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D i a g n o s t i c V a l u e o f T e s t s T h a tD i s c r i m i n a t e Between E x u d a t i v e a n dT r a n s u d a t i v e P l e u r a l E f f u s i o n s *J o h n E . H e f f n e r , M D , F C C P ; L e e K . B r o i v n , M D , F C C P ; a n dC e l i a A . B a r b i e r i , M S , f o r t h e P r i m a r y S t u d y I n v e s t i g a t o r s f

S t u d y o b j e c t i v e : To ( 1 ) d e t e r m i n e a p p r o p r i a t e d e c i s i o n t h r e s h o l d s a n d d i a g n o s t i c a c c u r a c i e s f o rp l e u r a l f l u i d ( P F ) t e s t s t h a t d i s c r i m i n a t e b e t w e e n e x u d a t i v e a n d t r a n s u d a t i v e p l e u r a l e f f u s i o n s ,a n d ( 2 ) e v a l u a t e t h e q u a l i t y o f t h e p r i m a r y i n v e s t i g a t i o n s .D e s i g n : F o r m a l m e t a - a n a l y s i s o f s t u d i e s t h a t r e p o r t t h e d i a g n o s t i c v a lu e o f p l e u r a l f l u i d t e s t s .S e t t i n g : Data c o l l e c t e d f r o m i n t e r n a t i o n a l a c a d e m i c m e d i c a l c e n t e r s .P a t i e n t s : H o s p i t a l i z e d p a t i e n t s u n d e r g o i n g t h o r a c e n t e s i s f o r p l e u r a l e f f u s i o n s .I n t e r v e n t i o n s : P r i m a r y i n v e s t i g a t o r s were r e q u e s t e d t o t r a n s m i t o r i g i n a l d a t a f r o m p a t i e n t sd e s c r i b e d i n t h e i r s t u d i e s .M e a s u r e m e n t s a n d r e s u l t s : E i g h t p r i m a r y s t u d i e s d e s c r i b e d 1 , 4 4 8 p a t i e n t s w i t h one ormore o f t h ef o l l o w i n g t e s t s : p r o t e i n ( P ) - P F , P - P F / s e r u m r a t i o ( R ) , b i l i r u b i n ( B I L I ) - R , l a c t a t e d e h y d r o g e n a s e( L D H ) - P F , L D H - R , c h o l e s t e r o l ( C ) - P F , C R , a n d a l b u m i n g r a d i e n t . We f o u n d t h a t a l l e i g h t t e s t sh a d s i m i l a r d i a g n o s t i c a c c u r a c i e s when e v a l u a t e d b y r e c e i v e r o p e r a t i n g c h a r a c t e r i s t i c R O Ca n a l y s i s e x c e p t f o r B I L I - R , w h i c h was l e s s d i a g n o s t i c a l l y a c c u r a t e . D e c i s i o n t h r e s h o l d s d e t e r m i n e d b y ROC a n a l y s i s d i f f e r e d f r o m p r e v i o u s l y r e p o r t e d v a l u e s f o r LDH-PF ( > 0 . 4 5 u p p e r l i m i t so f n o r m a l ) a n d C-PF ( > 4 5 m g / d L ) . P a i r e d a n d t r i p l e t t e s t c o m b i n a t i o n s t e n d e d t o h a v e h i g h e rd i a g n o s t i c a c c u r a c i e s c o m p a r e d w i t h i n d i v i d u a l t e s t s , b u t e x a m i n a t i o n o f t h e o d d s r a t i o s w i t h 95c o n f i d e n c e i n t e r v a l s d i d not i d e n t i f y a c l e a r l y s u p e r i o r t e s t c o m b i n a t i o n . L i m i t a t i o n s o f t h ep r i m a r y s t u d i e s p r e s e n t e d a h i g h l i k e l i h o o d o f b i a s a f f e c t i n g t h e i r r e s u l t s .C o n c l u s i o n s : S e v e r a l s t r a t e g i e s e x i s t f o r c l i n i c i a n s i n u t i l i z i n g PF t e s t s t o c l a s s i f y e f f u s i o n s a se x u d a t e s or t r a n s u d a t e s b u t a c c u r a t e i n t e r p r e t a t i o n s o f t h e s e t e s t r e s u l t s w i l l r e q u i r e b e t t e rdesigned studies CHEST1 9 9 7 ; 1 1 1 : 9 7 0 - 8 0 )K e y w o r d s : d i a g n o s i s ; p l e u r a l d i s e a s e ; p l e u r a l e f f u s i o n ; r e c e i v e r o p e r a t i n g c h a r a c t e r i s t i cA b b r e v i a t i o n s : A = a l b u m i n ; AUC=area u n d e r t h e c u r v e ; B I L I = b i l i r u b i n ; C = c h o l e s t e r o l ; C I =c o n f i d e n c e i n t e r v a l ;G . g r a d i e n t ; L D H = l a c t a t e d e h y d r o g e n a s e ; P = p r o t e i n ; P F = p l e u r a l f l u i d ; P V = p r e d i c t i v e v a l u e ; ROC=r e c e i v e ro p e r a t i n g c h a r a c t e r i s t i c

A s s e s s i n g t h e e x u d a t i v e o r t r a n s u d a t i v e n a t u r e o f a^ * - p l e u r a l e f f u s i o n i s t h e i n i t i a l s t e p i n d e t e r m i n i n gi t s e t i o l o g y . E a r l y s t u d i e s e x a m i n e d t h e d i a g n o s t i cv a l u e o f p l e u r a l f l u i d ( P F ) s p e c i f i c g r a v i t y 1 a n d PFp r o t e i n ( P ) 2 f o r i d e n t i f y i n g e x u d a t i v e e f f u s i o n s . As u b s e q u e n t l a n d m a r k s t u d y b y L i g h t a n d c o w o r k e r s 3r e p o r t e d t h a t a PF t o serum P r a t i o ( R ) > 0 . 5 , PF t oserum l a c t a t e d e h y d r o g e n a s e ( L D H ) r a t i o > 0 . 6 , a n dPF LDH c o n c e n t r a t i o n >200 I U / L c o m b i n e d i n a* F r o m t h e D e p a r t m e n t o f M e d i c i n e , S t . J o s e p h s H o s p i t a l a n dM e d i c a l C e n t e r , P h o e n i x , a n d t h e U n i v e r s i t y o f A r i z o n a H e a l t hS c i e n c e s C e n t e r , T u c s o n , A r i z o n a .1 A c o m p l e t e l i s t o f p a r t i c i p a n t s i s l o c a t e d i n t h e a p p e n d i x .S u p p o r t e d b y t h e M e r c y H e a l t h S e r v i c e s R e se a r c h F u n d.M a n u s c r i p t r e c e i v e d A u g u s t 3 0 , 1 9 9 6 ; r e v i s i o n a c c e p t e d N o v e m b e r 1 1 .R e p r i n t r e q u e s t s : D r . H e f f n e r , S t . J o s e p h s H o s p i t a l a n d M e d i c a lC e n t e r , 3 5 0 W e s t T h o m a s R o a d , P h o e n i x , A Z 8 5 0 1 3

p a r a l l e l o r r u l e ( c r i t e r i a o f L i g h t e t a l ) r e s u l t e d i nf e w e r m i s c l a s s i f i c a t i o n s . T h e PF LDH c r i t e r i o n wasl a t e r m o d i f i e d t o more t h a n two t h i r d s t h e u p p e rl i m i t o f a l a b o r a t o r y s n o r m a l LDH r a n g e t o a c c o u n tf o r v a r i a t i o n s i n a s s a y m e t h o d s . 4 S u b s e q u e n t s t u d i e sh a v e e x a m i n e d t h e d i a g n o s t i c a c c u r a c y o f o t h e r PFt e s t s , some o f w h i c h 5 h a v e r e c e n t l y b e e n c o n s i d e r e ds u p e r i o r t o t h e c r i t e r i a o f L i g h t e t a l .S t u d i e s t h a t r e p o r t t h e d i a g n o s t i c v a l u e o f PFt e s t s , h o w e v e r , v a r y c o n s i d e r a b l y i n case m i x , s t u d yd e s i g n , a n d t h e s t a t i s t i c a l a n a l y s e s e m p l o y e d . B e cause o f t h e s e v a r i a t i o n s a n d t h e s m a l l s a m p l e s i z e sr e p o r t e d , we h a v e g a i n e d t h e i m p r e s s i o n t h a t v a l i dc o n c l u s i o n s cannot b e d r a w n f r o m i n d i v i d u a l s t u d i e sr e g a r d i n g t h e c o m p a r a t i v e d i a g n o s t i c a c c u r a c i e s o fPF t e s t s f o r i d e n t i f y i n g e x u d a t i v e e f f u s i o n s . T h e r e f o r e , we p e r f o r m e d a m e t a - a n a l y s i s u s i n g f o r m a l

9 7 0 C l i n i c a l I n v e s t i g a t i o n s

1997 by the American College of Chest Physiciansat Welch Medical Library - JHU on January 2, 2012chestjournal.chestpubs.orgDownloaded from
http://chestjournal.chestpubs.org/http://chestjournal.chestpubs.org/http://chestjournal.chestpubs.org/http://chestjournal.chestpubs.org/

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t e c h n i q u e s e x a m i n i n g t h e d i s c r i m i n a t i v e p r o p e r t i e so f p r e v i o u s l y r e p o r t e d PF t e s t s . We r e c e i v e d o r i g i n a li n v e s t i g a t i v e d a t a f r o m t h e p r i m a r y s t u d y i n v e s t i g a t o r s so as t o c r e a t e a l a r g e d a t a s e t a n d t h e b e s te s t i m a t e o f t h e t e s t s ' r e l a t i v e a n d a b s o l u t e d i s c r i m i n a t i v e p r o p e r t i e s . We a l s o ( 1 ) assess t h e v a l i d i t y a n dr e l i a b i l i t y o f t h e s c i e n t i f i c e v i d e n c e f r o m t h e p r i m a r ys t u d i e s , ( 2 ) m a k e r e c o m m e n d a t i o n s f o r t h e c l i n i c a luse o f PF t e s t s , a n d ( 3 ) p r o v i d e r e c o m m e n d a t i o n s f o rs t u d y d e s i g n o f f u t u r e i n v e s t i g a t i o n s e x a m i n i n g t h ed i a g n o s t i c a c c u r a c y o f PF t e s t s .

