikoidima.

5. posle velikh doza mogua je hipoK

glikogenoliza u jetri podarzumeva cepanje glikogena na molekule glukoze, pakovanje glukoze u formu

glikogena vri se uz K jone; kateholamini-A, NA, dopamin, dovode do poveanog preuzimanja K od strane

elija; obzirom da 2agonisti imitiraju efekte kateholamina, logino je zato pod njihovim dejstvom moe

da se javi hipoK; to je specifina odbrana organizma od straha, da ne bi dolo do hiperK)

GLUKOKORTIKOIDI

Glukokortikoidi su lekovi broj 1 u leenju bronhijalne astme (sa ili bez 2 agonista). Oni redukuju

bronhijalnu hiperreaktivnost, poveavaju dijametar vazdunih puteva i smanjuju uestalost napada u

hroninoj terapiji. Svojom antiinflamatornom aktivnou oni smanjuju edem i time poveavaju dijametar

vazdunih puteva.

Mehanizam antiastmatinog dejstva:

Antiinflamatorno dejstvo glukokortikoida se svodi na inhibiciju produkcije citokina (IL, TNF-),

prostaglandina, leukotrijena i drugih medijatora inflamacije. Takoe vre inhibiciju infiltracije

inflamatornih elija u pluima.

Poetak njihovog dejstva je odloen jer je potrebno da se izvri odgovarajua produkcija proteina

mehanizmom genske transkripcije (2-6h). Zbog toga se ovi lekovi ne koriste primarno kod akutnog

napada.

Glukokortikoidi vre svojevrsnu stabilizaciju inflamatornih elija ime se inhibira oslobaanje citokina, a

takoe blokiraju produkciju fosfolipaze A2. Fosfolipaza A2 deluje na lipide elijske membrane i dovodi do

oslobaanja arahidonske kiseline iz koje nastaju prostaglandini i leukotrijeni, koji su vani medijatori

inflamacije. NSAIL inhibiraju biosintezu PG, dok glukokortikoidi blokiraju biosintezu i PG i LT, deluju

stepenicu pre NSAIL, tako to blokiraju formiranje arahidonske kiseline i stoga su toliko moni

antiinflamatori.


9/70

257

Glukokortikoidi deluju lipolitiki, smanjuju broj limfocita. To je razlog vie njihove efikasnosti u tretmanu

bronhijalne astme.

Predstavnici glukokortikoida za inhalacionu primenu:

beklometazon

budesonid

triamcinolon

flunizolid

flutikazon

Posle inhalacione primene glukokortikoida, poboljanje se primeuje ve posle prve nedelje terapije, a

maksimalan efekat se dostie kroz 2-4 nedelje.

Mogui neeljeni efektiusled primene inhalacionih glukokortikoida:

Glukokortikoidi u bronhijalnoj astmi znae ivot. Kako se uglavnom primenjuju lokalno, mogunost

pojave leka u sistemskoj cirkulaciji i neeljenih efekata usled toga je minimalna. Inhalacionom primenom

se postie maksimalna efikasnost na mestu delovanja i minimiziranje sistemskih, a samim tim i neeljenih

efekata.

10% leka dospe do traheobronhijalnog stabla, a 90% do git-a, ali se minimalno resorbuje, a i ono to se

resorbuje ima I prolaz kroz jetru i ne dospeva do sistemske cirkulacije.

Najei neeljeni efekat inhalacione primene glukokortikoida je kandidijazau ustima i promuklost.

Incidenca kandidijaze je


10/70

258

Predstavnici glukokortikoida za sistemsku primenu:

metilprednizolon= Urbazon

prednizolon

prednizon

hidrokortizon

Metilprednizolon, prednizolon, prednizon su jai glukokortikoidi sa manje mineralokortikoidnih efekata,

hidrokortizon ima najizraeniji mineralkortikoidni efekat pa ga posle 72h treba zameniti

metilprednizolonom.

Primenjuju se u krajnjoj nudi i u visokim dozama.

Neeljeni efekti sistemskih glukokortikoida su relativno malo izraeni ukoliko se primenjuju u kratkom

vremenskom periodu (5-10 dana). Najee se tokom kratke primene javljaju promene raspoloenja (u

smislu euforije ili disforije i depresije, povean apetit, dijabetes, kandidijaza., hipertenzija u sluaju

hidrokortizona. Ostali neeljeni efekti koji se javljaju u sluaju dugotrajne primene glukokortikoida su

osteoporoza (jer su glukokortikoidi antagonisti Ca na nivou GIT i bubrega, smanjuju resorpciju Ca2+i

inhibiraju reapsorpciju Ca2+u bubrezima, deluju i direktno na osteoblaste () i na osteoklaste (+)),

hipertenzija (jer glukokortikoidi imaju malo izraena i mineralokortikoidna svojstva, dovode do

reapsorpcije vode i Na a izbacuju K), katarakta, krvarenja iz git-a, supresija osovine hipotalamus-hipofiza-

nadbubreg, gojaznost, istanjenje koe, miina slabost i podlonost infekcijama.

METILKSANTINI

Trea ozbiljna grupa lekova koji se koriste u tretmanu bronhijalne astme.Predstavnici su teofilini

aminofilin. Neselektivni su. Mehanizam dejstva:

inhibicija enzima fosfodiesteraze

(fosfodiesteraza razlae cAMP i cGMP, a oni vre relaksaciju glatke muskulature, pa se ovom

inhibicijom poveava nivo cAMP-a)

blokada adenozinskih receptora dovode do bronhodilatacije

Neeljeni efekti:

teofilinje lek sa malom terapijskom irinom, koncentracije 10-20 mg/L i manje dovode dobronhodilatacije; obavezno je praenje leka u krvi

-nervoza, tremor

-GIT smetnje(nauzeja, povraanje)

-insomnija, konvulzije(naroito pri predoziranju, to nije teko jer ima malu terapijsku irinu)

-palpitacije, aritmije

(blokadom fosfodiesteraze se poveava nivo cAMP-a i cGMP-a ime se imitiraju efekti

kateholamina na srcu)


11/70


12/70

260

HRONINA OBSTRUKTIVNA BOLEST

PLUA Zapalenje bronhija i bronhiola.Kasnije nastaje emfizem usled dugotrajnog kaljanja.

Najee usled puenja, aerozagaenja, infekcije u detinjstvu.

Kaalj, kasnije produktivan, sviranje u grudima.

TERAPIJA

Prestati sa puenjem. Terapija simptomatska:

BRONHODILATATORI-salbutamol

ANTIHOLINERGICI

ipratropijum-bromid-najvaniji lek

tiotropijum-deluje oko 10X jae od ipratropijuma. Dejstvo mu traje due od 24h.

KORTIKOSTEROIDIinhalatorno ili oralno

TEOFILIN

KISEONIK

Hirurgija

Transplantacija plua

U sluaju hroninih opstruktivnih bolesti plua terapija je ista kao kod astme, s tim to su znaajniji

antiholinergici, a daje se i O2


13/70

261

ANTITUSICI I EKSPEKTORANSI

KAALJ (TUSIS):

SUV: obolenja disajnih puteva(faringitis, laringitis, traheitis, akutni bronhitis); pneumonija;

pleuritis; kratka faza u toku gripa (prva 2-3 dana); sinobronhijalni sindrom; poetna TBC; ak.

insuficijencija levog srca; infarkt plua; zbog primene ACE inhibitora; kod neurasteninih osoba;

ak. insuficijencija levog srca; infarkt plua; karcinom bronha, tumori medijastinuma;

retrosternalna struma

PRODUKTIVNI: hronini bronhitis (akutno pogoranje); hronina pneumonija; bronhiektazije;

apsces plua; tuberkuloza; edem plua; veliki kaalj

SUVI KAALJ-ANTITUSICI

CENTRALNI

Poveavaju prag nadraaja neurona koji se nalaze u centru za kaalj u CNS-u.

OPIJATNI

kodein, morfin, metadon- jako efikasni, deluje antitusiki i analgetiki. Izazivaju zavisnost.

dekstromorfan, folkodin, noskapin-ne uzrokuju zavisnost

NEOPIJATNI-SINTETSKI: Ne uzrokuju zavisnost. Deluju relaksantno na glatke miie bronhija i ublaavaju

"spastiki" kaalj.

butamirat(Sinecod)

pipazetat (Selvigon)

fedrilat

klofedanol

glaucin

PERIFERNISmanjuju nadraaj ili blokiraju receptore za kaalj u perifernim tusigenim zonama.

pentoksiverin

prenoksidiazin

benzonatat

INDIKACIJA ZA SVE ANTITUSIKE: suvi kaalj

KONTRAINDIKACIJA: depresija disanja


14/70

262

EKSPEKTORANSI

Kod produktivnog kalja.Olakavaju iskaljavanje (ekspektoraciju) tako to smanjuju viskoznost

bronhijalnesluzi. to vie tople tenosti, inhalacije

EKSPEKTORANTNE SOLI: jodidi, hloridi, acetati

Sono dejstvo-eliminiu se preko sluznice bronhija, vezuju za sebe vodu i tako razmekavaju bronhijalni

sekret. Deluju i direktno nadraajno na lezde.

Neeljeni efekti:

velike doze - jodna kijavica (zbog velikog poveanja sekrecije), u najteim sluajevima

moenastati edem plua.

metalni ukus u ustima, otok parotidnih lezda i akne po koi.

Kontraindikacije : hipertireoza, tuberkuloza i preosetljivost na jod.

EKSPEKTORANTNE DROGE

Koren Ipekakuane- sadri emetin-INFUZ

Saponinske droge (koren Senegae, Saponariae, Primulae) sadre saponine

U obliku DEKOKT-a i komercijalnih preparata. U < dozama -lokalno nadraajno na X zavretke u eludcu.

U > dozama povraanje


15/70

263

FARMAKOLOGIJA DIGETIVNOG TRAKTA

Digestivni trakt ima svoj vlastiti NS-enteriki NS. Protee se od usta do rektuma. Ima vie neurona nego

kimena modina. Spoljanji sloj ine longitudinalni miii, a unutranji cirkularni miii, izmeu je veliki

mijenteriki pleksus(Auerbahov pleksus). Ispod cirkularnog sloja i mukoze je unutranji, submukozni

(Mejnerov) pleksuskoji je znatno manji od mijenterikog. Pleksusi su povezani neuronskim vezama,

parasimpatikusom i simpatikusom (jai je PS). PS delom ide do miia sfinktera lezda ali dobrim delom

ulazi u sastav neurona mijenterikog pleksusa. Parasimpatikus u gornjim delovima GIT-a deluje u velikoj

meri direktno.

