4.1. electrophilic addition to alkenes 4.1.1. addition of hydrogen halides

1

4.1. Electrophilic Addition to Alkenes4.1.1. Addition of Hydrogen Halides 4.1.2. Hydration and Other Acid-Catalyzed Additions of Oxygen Nucleophiles 4.1.3. Oxymercuration-Reduction 4.1.4. Addition of Halogens to Alkenes 4.1.5. Addition of Other Electrophilic Reagents 4.1.6. Addition Reactions with Electrophilic Sulfur and Selenium Reagents

4.2. Electrophilic Cyclization 4.2.1. Halocyclization

4.3. Electrophilic Substitution a to Carbonyl Groups 4.3.1. Halogenation a to Carbonyl Groups

4.4. Additions to Allenes and Alkynes

4.5. Addition at Double Bonds via Organoborane Intermediates 4.5.1. Hydroboration4.5.2. Reactions of Organoboranes 4.5.3. Enantioselective Hydroboration4.5.4. Hydroboration of Alkynes and Related Reactions

Kapittel 4Electrophilic Additions to Carbon-Carbon Multiple Bonds

Kapittel 4Electrophilic Additions to Carbon-Carbon Multiple Bonds

2

Kapittel 4. Elektrofil addisjon til bindingerKapittel 4. Elektrofil addisjon til bindinger

• introduksjon av nye funksjoner på dbl/trippel-bindinger via polare intermediater/TS;

• viktige, nyttige reaksjoner som supplerer andre

alken rx-typer: nukl addisjons- / sykloadd- / fri radikal-reaksjoner

• her; syntetiske anvendelser (mek i Fys. Org kjemi)

C C

C C

C C

C C

E+i)

Nu-

ii)

• Addisjon av H+X- (HBr, HCl …)

• Hydratisering og syrekat. addisjon av O-nukleofiler

• Oxymerkurering – reduksjon; Hg2+ - hydrid / Nu-

• Addisjon av X2 til C=C (halogen til alkener)

• Addisjon av andre elektrofile reagenser

• Addisjonsreaksjoner med elektrofile S og Se reagenser

4.1 Elektrofil addisjon til alkener4.1 Elektrofil addisjon til alkener

3


Addisjon av HX (og RCOOH)

• via mest substituerte karbokation; ”Markovnikov’s lov”;

• karbokation stabilitet: +CH2CH2R < CH3+CH-R < CH3CH+Ar < CH3C+R2 < CH3C+Ar2

(NB omleiringer) prim sek sek/benzyl tert tert/benzyl

• HCl (fra SOCl2) på SiO2 forenkler protonering pga aktivering av silanolgrupper:

• TMS-Cl (TMSCl-hydrolyse gir HCl), Ex:

• også nucl løsn.m kan addere; her karboksylsyrer; dannelse av syklohexyl acetat, Ex: tegn ut!

• Mekanismer: • termolekylær mekanisme (vanligst) gir anti:

• ionepar mek (ikke stereospesifikk); alkener som gir stabile karbokationer:

ionepar med kort levetid, rask kollaps, gir syn lang levetid, fleksibelt, gir syn/anti

C CH2

H+ (E+)R

Rmest e-rik (pga hyperkonj);gir best stabilisert carbocation

C+ CH3

R

R

X-C CH2

H3C

H3C

hyperkonjugasjon

C CH2-

H2C

H3C

H+

SiO 2

SiO2

SiO2

HCl

HCl

anti pgaNu angrep på [ alken + HX ] kompleks:

C CR

RC C+

RX-

R

R

R

R

H+ X-

H

R

ionepar

4


Syrekatalysert hydratisering (+ H2O) og addisjon av andre O-nukleofiler

følger Markovnikov’s lov;

omleiringer (til mer stabile karbokation) kan skje,

Sterk syre / kraftige betingelser; ikke for syre-ustabile forbindelser (se alt. mildere oxymerkurerings-red-rx)

O-nukleofiler:

H2O (med eks. H2SO4), Ex: tegn ut!

MeOH (med sterk sur katalyse), Ex: tegn ut!

RCOOH, Ex: tegn ut!

TFA (sterk nok syre i seg selv), Ex: tegn ut!