Materials and M e t h odsT h e s t u d y was a m e t a - a n a l y s i s o f t h e p u b l i s h e d E n g l i s h -l a n g u a g e l i t e r a t u r e d e s i g n e d t o e x a m i n e t h e d i a g n o s t i c a c c u r a c yo f t h e e i g h t b i o c h e m i c a l t e s t s r e p o r t e d t o b e o f v a l u e i ns e p a r a t i n g e x u d a t i v e f r o m t r a n s u d a t i v e p l e u r a l e f f u s i o n s . Weu s e d s t a t i s t i c a l t e c h n i q u e s t o g e n e r a t e r e c e i v e r o p e r a t i n g c h a r a c

t e r i s t i c ( R O C ) curves a n d o d d s r a t i o s w i t h t h e i r 95 c o n f i d e n c ei n t e r v a l s ( C I s ) t o c o m p a r e , r e s p e c t i v e l y , t h e d i s c r i m i n a t i v e p r o p e r t i e s o f i n d i v i d u a l t e s t s a n d t e s t s c o m b i n e d i n p a r a l l e l ( t e s tr e s u l t s c o n s i d e r e d s i m u l t a n e o u s l y ) w i t h a n o r r u l e .S t u d y I d e n t i f i c a t i o n

A r t i c l e s t h a t r e p o r t t h e d i s c r i m i n a t i v e p r o p e r t i e s o f PF t e s t s i ns e p a r a t i n g e x u d a t e s f r o m t r a n s u d a t e s p u b l i s h e d s i n c e 1 9 7 6 weref o u n d b y s e a r c h i n g MEDLINE. Tw o i n v e s t i g a t o r s a n d a p r o f e s s i o n a l l i b r a r i a n i n d e p e n d e n t l y d e v e l o p e d s e a r c h s t r a t e g i e s t oi d e n t i f y p e r t i n e n t s t u d i e s . A d d i t i o n a l a r t i c l e s were i d e n t i f i e d b yr e v i e w i n g t h e r e f e r e n c e l i s t s o f r e t r i e v e d a r t i c l e s , r e v i e w a r t i c l e son p l e u r a l e f f u s i o n s , a n d p u l m o n a r y t e x t b o o k s . T h e p r i n c i p a li n v e s t i g a t o r s o f t h e r e t r i e v e d a r t i c l e s were a s k e d t o p a r t i c i p a t e i nt h e m e t a - a n a l y s i s b y p r o v i d i n g t h e i r o r i g i n a l d a t a .S t u d y S e l e c t i o nTw o a u t h o r s ( J . E . H . a n d C . A . B . ) i n d e p e n d e n t l y e x a m i n e da r t i c l e s f o r s t u d y e l i g i b i l i t y on t h e b a s i s o f p r e e s t a b l i s h e d i n c l u s i o n c r i t e r i a . We i n c l u d e d s t u d i e s i f ( 1 ) o r i g i n a l d a t a werea v a i l a b l e f r o m t h e i n v e s t i g a t o r s o r i f u n a v a i l a b l e d a t a s e t s i n c l u d i n g r e s u l t s o f i n d i v i d u a l PF t e s t s c o u l d b e e x t r a c t e d f r o m t h ep u b l i s h e d a r t i c l e s , ( 2 ) s u f f i c i e n t i n f o r m a t i o n was a v a i l a b l e t oa s c r i b e a l l PF t e s t r e s u l t s t o i n d i v i d u a l p a t i e n t s , a n d ( 3 ) i n d i v i d u a lp a t i e n t s were c a t e g o r i z e d as h a v i n g e x u d a t i v e or t r a n s u d a t i v e

p l e u r a l e f f u s i o n s b y a r e f e r e n c e s t a n d a r d . A s t u d y was a c c e p t e df o r a n a l y s i s i f b o t h e x a m i n e r s a g r e e d . D i s a g r e e m e n t s werer e v i e w e d i n d e p e n d e n t l y b y a t h i r d a u t h o r ( L . K . B . ) a n d t h e a r t i c l ewas a c c e p t e d or e x c l u d e d b y m a j o r i t y r u l e .

T h e e n t i r e a v a i l a b l e d a t a s e t s f o r e a c h t e s t were u s e d t od e t e r m i n e c u t o f f p o i n t s t o t h e h i g h e s t p o s s i b l e l e v e l o f a c c u r a c ya n d p r e c i s i o n . C u t o f f p o i n t s f o r i n d i v i d u a l t e s t s were s e l e c t e d b yc a l c u l a t i n g t h e s l o p e o f a l i n e on t h e b a s i s o f t h e c o s t s o f f a l s er e s u l t s a n d p r e v a l e n c e o f e x u d a t e s i n e v a l u a t e d p a t i e n t s( s l o p e = f a l s e - p o s i t i v e c o s t / f a l s e - n e g a t i v e c o s t X [ l - p r e v a l e n c e ] /p r e v a l e n c e ) . 6 T h e p r e v a l e n c e was s e t a t 0 . 5 t o i n d i c a t e maximumu n c e r t a i n t y as t o t h e e x u d a t i v e or t r a n s u d a t i v e n a t u r e o f ap a t i e n t s p l e u r a l e f f u s i o n , w h i c h i s t h e u s u a l c l i n i c a l s i t u a t i o n .B e c a u s e d i a g n o s t i c t h o r a c e n t e s i s i s a s c r e e n i n g t e s t t o i d e n t i f yp a t i e n t s w i t h e x u d a t i v e p l e u r a l e f f u s i o n s w h o r e q u i r e a d d i t i o n a ld i a g n o s t i c s t u d i e s , t h e r a t i o o f f a l s e - p o s i t i v e t o f a l s e - n e g a t i v e c o s tw a s s e t a t 0 . 5 . T h i s s t r a t e g y m a x i m i z e s e a c h t e s t ' s s e n s i t i v i t y f o rd i a g n o s i n g e x u d a t i v e p l e u r a l e f f u s i o n s , w h i c h i s t h e g o a l o fs c r e e n i n g s t u d i e s . 7 T h e c a l c u l a t e d s l o p e d e t e r m i n e d b y t h ep r e v a l e n c e - c o s t e q u a t i o n f o r g e n e r a t i n g a l i n e w a s 0 . 5 . T h e c u t o f fp o i n t was s e l e c t e d a t t h e i n t e r s e c t i o n o f t h e ROC curve w i t h t h eg e n e r a t e d l i n e .S e l e c t i o n o f a c u t o f f p o i n t f o r LDH-PF r e p r e s e n t e d a s p e c i a lcase i n t h a t a b s o l u t e v a l u e s n e e d e d t o b e i n d e x e d a g a i n s t t h eu p p e r l i m i t s o f n o r m a l f o r t h e r e p o r t i n g l a b o r a t o r y t o c o n t r o l f o rv a r i a t i o n s i n a s s a y t e c h n i q u e s . A c u t o f f p o i n t was d e t e r m i n e d ,t h e r e f o r e , as a f r a c t i o n o f t h e u p p e r l i m i t s o f n o r m a l .D e t e r m i n i n g t h e C o m p a r a t i v e D i a g n o s t i c A c c u r a c i e s o fI n d i v i d u a l T e s t s

S e n s i t i v i t i e s , s p e c i f i c i t i e s , p o s i t i v e p r e d i c t i v e v a l u e s + P V ) ,n e g a t i v e p r e d i c t i v e v a l u e s ( . P V ) , o d d s r a t i o s , a n d a r e a s u n d e rt h e ROC curves ( A U C ) w i t h 95 C I s were c a l c u l a t e d f o r e a c h o ft h e e i g h t i n d i v i d u a l PF t e s t s u s i n g t h e c u t o f f p o i n t s d e r i v e d f r o mt h e m e t a - a n a l y s i s . T h e A U C was t h e p r i m a r y t e s t f u n c t i o n u s e d t oc o m p a r e t h e d i a g n o s t i c a c c u r a c i e s o f i n d i v i d u a l t e s t s ; t h e o d d sr a t i o was a l s o c a l c u l a t e d t o a l l o w c o m p a r i s o n o f s i n g l e t e s ts t r a t e g i e s w i t h s t r a t e g i e s t h a t e m p l o y e d m u l t i p l e t e s t s i n c o m b i n a t i o n s . A n a t t e m p t was m a d e t o i n c l u d e i n t o t h e s e c a l c u l a t i o n so n l y t h e t e s t r e s u l t s o f p a t i e n t s w h o h a d a l l o f t h e PF t e s t sp e r f o r m e d on t h e i r PF b e c a u s e a c c u r a t e c o m p a r i s o n s o f d i a g n o s t i c t e s t s r e q u i r e t h a t a l l p a t i e n t s or r a n d o m s a m p l e s o f p a t i e n t sar e s u b m i t t e d t o a l l o f t h e c o m p a r e d t e s t s . 8 B e c a u s e t h i s e f f o r tr e s u l t e d i n a m a r k e d l y d e c r e a s e d s a m p l e s i z e ( n = 2 9 9 ) , most o ft h e a n a l y s e s were b a s e d on a l a r g e r s u b s e t o f p a t i e n t s w h o h a dr e s u l t s a v a i l a b l e f r o m a l l o f t h e f o l l o w i n g t e s t s : P - R , L D H - P F ,L D H - R , C - P F , a n d C - R . A n a l y s i s o f t h e d i a g n o s t i c a c c u r a c y o fP - P F was p e r f o r m e d b y e v a l u a t i n g a s u b s e t o f p a t i e n t s w h o h a dt h e a b o v e - m e n t i o n e d f i v e t e s t s p e r f o r m e d i n a d d i t i o n t o P - P F .T h e same s t r a t e g y was f o l l o w e d f o r a n a l y z i n g d a t a t e s t s t h a td e t e r m i n e d A-G a n d B I L I - R . C o m p a r a t i v e d i a g n o s t i c a c c u r a c i e so f a l l o f t h e t e s t s were r e a n a l y z e d , h o w e v e r , on t h e b a s i s o f t h ed a t a s u b s e t ( n = 2 9 9 ) t h a t i n c l u d e d o n l y p a t i e n t s w h o h a d a l l e i g h tt e s t s p e r f o r m e d .

D e t e r m i n i n g D i a g n o s t i c C u t o f f P o i n t s o f I n d i v i d u a l T e s t sS t u d i e s were i d e n t i f i e d t h a t e x a m i n e d t h e d i s c r i m i n a t i v e p r o p e r t i e s o f e i g h t PF t e s t s : PF t o serum P r a t i o s ( P - R ) , P - P F ,L D H - P F , PF t o serum LDH r a t i o s ( L D H - R ) , PF c h o l e s t e r o l( C - P F ) , PF t o serum C r a t i o s ( C - R ) , PF t o serum a l b u m i ng r a d i e n t s ( A - G ) , a n d PF t o serum b i l i r u b i n r a t i o s ( B I L I - R ) . ROC

curves were g e n e r a t e d f o r e a c h o f t h e e i g h t i n d i v i d u a l PF t e s t sp r e v i o u s l y r e p o r t e d u s i n g a l l o f t h e d a t a a v a i l a b l e f o r e a c h t e s t .B e c a u s e n o t e v e r y s t u d y p a t i e n t h a d a l l e i g h t PF t e s t r e s u l t sa v a i l a b l e , t h e s i z e o f t h e d a t a s e t s u s e d t o g e n e r a t e e a c h o f t h eROC curves v a r i e d .