Transmiteri koji se oslobaaju iz:

parasimpatikusa - Ach simpatikusa - NA

brojnih 5-HT neurona serotonin

odgovarajuih neurona oslobaaju se ATP (purinergiki), NO, peptidni neurotransmiteri

GIT ima vlastitu inervaciju pa moe raditi bez uticaja CNS-a, s tim to parsimatikus znaajnije utie na

aktivnost, dok je uticaj simpatikusa slab.

Aktivnost GIT-a se ogleda kroz:

rad miia (kontrakciju i relaksaciju sfinktera)

produkcijuu njemu su svi tipovi egzokrinih lezda koje stvaraju digestivne sokove-enzime za varenje u

lumen creva, a postoje i endokrine lezde koje oslobaaju hormone koji prelaze u krvotok

(primer: gastrin u elucu) i parakrine lezde koje oslobaaju hormone u svoju okolinu i ti hormoni

deluju lokalno (primer:histamin u elucu)


16/70

264

Regulacija sekrecije HCl iz iz parijetalnih elija

Tri glavna stimulusa deluju na parijetalne elije:

Gastrin (hormon) receptori za gastrin (Ca2+)

Acetilholin (neurotransmiter) M3receptori (Ca2+)

Histamin (lokalni hormon) H2receptori (cAMP )

cAMP i Ca2+deluju sinergisti na sekreciju HCl.

Prostaglandini E2i I2inhibiraju sekreciju kiseline stimuliu sekreciju sluzi i bikarbonata.

U sluzokoi su mukusne elije koje produkuju bikarbonat i sluz. Stimulator su prostaglandini. Sluzi i HCO3-

ine zatitnu barijeru koja spreava agresivno delovanje eludanog soka (sadri HCl, pepsin); brzina

stvaranja ovog odbrambenog soka je veoma velika-obnavlja se 10 puta u sekundi. Pored toga, PGI deluju

i na krvne sudove koji vaskularizuju eludac i dovode do dilatacije tj. dobre prokrvljenosti eluca.

Mukusnu barijeru razaraju alkohol, sire, eludana kiselina. Kofein i alkohol pojaavaju sekreciju HCl.

Somatostatininhibira sekreciju HCl.

Gastrin -je peptidni hormon koji se stvara u G elijama sluznice antruma eluca i duodenuma, izluuje

se u krvotok, i zatim putem krvi stie do parijetalnih elija. Receptori za gastrin se nalaze na parijetalnim

elijama. Ove receptore blokira proglumid (eksp). Njegovo glavno dejstvo je stimulacija sekrecije kiseline

u parijetalnim elijama. Gastrin takoe poveava sekreciju pepsinogena i stimulie protok krvi i motilitet

eluca.


17/70

265

Acetilholin- se oslobaa iz zavretaka holinergikih nerava i stimulie M3 receptore na povrini

parijetalnih elija i M1 receptore na povrini ECL (enterohromafne elije) elija koje sadre histamin.

Histamin- delujui na H2receptore stimulie sekreciju HCl iz parijetalnih elija.

Hipoteza jedne elija: acetilholin, gastrin i histamin deluju direktno na parijetalne elije i stimuliu

sekreciju HCl.

Hipoteza dve elije: acetilholin, gastrin i histamin deluju direktno na parijetalne elije, ali acetilholin i

gastrin deluju i indirektno tj. deluju na ECL elije i stimuliu luenje histamina koji zatim deluje na

parijetalne elije.

Kako nastaje HCl?

U parijetalnoj eliji iz CO2i H2O nastaje ugljena kiselina. Enzim koji u tome uestvuje jekarboanhidraza.

H2CO3disosuje na bikarbonat i vodonikov jon . H2CO3je izvor H+ iz HCl, a CL-ima u velikom % u krvi i

poreklom je iz soli. Pumpa uvlai CL-u eliju iz plazme, a druga izbacuje CL-iz elije u lumen eluca,

zajedno sa K+. Protonska pumpa vraa K+nazad u eliju, ali takoe izbacuje H+jon u lumen eluca. Cl-jon

iz plazme se zamenjuje sa HCO3- jonom. Time u lumenu eluca ostaje HCl. Kiselina koju stvara protonskapumpa ima pH 1, ali se ona razlae u elucu (pH eludanog soka je 1,5, dnevno se stvara 2,5L eludanog

soka: HCl, pepsin, unutranji faktor - potreban za apsorpciju vit B12).

Stanja u kojima je vano smanjiti sekreciju eludane kiseline su:

Peptika ulkusna bolest

Refluksni ezofagitis

Zollinger-Ellison-ov sindrom


18/70

266

PEPTIKA ULKUSNA BOLEST

Peptika ulkusna bolest podrazumeva postojanje duodenalnog i/ili eludanog ulkusa. Ulkus se definie

kao oteenje integriteta sluzokoe eluca i/ili duodenuma koje u promeru zahvata vie od 5mm, dok se

njegova dubina protee do submukoze. Najei simptom peptike ulkusne bolesti je epigastrina bol

koja se pojaava na prazan stomak a smiruje uzimanjem hrane.

Komplikacije peptike ulkusne bolesti

gastrointestinalno krvarenje kao najea komplikacija

perforacija ulkusa

stenoza pilorusa

Uzroci peptikog ulkusa nisu u potpunosti jasni. Ova bolest nastaje kao posledica poremeene ravnotee

izmeu agresivnih faktora (HCl, pepsin) i faktora zatite tj. obnove sluzokoe eluca (mukus, bikarbonati,

prostaglandini, faktori rasta). Smatra se da najvaniju ulogu u nastanku ove bolesti imaju: H. pylori i

NSAIL. Odreenu ulogu u nastanku peptike ulkusne bolesti imaju i puenje, stres, alkohol, nain ishrane,

genetska predispozicija.

Helicobacter pylori

Gram negativna bakterija koja se najee nalazi u dubljim slojevima mukusa koji prekriva sluzokou

eluca. Ova bakterija igra vanu ulogu u nastajanju peptike ulkusne bolesti (oko 60% ulkusa udrueno je

sa infekcijom H. pylori), limfoma eluca kao i u nastajanju adenokarcinoma eluca. Smatra se da infekcija

H. pylori moe da dovede do smanjene produkcije somatostatina, koji mehanizmom negativne povratnesprege inhibira luenje gastrina. Prenoenje ove bakterije s osobe na osobu mogue je oralno-oralnim i

fekalno-oralnim putem.

NSAIL

Prostaglandini igraju vanu ulogu u odravanju integriteta i obnove sluzokoe. Ukoliko se njihova sinteza

poremeti, a to se deava prilikom primene NSAIL, smanjuje se odbrambena sposobnost i obnova

mukoze, to olakava njeno oteenje. Oteenje sluzokoe moe biti izazvano i lokalnim delovanjem

NSAIL. Selektivni inhibitori COX2u manjoj meri oteuju sluzokou eluca.


19/70


20/70

268

Lekovi koji smanjuju

sekreciju/neutraliu HCl u elucu: Blokatori histaminskih H2receptora

Inhibitori protonske pumpe

Antimuskarinski lekovi

Antacidi

BLOKATORI HISTAMINSKIH H2RECEPTORA

Lekovi koji se koriste su: cimetidin(kod nas vie nije registrovan) i ranitidin. Noviji lekovi su: nizatidin

(najbri poetak dejstva) i famotidin(najjai inhibitor sekrecije HCl, njegovo dejstvo nastupa sporije ali

traje due u porenenju sa ranitidinom).

Mehanizam dejstva: Blokatori H2 receptora kompetitivno antagonizuju dejstvo histamina na svim H2

receptorima, ali se uglavnom koriste u cilju inhibicije sekrecije HCl u elucu.

Ovi lekovi se primenjuju oralno i brzo se resorbuju. Postoje preparati cimetidina, ranitidina i famotidina

za intramuskularnu i intravensku upotrebu. Ovi lekovi smanjuju i bazalnu i sekreciju kiseline izazvanu

unoenjem hrane za 90%. Inhibiu stimulatorne efekte histamina, gastrina i acetilholina. Sa

smanjenjem zapremine eludanog soka smanjena je i sekrecija pepsina. Ubrzavaju zarastanje gastrinih

i duodenalnih ulkusa.

Indikacije

Peptika ulkusna bolest

Refluksni ezofagitis

Profilaktika primena je neophodna radi suzbijanja recidiva

Primena: 2x dnevno ili 1x uvee, 4-8 nedelja

Neeljeni efekti:

neeljena dejstva su retka

proliv, nestabilnost, bolovi u miiima, prolazna ospa i hipergastrinemija

Cimetidin ponekad izaziva ginekomastiju i impotenciju kod mukaraca (vezuje se za androgene

receptore)

Inhibira CYP 450 izoenzime i tako moe usporiti metabolizam velikog broja lekova (oralni

antikoagulansi i triciklini antidepresivi, teofilin, lidokain, hinidin, propranolol, labetalol,

metoprolol, metronidazol, etanol)


21/70

269

INHIBITORI PROTONSKE PUMPE

Najpotentniji supresori sekrecije HCl u elucu. Prvi inhibitor protonske pumpe: omeprazol. Ostali:

lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, rabeprazol.

Pro-lekovi: akumuliraju se u kiseloj sredini kanalikula parijetalnih elija i tu se prevode u aktivni

sulfonamidski oblik koji se kovalentno vee za SH grupe protonske pumpe.

Mehanizam delovanja:

Blokatori protonske pumpe su slabije baze, ulaze u untutranjost parijetalne elije kao potpuno

neutralni, dospevaju do kanalia u kojem je protonska pumpa i tek se u kiseloj sredini ovog kanalia

aktiviraju. Po aktivaciji 2 molekula omeprazola se vezuju za enzim H+/K+-ATP-azu kovalentnim vezama i

time ireverzibilno blokiraju ovaj enzim. Da bi se nastavila aktivnost ove pumpe, potrebna je de novo

sinteza enzima. Da se ne bi aktivirali u eludcu, vri se peletizacija i oblikovanje gastrorezistentnih

kapsula. Znaajno smanjuju i bazalnu i stimulisanu sekreciju kiseline u elucu (za 80-95%). Prouzrokuju

najbru i najjau supresiju sekrecije HCl eluca, tako da dovode do breg zaceljivanja ulkusa

u poreenju sa blokatorima H2receptora.

Petog terapijskog dana se uspostavlja ravnotea, pH eluca biva oko 5,3, to je idealno i to se postie sa

doziranjem jednom dnevno. Sa veim dozama bi se potpuno blokirala HCl, a to nije cilj.

Primenjuju se 1x dnevno, ujutro, tokom 4 (ulkusduodenuma) ili 8 nedelja (ulkus eluca); pantoprazol

tokom 2 (4) ili 4 (8) nedelja.