TFA

5


bro eller åpent mercurium ion

+ X-

i)ii)

Oxymerkurering - reduksjon

tilsvarende rx, mildere metode,

i) H+ er skiftet ut med (annen elektrofil) Hg2+,

Hg(OAc)2oftest brukt; gir kvikksølv/mercurium ion;

(mer reaktive; Hg(OTFA)2, Hg(OTf)2, Hg(NO3)2)

ii) nukleofilt angrep gir Nu/Hg-addukt

nukleofiler:

iii) hydrid reduksjon; NaBH4 gir slutt-produkt

total-rx; add av Nu- + H- til C=C:

gir Markovnikov produkt:

• NaBH4-red; radikal mekanisme; red av Hg2+ (til Hg0) v/ hydrid reduksjon:

• O2 fanger radikal før produkt dannelse; gir ROH produkt:

Nu- : H2O ROH RCOO- HOO- R-NH2 R-CN

Ri) Hg(OAc)2; ii) Nu; iii) NaBH4

repeterende radikal syklus

+ X-

Hg reduksjon 2+ til 1+:

Hg reduksjon 1+ til 0:

H-

(NaBH4)

R CH3

Nu

iii)

O2R R-OH

RHgX

NaBH4

radical scavenger

H2O

6


Oxymerkurering – reduksjon; anvendelser:

• alkohol, Ex: tegn ut!

• eter Nu = i-PrOH (løsningsmiddel) + Hg(OTFA)2, Ex: tegn ut!

• amid Nu = acetonitril (løsningsm.) og Hg nitrat, Ex: tegn ut!

• peroksyd Nu = t-BuOOH og Hg(OAc)2, Ex: tegn ut!

• amin Nu = Bn-NH2 + Hg perklorat, Ex: tegn ut!

O-TFAi)

iii)ii)

NHg+

NO2-

+

i)

iii)ii)

7


HgOAc

Me

t-Bu

+

H2O

Oxymerkurering - reduksjon (forts)

• stereokjemi;

produkt fra anti add. indikerer mercurium (Hg+) ion mekanisme:

• reaktivitet: (som for elektrofil add; sterisk / elektr)

• regioselektivitet: Ex. selektiv add (ellers Markovnikov):

• dirigerende effekt:

• Oksygen substituent gir Hg–O interaksjon;

diastereoselektivt Nu angrep / mest anti-2,3-diol; steriske årsaker:

• acetat; acetoxy dirigerer, gir syn-2,3-diol

• elektrontiltrekkende grupper (EWG)

gir merkurering på nærmeste C:

CH2 CH2

R

R R RR> >

76 - 88% antinår R øker; Et, iPr, tBu, Ph

A gir minst sterisk hindring;gir anti

gir syn diol

Hg++

d+

8

i)

ii)

- H+


Addisjon av X2 (og X+ / H2O) til C=C; halogen til alkener

Br2 / Cl2:

• rask reaksjon, øker når R = e-don subst og motsatt:

• mekanisme; via syklisk bromonium ion; gir anti produkt:

• mix syn/anti produkter kan dannes fra Ph-substituerte substrater pga bensylisk stabil karbokation kan svekke ”Br-bro”: • Cl mindre str; mindre polariserbar, danner svakere bro; mer kation karakter av TS; derfor: - syn (i tillegg) i enda større grad for tilsv Cl-rx (over)

- eliminasjon vanligere for Cl enn Br: Ex: (total rx; utskifting av H+ med Cl+)

- omleiring (+ elim) for egnede intermediater, Ex: omleiring og elim:

• nukleofile løsningsmidler kan addere (til benzylisk kation), Ex: MeOH: Ex: AcOH:

R

R

R

R

R

RRR

Br, Cl, F, I

Br, Cl, F, I

X2

X+, H2OR

R

R

RX

OH

halohydriner

anti

Br-Brhindret rotasjon; baksideangrep

rotasjon; likevekt

H

ClHtBu

CH3Me

Me+

- H+

ii)

i)

9


Halohydriner (nukl løsn.m = H2O); anti, Markovnikov X+-addukt

addisjon av X+ / H2O;