D e t e r m i n i n g t h e C o r r e l a t i o n o f I n d i v i d u a l T e s t R e s u l t sT h e r e s u l t s o f PF t e s t s i n c l i n i c a l p r a c t i c e a r e c o m m o n l yc o m b i n e d i n a p a r a l l e l manner w i t h an o r r u l e t o i n c r e a s e t h es e n s i t i v i t y f o r d e t e c t i n g e x u d a t i v e p l e u r a l e f f u s i o n s . B e c a u s e ap a r a l l e l s t r a t e g y o f c o m b i n i n g t e s t r e s u l t s w o r k s b e s t i f e a c h o f t h ec o m b i n e d t e s t s i d e n t i f i e s d i f f e r e n t s u b s e t s o f p a t i e n t s w h o h a v ed i s e a s e , t h e p a i r w i s e P e a r s o n p r o d u c t - m o m e n t c o r r e l a t i o n s o f t h ee i g h t PF t e s t s were c a l c u l a t e d . Tw o t e s t s were d e f i n e d as

c o r r e l a t e d a n d p o s s i b l y u n s u i t a b l e f o r c o m b i n i n g i n t o a p a r a l l e lt e s t i n g s t r a t e g y i f t h e a b s o l u t e v a l u e o f t h e i r p a i r w i s e c o r r e l a t i o n swas > 0 . 7 5 .

CHEST / 1 1 1 / 4 / A P R I L , 1 9 9 7 9 7 1


8/12/2019 4. Heffner Chest 1997

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D e t e r m i n i n g t h e C o m p a r a t i v e D i a g n o s t i c A c c u r a c i e s o fC o m b i n e d T e s t sS e n s i t i v i t i e s , s p e c i f i c i t i e s , + P V , P V , a n d o d d s r a t i o s w i t h95 C I were c a l c u l a t e d f o r a l l p a r a l l e l t e s t i n g s t r a t e g i e s u s i n g t h ePF t e s t s i n p a i r e d a n d t r i p l e t c o m b i n a t i o n s w i t h a n o r r u l e . T h ed i a g n o s t i c a c c u r a c i e s o f i n d i v i d u a l t e s t s a n d t e s t c o m b i n a t i o n s

were p r i m a r i l y c o m p a r e d b y c o n s i d e r i n g t h e o v e r l a p o f 95 C Il i m i t s c a l c u l a t e d f o r t h e t e s t s ' o d d s r a t i o , w h i c h i s a n o v e r a l lm e a s u r e o f a t e s t ' s d i s c r i m i n a t i v e p r o p e r t i e s . 7 S e c o n d a r y comp a r i s o n s c o n s i d e r e d t h e o v e r l a p o f t h e 95 C I v a l u e s c a l c u l a t e df o r t h e t e s t s ' s e n s i t i v i t i e s a n d s p e c i f i c i t i e s . P a t i e n t d a t a weree n t e r e d i n t o c o m b i n a t i o n s c o n s i s t i n g o f p a i r s o r t r i p l e t s o f P - R ,L D H - P F , L D H - R , C - P F , a n d C-R i f a l l p a t i e n t s h a d a l l o f t h e s et e s t s p e r f o r m e d . S m a l l e r d a t a s e t s were u s e d f o r c a l c u l a t i o n o ft h e d i a g n o s t i c p e r f o r m a n c e o f c o m b i n a t i o n s t h a t i n c l u d e d P - P F ,A - G , a n d B I L I - R b e c a u s e a s m a l l e r s u b s e t o f p a t i e n t s werea v a i l a b l e i n t h e p r i m a r y s t u d i e s w h o were e v a l u a t e d b y a n y one o ft h e s e t h r e e t e s t s i n a d d i t i o n t o a l l f i v e o f t h e o t h e r PF t e s t s .A s s e s s m e n t o f S t u d y D e s i g n

T h e r e l i a b i l i t y o f t h e p r i m a r y i n v e s t i g a t i o n s i n c l u d e d i n t h em e t a - a n a l y s i s was r e v i e w e d i n d e p e n d e n t l y b y two o f us ( J . E . H .a n d L . K . B . ) u s i n g p r o s p e c t i v e l y d e v e l o p e d c r i t e r i a m o d i f i e d f r o mp r e v i o u s r e p o r t s . 8 9 D i s a g r e e m e n t s were r e s o l v e d b y t h e i n d e p e n d e n t r e v i e w o f a t h i r d a u t h o r ( C . A . B . ) , a n d t h e m a j o r i t yo p i n i o n was a c c e p t e d . T h e p r o s p e c t i v e c r i t e r i a o f s t u d y r e l i a b i l i t yi n c l u d e d t h e f o l l o w i n g : ( 1 ) a d e q u a t e d e s c r i p t i o n o f s u f f i c i e n tr e f e r e n c e s t a n d a r d s ; ( 2 ) i n d e p e n d e n c e o f o b s e r v a t i o n s ( s t u d yb l i n d i n g ) ; ( 3 ) u n i f o r m a p p l i c a t i o n o f r e f e r e n c e s t a n d a r d s ; ( 4 )a s s e s s m e n t o f g e n e r a l i z a b i l i t y ; ( 5 ) c o h o r t a s s e m b l y ; a n d ( 6 ) ad e s c r i p t i o n o f t h e b i o c h e m i c a l t e s t i n g t e c h n i q u e s . E a c h c o m p o n e n t w a s s c o r e d as p r e s e n t , a b s e n t , o r i n c o m p l e t e .T h e r e f e r e n c e s t a n d a r d was t h e g o l d s t a n d a r d m e t h o d u s e d t oc a t e g o r i z e e f f u s i o n s as e x u d a t i v e or t r a n s u d a t i v e . R e f e r e n c es t a n d a r d s were c o n s i d e r e d s u f f i c i e n t i f t h e y were b a s e d one x p l i c i t , o b j e c t i v e , a n d r e p r o d u c i b l e c r i t e r i a b e y o n d c l i n i c a lj u d g m e n t a l o n e w h e n s u c h c r i t e r i a were a v a i l a b l e f o r t h e d i s e a s eb e i n g e v a l u a t e d . O b j e c t i v e c r i t e r i a f o r e x u d a t i v e e f f u s i o n s i n c l u d e d s t u d i e s s u c h a s p o s i t i v e p l e u r a l b i o p s y s p e c i m e n s f o rm a l i g n a n t c e l l s or g r a n u l o m a s a n d p o s i t i v e PF c y t o l o g i c t e s tr e s u l t s o r c u l t u r e r e s u l t s , w h i c h f i r m l y e s t a b l i s h t h e e x u d a t i v en a t u r e o f a p l e u r a l e f f u s i o n . D i a g n o s e s t h a t d o n o t h a v e o b j e c t i v er e f e r e n c e s t a n d a r d s , s u c h a s u n c o m p l i c a t e d p a r a p n e u m o n i c e f f u s i o n s , were a c c e p t e d i f a d e q u a t e d e s c r i p t i o n s o f c l i n i c a l c r i t e r i af o r d i a g n o s i s were p r o v i d e d . O b j e c t i v e c r i t e r i a f o r t r a n s u d a t i v ee f f u s i o n s r e q u i r e d t h e f o l l o w i n g : ( 1 ) a n a b s e n c e o f c l i n i c a le v i d e n c e o f a d i s e a s e c o m m o n l y a s s o c i a t e d w i t h e x u d a t i v e e f f u s i o n s ; ( 2 ) t i s s u e b i o p s y , l a b o r a t o r y r e s u l t , o r i m a g i n g d o c u m e n t a t i o n o f a d i s o r d e r c o m m o n l y a s s o c i a t e d w i t h t r a n s u d a t i v e e f f u s i o n s ; a n d ( 3 ) 3 o r more m o n t h s o f p a t i e n t o b s e r v a t i o n t o e x c l u d ed e l a y e d p r e s e n t a t i o n s o f c o n d i t i o n s a s s o c i a t e d w i t h e x u d a t i v ee f f u s i o n s .I n d e p e n d e n c e o f o b s e r v a t i o n s r e f e r s t o t h e s t u d y m e t h o d su s e d f o r b l i n d i n g a n d p r e v e n t i n g c l a s s i f i c a t i o n b i a s . T e c h n i q u e se v a l u a t e d i n c l u d e d ( 1 ) m e t h o d s u s e d t o b l i n d t h e i n v e s t i g a t o r s( w h o c o l l a t e d t h e r e s u l t s o f t h e PF c h e m i c a l a n a l y s e s ) t o t h er e s u l t s o f t h e r e f e r e n c e s t a n d a r d s , a n d ( 2 ) m e t h o d s u s e d t o b l i n dt h e c l i n i c i a n s , w h o a p p l i e d t h e r e f e r e n c e s t a n d a r d s , t o t h e PF t e s tr e s u l t s .U n i f o r m a p p l i c a t i o n o f r e f e r e n c e s t a n d a r d s i n d i c a t e s t h a t aminimum b a t t e r y o f m e t h o d s were a p p l i e d c o n s i s t e n t l y w i t h i nt h e e x u d a t i v e a n d t r a n s u d a t i v e p l e u r a l e f f u s i o n p o p u l a t i o n s t ol i m i t v e r i f i c a t i o n b i a s . V e r i f i c a t i o n b i a s occurs w h e n s t u d y p a

t i e n t s w h o h a v e an i n i t i a l n e g a t i v e t e s t r e s u l t i e , b i o c h e m i c a lp r o f i l e o f a t r a n s u d a t i v e e f f u s i o n ) are n o t s u f f i c i e n t l y e v a l u a t e d t oe x c l u d e m i s c l a s s i f i c a t i o n .G e n e r a l i z a b i l i t y was a s s e s s e d b y n o t i n g w h e t h e r s u f f i c i e n tc l i n i c a l i n f o r m a t i o n , s u c h a s a g e , g e n d e r , a n d u n d e r l y i n g m e d i c a lc o n d i t i o n s , was p r o v i d e d t o e n a b l e t h e r e a d e r t o d e t e r m i n e i f t h es t u d y r e s u l t s c o u l d b e g e n e r a l i z e d t o t h e r e a d e r ' s p a t i e n t p o p u l a t i o n .C o h o r t a s s e m b l y r e f e r r e d t o t h e p r e s e n c e o f a n a d e q u a t es p e c t r u m o f s t u d y p a t i e n t s a n d t h e d e t a i l b y w h i c h t h e a s s e m b l yo f t h e c o h o r t was d e s c r i b e d . T h i s d e s c r i p t i o n s h o u l d a l l o wa n o t h e r i n v e s t i g a t o r t o a s s e m b l e a s i m i l a r c o h o r t .D e s c r i p t i o n o f t h e b i o c h e m i c a l t e s t i n g m e t h o d s r e q u i r e d t h a tt h e t e c h n i q u e s o f c o l l e c t i n g a n d t e s t i n g t h e p l e u r a l f l u i d s a m p l e swere d e s c r i b e d .D a t a A n a l y s i s