Mogunost poveanja rizika od neoplazmi eluca kod dugotrajne primene, zbog: a) snane stimulacijesekrecije gastrina i b) kolonizacije bakterijama koje nitrate hrane prevode u kancerogene nitrozamine;kod kratkotrajne primene kod ljudi (do 8 nedelja) nema dokumentovane opasnosti.Neeljena dejstva

neeljena dejstva nisu esta

glavobolja i proliv ponekad poprimaju teak oblik. Osip, vrtoglavica, somnolencija, konfuzija,

impotencija, ginekomastija

novije studije pokazuju da dua primena ovih lekova poveava rizik od nastanka pneumonije,

infekcije prouzrokovane Clostridium difficile, kao i da poveava rizik od frakture kuka.

izgleda da istovremena primena inhibitora protonske pumpre i klopidogrela poveava rizik od

nastanka reinfarkta.

ANTAGONISTI MUSKARINSKIH RECEPTORA

Teorijski, veliki znaaj ACh u regulaciji gastrine sekrecije.Antagonisti muskarinskih receptora mogu da

smanje bazalnu sekreciju za 40-50%, a stimulisanu jo manje. Neselektivni antimuskarinici (atropin i sl.)

nisu pokazali potrebnu kliniku efikasnost, a neeljeni efekti mogu biti izraeni.

Pirenzepini telenzepinrelativno selektivni za M 1 receptore ne koristi se vie.


22/70

270

ANTACIDI

Individualan izbor optimalnog antacida: dostupni i bez recepta

Indikacije: simptomatski tretman peptikog ulcera (obino tokom prvih nekoliko dana leenja

standardnim antisekretornim lekovima, a zatim povremeno po potrebi) i dispepsija. Za monoterapiju

ulkusne bolesti, trebalo bi ih koristiti esto i u visokoj dozi; ne uzimati ih istovremeno sa drugim

lekovima.

Na2CO3(soda bikarbona) - u elucu sa HCl gradi NaHCO 3, oslobaa se vremenom CO2pa dolazi

do rastezanja zida eluca i oputanja tonusa; deluje trenutno; nedostak je to nije pogodna za

dugotrajnu terapiju

Ca2+ soli(CaO, CaCO 3)- Ca2+ meutim ima povratni (REBOUND) efekt, neutralie HCl ali stimulie

elije koje produkuju gastrin i time indirektno stimulie sekreciju HCl Mg2+ soli Mg 2+je dosta povoljniji jer deluje i laksantno; kombinuje se sa Al, tj. Al(OH) 3 koji

reaguje sa HCl i nastaje AlCl3koji prelazi u creva, pa se kod dugotrajne upotrebe stolicom gube

fosfati i dolazi do razvoja osteoporoze; stoga se vie ne primenjuje Al(OH)3ve Al 2(PO4)3

Alfogel - Al2(PO4)3

Kombinacije Al(deluje neeljeno opstipantno) i Mg(deluje laksantno), esto uz dodatak Na koji

je snaan antacid (Rupurut, Gelusil-lac (Al-Mg-silikat (Smecta), direktno adsorbuje HCl, vezuje

je za svoju povrinu, oblae sluznicu eluca)

Antacidi vezuju slobodnu HCl i poveavaju pH~5, kada je pepsin neaktivan, znaaj ovih lekova danas je

minimalan, jer su uvedeni pravi antisekretorni lekovi.

Citoprotektivni lekovi

Sukralfat - kompleks Al(OH) 3+ saharoza heksasulfat. Elektronegativni deo molekule koji nastaje

oslabaanjem Al vezuje se za elektropozitivne proteine i oblae oteenu mukozu: protektivna

viskozna pasta. Neophodna kisela sredina za aktivaciju.

Neeljeni efekti: konstipacija, smanjenje apsorpcije brojnih lekova

Jedinjenja bizmuta( bizmutsubcitrat, subgalat, subnitrat)Mehanizam delovanja viestruk: heliraju proteine i oblau bazu ulcera; adsorbuju pepsin;

spreava vrsto vezivanje H.pylori za ir i isti ga od bakterija, stimulie stvaranje PgE2.

Efikasnost u monoterapiji komparabilna antagonistima H2receptora.

Ali, neprijatni neeljeni efekti: tamnjenje zuba, jezika i stolice, munina, povraanje

Toksini efekat: encefalopatija (insuficijencija bubrega apsolutna kontraindikacija)

Mizoprostol- Stabilan sintetski analog PgE 1. Stabilizacija integriteta gastrointestinalne mukoze.

Koristi se u prevenciji oteenja mukoze eluca kod hronine primene NSAIL.

Neeljena dejstva: dijareja, grevi u abdomenu; kontrakcije uterusa


23/70

271

Prostaglandini E2stimuliu HCO 3-, sluz, poveavaju prokrvljenost eluca, smanjuju kiselost eluca. Lekovi

koji blokiraju prostaglandine su: NSAIL, kortikosteroidi. Kod njihove hronine upotrebe slabi odbrambena

barijera eluca i raste tendencija ka razvoju UB i krvarenja iz GIT-a.

U elucu je prisutna COX1pa bi trebalo delovati vie na COX 2, ali to poveava rizik od bolesti srca. U

praksi, prihvatljiv lek je diklofenak. Postoji i analog prostaglandina mizoprostol, koji se primenjuje u

kombinaciji sa NSAIL i kortikosteroidima kod pacijenata koji moraju da uzimaju ove lekove, a imaju GIT

tegobe. Problem je to mizoprostol uzrokuje dijareju, pa je poeljno dati omeprazol ili neki drugi blokator

pumpe uz NSAIL ili kortikosteroide. Mizoprostol je kontraindikovan u trudnoi i nije registrovan kod nas.

Od ulkusne bolesti neto vie boluju mukarci i osobe sa O krvnom grupom. Klasina terapija (ranitidin)

bolesti traje 4-8 nedelja. U poetku 2 puta dnevno, kasnije 1 uvee, jer jedna od najvanijih stvari terapiji

ulkusa je smanjiti none sekrecije HCl. Izmeu dva naleta bolesti, povremeno se koriste antacidi. Terapija

inhibitorima protonske pumpe traje 2 nedelje. Ako je naen Helicobacter Pyloriuvode se i kombinacijeantibiotika.

Kombinacije za eradikaciju H. pylori

omeprazol + amoksicilin + metronidazol

omeprazol + klaritromicin + amoksicilin

tetraciklin + metronidazol +helati bizmuta

Identifikacija se vri, uzimanjem uzorka preko sonde ili preko testa ureaze na uzorku krvi .

Terapija eradikacije traje 1-2 nedelje. Kod H. pylori pozitivnih pacijenata, eradikaciona terapija je

superiorna (ulcus duodenuma) ili ekvivalentna (ulkus eluca) sa standardnom antisekretornom

terapijom; u prevenciji relapsa, efekti eradikacije su komparabilni efektima produene primene

antisekretornih lekova kod oba tipa ulkusa, i znaajno bolji od efekata placeba.

Zaceljenje ulcera ubrzavaju antagonisti H2 receptora i inhibitori protonske pumpe; jedinjenja bizmuta i

sukralfat pokazuju slinu efikasnost, ali zbog neeljenih efekata i potrebe eeg doziranja (do 4 puta

dnevno) ree se koriste alternativni lekovi. Eradikacija H. pylori pokazuje komparabilnu efikasnost.Meutim, ponekad: antisekretorna terapija + eradikacija H. pylori + obustava NSAIL: perzistentan

idiopatski ulkus.

Krajnja mera: hirurka intervencija.


24/70

272

ANTIEMETICI

Centar za povraanje sa nalazi u produenoj modini, od njega polaze motoriki neuroni koji stimuliu

eludac i dijafragmu, to izaziva motoriki in povraanja. To je odbrambena radnja kojom se iz eluca

izbacuju tetne materije.

U centru za povraanje se nalaze muskarinski receptori M1, a pored je hemoreceptorna okidaka zona

(area postrema= deo produene modine bez krvno-modane barijere) do koje dospeva krv, zajedno sa

toksinima. U ovoj zoni su 5-HT3receptori i dopaminski D2receptori. Iz limbikih struktura kore mozga

direktno u centar za povraanje stiu informacije o neprijatnim utiscima, munim scenama, mirisima,

strahu, bolu koje mogu izazvati povraanje. Otklanjanjem emotivnog izvora ono prestaje, izuzetno se

pacijentu da je lorazepam i.v. (ako pacijent ne moe da se smiri).

Blokatori H1 receptora

dimenhidrinat

prometazin

Blokatori muskarinskih receptora

skopolamin (u obliku transdermalnih flastera)


25/70

273

Iz labirinta (unutranjeg uha), informacije idu u vestibularna jedra koja se nalaze u produenoj modini i u

njima se ukrtaju informacije iz oiju i centra za ravnoteu.U sluaju senzornog konflikta, kakav se javlja

tokom putovanja brodom, avionom, automobilom, kada se istovremeno kreu slika predmeta i centar za

ravnoteu, dolazi do bolesti putovanja-kinetoze. Do vrtoglavice, munine i povraanja dolazi kod

Menijerove bolestikoja je posledica loe leene upale uha kod dece. Tad je poremeeno kretanje

endolimfe. Eksperimentalno se povraanje moe izazvati sipanjem tople vode u uho. Efikasni u

suzbijanju povraanja kod kinetoza (oralno 30 min pre polaska na put) i kod postoperativnog

povraanja. Prometazin je naroito efikasan kod jutarnje munine u trudnoi.

Kod kinetoza i Menijerovog sindroma treba delovati na vestibularna jedra, gde se nalaze histaminski H1 i

muskarinski receptori M1. Koriste se stari antihistaminici koji su lipofilni, prolaze KMB i neselektivni

(deluju i na histaminske i na muskarinske receptore). Lekovi izbora su dimenhidrinat(Dramamin ,

Dimigal, daje se 1h pre polaska na put, ima znaajan sedativni efekat to je veoma povoljno),

skopolaminu vidu flastera koji se lepe iza uha. Moe se koristiti i prometazin(Fenergan ) koji takoe

blokira muskarinske i histaminske receptore, ima strukturu slinu antiholinergicima pa otuda blokira i

muskarinske Rc.

Iz krvi, supstance direktno stiu u hemioreceptornu okidaku zonu, gde se nalaze 5-HT3i D 2 receptori.

BLOKATORI D2RECEPTORA Fenotiazini

o hlorpromazin

Butirofenonio haloperidol

metoklopramidi domperidono

Efikasni kod povraanja izazvanog zraenjem, uremijom (metaboliko povranje)kao i virusima.