• krever lav kons av Br2 for å tillate nukl angrep av vann;

kan oppnås med NBS (+ vann) som genererer (ved radikal mek) en lav kons Br2: (succinimid anion er en dårlig nukl; tillater derfor angrep av H2O):

• DMSO / NBS / H2O gir (anti i) høye utbytter via hydrolyse av alkoksy sulfonium ion:

• chirale sulfoksy grupper i substratet kan gi stereoselektiv rx (inv på S): Ex:

• ”Br+” eller ”I+” kan også genereres ved bisulfit reduksjon av NaBrO3 eller NaIO4 (periodat)

in situ dannelse av hypohalo syre; HO-X, Ex; HO(-)Br(+), HOI

N-Br

O

O

NBS =N-Br-succinimid: "lav kons Br2"

= elektrofil "Br+"

NBS

DMSO

"Br2"i)

ii) hydrolyse;baksideangrep; inversjon

"Br+"

"I+"

R

R

R

R

RR

RR

X

X

X2

X+, H2ORR

RR

X

OH

halohydriner anti

10

X-; ex. -OTf,

X-


addisjon av F2:

• F: e-negativt, liten str, svært lite polariserbart atom; svært reaktivt forventer svak bro; mer kation karakter (se Cl foran) stor grad av syn produkter indikerer kation intermediat; Ex:

• F2 / MeOH; løsningsmiddel-addisjon; Ex, tegn ut!

(som for Cl2 / MeOH og Bn substrater foran)

• CF2O(-)F(+) / CF3COOF; gir F+ addisjon; Ex:

• andre F+-kilder N-fluorpyridinium salter (pyridin er elektrontiltr):

gir - add-produkt i nukl løsningsmidler, Ex, via Bn’isk kation:

- elim-prod i non-nukl løsningsmidler: Ex:

addisjon av I2;• fotokjemisk: • men di-iod forbindelser er ustabile, lite brukt

dessuten; bensylisk kation intermediat gir fleksibilitet og rotasjon: anti og syn

Ph

F

+

aktivitet kan varieres med subst. på pyridin

X- = ex. -OTf,

X-

Ph

H3CCH2F+

via:

hdekomp i lys

11


Addisjon av andre elektrofile reagenser

• via halonium bro-intermediat

- gir anti add;

- Markovnikov produkt

NCS-Cl

RHC CHRE Nu RHC CHR

E+

12


Addisjonsreaksjoner med elektrofile RS- og RSe- reagenser

• mekanisme via bro (tilsvarende for Se)

C-S binding er sterkere (kortere) enn C-Br (tidl);

- derfor er steriske effekter mer dirigerende ved nukleofilt angrep;

- kan gi anti-Markovnikov produkt: Ex:

• reagenser: RS-X RSe-X X = mer elektroneg gruppe; ex

- Svovel reagenser; (RS+ X-)

- Selen reagenser:

Spesielt; Pummerer omleiring med R-SO-tBu + (TFA)2O: i) red av sulfoxyd til sulfonium ion, ii) fragmentering gir RS+

SMe

Cl-

ArS-Cl

RS-Cl

ONPhS

SiSMeMe

Me

+BF4

-

PhSe-Cl

PhSe-Br PhSe+

Se+Ph PF6-

TFAO-

PhSe+ TsO-

PhSe+ TfO-

Ph-Se-Ph

in situ dannelse av sulfenylerings reagens

sulfoxyd sulfenylium ion

13

4.2 Elektrofil syklisering4.2 Elektrofil syklisering

Halosyklisering

Tilsv rx som foran, men intern Nu; exo, endo cyclisering:

• E+ : iod / I+ i form av I2 brom / Br+ i form av NBS (også RS+, RSe+, Hg2+)

• Nu (O, N, S) kan være:

• foretrukket ring-størrelse: 5 > 6 > 3 > 4

• foretrukket syklisering: n = 2: 5-endo >> 4-exo n = 3: 5-exo > 6-endo n = 4: 6-exo >> 7-endo

• tetragonal (sp3), trigonal (sp2), digonal (sp) angir hybridisering ved sykliserings-atom

• hvorfor intra- og ikke intermolekylær rx? - intramol TS mest stabil; spesielt for 5- og 6-ringer (vist ved beregninger)

• iodosyklisering mer vanlig enn bromo-:

Ex: cycl med sulfat /OSO3- som Nu;

her, 6-endo bromosyklisering av pga mest stabilt Bn-carbocation:

tegn ut 5-exo!