T h e v a l u e s f o r ROC A U C were c a l c u l a t e d w i t h a t r a p e z o i d a lm e t h o d 1 0 w i t h v a l u e s a p p r o a c h i n g 1 . 0 i n d i c a t i n g h i g h d i a g n o s t i ca c c u r a c y . 1 1 1 2 T h e means a n d v a r i a n c e s o f A U C v a l u e s weree s t i m a t e d b y a b o o t s t r a p r e s a m p l i n g p r o c e d u r e a n d u s e d t od e t e r m i n e 9 5 C I v a l u e s . 1 0 N o n o v e r l a p p i n g 95 C I v a l u e si n d i c a t e d s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s i n A U C v a l u e s a n d , t h e r e f o r e ,d i f f e r e n c e s i n d i a g n o s t i c a c c u r a c i e s b e t w e e n i n d i v i d u a l t e s t s a tt h e p < 0 . 0 5 l e v e l . S e n s i t i v i t y , s p e c i f i c i t y , P V s , l i k e l i h o o d r a t i o s ,a n d o d d s r a t i o s w i t h 95 C I v a l u e s were c a l c u l a t e d b y s t a n d a r dt e c h n i q u e s . 1 3 1 4 N o n o v e r l a p p i n g 95 C I v a l u e s i n d i c a t e d s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s i n o d d s r a t i o v a l u e s a n d , t h e r e f o r e , d i f f e r e n c e si n d i a g n o s t i c a c c u r a c i e s b e t w e e n t e s t c o m b i n a t i o n s a t t h e p < 0 . 0 5l e v e l . T h e P e a r s o n p r o d u c t - m o m e n t c o r r e l a t i o n s were c a l c u l a t e dt o d e t e r m i n e t h e s t r e n g t h o f t h e l i n e a r r e l a t i o n s h i p s b e t w e e ne a c h p a i r o f t e s t r e s u l t s . 1 5 I n v e r s e c o r r e l a t i o n s g e n e r a t e d n e g a t i v ev a l u e s . A l l d a t a a n a l y s e s were p e r f o r m e d w i t h s o f t w a r e ( J M Ps t a t i s t i c s s o f t w a r e v e r s i o n 3 . 1 ; S A S I n s t i t u t e ; C a r y , N C ) on ap e r s o n a l c o m p u t e r ( M a c i n t o s h 8 5 0 0 / 8 0 ) .

R e s u l t sE l e v e n s t u d i e s were i d e n t i f i e d b y t h e l i t e r a t u r es e a r c h . 1 6 2 6 F o u r s t u d i e s w i t h a t o t a l o f 4 0 8 p a t i e n t s 1 7 - 2 0 2 1 2 4 were e x c l u d e d b e c a u s e o n l y p a t i e n t sw i t h t r e a t e d h e a r t f a i l u r e were e x a m i n e d 1 7 or o r i g i n a l d a t a were no l o n g e r a v a i l a b l e f r o m c o n t a c t e di n v e s t i g a t o r s a n d t e s t r e s u l t s c o u l d n o t b e e x t r a c t e df r o m t h e p u b l i s h e d r e p o r t . 2 0 2 1 2 4 T h e r e m a i n i n g

s ev e n s t u d i e s 1 6 1 8 1 9 2 2 2 3 2 5 2 6 f u l f i l l e d t h e e n t r a n c ec r i t e r i a a n d were i n c l u d e d i n t h e m e t a - a n a l y s i s .T h e s e s t u d i e s c o n t a i n e d one o r more PF t e s t r e s u l t sf r o m 1 , 4 4 8 p a t i e n t s . S e v e n t y - f o u r p e r c e n t o f t h ee f f u s i o n s were e x u d a t e s a n d 26 were t r a n s u d a t e s .U n d e r l y i n g d i a g n o s e s a r e s h o w n i n T a b l e 1 . T h en u m b e r o f t e s t r e s u l t s a v a i l a b l e f o r e a c h o f t h e PFt e s t s were as f o l l o w s : 1 , 3 9 3 f o r P - R 5 i 6 , i s , i 9 , 2 2 , 2 3 , 2 5 , 2 61 , 4 3 8 f o r L D H - P F , 1 6 1 8 1 9 ' 2 2 ' 2 3 ' 2 5 2 6 1 , 3 8 8 f o r LDH-R 1 6 , 1 8 , 1 9 , 2 2 , 2 3 , 2 5 , 2 6 \ ] _ g 7 f Q r P _ P J T 1 6 , 1 8 , 1 9 , 2 2 , 2 3 , 2 5 \ 3 4 gf o r C - P F , 1 6 1 8 1 9 2 2 2 5 2 6 1 , 1 2 3 f o r C - R , 1 6 1 9 2 2 2 5 2 6 3 8 6f o r A - G , 1 6 - 2 3 a n d 3 0 3 f o r B I L I - R . 1 6D e t e r m i n a t i o n o f C u t o f f P o i n t s f o r I n d i v i d u a l T e s t s

C u t o f f p o i n t s d e r i v e d f r o m t h e ROC a n d c o s t -p r e v a l e n c e a n a l y s e s u s i n g a l l o f t h e a v a i l a b l e t e s t9 7 2 C l i n i c a l I n v e s t i g a t i o n s


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T a b l e 1 . U n d e r l y i n g D i a g n o s e s o f t h e E n t i r e S t u d yP o p u l a t i o n a n d t h e P a t i e n t s Wh o Ha d A l l F i v e o f t h eS e v e n T e s t s P e r f o r m e dC o n d i t i o n E n t i r e S t u d yP o p u l a t i o n F i v e - T e s t G r o u p *

T r a n s u d a t e s 775 2A g e , yr f 5 4 . 6 2 0 . 5 5 4 . 4 + 2 0 . 3M a l e , N o .) 7 4 4 ( 5 4 . 5 ) * 5 7 9 ( 5 4 . 9 )F e m a l e , N o . ( ) 6 2 0 ( 4 5 . 5 ) 4 7 5 ( 4 5 . 1 )C o n g e s t i v e h e a r t f a i l u r e 2 7 07 4C i r r h o s i s 4 3 2 3N e p h r o s i s 93H y p o a l b u m i n e m i a 2 52E x u d a t e s 1 , 0 7 10 2M a l i g n a n c y 4 3 82 0T u b e r c u l o s i s 2 9 64 5I n f e c t i o n 852 1M i s c e l l a n e o u s 2P u l m o n a r y e m b o l i s m 3 60C o l l a g e n v a s c u l a r d i s e a s e 1 7T r a u m a 1 44P a n c r e a t i t i s 5 4P o s t p e r i c a r d i o t o m y 4 0s y n d r o m eP l e u r o p e r i c a r d i t i s 1 0V a s c u l i t i s 1 1Y e l l o w n a i l s y n d r o m e 1 0 T o t a l 1 , 4 4 8 1 , 0 5 4* T h e f i v e - t e s t g r o u p c o m p r i s e d p a t i e n t s w h o h a d a l l o f t h e f o l l o w i n gt e s t r e s u l t s a v a i l a b l e : L D H - P F , L D H - R , P - R , C - P F , a n d C - R .f M e a n S D .* G e n d e r d a t a f o r e n t i r e s t u d y p o p u l a t i o n b a s e d on 1 , 3 6 4 p a t i e n t s w i t ha v a i l a b l e i n f o r m a t i o n .

r e s u l t s a n d t h e c u t o f f p o i n t s p r e v i o u s l y recomm e n d e d i n t h e l i t e r a t u r e a r e s h o w n i n T a b l e 2 .C u t o f f p o i n t s f o r t h e i n d i v i d u a l c o m p o n e n t s o f t h ec r i t e r i a o f L i g h t e t a l 3 ( L D H - R , L D H - P F , a n d P - R )were c o m p a r e d w i t h t h o s e r e c o m m e n d e d i n t h el i t e r a t u r e . ROC a n a l y s i s c o n f i r m e d p r e v i o u s recom-

T a b l e 2 . C u t o f f P o i n t s D e r i v e d From t h e M e t a -a n a l y s i s ROC A n a l y s i s a n d C u t o f f P o i n t s C o m m o n l yR e c o m m e n d e d b y P r e v i o u s R e p o r t sPF T e s t M e t a - a n a l y s i s ROCC u t o f f P o i n t P r e v i o u s l y R e p o r t e dC u t o f f P o i n t s

P - P FP - RLDH-PF

LDH-RC-PF

C-RA-GB I L I - R

> 2 . 9 g / d L> 0 , 5> 0 . 4 5 o f u p p e rl i m i t s o f n o r m a l> 0 . 6>45 m g / d L> 0 . 3< 1 . 2 g / d L> 0 . 6

>3 g / d L 2> 0 . 5 3>200 I U / L 3 1 8> 2 / 3 o f u p p e r l i m i t so f n o r m a l 4> 0 . 6 3>45 m g / d L 1 8> 5 4 m g / d L 2 5> 5 5 m g / d L 2 6>60 m g / d L 1 9 - 2 2> Q < 3 1 6 , 1 9 , 2 2 , 2 5 , 2 6< 1 . 2 g / d L 1 6 2 3> 0 . 6 1 6 > 2 0

m e n d a t i o n s f o r LDH-R ( > 0 . 6 ) a n d P - R ( > 0 . 5 ) 3 b u td i f f e r e d c o m p a r e d w i t h some o r a l l p r e v i o u s r e p o r t si n t h e d e t e r m i n e d c u t o f f p o i n t s f o r LDH-PF a n dC - P F . ROC a n a l y s i s s e l e c t e d t h e b e s t c u t o f f p o i n t t ob e > 0 . 4 5 o f t h e u p p e r l i m i t s o f a l a b o r a t o r y s n o r m a lv a l u e s f o r L D H - P F , w h i c h d i f f e r s f r o m t h o s e reco m m e n d e d f o r t h e c r i t e r i a o f L i g h t , w h i c h a r e e i t h e r>200 I U / L 3 o r more t h a n two t h i r d s t h e u p p e r l i m i t so f a l a b o r a t o r y s n o r m a l v a l u e s . 4 T h e t e s t c o m b i n a t i o n t h a t i n c o r p o r a t e s L D H - R , P - R , a n d LDH-PFw i t h a n o r r u l e i n t h i s s t u d y uses 0 . 4 5 o f t h e u p p e rl i m i t s o f n o r m a l a s t h e c u t o f f f o r LDH-PF a n d i st e r m e d m o d i f i e d L i g h t s c r i t e r i a .D i a g n o s t i c A c c u r a c i e s a n d C o r r e l a t i o n s o fI n d i v i d u a l T e s t s