Iz GIT-a, impulsi putuju preko senzitivnih grana vagusa na kojima su brojni 5-HT receptori. Grane vagusa

idu ili direktno u hemioreceptornu okidaku zonu ili ulaze u sastav tractus solitarius-a (veliki neuronski

snop, ide iz produene modine preko ponsa do viih struktura mozga) od kojeg se odvajaju grane vagusa

do centra za povraanje. Na njima se nalaze brojni muskarinski M1, histaminski H1, 5-HT3i neurokininski

NK1 receptori. To je posebno vano kod povraanja koje uzrokuju citostatici i zraenje. Citostatici su

manje ili vie emetogeni, npr. cisplatin je dramatino ematogen. Da bi se sprovela terapija citostaticima,

mora se reiti problem povraanja.


26/70

274

SELEKTIVNI BLOKATORI 5-HT3RECEPTORA ondansetron

tropisetron

granisetron

5-HT3 receptori se nalaze na donjim granama vagusa koje polaze iz donjeg dela GIT-a, u tractus

solitarius-u i u hemioreceptornoj okidakoj zoni.

Primenjuju se kod povraanja u toku hemoterapije, kada dolazi do oteenja enterohromafinih elija u

GIT-u koje su pune serotoninom. Ima ih puno u GIT-u, prskanjem granula sa serotoninom on se oslobaa

i nadrauje GIT. Neeljeni efekti glavobolja i nelagodnost GIT-a nisu esti.

BLOKATORI NK1 RECEPTORA

aprepitant

Na NK1 receptore deluje supstanca P, mali polipeptid od 11 aminokiselina.Ona prenosi bolne impulse, a

ima i brojne fizioloke funkcije u organizmu. Deluje i u tractus solitarius-u na NK receptore i izaziva

snano povraanje. Aprepitant je lek koji je registrovan u SAD i EU. To je moan lek za obustavu

povraanja u terapiji citostaticima.

KANABINOIDI nabinol

dronabinol

Koriste se za suzbijanje povraanja izazvanog citostaticima. Mehanizam antiemetikog dejstva nije upotpunosti jasan, ali se smatra da je u ovaj mehanzam ukljuena aktivacija CB1 receptora smetenih

u centru za povraanje. Ovi lekovi poveavaju apetit pa se koriste kod anoreksije.

Neeljena dejstva su esta pospanost, vrtoglavica, suvoa usta, ali i promene raspoloenja,

hipotenzija, halucinacije.

GLUKOKORTIKOIDI deksametazon

metilprednizolon

U tekim sluajevima se kombinovano daju i kortikosteroidi i to deksametazon, u udarnoj terapiji 20mg,a kasnije 8 mg. On poveava osetljivost receptora na delovanje drugih antiemetika.

Povraanje u poetku trudnoe se verovatno javlja jer fetus alje produkte metabolizma u krv majke.

Najbolje je da se ne lei. Moe se postepeno davati vit B6 kao placebo terapija, a ako nema uspeha, treba

ukljuiti antihistaminike (prometazin) ili metoklopramid. Ako ni to ne pomogne ide se na antipsihotike

(haloperidol, hlorpromazin).


27/70

275

PROKINETICI

Prokinetici su lekovi koji poveavaju motilitet GIT-a. Deluju na mijenteriki pleksus tj. na neurone kojiinerviu GIT, u smislu poveanja peristaltike i breg prolaska hrane kroz trakt. Dopamin, prisutan uznaajnim koliinama u GIT-u inhibira motilitet GIT-a. Aktivacijom D2 receptora, dopamin inhibiraoslobaanje acetilholina (stimulie motilitet GIT-a) iz motornih neuronamijenterikog pleksusa.Glavni simptomi hipomotiliteta su nauzeja, goruica i oseaj punoe eludca.

METOKLOPRAMIDOsnovni lek je metoklopramid(Klometol, Reglan), blokator centralnih dopaminskih D 2 receptora,

antagonist 5-HT3 receptora i antagonista 5-HT 4 receptora na periferiji. U enterikom sistemu pojaava

peristaltiku, prevashodno u elucu gde ubrzava pranjenje eluca. Manje deluje na duodenum, a jo

manje na tanko crevo. D2i 5-HT 4receptori se nalaze na neuronima koji oslobaaju Ach, pa se njihovom

stimulacijom Ach oslobaa i stimulie pranjenje eluca. Dopaminski receptori se nalaze u blizini centra

za povraanje, pa je metoklopramid i dobar emetik. Kod refluksne bolesti se stoga primenjuju antacidi i

prokinetici.

Indikacije:

ezofaringealna regurgitacija

hronina dispepsija

dijabetina gastropareza

(pareza=slabljenje muskulature; kod dijabetesa propada nerv koji inervie eludac, pa slabi njegovo

pranjenje)

Metoklopramid deluje tako to brzo prazni eludac i tako to blokira centar za povraanje. Kod dueupotrebe izaziva neeljene efekte koji su tipini za antipsihotike (umor , pospanost, glavobolja,tardivnadiskinezija, ekstrapiramidalni sindrom....). Metoklopramid i domperidon stimuliu oslobaanjeprolaktina (galaktoreja, ginekomastija, impotencija, poremeaji menstrualnog ciklusa).Kontraindikovana je kombinacija metoklopramid + fenotiazini.

Od prokinetika se jo koriste bromopridi domperidon(Motilium , ne prolazi KMB pa nema neeljene

efekte koji su posledica dejstva na CNS, a ostvaruje isti farmakoloki efekat kao metoklopramid).

Domperidon se daje i kod emeze usled dejstva L-DOPE.

CISAPRIDCisaprid(Cisap ) deluje na 5-HT4 receptore (ne i na dopaminske!). Deluje na ceo GIT, od eluca do

rektuma i aktivira ga, pa se moe primeniti i kod opstipacije, za ponovnu aktivaciju creva kod starijih kod

postoperativne atonije, kod regurgitacije hrane. Zbog interakcija i neeljenih efekata, pije se samo u

bolnici. Prednost nad metoklopramidom je odsustvo antidopaminergikog delovanja ime se izbegavau

distonija i hiperprolaktinemija, a relativni nedostatak je to to pojaava motilitet kolona i moe

izazvati proliv.


28/70

276

U jetri postoje dva velika metabolika puta:

1.konjugacija (supstanca se vezuje za H2SO4 ili glukuronsku kiselinu i neizmenjena izluuje putem

mokrae)

2.transformacija hemijske molekule oksidacija, redukcija, hidroksilacija(vre je citohromi P450, ima ih

vie podfamilija; metabolizam veine lekova ide preko 3A4 izoenzima; ako dva leka imaju isti

metabolizam, jedan e brzo metabolisati, a koncentracija drugog veoma raste; zbog interakcija, Cisapje

uzrokovao aritmije, a bilo je i smrtnih sluajeva)

Cisaprid se vezuje za proteine plazme, ako se paralelno da lek koji e smanjiti njegov metabolizam

poveae se udeo slobodne frakcije i verovatnoa nastanka neeljenih i toksinih efekata, to ima za

posledicu produenje Q-T intervala i nastanak fatalnih aritmija.

TEGASERODTegaserodje parcijalni agonist 5-HT 4receptora. Primenjuje se kod iritabilnih creva, za regulaciju

peristaltike i kod opstipacije i dijareje; smanjuje napetost i bolove creva. Poto je parcijalni agonista on

e spreiti vezivanje 5 HT , ali e prouzrokovati manji bioloki odgovor nego 5HT.

SUKRALFATSukralfatje disaharid sukroza, sulfatisan, u kompleksu sa Al(OH) 3. U kiseloj sredini eluca stvara gel,

odvaja se Al i ostaje sukroza koja je sulfatisana. Sloj mukoze creva je elektronegativan, a unutranji

(miini) sloj elektropozitivan. Gel se nee lepiti tamo gde ne postoji oteenje jer je elektronegativan,

lepi se na mestu ranica tj. gde je elektropozitivan sloj (prepoznaje oteenje na osnovu naelektrisanja).

Veoma je koristan kao alternativni lek. Nije registrovan kod nas, ali ga ima u apotekama.

LAKSANSI

Treba ih primenjivati samo iz objektivnih medicinskih razloga:

hemoroidi

angina pektoris praena opstipacijom

u trudnoi (treba izbei naprezanje)

Deci ih ne treba davati, eventualno se daju supozitorije glicerola. Opravdano je i neophodno primeniti

ove lekove pre dijagnostikih zahvata i hirurkih intervencija.


29/70


30/70

278

ANTIDIJAROJICI

Dijareja je najee izazvana virusom, retke su bakterijske (Salmonella). One su samoograniavajue jer

prestaju po izbacivanju mikroorganizma koji ih je izazvao. Ukoliko je ozbiljna (20 i vie stolica tokom dana

koje su najpre vodene, zatim penuave i konano krvare) moraju se leiti na klinici.

Kod dijareje je najopasnija dehidratacija, posebno kod dece i starih i posebno ako je kombinovana sa

povraanjem. Prvi i osnovni korak u leenju je nadoknada vode (rehidratacija). Kod odraslih, daje se

mineralna voda, supeili Ringerov rastvor(Na, K, Ca hlorid) gotovi preparati koji sadre Na +, K+, Cl-, HCO3-

i glukozu (ona se dodaje kako bi se pospeila resorpcija jona). Praak se rastvori u vodi i uzima na svakih 5

min, za odrasle supena a za decu kafena kaika, sve dok ne prestane dijareja. Eventualno se daje

adsorbens kako bi se adsorbovali toksini koji su uzrokovali dijareju. Veoma dobar adsorbens je Al-Mgsilikat(Smekta) kao i jedinjenja bizmuta( Bi polisilikat) takoe i medicinski ugalj.

Najvie i najee se koriste preparati Flonivin, Linex... to su i li ivi ili liofilizovani bacili mleno-

kiselinskog vrenja ili njihove spore (Bacilus subtillis u Flonivinu). Time se vri zasejavanje GIT-a jednom

kulturom koja pomera patoloku kulturu koja je uzrokovala dijareju.

Bacilus subtilus ima viestruku korist za domaina, produkuje brojne enzime koji pomau varenju, obara

pH i stvara lou sredinu za patogene, direktno deluje na Proteus i Stafilococus. Primenjuju se kod

samoograniavajuih dijareja i predstavljaju pomonu terapiju. Njihova efikasnost je skromna.

Ako je dijareja dugotrajna i praena grevima, daje se loperamid. To je periferni morfin, ne deluje naCNS. Veoma je efikasan. Kontraindikovan je kod dijareja infektivnog porekla.

Eventualno se koriste i crevni antiseptici. Obino su to sulfonamidikoji se resorbuju u crevima.