OCOO- OH NHR

O

NH2

kaboksylat hydroksyl amino amidokarbonyl

SH

thiol

angrep på trigonalt sp2 hybridisert Cgir exosyklisk "rest" av dbl-binding

angrep på trigonalt sp2 hybridisert Cgir endosyklisk "rest" av dbl-binding

trans substrat gir trans produkt cis substrat gir cis produkt

14

4.2 Elektrofil syklisering4.2 Elektrofil syklisering

Iodlaktoniserings-reaksjoner: (rx med karboksylsyre substrat med C=C og I2)

• anti addisjons produkt dannes, 5-ring favoris. intern CO2- er Nu,

pga baksideangrep åpning av iodonium ion intermediat; Ex:

• reaktant konformasjon kan bestemme stereokjemi i produktet: (NB. her terminal C=CH2, gir ikke mulighet for synlig anti produkt)

• ved termodynamiske betingelser (rev prosess, likevekt innstilles)

mest stabilt produkt, her trans; Ex: NB. Alle rx via iodonium ion

• kinetisk kontrollerte betingelser, (raskest rx, lav-energi TS; minst stabilt prod. kan dannes) produkt via mest foretrukket konformasjon av substrat; her cis; Ex:

• høyere subst C=C, mest e-rik, har størst reaktivitet:

• andre nukleofile grupper:- alkohol, Ex; 5-endo:- amid, via iminolacton, hydrolyserer til lacton, Ex:- amid via O,N-diTMS imidat, Ex: Nu = N:

bakside-substituent angriper fra baksiden og gir anti-addisjon

I+

mindre favorisert, gir 6-ring; tegn ut!

transcis likevekt

CO2HPh

bakside-substituent angriper fra baksiden og gir cis-produkt

dominerende isomer pga foretrukket substrat konformasjon

bakside-substituent angriper fra baksiden og gir cis-prod

dannelse av 3-iodotetrahydrofuran:

E gir trans (bygg modell!) Z gir cis

endoTMS-OTf

15

a-halogenering (gir substitusjon og ikke addisjon)

• Reaksjonen (1. trinn) er analog til elektrofil addisjon av halogen til alken (se foran); her elektrofil add til enol / enolat

• enol-dannelse kan være syre- eller base-katalysert:

• enol / enolat er nukleofil

• gjendannelse av karbonyl gir a-halogenert produkt:

(dvs ingen nukleofil i siste trinn som for alkener)total rx; utskifting av H+ med Br+

• reaksjon med X2 er selvkatalytisk, dannelse av HX

• usymmetriske ketoner kan gi blanding av produkter (to mulige a-pos)

• Monohalogenering ved syrekatalyse; halogensubst deakt. for C=O protonering, enolisering, polysubst.

• Polyhalogenering mulig ved basekatalyse; polar halogensubst aktiverer enolisering (svekker C-aH-bind); Ex, haloform rx av methylketoner; spalting til carb.syre: tegn ut!

• vanligste rx-betingelser er Br2/ HOAc (surt) eller NBS (skånsomt), Ex: tegn ut prod!

• andre substrater: - silyl enol etere (enol derivat), Ex:

- enamin (enolat N-ekvivalent) Ex: gir samme prod, via imin:

- syre; via syreklorid (SOCl2), Ex:

evt kvant enolat dannelse vha ex LDA

• a-F-ketoner kan dannes vha en rekke reagenser, Ex: ”F-OH”

4.3 Elektrofil substitusjon a til karbonyl 4.3 Elektrofil substitusjon a til karbonyl

+ HBr

enol

enolat

syre:

base:

enol

enolat

3x

F-

hydrolyse

16

4.4 Addisjon til allener og alkyner4.4 Addisjon til allener og alkyner

Allener; C=C=C

addisjon av HX, via mulig i) allyl kation eller ii) vinyl kation;

• ikke-substituerte allen; protonering skjer på terminalt C, gir vinyl kation: (ikke res-stab allyl kation; forventet mest stabil)

gir 2-halo-produkt, : Ex: donor effekt av halogen kan gir 2,2-dihalo produkt, Ex: tegn ut! (rx med begge dbl-bind):

• substituerte allener,

protonering skjer på sentralt C, gir allyl kation, Ex:

Alkyner (acetylener); • add av HX; (terminal alkyn; Markovnikov add), tegn ut!

egnet reagens = kvart amm bromid salter + TFA; Ex: Hydratisering av alkyner gir ketoner: Markovnikov prod:

•- syrekatalysert hydratisering, Ex: - oftest vha kvikksølv (Hg2+) katalyse

(via merkurium ion; Nu åpning på mest pos C), Ex: tegn ut!