T a b l e 3 s h o w s t h e d i a g n o s t i c a c c u r a c i e s o f i n d i v i d u a l PF t e s t s . T h e A U C d a t a d e m o n s t r a t e s i m i l a rd i s c r i m i n a t i v e p r o p e r t i e s o f t h e e x a m i n e d t e s t s exc e p t f o r B I L I - R , w h i c h h a d a l o w e r d i a g n o s t i ca c c u r a c y c o m p a r e d w i t h t h e o t h e r t e s t s . E x a m i n a t i o no f t h e o d d s r a t i o s a n d t h e i r 95 C I v a l u e s c o n f i r m st h e l o w e r d i a g n o s t i c a c c u r a c y o f B I L I - R a n d s u g g e s t s t h a t P - R m a y p e r f o r m m a r g i n a l l y b e t t e r t h a nLDH-R ( p < 0 . 0 5 ) . T h e p a i r w i s e c o r r e l a t i o n s o f t h ei n d i v i d u a l t e s t s a r e s h o w n i n T a b l e 4 . T h e f o l l o w i n gp a i r s o f t e s t s were c o r r e l a t e d ( r > 0 . 7 5 ) a n d w o u l dn o t , t h e r e f o r e , b e e x p e c t e d t o p e r f o r m w e l l t o g e t h e ri n p a r a l l e l c o m b i n a t i o n t e s t s t r a t e g i e s b e c a u s e i n c l u s i o n o f t h e a d d i t i o n a l t e s t w o u l d n o t e n h a n c e t h eb e s t t e s t i n t h e c o m b i n a t i o n : P - P F a n d P - R , P - R a n dA - G , LDH-PF a n d L D H - R , a n d C-PF a n d C - R .D i a g n o s t i c A c c u r a c i e s o f C o m b i n e d T e s t s

D a t a f o r t e s t c o m b i n a t i o n s t h a t i n c l u d e B I L I - Ra r e n o t s h o w n b e c a u s e t h i s i n d i v i d u a l t e s t h a d as i g n i f i c a n t l y l o w e r d i a g n o s t i c a c c u r a c y c o m p a r e dw i t h o t h e r i n d i v i d u a l t e s t s , d a t a were d e r i v e d f r o mo n l y one s t u d y , a n d a l l p a i r e d a n d t r i p l e t t e s t comb i n a t i o n s t h a t i n c l u d e d B I L I - R h a d t h e l o w e s t s p e c i f i c i t y ( < 5 5 ) a m o n g i n d i v i d u a l t e s t s . T h e r e m a i n i n g s ev e n i n d i v i d u a l t e s t s were e n t e r e d i n t o a l lp o s s i b l e p a i r w i s e ( n = 2 1 ) ( F i g 1 ) a n d t r i p l e t ( n = 3 5 )c o m b i n a t i o n s ( F i g 2 ) . C o m b i n a t i o n s t h a t i n c l u d e do n l y r e s u l t s f o r P - R , L D H - P F , L D H - R , C - P F , a n dC-R a n a l y z e d d a t a f r o m 1 , 0 5 4 p r i m a r y s t u d y p a t i e n t s , 1 6 , 2 2 , 2 5 , 2 6 w h i c h r e p r e s e n t e d p a t i e n t s w h o h a dr e s u l t s f o r a l l o f t h e s e f i v e t e s t s . T h e u n d e r l y i n gd i a g n o s e s o f t h e s e p a t i e n t s a r e s h o w n i n T a b l e 1 . A n yc o m b i n a t i o n s t h a t i n c l u d e d P - P F e x a m i n e d 8 0 1 p a t i e n t s , w h i c h r e p r e s e n t e d p a t i e n t s w h o h a d r e s u l t sf o r a l l i n d i v i d u a l t e s t s e x c e p t f o r A - G . 1 6 ' 2 2 2 5 A n yc o m b i n a t i o n s t h a t i n c l u d e d A-G i n c l u d e d 3 1 0 p a t i e n t s , w h i c h r e p r e s e n t e d t h e s u b s e t o f p a t i e n t s w h o

CHEST / 1 1 1 / 4 / A P R I L , 1 9 9 7 9 7 3


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T a b l e 3 . D i a g n o s t i c A c c u r a c y o f I n d i v i d u a l PF T e s t s f o r I d e n t i f y i n g E x u d a t i v e P l e u r a l E f f u s i o n s *PF T e s t S e n s i t i v i t y , ( 9 5 C I ) S p e c i f i c i t y , i( 9 5 C I ) + P V , ( 9 5 C I ) - P V , ( 9 5 C I ) +LR LR OR( 9 5 C I ) A U C( 9 5 C I )

P - P F( n = l , 1 8 7 )P - R( n =l , 3 9 3 )LDH-PF( n =1 , 4 3 8 )LDH-R( n = 1 , 3 8 8 )C-PF( n = l , 3 4 8 )C-R( n = l , 1 2 3 )A - G( n = 3 8 6 )B I L I - R( n = 3 0 3 )

9 1 . 5( 8 9 . 3 t o 9 3 . 7 )8 9 . 5( 8 7 . 4 t o 9 1 . 6 )8 8 . 0( 8 5 . 8 t o 9 0 . 3 )9 1 . 4( 8 9 . 4 t o 9 3 . 3 )

8 9 . 0( 8 6 . 8 t o 9 1 . 2 )9 2 . 0( 9 0 . 1 t o 9 3 . 9 )8 6 . 8( 8 2 . 2 t o 9 1 . 4 )8 4 . 3( 7 9 . 3 t o 8 9 . 3 )

4 )8 3 . 0( 7 7 . 6 t o 9 0 . 9( 8 7 . 4 t o 9 4 . 5 )8 1 . 8( 7 7 . 1 t o 8 6 . 6 )8 5 . 0( 8 0 . 6 t o 8 9 . 4 )8 1 . 4( 7 6 . 6 t o 8 6 . 2 )

8 1 . 4( 7 6 . 6 t o 8 6 . 2 )9 1 . 8( 8 6 . 4 t o 9 7 . 3 )6 1 . 1( 5 1 . 2 t o 7 0 . 9 )

9 4 . 6( 9 3 . 8 t o 9 7 . 1 )9 6 . 9( 9 5 . 6 t o 9 8 . 1 )9 3 . 9( 9 2 . 2 t o 9 5 . 6 )9 5 . 1( 9 3 . 5 t o 9 6 . 6 )

9 3 . 8( 9 2 . 1 t o 9 5 . 5 )9 4 . 0( 9 2 . 3 t o 9 5 . 7 )9 5 . 8( 9 3 . 0 t o 9 8 . 7 )8 2 . 3( 7 7 . 1 t o 8 7 . 5 )

7 5 . 0( 6 9 . 1 t o 8 0 . 9 )7 3 . 3( 6 8 . 4 t o 7 8 . 1 )6 8 . 3( 6 3 . 1 t o 7 3 . 6 )7 5 . 7( 7 0 . 7 t o 8 0 . 7 )7 0 . 1( 6 4 . 8 t o 7 5 . 3 )7 6 . 3( 7 1 . 2 t o 8 1 . 4 )7 6 . 3( 6 8 . 6 t o 8 3 . 9 )

6 4 . 4( 5 4 . 6 t o 7 4 . 3 )

5 . 3 89 . 8 5

1 0 . 62 . 1 7

0 . 1 00 . 1 2

4 . 8 4 0 . 1 56 . 0 8 0 . 1 04 . 7 9 0 . 1 34 . 9 5 0 . 1 0

0 . 1 40 . 2 6

5 2 . 6( 3 3 . 2 t o 8 5 . 8 )8 5 . 4( 5 3 . 6 t o 1 4 1 . 8 )3 3 . 1( 2 2 . 7 t o 4 9 . 0 )6 0 . 0( 3 9 . 7 t o 9 2 . 9 )3 5 . 5( 2 4 . 3 t o 5 2 . 8 )5 0 . 5( 3 3 . 9 t o 7 6 . 6 )7 3 . 9( 3 4 . 2 t o 1 8 0 . 9 )8 . 4( 4 . 9 t o 1 4 . 9 )

9 4 . 2( 9 2 . 6 t o 9 5 . 9 )9 5 . 4( 9 4 . 3 t o 9 6 . 7 )9 3 . 3( 9 1 . 8 t o 9 4 . 8 )9 4 . 7( 9 3 . 4 t o 9 6 . 0 )9 3 . 3( 9 1 . 7 t o 9 4 . 8 )9 4 . 1( 9 2 . 5 t o 9 5 . 7 )9 4 . 0( 9 1 . 3 t o 9 6 . 6 )8 1 . 3( 7 6 . 3 t o 8 6 . 4 )* L R = l i k e l i h o o d r a t i o ; O R = o d d s r a t i o .

h a d r e s u l t s a v a i l a b l e f o r a l l s ev e n i n d i v i d u a l t e s t se v a l u a t e d i n c o m b i n a t i o n s . 1 6P a i r e d t e s t c o m b i n a t i o n s t h a t i n c l u d e d p a i r s w i t hh i g h b e t w e e n - t e s t c o r r e l a t i o n s ( r > | 0 . 7 5 | ) d i d n o tp e r f o r m b e t t e r i n most i n s t a n c e s t h a n t h e i n d i v i d u a lt e s t w i t h t h e h i g h e r d i a g n o s t i c a c c u r a c y i n t h ec o m b i n a t i o n . A l s o , t r i p l e t s t h a t i n c l u d e d two correl a t e d t e s t s d i d n o t p e r f o r m b e t t e r t h a n t h e p a i r e dc o m b i n a t i o n t h a t r e m a i n e d w h e n t h e t e s t w i t h t h el o w e r d i a g n o s t i c a c c u r a c y o f t h e c o r r e l a t e d p a i r wase x c l u d e d . N o t a b l y , t h e m o d i f i e d L i g h t s c r i t e r i a cont a i n e d t h e c o r r e l a t e d p a i r LDH-R a n d L D H - P F ;r e m o v a l o f LDH-PF f r o m t h e m o d i f i e d L i g h t sc r i t e r i a d i d n o t a l t e r t h e c o m b i n a t i o n ' s d i a g n o s t i cp e r f o r m a n c e ( F i g s 1 a n d 2 ) .I n d i v i d u a l t e s t s t e n d e d t o h a v e l o w e r o d d s r a t i o sc o m p a r e d w i t h p a i r e d c o m b i n a t i o n s a n d p a i r e d comb i n a t i o n s o f t e s t s t e n d e d t o h a v e l o w e r o d d s r a t i o sc o m p a r e d w i t h t r i p l e t s . E x t e n s i v e o v e r l a p o f t h e 95C I v a l u e s f o r t h e o d d s r a t i o s a n d o t h e r m e a s u r e d