Primenjuju se kod putnike dijareje. Mogu se davati i preventivno kod putovanja u egzotine krajeve. To

su oni sulfonamidi koji se teko resorbuju, kod nas je registrovan sulfagvanidin.


31/70

279

KOSTI I VITAMIN D

Ljudski skelet se sastoji 80% od kompaktnog kortikalnog i 20% od trabekularnog kotanog tkiva.

Kortikalno kotano tkivo je gusto, kompaktno i uglavnom je smeteno spolja u kostima, dok je

trabekularno, mreaste, odnosno sundjeraste strukture i ini unutranji sloj kostiju. Telo dugih kostiju je

izgradjeno najveim delom od kortikalnog kotanog tkiva, dok trabekularno tkivo izgradjuje epifize digih

kostiju i najvei deo tzv. pljosnatih kostiju: kosti lobanje i karlice, rebra, prljenove, sternum.

Trabekularno kotano tkivo je, budui da ima vee povrine i da je vie metaboliki aktivno, vie

pogodjeno razliitim faktorima koji dovode do gubitka kotanog tkiva.

Glavne mineralne materije u kostima su soli kalcijuma i fosfata.

Vie od 99% ukupnog kalcijuma u naem telu je ugradjeno u skelet, najveim delom kao kristali

hidroksiapatita, ali i u nekristalnom obliku kalcijumovih soli fosfata i karbonata. Sve ove soli ine vie od

polovine mase kostiju.

Organski matriks kostiju naziva se osteoid.

Glavni sastojak osteoida ine kolagena vlakna, ali su tu i proteoglikani, osteokalcin i razliite vrste

fosfoproteina, od kojih se jedan, osteonektin, vezuje i za kalcijum i za kolagena vlakna i tako spaja ove

dve vane komponente u jedinstveni kotani matriks. Kristali kalcijum-fosfata u formi hidroksiapatita

taloe se u osteoidu, transformiui ga u vrst kotani matriks.


32/70

280

Ishrana, lekovi i fizika aktivnost takodje utiu na remodelovanje kosti.

Gubitak kotanog tkiva od 0.5-1% godinje kod osoba oba pola oko 35.- 40. godine. Ta stopa

gubitka raste i do 10% godinje kod ena u menopauzi (i kod kastriranih mukaraca) i onda se postepenoustaljuje na 1-3% godinje. Gubitak kotanog tkiva tokom menopauze uzrokovan je naglim porastom

osteoklastne aktivnosti i uglavnom zahvata trabekularne (pljosnate) kosti. Kasniji gubitak kotanog tkiva

kod oba pola uslovljen je pre svega opadanjem broja osteoblasta i zahvata najveim delom kortikalne

(dugake) kosti.

HORMONI UKLJUENI U METABOLIZAM KOSTIJU I PROCES

REMODELOVANJA

Parathormon (PTH)poveava koncentraciju kalcijuma u krvi tako to:

- mobilie kalcijum iz kostiju

-

smanjuje ekskreciju kalcijuma preko bubrega

-

poveava sintezu kalcitriola.

Vitamin D

U ljudi postoje 2 izvora vit D:

1.

ergokalciferol (D2) koji se dobija iz hrane, tanije iz ergosterola biljaka;

2.

holekalciferol (D3) koji se stvara u koi iz 7-dehidroholesterola, posredstvom UV-zraka. Sam 7-dehidroholesterol se stvara iz holesterola u zidu tankog creva.


33/70

281

Kalcitriol

poveava koncentraciju Ca2+u plazmi tako to:

mobilie Ca2+iz kostiju

poveava resorpciju Ca2+u crevima

smanjuje ekskreciju Ca2+preko bubrega

Estrogeni

Uzrokuju apoptozu (programiranu elijsku smrt) osteoklasta. Smanjenje i prestanak luenja estrogena

tokom menopauze moe dovesti do osteoporoze.

KLINIKI VANI ASPEKTI PRIMENE HST

Velike klinike studije:

WHI (Womens Health Initiative 1998, trajala 5,2 godine, zavrena 2002.) rizici primene HST su vei od

koristi !!! i to za 15% (kada se uporede grupa pacijenata na HST i na placebu). HERS (Heart and

Estrogen/Progestin Replacement Study, 1998, trajala 4,1 godinu, zavrena 2002.)

1.

rizik od nastanka kancera dojke (WHI-26%veu stopu nastanka u odnosu na placebo)

2.

rizik od nastanka tromboembolijskih poremeaja (vie nego 100% poveanje embolije plua)

3. ostali rizici: rizik nastanka loga (WHI: 41% vea stopa nastanka modanog udara-loga),

koronarne bolesti (HERS studija: poveanje 50% u prvoj godini primene u odnosu na placebo

iako je HDL bio znaajno povean a LDL znaajno smanjen, a u WHI studiji 29% vea stopanastanka koronarne bolesti u odnosu na placebo) smanjuje rizik nastanka kancera kolona

(37%) fraktura kuka (33%) runog zgloba i kimenih prljenova.

Kalcitonin

Lue ga C elije tireoidne lezde. Inhibira kotanu resorpciju smanjenjem resorptivne aktivnosti

osteoklasta, a manjim delom zbog poveane ekskrecije kalcijuma putem bubrega.

Sa porastom kalcijuma u krvi, raste i sekrecija kalcitonina.

Glukokortikoidi

Fizioloke koncentracije glukokortikoida potrebne su za diferencijaciju osteoblasta. Farmakoloke

koncentracije inhibiraju stvaranje kotanog tkiva, zbog inhibicije diferencijacije i aktivnosti osteoblasta, i

stimulacije osteoklastne aktivnosti, zbog ega dolazi do osteoporoze.


34/70

282

POREMEAJI STRUKTURE KOSTI

Osteoporoza smanjenje kotane mase sa oteenjem unutranje arhitekture kotanog tkiva

Osteopenijasmanjenje sadraja minerala u kostima

Osteomalacijai rahitis smanjenje mineralizacije kosti zbog nedostatka vit D

Pagetova bolest prekomerna resorpcija i izgradnja kosti, kao i neuravnoteen odnos izmedju ove dve

aktivnosti.

LEKOVI KOJI SE KORISTE ZA LEENJE POREMEAJA KOSTIJU

Bifosfonati imaju trodimenzionalnu strukturu sposobnu da helira dvovalentne katjone kao to jekalcijum. Imaju jak afinitet za kosti.

Mehanizam dejstva antiresorptivna aktivnost nastaje usled apoptoze osteoklasta. Bifosfonati se

adsorbuju na kristale hidroksiapatita u kostima i smanjuju njihovo rastvaranje.

Predstavnici:

Alendronat, Residronat, Etidronat- osteoporoza

Pamidronat - hiperkalcijemija uzrokovana tumorima

Ibandronska kiselina- hiperkalcijemija uzrokovana tumorima

Zoledronina kiselina- hiperkalcijemija uzrokovana tumorima

Indikacije:

- Profilaksa i leenje osteoporoze u postmenopauzalnih ena kao i u mukaraca

-

Profilaksa i leenje osteoporoze izazvane kortikosteroidima

- Pagetova bolest

- Hiperkalcijemija usled maligniteta u kostima i metastaza u kostima kod kancera

dojke, prostate, tireoideje i hematolokih neoplazmi.

Neeljena dejstva

- GIT smetnje (abdominalni bol, nauzja, povraanje, ezofagitis)

-

Bol u kostima i miiima

-

Glavobolja

- Hipokalcijemija, hipofosfatemija

-

Osteonekroza viline kosti, naroito pri ekstrakciji zuba, i/ili osteomijelitis


35/70

283

Preparati na bazi estrogena

Raloksifen selektivni modulator estrogenih receptora = agonist estrogenih receptora u kostima i

kardiovaskularnom sistemu i antagonist ovih receptora u uterusu i mlenim lezdama.

Indikacija prevencija i leenje osteoporoze umenopauzi.

Neeljena dejstva tromboembolije, toplotni talasi.

Vitamin D

Pod vitaminom D se podrazumevaju: ergokalciferol(kalciferol, vitamin D2), holekalciferol(vitamin D3),

alfakalcidiol(1- hidroksiholekalciferol), kalcitriol(1,25 dihidroksi- holekalciferol), kalcifediol

(25hidroksiholekalciferol),

Dnevne potrebe vitamina D u odraslih: 200-400 jedinica (5-10 g) ergokalciferola.

Indikacije

-Profilaksa i leenje nutricionog rahitisa. Kod osoba koje se ne izlau suncu ili jedu hranu koja je

siromana vit D - 800 jedinica.

- Leenje osteomalacije i renalne osteodistrofije

- Hipoparatireoidizam 2.5 mg (100 000 jedinica)/dan

- Prevencija i leenje osteoporoze - 400-800 jedinica/dan.

- Malabsorpcija ili hronina bolest jetre - farmakoloke doze kalciferola od 1 mg (40 000 jedinica)/dan.

Vano!! Kod pacijenata koji su na farmakolokim dozama vit D mora se pratiti Ca u plazmi.

Kalcitonin

Indikacije (daje se injekciono i u formi nazalnog spreja)

- hiperkalcijemija razliitog porekla (neoplastina oboljenja, hiperparatireoidizam, tireotoksikoza)

- osteoporoza razliite etiologije (postmenopauzalna, kortikosteroid-zavisna)

- Pagetova bolest

- Bolovi u kostima kod malignih oboljenja

Neeljena dejstva: GIT smetnje, crvenilo lica.