- terminale alkyner gir methyl ketoner:- subst. alkyner kan gi blandinger

Gull(I) katalysert addisjon til alkyn; tilsvarende produkt

• add av X2; Ex: produkt-blanding:

C C

i) allyl kation, menp-orbital og-binding ikke i plan krever rotasjon; ikke res-stabilisert

ii) propenyl /vinyl kation

sp sp2sp2

X-

H - X

HX

(CH3)2C=CH-CH2+

via terminalt allyl karbokation, stabilisert av subst.anti add

CH2

Ph

HO

17

4.5 Addisjon til C=C dobbeltbinding via organoboran intermediater4.5 Addisjon til C=C dobbeltbinding via organoboran intermediater

A. Hydroborering = addisjon av boran (eller deriv) til alken; gir alkylboran intermediater egnet for B) videre reaksjoner

boran = BH3; e-fattig elektrofilt reagens, foreligger som H-bundet B2H6 dimer;

danner Lewis-syre komplekser med e-par donorer (O, N, S; mest vanlig dimetylsulfid, THF)

• Mekanisme; NB; B mer elektrofilt enn H; ”Bd+–Hd-”

concerted via fire-ring TS; gir syn produkt, samme side:

BH3 + 3 alken = trialkylboran; tegn ut!

- regioselektivt; B adderer til minst subst C (Markovnikov) av steriske og elektroniske årsaker;

- øket regioselektivitet med- bulky reagenser hhv mono-/dialkyl boraner:- haloboraner (BHnXm):

-spesielle boraner, mindre reaktive (e-don O),

men godt egnet for metal kat. hydroborering

B mest elektrofil, interaksjon mlm. alken p-orbital og tom B p-orbital

concerted C-H dannelse;"hydrid"

H

H

H

Hsyn

d- d+ gjentatt for hver B-H; BR3 trialkylboran

% B ved minst subst. C:

B2H6 hø

yere re

giose

lektivite

t

laget fra tilsvarende alkener,

tegn alkenutgangsstoff!

18


A. Hydroborering (forts)

• (dia)stereoselektiv hydroborering av funksjonaliserte alkener, Ex: ether, -OR; i) med, ii) uten metall-kat

- bruk av kirale ligander, Ex Rh-BINAP: kan gi (enantio)stereoselektiv hydroborering

• omleiring (migration); hydroborering er reversibel (elim (a,b) / add (c) ved varming);

vil derfor kunne gi omleiret produkt; B-gruppen vandrer langs kjeden (gjerne til terminal pos)

intramolekylær mek via p-komplex:

migrering til minst sterisk hindret / minst subst / terminal posisjon særlig ved:

- oppvarming av sterisk hindrede trialkyl boraner, Ex: tegn ut!

- evt med metall-kat (gir mildere betingelser)

i) 83% syn ii) 83% anti med catecholboran med bare 9-BBN+ Rh(PPh3)3Cl= Wilkinsons's katalysator (Kap 5)

pga. favorisert rotamer ved kompleksering:ulike mek som evt involverer O-funksjon

ether

a) b) c)

a) b)

19


B. Organoboran reaksjoner erstatter R3B, Bor-gruppe med I) OH (gir alkohol, carbonyl), II) NH, III) X; (C i kap 9)

I) Alkohol / karbonyl dannelse; oksydasjon med basisk H2O2,

Mekanisme; trinn i), ii) (x3), iii): bibehold av alkyl stereokjemi (trinn ii) alkylvandring)

• kombinasjon av

Ex, tegn ut!gir godt definert produkt,

• gir anti-Markovnikov sluttprodukt, Ex:Ex, oxymerkurering-red; tegn ut!prod dannet via kationisk intermediat?motsatt!