p a r a m e t e r s d i d n o t a l l o w s e l e c t i o n o f a s u p e r i o rc o m b i n a t i o n o f t e s t s t h a t c l e a r l y h a d t h e h i g h e s td i s c r i m i n a t i v e p r o p e r t i e s f o r e x u d a t i v e e f f u s i o n s .S e v e r a l p a i r e d a n d t r i p l e t c o m b i n a t i o n s t h a t i n c l u d e d A-G h a d t h e h i g h e s t o d d s r a t i o s b u t s m a l ls a m p l e s i z e s ( n = 3 1 0 ) p r o d u c e d w i d e C I v a l u e s t h a to v e r l a p p e d o t h e r t e s t c o m b i n a t i o n r e s u l t s . O f n o t e ,t h e d i a g n o s t i c a c c u r a c y o f m o d i f i e d L i g h t s c r i t e r i a s e n s i t i v i t y , 9 7 . 9 [ 9 5 C I , 9 6 . 9 t o 9 8 . 9 ] ; s p e c i f i c i t y , 7 4 . 3 [ 9 5 C I , 6 8 . 9 t o 7 9 . 7 ] ; o d d s r a t i o ,1 3 3 . 4 [ 9 5 C I , 7 8 . 5 t o 2 4 0 . 4 ] ) was n o t s i g n i f i c a n t l yb e t t e r t h a n t w o o f t h e t e s t c o m b i n a t i o n s t h a t i n c l u d e d o n l y PF t e s t s . T h e s e l a t t e r c o m b i n a t i o n si n c l u d e d t h e f o l l o w i n g : LDH-PF/C-PF s e n s i t i v i t y ,9 7 . 5 [ 9 5 C I , 9 6 . 4 t o 9 8 . 6 ] ; s p e c i f i c i t y , 7 1 . 9[ 9 5 C I , 6 6 . 4 t o 7 7 . 5 ] ; o d d s r a t i o , 1 0 0 . 1 [ 9 5 C I ,6 0 . 7 t o 1 7 3 . 2 ] ) ; P - P F / L D H - P F / C - P F s e n s i t i v i t y ,9 8 . 4 [ 9 5 C I , 9 7 . 5 t o 9 9 . 3 ] ; s p e c i f i c i t y , 7 0 . 4[ 9 5 C I , 6 4 . 7 t o 7 6 . 0 ] ; o d d s r a t i o , 1 4 3 . 9 [ 9 5 C I ,8 1 . 0 t o 2 7 7 . 1 ] ) .

T e s t P - P FT a b l e 4 . P a i r w i s e C o r r e l a t i o n s o f I n d i v i d u a l T e s t s *

P - R LD H-PF LD H-R A - G * C-PF C-R B I L I - R *P - P F fP - RLDH-PFLDH-RA - G *C-PFC-RB I L I - R *

1 . 0 00 . 9 30 . 2 80 . 2 3- 0 . 6 90 . 6 80 . 7 20 . 3 7

1 . 0 00 . 2 60 . 1 8

- 0 . 7 80 . 6 90 . 7 40 . 3 4

1 . 0 00 . 8 4- 0 . 4 40 . 2 10 . 2 6

0 . 1 3

1 . 0 0- 0 . 3 90 . 1 70 . 1 80 . 1 6

1 . 0 0- 0 . 5 3- 0 . 6 9- 0 . 2 8

1 . 0 00 . 7 90 . 3 1 1 . 0 00 . 2 5 1 . 0 0* P a i r w i s e c o r r e l a t i o n s b a s e d on r e s u l t s f r o m 1 , 0 5 4 p a t i e n t s u n l e s s o t h e r w i s e s h o w n .C o r r e l a t i o n s w i t h P - P F b a s e d on 8 0 1 p a t i e n t s .C o r r e l a t i o n s w i t h A-G a n d B I L I - R b a s e d on 2 9 9 p a t i e n t s .9 7 4 C l i n i c a l I n v e s t i g a t i o n s


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7/13

P - P F o r P - R *P - P F or L D H - P FP - P F o r L D H - RP - P F o r C - P FP - P F o r C - RP - P F o r A - GP - R o r LDH-PFP - R o r LDH-RP - R o r C - P FP - R o r C - RP - R o r A - G *L D H - P F or L D H - R *LDH-PF o r C - P FL D H - P F o r C - RL D H - P F o r A - GL D H - R o r C - P FLDH-R o r C - RL D H - R o r A - GC - P F or C - R *C - P F o r A - GC - R o r A - G

- 6 r

- & -- A - A -

A

. A c

A

AA

7 3 1 . 9 7

1 5 7 3 . 1 8

~1 1 1 1 1 1 1 1 1 15 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 2 5 0 3 0 0 3 5 0 4 0 0 4 5 0 5 0 01 0 2 0 3 0 4 0

ODDS R A T I Or5 0 6 0 70 8 0 9 0 ~ ~ l1 0 0

S E N S I T I V I T Y / S P E C I F I C I T Y ( )F i g u r e 1 . D i s c r i m i n a t i v e p r o p e r t i e s o f PF t e s t s c o m b i n e d as p a i r s w i t h an o r r u l e . O p e n t r i a n g l e sr e p r e s e n t s e n s i t i v i t i e s , c l o s e d t r i a n g l e s r e p r e s e n t s p e c i f i c i t i e s , a n d c l o s e d c i r c l e s r e p r e s e n t o d d s r a t i o s .H o r i z o n t a l l i n e s r e p r e s e n t 95 C I s ; v a l u e s f o r t h e u p p e r 95 c o n f i d e n c e l i m i t ar e p r o v i d e d i f t h eh o r i z o n t a l b a r i s o f f s c a l e . T e s t a n a l y s e s were b a s e d on 1 , 0 5 4 d a t a p o i n t s e x c e p t f o r c o m b i n a t i o n s t h a ti n c l u d e d P - P F ( n = 8 0 1 ) a n d c o m b i n a t i o n s t h a t i n c l u d e d A-G ( n = 3 1 0 ) . A s t e r i s k d e n o t e s c o m b i n a t i o n st h a t c o n t a i n c o r r e l a t e d t e s t p a i r s ( r > | 0 . 7 5 | ) .

A l l o f t h e c o m b i n a t i o n t e s t s were r e a n a l y z e d u s i n gt h e d a t a s e t o f 3 1 0 p a t i e n t s w h o h a d r e s u l t s f r o m a l ls ev e n PF t e s t s a v a i l a b l e ( d a t a n o t s h o w n ) . A l t h o u g hC I s were w i d e r , t h e r a n k o r d e r o f a b s o l u t e v a l u e s o fo d d s r a t i o s was u n c h a n g e d .P o s i t i v e a n d n e g a t i v e P V s d e m o n s t r a t e d c o n s i d e r a b l e o v e r l a p i n t h e i r 95 C I s b e t w e e n t e s t s . F o ri n d i v i d u a l t e s t s o t h e r t h a n B I L I - R , +PV r a n g e df r o m 9 3 . 8 t o 9 6 . 9 a n d -PV r a n g e d f r o m 6 8 . 3 t o7 6 . 3 . F o r p a i r e d c o m b i n a t i o n s , +PV r a n g e d f r o m9 1 . 0 t o 9 5 . 4 a n d -PV r a n g e d f r o m 7 8 . 1 t o 9 6 . 5 .F o r t r i p l e t c o m b i n a t i o n s , +PV r a n g e d f r o m 8 9 . 4 t o9 3 . 5 a n d -PV r a n g e d f r o m 8 6 . 9 t o 9 7 . 6 .

A s s e s s m e n t o f S t u d y D e s i g nO f t h e s ev e n p r i m a r y s t u d i e s , s i x p r o v i d e d a d e q u a t e d e s c r i p t i o n s o f t h e r e f e r e n c e s t a n d a r d f o r t h ep a t i e n t s w i t h e x u d a t i v e e f f u s i o n s . C o n d i t i o n s a s s o c i a t e d w i t h t r a n s u d a t i v e e f f u s i o n s were l e s s a d e q u a t e l yd e f i n e d as r e f e r e n c e s t a n d a r d s : f i v e s t u d i e s comp l e t e l y a n d t wo s t u d i e s p a r t i a l l y e x c l u d e d e x u d a t i v e

causes o f e f f u s i o n ; a l l s ev e n s t u d i e s d e f i n e d t h ep r e s e n c e o f a d i s e a s e c o m m o n l y a s s o c i a t e d w i t ht r a n s u d a t e s ; no s t u d y c o m p l e t e l y a n d s i x s t u d i e sp a r t i a l l y d e s c r i b e d e x p l i c i t a n d c l e a r l y d e f i n e d o b j e c t i v e c r i t e r i a f o r d e t e r m i n i n g t h e p r e s e n c e o f t h e

CHEST / 1 1 1 / 4 / A P R I L , 1 9 9 7 9 7 5


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8/13

P - P F o r P - R o r L D H - P F *P - P F or P - R or L D H - R *P - P F or P - R or C - P F *P - P F o r P - R or C - R *P - P F o r P - R or A - G *P - P F o r L D H - P F o r L D H - R * -P - P F or LDH-PF or C - P FP - P F o r L D H - P F o r C - RP - P F or LDH-PF o r A - GP - P F or L D H - R o r C - P FP - P F or LDH-R or C - RP - P F o r L D H - R o r A - GP - P F o r C - P F o r C - R *P - P F o r C - P F or A - G P - P F or C - R o r A - GP - R o r L D H - P F o r L D H - RP - R o r LDH-PF o r C - P FP - R o r L D H - P F or C - RP - R o r LDH-PF or A - G *P - R or L D H - R o r C - P FP - R or LDH-R o r C - RP - R o r L D H - R o r A - G *P - R o r C - P F o r C - R *P - R o r C - P F o r A - G *P - R o r C - R o r A - G *L D H - P F o r LDH-R o r C - P F *L D H - P F or LDH-R o r C - R *L D H - P F o r L D H - R o r A - G *L D H - P F or C - P F or C - R *L D H - P F o r C - P F o r A - GL D H - P F or C - R or A - GL D H - R o r C - P F o r C - RL D H - R o r C - P F or A - GL D H - R o r C - R or A - GC - P F o r C - R o r A - G *

H H i

50 T T1 0 0 1 5 0 200 2 5 0 3 0 0ODDS R A T I OT T

AA

A -A r

-A -AAA

AA. 2 0 4 7 . 7 7A

AA

- = - 6 2 2 . 2 2AA.^ 2 6 0 7 . 5A

AA

?-^ 2 9 8 5 . 2A

- A - A -A. 2 0 4 7 . 7 7. . 1 8 3 4 . 6 4

13 5 0 4 0 0 4 5 0 5 0 0I T ~0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0S E N S I T I V I T Y / S P E C I F I C I T Y ( ) 1 0 0