Soli kalcijuma glukonat i laktat


36/70


37/70


38/70

286

D05 : Antipsorijatici

D05A : Antipsorijatici za topikalnu primenu

D05AA : Katrani

D05AC : Derivati antracena

D05AD : Psoraleni za topikalnu primenu

D05AX : Ostali antipsorijatici za topikalnu primenu

D05B : Antipsorijatici za sistemsku primenu

D05BA : Psoraleni za sistemsku primenu

D05BB : Retinoidi za leenje psorijaze

D05BX : Drugi antipsorijatici za sistemsku primenu

D06 : Antibiotici i hemoterapeutici za dermatoloku primenu

D06A : Antibiotici za topikalnu primenu

D06B : Hemoterapeutici za topikalnu primenu

D06C : Antibiotici i hemoterapeutici, kombinacije

D07 : Kortikosteroidi, dermatoloki preparati

D07A : Kortikosteroidi, monokomponentni

D07B : Kortikosteroidi, kombinacije sa antisepticima

D07A : Kortikosteroidi, kombinacije sa antibioticima

D07B : Kortikosteroidi, ostale kombinacije

D08 : Antiseptici i dezinficijensi

D09 : Lekoviti zavoji

D10 : Preparati protiv akni

D10A : Preparati protiv akni za topikalnu primenu

D10B : Preparati protiv akni za sistemsku primenu

D11 : Ostali dermatoloki preparati


39/70


40/70

288

KORTIKOSTEROIDI

U dermatolokim preparatima, prema SZO, kortikosteroidi su razvrstani u 4 grupe :

Grupa 1 : slabi, blagi

- metilprednizolon

- hidrokortizon

- prednizolon

Grupa 2 : umereno potentni

-

klobetazon - hidrokortizon butirat - flumetazon- fluokortin - fluperolon - fluorometolon

- flupredniden - desonid - triamcinolon

- alklometazon - hidrokortizon buteprat - deksametazon

- klokrtolon

Grupa 3 : potentni

- betametazon - dezoksimetazon - fluocinolon acetonid

- fluokortolon - diflukortolon - fludroksikortid

- fluocinonid - budesonid - diflorazon

-amcinonid - halometazon - mometazon

- metilprednizolon aceponat

- beklometazon - hidrokortizon aceponat

- flutikazon - prednikarbat - difluprednat

- ulobetazol

Grupa 4 : vrlo potentni

- klobetazol

- halcinonid

Potentnost se ocenjuje na osnovu tzv.vazokonstriktornog testa. Kada se nanese preparat sa

kortiokosteroidima na kou i ostavi nekoliko sati a zatim ispere, uoava se zona bledila. Bledilo je

najizraenije kod vrlo potentnih kortikosteroida, a najmanje kod blagih.


41/70

289

Topikalni kortikosteroidi se koriste u leenju inflamatornih stanja koe koja nisu posledica infekcije,

posebno kod ekcema, kontaktnog dermatitisa, zapaljenja izazvanog ubodom insekta i ekcema izazvanog

skabijesom.

Kortikosteroidi suprimiraju, ali ne mogu da izlee inflamatornu reakciju, pa se po obustavi moe javiti

odskono pogoranje. Generalno, koriste se za olakavanje simptoma i suprimiranje znakova bolesti

onda kada druge mere, kao to su emolijensi, nisu efikasne.

Apsolutno su kontraindikovani kod netretiranih bakterijskih, gljivinih ili virusnih konih lezija, acne

rosacea i perioralnog dermatitisa. Potentni kortikosteroidi se ne koriste kod rairenih psorijatinih plaka.

Atopijski dermatitis (ekcem) je najee kono imunoloko oboljenje. Moe da se manifestuje suvom

koom, moe se javiti svrab sa crvenilom ili se javlja razvijeniji oblik. Koriste se emolijensi, a topikalni

kortikosteroidi se uvode sa pogoranjem stanja, kad se pojavi svrab.

Kod psorijaze treba izbegavati sistemske ili potentne kortikosteroide jer iako ovi lekovi mogu

kratkotrajno suprimirati psorijazu, moe doi do izrzitog pogoranja pa prestanku terapije, to se

ponekad ispoljava kao pustularna psorijaza. Kod psorijaze pregiba i lica korisno je dati blage

kortikosteroide, ali 2-4 nedelje. U sluaju psorijaze skalpa (deblja koa) , razumna je primena potentnijih

kortikosteroida (betametazon ili fluocinonid).

Najpotentniji topikalni kortikosteroidi su rezervisani za uporne dermatoze. Treba izbegavati primenu

potentnih kortikosteroida na licu i konim pregibima, s tim da u odreenim okolnostima dermatolozi

povremeno propisuju takvu terapiju.

Deca su posebno osetljiva na neeljena dejstva topikalnih kortikosteroida, ali briga o bezbednosti ne

treba da dovede do nedovoljne terapije. Blagi kortikosteroidi kao to je hidrokortizon 1% mast ili krem je

koristan kod osipa u regiji pelena (najvie 5-7 dana primene) i atopijskog ekcema.

Umereno potentan ili potentan kortikosteroid moe da bude odgovarajui kod tekog atopijskog ekcema

ekstremiteta tokom 1-2 nedelje, a po poboljanju stanja treba se prebaciti na manje potentan

kortikosteroid.

Kod akutnog pogoranja atopijskog ekcema moe da bude adekvatna primena potentnijeg topikalnog

kortikosteroida u kratkom periodu do vraanja kontrole stanja.

Kontinuirana dnevna primena blagog kortikosteroida kao to je hidrokortizon 1% je ekvivalentna

intermitentnoj primeni potentnog kortikosteroida kao to je betametazon 0,1%. Roditeljima treba

skrenuti panju da tretman nije nuno ogranien na najgore povrine.


42/70

290

Neeljena dejstva topikalnih kortikosteroida:

Blagi i umereno potentni kortikosteroidi su povezani sa retkim neeljenim dejstvima, dok je pri primeni

potentnih i vrlo potentnih lekova iz ove klase neophodan poseban oprez. Apsorpcija preko koe moe,

retko, da dovede do adrenalne supresije i ak Cushingovog sindroma, u zavisnosti od tretiranog podruja

i trajanja terapije. Apsorpcija je najvea tamo gde je koa tanka ili mlada, ili u intertriginoznim

podrujima; okluzija viestruko poveava apsorpciju.

Lokalna neeljena dejstva obuhvataju :

- irenje i pogoranje neleene infekcije

- tanjenje koe koje moe da se povue nakon obustave terapije, ali originalna struktura se ne

vraa

-

ireverzibilne striae atrophicae i telanglektazije- kontaktni dermatitis

- perioralni dermatitis

- akne, ili pogoranje akni ili acnae rosacea

- blaga depigmetacija koja moe da bude reverzibilna

- izvetavana je i hipertrihoza (pojaana maljavost)

U cilju smanjenja potencijala izazivanja neeljenih dejstava, vano je da se preparat primenjuje u tankom

sloju, samo na izmenjene povrine, ne ee od dve puta dnevno, kao i da se odabere najmanje potentna

formulacija koja je efikasna.

Kod topikalnih kortikosteroida, dozna zavisnost efekta izostaje. Retki su sluajevi da kortikosteroidodreene koncentracije pripada klasi 1, a da u nekoj drugoj koncentraciji pripada nekoj drugoj klasi.


43/70

291

RETINOIDI

Derivati retinoinske kiseline aktiviraju dve familije intracelularnih receptora RAR i RXR tj.deluju na

ekspresiju gena.

Izotretinoinse koristi sistemski, u vidu kapsula. Tokom vienedeljne terapije dolazi do poboljanja

klinike slike kod tekih oblika akni, to je povezano sa smanjenjem aktivnosti lojnih lezda, kao i

smanjenjem njihove veliine. Takoe je utvreno i antiinflamatorno dejstvo izotretinoina na koi.

U patogenezi akni dolazi do hiperkeratinizacije epitelnog sloja pilosebacealne jedinice, to dovodi do

odbacivanja korneocita u folikularni kanal, blokiranja kanala keratinom i akumulacije sebuma. Ovo je

praeno nastankom komedona i na kraju, inflamatorne lezije.

Indikacija : teki oblici akni (nodularne akne ili akne sa rizikom od trajnih oiljaka) rezistentni na

odgovarajuu primenu standardne terapije sistemskim antibioticima i lokalnom terapijom.

Kontraindikacije : ne sme se primenjivati u trudnoi i tokom dojenja, niti kod ena u reproduktivnom

periodu, osim ako su ispunjeni svi uslovi za prevenciju trudnoe.

Predoziranje : izotretinoin je derivat vitamina A. Iako je akutna toksinost niska, nehotino predoziranje

moe da dovede do znakova hipervitaminoze A. Simptomi akutne toksinosti vitaminom A ukljuuju

teku glavobolju, muninu ili povraanje, pospanost, razdraljivost i pruritus.

Retinoidi kod psorijaze:

Acitretinje jedini retinoid za peroralnu primenu kod psorijaze. Osnovna indikacija je palmo-plantarna

pustularna psorijaza, teka, ekstenzivna i rezistentna na druge oblike terapije. Rizik od teratogenosti traje

2 godine po zavretku terapije.

Uobiajen terapijski odgovor na acitretin sastoji se od deskvamacije (sa eritemom ili bez njega) koju sledi

reepitelizacija.

Od retinoida, kod psorijaze se topiklano moe primeniti tazaroten, za leenje blagih do umerenih

psorijatinih plaka. Kontraindikovan je u trudnoi i tokom dojenja. Vrlo esto se javljaju pruritus, eritem,

peckanje, iritacija.


44/70

292

SAVREMENA TERAPIJA GLAUKOMA

Glaukom je progresivno oteenje optikog nerva koje prati gubitak vidnog polja.To nije povean

intraokularni pritisak (povean intraokularni pritisak je samo faktor rizika za nastanak glaukoma).

Glaukom moe da se razvije kod osoba sa normalnim okularnim pritiskom, a mogue je da povean

intraokularni pritisak ne bude praen nastankom glaukoma.

Prvi lek u terapiji glaukoma je bio pilokarpin.

Za autonomnu kontrolu oka znaajne su strukture prednjeg segmenta oka.

Parasimpatomimetiki efekti su locirani na nivou:

-duice (mii konstriktor pupile ima M3receptore, to je cirkularni mii duzice ijom kontrakcijom dolazi

do mioze; drugi efekat je odvlaenje duice od ugla prednje one komore, stimulacijom1receptora

radijalnog misica duzice, dolazi do midrijaze )

-cilijarnog tela (muskarinski receptori M3se nalaze na cilijarnom miiu, njihovom aktivacijom dolazi do

kontrakcije cilijarnog miia i do ispupenja soiva to predstvalja akomodaciju oka na blizinu, a dolazi i

do otvaranja trabekularne mree na bazi cilijarnog miia, to utie na otvorenost lemovog kanala)

Ona vodica se formira u epitelnim elijama cilijarnog tela. PS ne utie na formiranje one vodice, to

regulie S preko 2i 2receptora.

S regulie aktivnost i radijalnog miia duice koji se zove musculus dilatator pupile. Aktivacijom1

receptora dolazi do kontrakcije dilatatora pupile i do poveanja radijusa zenice, a to je midrijaza.


45/70

293

Terapija glaukoma:

1.

Analozi prostaglandina - latanoprost

Ona vodica ispunjava zadnju komoru oka, zatim izmeu soiva i duice prelazi u prednju onu

komoru i najveim delom (oko 90%) drenira se preko lemovog kanala.To je episkveralni put

dreniranja.Neto vie od 10% one vodice se drenira preko uveoskveralnog puta i to kroz

strukture cilijarnog miia. Latanoprost snano potencira oticanje one vodice kroz uveoskveralni

put.

2.