• Alt: andre ox-midler; O2/perfluorerte løsn.midler, Ex:

• kraftigere ox-midler gir ox til karbonyl; Ex prod?

II) Amin dannelse;organoboran + amin-X (X = utg gruppe; -Cl, -OSO3), Ex:tilsv mek; i) ii), iii), som rx m/ H2O2 over (men oftest bare 2x):- gir prim amin- sek amin vha alkyl azid, Ex:

III) Alkylhalid v/ subst av B med I/Br, I-Cl, evt I2 / Br2 + base/OH- Ex, tegn ut!

Regioselektivitet, terminal alken gir prim halid; prod dannet via kationisk intermediat (ex HBr)? motsatt!

-OOH

i)

i)ii)

ii)i) hydrogen peroksyd angrep ii) alkyl vandring

fra B til O -OH utg gruppe

i) ii) i) ii) i) ii)

basisk hydrolyseiii)

alkohol

- regioselektiv syn hydroborering- bibehold stereokjemi i ox-trinn

i) amin angrep

i)

ii)

i) ii)

iii) hydrolyseii) alkyl vandring fra B til N (X- utg gruppe)NB, bibehold av stereokjemi

+ B(OH)3

iii)prim amin

i) ii)

i) azid angrep iii) hydrolyseii) alkyl vandring fra B til N, N2 utg gruppe

sek amin

H B (Br)

HBrR-CHBr-CH3

alkylhalid

20


Enantioselektiv hydroborering

chirale boraner kan fremstilles fra chirale terpener; ex: bis(isopinocampheyl)boran, (Ipc)2BH, begge enantiomere er tilgjengelige:

(Ipc)2BH og Z-alkener inntar favorisert TS, muliggjør A.diastereosel alkylboran-dannelse og B. enantiosel prod dannelse(Z- bedre enn E-alkener):

både Z- og E-vinyl etere gir høy selektivitet, Ex:

Metode for regenerering av terpen:

Metode A gir gjendannet pinen ved dannelse av dietoksyboran intermediat ved rx med acetaldehyd: H2O2 ox gir produkt alkohol + HB(OEt)2:

Metode B gir dannelse av produkt alkohol, ROH, og Ipc-OH (går tapt):

andre reagenser: monoisocampheylboran, IpcBH2; haloboranes; chloroborane bromoborane,

Ex :

Stereoselektiv dannelse av aminer og alkylhalider; tilsvarende som for alkoholer

(Ipc)2BH

(Large, Medium, Small)

minst konflikt

ZE

R, R S, R

H2O2 H2O2

Me

HO

Me

B-

HOO

IpcH

- Ipc-OH

regenererer -pinen

B

A

tap av Ipc-OH

21


anti add rotasjon anti elim anti prod

i)

ii)

iii)

iv)vinylborancatecholboran

Alkyn hydroborering

i) alkyn rx med disubst boran gir vinylboran, syn add;

ii) protonolyse gir cis/Z alken;

iii) ox (H2O2) gir enol prod -- keton term alkyn gir aldehyd; Ex; tegn ut!:

NB, syrekat. hydratisering gir Markovnikov prod:merkurium ion eller H+; Nu åpning på mest pos C

dvs. terminale alkyner gir methyl ketoner, tegn ut!

iv) rx med Br2 gir vinyl bromid; anti add (av Br-Br), rotasjon og anti elim (av B / Br) gir anti produkt

v) hydrolyse med vann gir vinylborsyre rx med I2 gir E vinyl iodid

OPPSUMMERINGvinyl borsyre E-vinyl iodid

RH

terminal alkyn

catechol boran

syn add av B-H

B Hv)

R H

terminalt alkyn: syn add av B-H

BH

HHO CH2

R

HOCH3

R

O

R

H OH CHO

R

kationisk mek:

aldehyd

keton

4.1. electrophilic addition to alkenes 4.1.1. addition of hydrogen halides

Documents

hydration and other

addition of hydrogen

hg0 v hydrid reduksjon

nye funksjoner p dbltrippel

gir syn lang levetid

ustabile forbindelser

tfa sterk nok syre