F i g u r e 2 . D i s c r i m i n a t i v e p r o p e r t i e s o f PF t e s t s c o m b i n e d as t r i p l e t s w i t h a n o r r u l e . O p e n t r i a n g l e sr e p r e s e n t s e n s i t i v i t i e s , c l o s e d t r i a n g l e s r e p r e s e n t s p e c i f i c i t i e s , a n d c l o s e d c i r c l e s r e p r e s e n t o d d s r a t i o s .H o r i z o n t a l l i n e s r e p r e s e n t 95 C I s ; v a l u e s f o r t h e u p p e r 95 c o n f i d e n c e l i m i t a r e p r o v i d e d i f t h eh o r i z o n t a l b a r i s o f f s c a l e . T e s t a n a l y s e s were b a s e d on 1 , 0 5 4 d a t a p o i n t s e x c e p t f o r c o m b i n a t i o n s t h a ti n c l u d e d P - P F ( n = 8 0 1 ) a n d c o m b i n a t i o n s t h a t i n c l u d e d A-G ( n = 3 1 0 ) . M o d i f i e d L i g h t s c r i t e r i a ( P - R ,L D H - P F , L D H - R ) i s e n c l o s e d i n a b o x . A s t e r i s k d e n o t e s c o m b i n a t i o n s t h a t c o n t a i n c o r r e l a t e d t e s t p a i r s( r > | 0 . 7 5 | ) .u n d e r l y i n g d i s e a s e . No s t u d y f o l l o w e d p a t i e n t s w i t ht r a n s u d a t i v e e f f u s i o n s t o e x c l u d e v e r i f i c a t i o n b i a s ,a n d no s t u d y s u b m i t t e d a l l p a t i e n t s t o a minimumb a t t e r y o f d i a g n o s t i c s t u d i e s . None o f t h e s t u d i e swere b l i n d e d i n a n y manner. S i x o f t h e p u b l i s h e ds t u d i e s p r o v i d e d i n f o r m a t i o n on p a t i e n t a g e a n dg e n d e r ; t h e s e d a t a were a v a i l a b l e f r o m t h e p r i m a r y

i n v e s t i g a t o r s i n one o f t h e r e m a i n i n g two s t u d i e s . A l ls t u d i e s r e p o r t e d t h e p a t i e n t s u n d e r l y i n g d i s e a s e s .F o u r o f t h e s t u d i e s p r o v i d e d an a d e q u a t e s p e c t r u mo f p a t i e n t s w i t h e f f u s i o n s , s i x s t u d i e s d e s c r i b e d t h em e t h o d o f c o h o r t a s s e m b l y , a n d f i v e s t u d i e s d e s c r i b e d t h e b i o c h e m i c a l a s s a y t e c h n i q u e s . PF a n db l o o d s a m p l e s were o b t a i n e d s i m u l t a n e o u s l y i n one9 7 6 C l i n i c a l I n v e s t i g a t i o n s


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9/13

s t u d y , w i t h i n t h e s a m e d a y i n one s t u d y , u s u a l l yw i t h i n t h e same d a y i n one s t u d y , w i t h i n 2 4 h i nt h r e e s t u d i e s , a n d w i t h i n 8 h i n o n e s t u d y .D i s c u s s i o n

D e t e r m i n i n g t h e t r a n s u d a t i v e o r e x u d a t i v e n a t u r eo f PF i s t h e i n i t i a l s t e p i n e v a l u a t i n g p l e u r a l e f f u s i o n so f u n c e r t a i n e t i o l o g y . T h i s m e t a - a n a l y s i s f o r m a l l ya n d c r i t i c a l l y e x a m i n e d t h e p r i m a r y i n v e s t i g a t i o n st h a t r e p o r t t h e d i s c r i m i n a t i v e p r o p e r t i e s o f v a r i o u sPF t e s t s u s e d f o r e s t a b l i s h i n g t h e p r e s e n c e o f a ne x u d a t e . O u r a n a l y s i s r e s u l t e d i n tw o m a j o r c a t e g o r i e s o f f i n d i n g s t h a t p e r t a i n e d t o ( 1 ) t h e d i a g n o s t i ca c c u r a c i e s o f t h e t e s t s a n d ( 2 ) t h e q u a l i t y o f s t u d yd e s i g n o f t h e p r i m a r y i n v e s t i g a t i o n s .F i r s t , B I L I - R h a d t h e l o w e s t d i a g n o s t i c a c c u r a c yo f s t u d i e d i n d i v i d u a l t e s t s a n d i t s a d d i t i o n t o c o m b i n a t i o n s o f t e s t s r e s u l t e d i n l o w d i s c r i m i n a t i v e p r o p e r t i e s . T h e r e m a i n i n g s e v e n PF t e s t s ( P - P F , P - R ,L D H - P F , L D H - R , C - R , C - P F , a n d A - G ) d i d n o td i f f e r s i g n i f i c a n t l y i n t h e i r d i a g n o s t i c a c c u r a c i e sw h e n a n a l y z e d i n d i v i d u a l l y b y ROC a n a l y s i s . T h em e t a - a n a l y s i s e x a m i n e d t h e d i a g n o s t i c a c c u r a c i e s o fa l l p e r m u t a t i o n s o f t e s t p a i r s a n d t r i p l e t s r a t h e r t h a na r b i t r a r i l y s e l e c t e d c o m b i n a t i o n s . C o m b i n a t i o n s o ft e s t s t e n d e d t o p e r f o r m b e t t e r a n d d e m o n s t r a t e dh i g h e r s e n s i t i v i t i e s a n d o d d s r a t i o s c o m p a r e d w i t hi n d i v i d u a l t e s t s . W i d e o v e r l a p o f o d d s r a t i o C I s ,h o w e v e r , i n d i c a t e d t h a t no s i n g l e t e s t o r t e s t c o m b i n a t i o n c o u l d b e c l e a r l y i d e n t i f i e d as b e i n g s u p e r i o r t oo t h e r s . Tw o t e s t c o m b i n a t i o n s t h a t s o l e l y i n c o r p o r a t e d PF v a l u e s ( L D H - P F / C - P F a n d P-PF/LDH-P F / C - P F ) , h o w e v e r , h a d a s i m i l a r d i a g n o s t i c accur a c y c o m p a r e d w i t h L i g h t s c r i t e r i a , w h i c h i sg e n e r a l l y c o n s i d e r e d i n t h e l i t e r a t u r e a s t h e b e n c h m a r k t e s t c o m b i n a t i o n .S e c o n d , o ur e v a l u a t i o n o f t h e p r i m a r y i n v e s t i g a t i o n s i d e n t i f i e d m u l t i p l e s t u d y d e s i g n l i m i t a t i o n s t h a tw o u l d b e e x p e c t e d t o i n t r o d u c e b i a s i n t o e s t i m a t e s o ft h e t e s t s ' d i a g n o s t i c a c c u r a c i e s . T h e s e l i m i t a t i o n ss u g g e s t o p p o r t u n i t i e s f o r i m p r o v i n g s t u d y d e s i g n o ff u t u r e i n v e s t i g a t i o n s i n t h i s area.A s t r e n g t h o f t h i s m e t a - a n a l y s i s i s i t s use o f ROCa n a l y s i s a n d o d d s r a t i o s c a l c u l a t e d f r o m a l a r g e s e t o fp o o l e d d a t a t o d e t e r m i n e c u t o f f v a l u e s a n d t h ec o m p a r a t i v e d i a g n o s t i c a c c u r a c i e s o f i n d i v i d u a l a n dc o m b i n a t i o n t e s t s . P r e v i o u s l y r e p o r t e d c u t o f f v a l u e sf o r some PF t e s t s ( T a b l e 2 ) v a r y b e c a u s e o f s m a l ls a m p l e s i z e s a n d t h e use o f i n f o r m a l s t a t i s t i c a lt e c h n i q u e s i n t h e p r i m a r y i n v e s t i g a t i o n s . I n t h e caseo f L D H - P F , t h e c u t o f f v a l u e o f 2 0 0 I U / L ( o r moret h a n t wo t h i r d s t h e u p p e r l i m i t o f a l a b o r a t o r y sn o r m a l LDH v a l u e ) was o r i g i n a l l y s e l e c t e d b y v i s u a le x a m i n a t i o n o f d o t p l o t s i n a s m a l l s a m p l e o f 1 5 0