Antagonisti -adrenergikih receptora

efikasniji su neselektivni antagonisti kakav je timolol, koji se i najvie koristi; manje efikasan je

betaksolol koji je 1selektivan, smanjuju stvaranje one vodice

3. Agonisti 2-adrenergikih receptora

apraklonidini brimonidinse najvie koriste, smanjuju produkciju one vodice

4.

Inhibitori karboanhidraze

koriste se dorzolamidi brinzolamid; karboanhidraza je ukljuena u stvaranje one vodice

5.

Holinergiki lekovi

direktni: pilokarpin, karbahol; indirektni: ehotiofat; nedostatak ovih lekova je to ne utiu na

stvaranje one vodice

U veini sluajeva, pacijenti imaju glaukom otvorenog ugla ( = ugao koji zaklapa duica sa ronjaom, u

tom uglu je lemov kanal), ree je prisutan glaukom zatvorenog ugla (postoji fiziko zatvaranje prilaza

lemovom kanalu tkivom duice).

Kada je aktivan parasimpatikus, primenom pilokarpina dolazi do odvajanja duice od ugla prednje onekomore. Kod pacijenata sa glaukomom zatvorenog ugla, pilokarpin je lek izbora. Konano leenje je

hirurko otklanjanje duice (iridektomija).

Kod veeg broja lekova, glaukom je kontraindikacija, a to se odnosi na glaukom zatvorenog ugla.T akvi

lekovi su svi simpatomimetici, svi lekovi sa antihistaminskim i antimuskarinskim efektom.

Simpatomimetik e dovesti do midrijaze i prestanka protoka one vodice a isti efekat se ostvaruje i sa

blokadom muskarinskih receptora. Stoga se ovi lekovi ne smeju davati pacijentima sa glaukomom

zatvorenog ugla.

Kod glaukoma otvorenog ugla mogue je da ni kombinovana terapija ne zaustavi progresiju bolesti i tada

se daje acetazolamid per os, kod akutnog progredirjueg glaukoma. Osmotski agensi lokalno i na kraju

hirurko leenje.


46/70

294

KOAGULACIJA KRVI I ANTIKOAGULANSI

Hemostaza je zaustavljanje krvarenja iz povreenog krvnog suda. To je FIZIOLOKA odbrambena reakcija

kojom se spreava prekomerni gubitak krvi.

Tromboza je PATOLOKO stanje i predstavlja intravaskularnu koagulaciju, bez vidljivog krvarenja.

Tri su osnovna uzroka tromboze :

- povreda intime krvnog suda npr.plak

- poremeaj toka krvi npr.fibrilacija pretkomora (tahiaritmije) ili dugo sedenje, kada dolazi do

zastoja krvi u venama nogu, usporeno kretanje krvi favorizuje nastanak ugruka.

-poremeaji koagulacije

Arterijski i venski tromb se razlikuju.

Arterijskije beli, mali, vrsti tromb koji se sastoji prevashodno od trombocita, a sadri i neto fibrina i

leukocita. Ovaj tromb dovodi do zaepljenja arterije. Deo iza tromba zapada u ishemiju pa se javlja

infarkt miokarda. U terapiji ili prevenciji belog tromba koriste se aspirin i fibrinolitici.

Venski trombje crveni tromb. Ima vrh od trombocita (bela glava) i veliku fibrinsku mreu u koju su

uhvaeni svi sastojci krvi, najvie eritrociti (to je rep tromba). Rep tromba je mek i lako otpada, a deo koji

se odvoji se naziva embolus. Embolus ide u sistem donje uplje vene pa u srce koje samelje tromb, tako

da on odlazi u plua i razvija se pluna embolija. Iz plua, tromb prelazi u levu komoru a odatle u srce, iliu karotidu a zatim u glavu. U terapiji ili prevenciji crvenog tromba koriste se oralni antikoagulansi i

heparini (npr. kod plune embolije ili duboke venske tromboze nogu)

Hemostaza -Brz i lokalizovan prekid krvarenja prilikom oteenja krvnog suda. Spreava

hemoragiju(gubitak velike koliine krvi)

Tri procesa:

1. Spazam krvnog suda

2.

Stvaranje trombocitnog epa

3.

Zgruavanje krvi(koagulacija = stvaranje fibirinskih niti)

Stvaranje trombocitnog epa:

1. adhezija trombocita

2.

aktivacija trombocita

3.

agregacija trombocita - Povezivanje susednih trombocita fibrinogenom koji se vee za GPIIb/IIIa

receptore eksprimirane usled dejstva trombocitnih agonista (ADP, kolagen, trombin, TX A2...).

Agregirani trombociti eksprimiraju kisele fosfolipide, neophodne za aktivaciju X faktora i

protrombina: veza sa koagulacijom.


47/70

295

Koagulacija krvi je proces pretvaranja tene krvi u gusto elatinozno stanje (krvni kola). To je kaskadni

proces u kojem uestvuju proteolitiki enzimi i kofaktori. Proces se odvija po principu lavine-savki

naredni korak je sve vei i vei.

Sistem koagulacije je pod kontrolom

antikoagulantnog sistema i

fibrinolitikog sistema.

U krvi su prisutni proteolitiki faktori-

faktori koagulacije I-XIII. Aktivirani

faktori koagulacije se oznaavaju malim

slovom a, pored broja.

Kaskada se zavrava na faktoru X koji se

aktivira i prelazi u Xa, a zatim aktivira

faktor II koji prelazi u IIa (protrombin se

pretvara u trombin), a koji pretvara

fibrinogen u fibrin koji stvara mreu.

Vitamin K(vitamin koagulacije), postoji u 3 oblika: K1, K2 i K3.Prirodni vitamin, K1, je prisutan u zelenom

povru i naziva se fitomenadion. K2 je farnohion i on je proizvod sinteze bakterija u git-u. K3 je menadion

i dobija se sintetskim putem.

Vitamin K je neophodan za aktivaciju

faktora II, VII, IX i X koji se sintetiu u jetri.

U strukturi ovih faktora je glutaminska

kiselina. Ovi faktori postaju aktivni tek

poto se izvri karboksilacija u poloaju

(uvoenje COOH), ime se omoguava

vezivanje Ca. COOH se pravi od CO2 i O2.Viatmin K je hinon, kofaktor karboksilaze.

On mora de se redukuje u hidrohinon, koji

je izvor vodonikovih jona za COOH grupu.

Dakle, hidrohinon predaje svoje H i prelazi

u epoksid, koji se ponovo redukuje u

hinon. Pri tome se glutaminska kiselina

prevodi u -karboksiglutaminsku kiselinu.


48/70

296

Spreavanje koagulacije se vri dodavanjem Na ili K-citrata, koji vezuje Ca koji je kofaktor, pa izostaje

zgruavanje krvi.

Efekat vitamina K nastupa sporo i odloeno, pa se prvi tragovi dejstva uoavaju posle 12h, a vidljivijipostaju tek nakon 2-3 dana. Vitamin K je liposolubilan i dobro se apsorbuje iz git-a, a za apsorpciju je

neophodna u.

Uzrok deficita vitamina K moe biti nedostatak ui (steatoreja, loe se resorbuju i masti pa se javlja

masna stolica), malapsorpcija vitamina K ili predoziranje oralnim antikoagulansima.

Vitamin K se obavezno daje trudnicama, neposredno pre poroaja, ili novoroenadima. Indikacija za

davanje vitamina K je i hipoprotrombinemijska hemoragija uzrokovana nedostatkom protrombina (a

samim tim i fibrina).

Na naem tritu se moe nai prirodni vitamin K-fitomenadion, kao i sintetski K3-menadion. Oba semogu dati injekciono ili oralno. Dva su indikacijska podruja za vit. K1 : krvarenje zbog

hipoprotrombinemije i daje se kod novoroenadi sporo i.v. i posle tri sata se odreuje protrombinsko

vreme (vreme potrebno za koagulaciju).

ORALNI ANTIKOAGULANSI

Oralniantikoagulansi su direktni antagonisti vitamina K, oni su strukturni analozi. Oralni antikoagulansi

imaju visok afinitet za reduktaze koje su neophodne za aktivaciju vitamina K. Dakle inhibiraju reduktaze

koje prevode vit. K u aktivnu formu, njihov efekat nastaje kasnije od heparina. Ovi lekovi koristereduktaze sa sopstvenu redukciju zbog ega izostaje aktivacija vitamina K.

Osnovni oralni antikoagulans je varfarin, a znaajni su i acenokumarol, etilbiskumacetat, fenindion.

Veoma je vano da pacijent uvek ima na raspolaganju svoj lek, jer je doziranje ovih lekova strogo

individualno i ustanovljeno na osnovu merenja protrombinskog vremenaili INR metodom (merenje

brzine koagulacije u sekundi, radi se u standardizovanom sistemu, kako bi se dobijali isti rezultati pri

merenju u razliitim ustanovama).

Primenom oralnih antikoagulanasa tei se produenju vremena koagulacije za 2 - 4,5 puta, u odnosu na

vreme pre terapije (tzv.nulto vreme). Ako je vreme < 2 nema efekata leka, a ako je >4,5 postoji opasnostod krvarenja u git-u ili mozgu (prvi znak je pojava petehijalnih krvarenja, u vidu ljubiastih takica pod

koom).

Idealno bi bilo davati lek u bolnici, uz stalno merenje protrombinskog merenja INR metodom.

Kod oralnih antikoagulanasa su mogue brojne interakcije sa drugim lekovima, u smislu smanjenja ili

poveanja aktivnosti antikoagulanasa (npr. fenitoin saturie CYP 450 izoenzime koji metaboliu varfarin i

moe dovesti do hemoragije). Ne smeju se zamenjivati lekovi jedni drugima, ak i ako je re o istom leku

proizvdenom od strane razliitih kompanija. U sluaju nestaice leka, bira se potpuno novi lek.


49/70

297

Oralni antikoagulansi se koriste u prevenciji i leenju tromboembolija (kao to su duboke venske

tromboze nogu, tromboze plua..), fibrilacije pretkomora, kod pacijenata sa vetakim sranim zaliscima

(kao doivotna terapija!), hronina terapija infarkata kad postoji opasnost od embolije.Hronina terapija

se postie oralnom primenom jer im je dejstvo produeno.

Oralni antikoagulansi su izolovani i iz nekih biljaka. To su kumarinski derivati. Prvo su upotrebljavani kao

rodenticidi (protiv glodara). Kumarin se dodavao i cigaretama radi postizanja arome.

Neeljeni efekti: hemoragije (posebno u crevima i mozgu); nekroza mekih tkiva tromboza venula usled

inhibicije karboksilacije antikoagulantnih proteina C i S, koji imaju krae poluvreme eliminacije od II, VII,

IX i X faktora prokoagulantno stanje!

Postoje lekovi koji deluju slinim mehanizmom kao oralni antikoagulansi, a primenjuju se parenteralno.

Takav je heparin.

HEPARINSKI ANTIKOAGULANSI

Heparin se u naem organizmu nalazi u mastocitima, zajedno sa histaminom. To je smea

mukopolisaharida, nije jedinstvena molekula, a Mr je 4-40 000 (proseno 15 000) dobijen iz plua i creva

goveda ili svinja. Heparin je najjae negativno naelektrisana molekula i najjaa organska kiselina u naem

organizmu. U kompleksu sa serotoninom i bazofilima.

Osnovna kontrola koagulacije je antitrombin III. To je neaktivni faktor koji se aktivira delovanjem

heparina. On hvata II, VII, IX i X faktor koagulacije i blokira njihovu aktivnost. Heparin jako ubrzavadelovanje antitrombina, ne za sve faktore jednako. Posebno je osetljiv IIa - heparin i do 1000 puta

ubrzava dejstvo antitrombina na IIa. Heparin ima aktivni centar za koji vezuje antitrombin III, a koji

potom zakai faktor IIa. Na heparinu se takoe nalazi vezno mesto za IIa i zbog toga se toliko ubrzava

dejstvo antitrombina III na faktor IIa.

Heparin zaustavlja koagulaciju, ali ne razara tromb, samo spreava njegovo dalje poveanje. Heparin se

daje u obliku i.v. infuzije. Zbog urgentnosti situacije, prvo se daje vea doza (ak i injekciono i.v. bolus,

kod tromboze dubokih vena ili embolije plua), a zatim se daje danima kap po kap sve vreme dok postoji

opasnost da se tromb pokrene. Uz praenje parcijalnog tromboplastinskog vremena, koje treba da je 2

puta due od normalnog.

Novi heparini su manje molekule, veliine proseno 5000. Oni imaju samo aktivni centar za hvatanje

antitrombina III. Kompleks ovih malih heparina i ATIII je posebno aktivan prema faktoru X. Efekat je

jednak i kod jednih i drugih heparina.

Mali heparini se mogu dati s.c. Stabilniji su pa je dovoljna jedna injekcija dnevno. Veoma stabilno utiu

na koagulaciju krvi, pa nije potrebna stalna kontrola protrombinskog vremena i mogu se bezbedno

primenjivati u kunim uslovima. Jednako su efikasni kao i heparini vee molekulske mase, deluju due i

daju se 1 dnevno.


50/70

298

Pored heparina, kod nas su registrovani i neki niskomolekularni heparini (dalteparin, enoksaparin,

nadroparin...). Na tritu se nalazi i direktno antitrombin III, koji se daje u veoma retkom poremeaju-nedostatku ATIII.

Protaminsulfat je antidot kod predoziranja heparinom, univerzalni kliniki antagonist heparina. To je

proteinska supstanca, veoma bazna, visokim afinitetom se vezuje za heparin i neutralie ga. Mehanizam

dejstva je disocijacija kompleksa heparin - antitombin III. Protamin je sam po sebi antikoagulans, pa se

traba uvati od predoziranja. Neeljena dejstva protamina su anafilaktike reakcije.

Heparini se primenjuju u leenju dubokih venskih tromboza (zbog brzog dejstva pogodan za leenje

akutnih tromboza), plune embolije, kod infarkta miokarda zajedno sa aspirinom ili fibrinoliticima (bolja

varijanta), u optoj hirurgiji, kod nestabilne angine.

Neeljeni efekti:

Hemoragija. Postoji rizik od krvarenja i ,to je apsurdno, od tromboze(vrlo retko se deava).

Nakon dugotrajne terapije, mogu se stvoriti antitela protiv trombocita, pa se razvija trombocitopenija.

Mogue je i da se trombociti ponovo aktiviraju i da ponovo doe do stvaranja novog tromba, ali vrlo

retko. Mogu se javiti i alergijske reakcije, jer je heparin poreklom iz svinja i goveda. Osteoporoza

INHIBITORI AGREGACIJE TROMBOCITA

Trombociti su krvne ploice koje, u normalnim uslovima, kliu preko intime krvnog suda koja je glatka.

Zdrava intima stvara prostacikline koji preavaju da se trombociti zalepe za zidove krvnog suda. Kada

naiu na povredu na krvnom sudu (ateroskleroza, hirurke intervencije na krvnim sudovima...) dolazi do

njihove adherencije. Intima je pozitivno naelektrisana, a subendotelni sloj negativno. Trombocit

prepoznaje mesto oteenja tako to kontaktira sa negativno naelektrisanom molekulom, najei se

(kao da pusti pseudopode) i time otpoinje njegova aktivacija.

Prva faza aktivacije trombocita je ulazak Ca2+ u trombocit i sekrecija ve nasintetisanih medijatora-

serotonina i ADP-a. Serotonin dovodi do lokalne vazokonstrikcije, a ADP deluje na receptore za ADP koji

se nalaze na drugim trombocitima pa i oni bivaju aktivirani. U membrani trombocita se aktivira enzim

fosfolipaza koji izbija arahidonsku kiselinu-polinezasienu masnu kiselinu koja je izvor eikozanoida.Arahidonsku kiselinu u citoplazmi ekaju dva enzima, ciklooksigenaza i lipooksigenaza. Ciklooksigenaza

prevodi arahidonsku kiselinu u prostaglandine a lipooksigenaza u leukotrijene. Prostaglandini i

leukotrijeni su medijatori brojnih reakcija u organizmu (jedna od njih je zapaljenje) ali imaju i brojne

druge uloge.

Kada se oslobodi arahidonska kiselina u trombocitima, na nju deluje COX i nastaju tromboksani TXA2. Iz

ATP-a, pod uticajem adenilat ciklaze, nastaje cAMP koji je II glasnik. Kada dominira cAMP, elija miruje

(drugi vaan drugi glasnik je Ca, kada on dominira, elija radi).


51/70

299

Tromboksan koi aktivnost adenilat ciklaze, pa se smanjuje nivo cAMP-a, to aktivira trombocit i on

poinje da pokazuje sve veu tenju ka agregaciji. Na povrini trombocita se izdiu receptori-to su

receptori tipa IIb/IIIa. Posredstvom ovih receptora obrazuju se mostovi od fibrinogena i na taj nain se

trombociti agregiraju. Ovo pokree proces koagulacije iji je rezultat stvaranje fibrinske mree i potom,

tromba.

U intimi zdravog krvnog suda, iz arahidonske kiseline, pod uticajem COX, nastaje PgI2tj. prostaciklin. Kada

trombocit pokua da se zalepi za intimu, ona u trombocit ubrizgava PgI2. PgI2aktivira adenil ciklazu ime

se poveava nivo cAMP-a i trombociti se odlepljuju od intime krvnog suda.

Aspirin je inhibitor COX. On se kovalentno vezuje za COX u trombocitu, acetiluje je, i inaktivie za celo

vreme ivota trombocita. Trombocit nema jedro, a samim tim nema ni sposobnost obnavljanja organela.

ivotni vek trombocita je 10 dana.

Intima krvnog suda je iva elija, ima jedro, a samim tim i sposobnost obnavljanja, pa ako se blokira COX

u intimi, ona e vremenom povratiti aktivnost.

Da bi se postigao fini, selektivni efekat, potrebno je primenjivati kardioloke doze aspirina od 100mg

dnevno (dovoljno je i 75mg). Kada se apsorbuje, aspirin prelazi u mezenterini krvotok gde hvata

trombocite na njihovom putu do jetre. U jetri u najveoj koliini dolazi do razlaganja aspirina, vri se

deacetilovanje i ostaje salicilna kiselina koja je reverzibilni inhibitorCOX (aspirin je ireverzibilni inhibitor

COX). Do sistemske cirkulacije stie vrlo malo leka, ali i ta mala koliina biva blokirana jer je intima krvnog

suda iva elija. Sutinski se daje mala doza aspirina da bi to manje leka dolo do jetre.

Selektivni inhibitori COX2 (patoloka COX) su koksibi. To su lekovi koji uvaju eludac, u kojem se nalaziCOX1. Meutim, ovi lekovi su uzrokovali smrt vie od 100 000 ljudi u Americi.

COX se javlja u tri forme kao COX 1,2 i 3. COX 1 i 2 se razlikuju po irini kanala kroz koji treba da ue lek

kanal COX1 je ui. Stariji lekovi su manje molekule i mogu proi i kroz COX 1 i COX 2 kanal, pa su stoga

neselektivni. Novi lekovi su voluminoznije molekule pa ne mogu proi kroz COX 1 kanal i deluju

prevashodno na COX2.

U trombocitima se nalazi samo COX1, pa u njih mogu ui samo stari lekovi. U zdravom krvnom sudu je

takoe prisutna samo COX1, ali ukoliko doe do povrede intime krvnog suda, njenu ulogu preuzima

subendotelni sloj u kojem se nalazi COX2. Kod starijih osoba, iz tog razloga, u krvnim sudovima dominira

COX2. Davanje selektivnih inhibitora COX2u tom sluaju bi dovelo do agregacije trombocita. Jer koksibi

ostave TxA2 (destabilizuje trombocite), a unite PgI 2 (stabilizuje trombocite). Dakle selektivni COX 2

inhibitori nisu za one koji imaju bolesti KVS.

Od starijih lekova najprihvatljiviji je diklofenak. Diklofenak deluje vie na COX2 nego na COX1. Moe se

bezbedno davati zajedno sa malim kardiolokim dozama aspirina.


52/70

300

Dipiridamolblokira fosfodiesterazu u trombocitima (dejstvom fosfodiesteraze, cAMP se razlae do AMP-

a koji je potpuno neaktivan) ime se poveava nivo cAMP-a u njima pa dolazi do stabilizacije trombocita.

U poetku je doziran 3x25mg dnevno, kasnije 3x75mg dnevno. Danas se primenjuje 3x200mg na dan, ali

uz aspirin. Kod nas je registrovan lek Adrenokskoji sadri 200mg dipiridamola i 25mg aspirina a dozira

se tri puta dnevno. Aspirin mu poveava efikasnost.

Dipiridamol se daje uz oralne antikoagulanse kod pacijenata sa vetakim zaliscima, kod prevencije

infarkta miokarda i cerebralnih ishemijskih poremeaja.

Iz najeenih trombocita se oslobaa ADP koji deluje na receptore za ADP na drugim trombocitima i na

taj nain ih aktivira. Postoje lekovi, blokatori ADP receptora: tiklodipini klopidogrel. Deluju p

5. razni sistemi

Documents