p a t i e n t s . 3 S u b s e q u e n t i n v e s t i g a t i o n s , w h i c h c o m p r i s et h e p r i m a r y s t u d i e s i n t h i s m e t a - a n a l y s i s , h a v e m o s to f t e n s e l e c t e d c u t o f f v a l u e s a n d c o m p a r e d d i s c r i m i n a t i v e p r o p e r t i e s o f d i f f e r e n t t e s t s a n d t e s t c o m b i n a t i o n s on t h e b a s i s o f s m a l l s t u d y p o p u l a t i o n s a n d t h euse o f x ~ o r McNemar s t a t i s t i c a l a n a l y s e s . T h e s es t a t i s t i c a l t e s t s ca n d e m o n s t r a t e s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s i n s t u d y s u b g r o u p s i d e n t i f i e d b yv a r i o u s t e s t s t r a t e g i e s b u t d o n o t f o r m a l l y c o m p a r et h e r e l a t i v e o v e r a l l d i a g n o s t i c a c c u r a c i e s o f d i f f e r e n tPF t e s t s or t e s t c o m b i n a t i o n s .I t i s g e n e r a l l y r e c o g n i z e d t h a t t h e A U C as d e t e r m i n e d b y ROC a n a l y s i s f o r i n d i v i d u a l t e s t s a n d t h eo d d s r a t i o s f o r p a r a l l e l t e s t c o m b i n a t i o n s r e p r e s e n tt h e most a c c u r a t e t e c h n i q u e s f o r c o m p a r i n g t h ed i s c r i m i n a t i v e p r o p e r t i e s o f d i a g n o s t i c t e s t s . 7 1 1 1 2 ' 2 7ROC a n a l y s i s g e n e r a t e s a s e r i e s o f p o i n t s a l o n g a nROC curve t h a t r e p r e s e n t j o i n t s e n s i t i v i t i e s a n ds p e c i f i c i t i e s t h a t c o u l d r e s u l t f r o m a n y s p e c i f i c c u t o f fv a l u e f o r d e f i n i n g a n a b n o r m a l t e s t r e s u l t . 2 7 Comp a r i n g t e s t s u s i n g s i n g l e p o i n t e s t i m a t e s ( s i n g l ec u t o f f v a l u e s ) , as r e p o r t e d i n most p r e v i o u s s t u d i e s ,m a y b e m i s l e a d i n g b e c a u s e d i f f e r e n c e s i n m e a s u r e dd i s c r i m i n a t i v e p r o p e r t i e s b e t w e e n t e s t s m a y r e s u l tf r o m t h e s p e c i f i c d e c i s i o n t h r e s h o l d c h o s e n f o ra n a l y s i s .T h i s m e t a - a n a l y s i s s e l e c t e d c u t o f f v a l u e s b y f i r s tn o t i n g t h a t s c r e e n i n g s t u d i e s b e n e f i t f r o m h a v i n g ah i g h s e n s i t i v i t y t o a v o i d a l a r g e n u m b e r o f f a l s e -n e g a t i v e s i n e v a l u a t e d p a t i e n t s . 2 8 I n t h e i n s t a n c e o fs c r e e n i n g p l e u r a l e f f u s i o n s , i t i s more i m p o r t a n t t oi n c l u d e a h i g h p r o p o r t i o n o f t h e p a t i e n t s w i t h exud a t e s f o r e v a l u a t i o n ( s e n s i t i v i t y ) t h a n t o e x c l u d e ah i g h p r o p o r t i o n o f p a t i e n t s w i t h t r a n s u d a t e s ( s p e c i f i c i t y . T h e c u t o f f v a l u e s f o r t h e d i f f e r e n t t e s t s wereu n i f o r m a l l y s e l e c t e d u s i n g a f o r m a l t e c h n i q u e t h a tm a x i m i z e d s e n s i t i v i t y w i t h o u t m a r k e d l y d e c r e a s i n gs p e c i f i c i t y . 2 8 T h i s t e c h n i q u e r e c o g n i z e s t h a t a f u n d a m e n t a l c h a r a c t e r i s t i c o f d i a g n o s t i c t e s t s i s a l i n k a g eo f s e n s i t i v i t y a n d s p e c i f i c i t y . T h i s l i n k a g e p r o d u c e s ar e l a t i v e l y l a r g e d e c r e a s e i n s p e c i f i c i t y f o r a s m a l l g a i ni n s e n s i t i v i t y w h e n c u t o f f v a l u e s a r e s e l e c t e d i n o r d e rt o d e c r e a s e f a l s e - n e g a t i v e r e s u l t s t o a n e x t r e m ed e g r e e . T h i s r e l a t i o n s h i p o f s e n s i t i v i t y a n d s p e c i f i c i t yi s g r a p h i c a l l y r e p r e s e n t e d b y t h e s h a p e o f t h e ROCc u r v e , w h i c h r a p i d l y d r o p s i n s p e c i f i c i t y b u t r i s e so n l y m a r g i n a l l y i n s e n s i t i v i t y b e y o n d a n i d e a l c u t o f fv a l u e .T h e p r i m a r y s t u d i e s a n d most e x p e r t r e v i e w s o fp l e u r a l d i a g n o s t i c t e s t i n g h a v e n o t e m p h a s i z e d t h i si n t e r r e l a t i o n s h i p o f s e n s i t i v i t y a n d s p e c i f i c i t y . F o ri n s t a n c e , i t h a s b e e n s t a t e d t h a t some t e s t c o m b i n a t i o n s , s u c h as L i g h t s c r i t e r i a , h a v e a h i g h e r s e n s i t i v i t y b u t a l o w e r s p e c i f i c i t y c o m p a r e d w i t h somei n d i v i d u a l t e s t s , s u c h as C-PF d e t e r m i n a t i o n s . 4 T h i so b s e r v a t i o n , h o w e v e r , d o e s n o t r e s u l t f r o m a u n i q u e

CHEST / 1 1 1 / 4 / A P R I L , 1 9 9 7 9 7 7


8/12/2019 4. Heffner Chest 1997

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c h a r a c t e r i s t i c o f t h e r e p o r t e d t e s t s b u t occurs a s af u n d a m e n t a l f e a t u r e o f c o m b i n i n g i n d i v i d u a l t e s t s i np a r a l l e l w i t h an o r r u l e . C o m b i n a t i o n t e s t s i nc o n t r a s t t o s i n g l e t e s t s i n m o s t i n s t a n c e s h a v e e n h a n c e d s e n s i t i v i t y b u t p a y a p r i c e i n l o w e r s p e c i f i c i t y .T h e c u t o f f v a l u e s r e p o r t e d i n t h e p r e s e n t m e t a -a n a l y s i s ( T a b l e 2 ) a r e t h e most a c c u r a t e a v a i l a b l e i nb a l a n c i n g j o i n t v a l u e s f o r s e n s i t i v i t y a n d s p e c i f i c i t yb a s e d on t h e p o o l e d p r i m a r y d a t a .W i t h t h e e x c e p t i o n o f t h e i n f e r i o r p e r f o r m a n c e o fB I L I - R a n d t e s t c o m b i n a t i o n s t h a t i n c o r p o r a t e d i t sv a l u e s , t h e m e t a - a n a l y s i s i n d i c a t e d t h a t most s t u d i e sh a d o v e r l a p p i n g A U C a n d o d d s r a t i o C I s a n d , t h e r e f o r e , s i m i l a r d i a g n o s t i c a c c u r a c i e s . T h e s t a t i s t i c a la n a l y s e s f a i l e d t o d e m o n s t r a t e t h a t a n y p a r t i c u l a r t e s to r t e s t c o m b i n a t i o n h a d s u p e r i o r d i a g n o s t i c accur a c y . T h e m e t a - a n a l y s i s , h o w e v e r , p r o v i d e s i n s i g h t sf o r s e l e c t i n g a s t r a t e g y f o r d i a g n o s t i c t e s t i n g o fp l e u r a l e f f u s i o n s .

F i r s t , c o m b i n i n g t e s t s i n p a r a l l e l w i t h o r r u l e s i su s e f u l i f t h e d i s c r i m i n a t i v e p r o p e r t i e s o f e a c h o f t h ec o m b i n e d t e s t s a re n o t h i g h l y c o r r e l a t e d . C o r r e l a t e dt e s t s u s e d i n c o m b i n a t i o n w i l l most l i k e l y i d e n t i f y as i m i l a r s u b s e t o f t r u e - p o s i t i v e s c o m p a r e d w i t h e a c ho f t h e c o m p o n e n t t e s t s w h e n u s e d a l o n e . A n a l y s i s o fp a i r w i s e c o r r e l a t i o n s o f i n d i v i d u a l t e s t s i n d i c a t e s t h a tt h e p a i r s P - P F a n d P - R , P - R a n d A - G , LDH-PF a n dL D H - R , a n d C-PF a n d C-R a re h i g h l y c o r r e l a t e d .T e s t c o m b i n a t i o n s t h a t i n c l u d e t h e s e p a i r s w o u l d n o tb e e x p e c t e d t o p e r f o r m b e t t e r t h a n t h e i n d i v i d u a lt e s t o r t h e p a i r e d c o m b i n a t i o n t h a t w o u l d r e m a i na f t e r t h e l e a s t d i a g n o s t i c a l l y a c c u r a t e m e m b e r o f t h ec o r r e l a t e d p a i r was r e m o v e d f r o m a t e s t c o m b i n a t i o n . T h e r e s u l t s o f t h e m e t a - a n a l y s i s c o n f i r m e d t h i si m p r e s s i o n . O f n o t e i s t h e i n c l u s i o n o f t h e c o r r e l a t e dp a i r LDH-PF a n d LDH-R i n L i g h t s c r i t e r i a ; e x c l u d i n g LDH-PF d i d n o t a l t e r t h e d i a g n o s t i c a c c u r a c y o ft h e r e m a i n i n g t e s t p a i r o f LDH-R a n d P - R w h e nt h e s e t e s t s were c o m b i n e d i n a p a r a l l e l o r r u l e i nan a b b r e v i a t e d L i g h t s c r i t e r i a .S e c o n d , t h e m e t a - a n a l y s i s s u p p o r t e d p r e v i o u s reco m m e n d a t i o n s t h a t d i a g n o s t i c c o m b i n a t i o n s u t i l i z i n gi n d i v i d u a l t e s t s o r t e s t c o m b i n a t i o n s t h a t o n l y emp l o y e d PF a s s a y s a n d d i d n o t r e q u i r e b l o o d t e s t s f o rc a l c u l a t i n g r a t i o s o r g r a d i e n t s m a y p r o v i d e c o s t a n dc o n v e n i e n c e b e n e f i t s w i t h o u t s a c r i f i c i n g d i a g n o s t i ca c c u r a c y . 5 - 1 8 1 9 T h e c o m b i n a t i o n s o f LDH-PF/C-PFa n d P - P F / L D H - P F / C - P F p e r f o r m e d as w e l l as t h em o d i f i e d L i g h t s c r i t e r i a c o m b i n a t i o n , w h i c h i n c o r p o r a t e d b l o o d r e s u l t s a n d c a l c u l a t e d r a t i o s . A s t r a t e g y f o r e x c l u d i n g t e s t c o m b i n a t i o n s t h a t i n c o r p o r a t et e s t s w i t h r a t i o s o r g r a d i e n t s i s f u r t h e r s u p p o r t e d b yt h e m e t a - a n a l y s i s o b s e r v a t i o n t h a t f i v e o f t h e s e v e np r i m a r y s t u d i e s a l l o w e d 2 4 h o r more b e t w e e n PFa n d b l o o d t e s t d e t e r m i n a t i o n s . E x t e n s i v e d i f f e r e n c e si n t i m i n g b l o o d a n d PF c o l l e c t i o n s w o u l d w e a k e n

c o n c l u s i o n s r e g a r d i n g t h e d i a g n o s t i c a c c u r a c i e s o ft h e r e p o r t e d v a l u e s f o r r a t i o s a n d g r a d i e n t s a n d t h er e c o m m e n d a t i o n s t o use b l o o d r e s u l t s i n d i a g n o s t i ct e s t s .T h e r i g o r o u s n a t u r e o f m e t a - a n a l y s i s d o e s n o ta l l o w c o m p a r i s o n o f t h e t e s t s u s i n g t h e e n t i r e d a t as e t . P r e v i o u s s t u d i e s h a v e c o m p a r e d p a t i e n t s t e s tr e s u l t s even t h o u g h a l l o f t h e t e s t s m a y n o t h a v e b e e np e r f o r m e d on a l l o f t h e s t u d y p a t i e n t s , w h i c h v i o l a t e sa p r i n c i p l e o f e x p e r i m e n t a l d e s i g n o f s t u d i e s o fi n v e s t i g a t i v e d i a g n o s t i c t e s t s . 8 I n a t t e m p t i n g t o e l i m i n a t e t h i s sourc e o f b i a s , o ur m e t a - a n a l y s i s t r i e d t oe x c l u d e p a t i e n t s f r o m a n a l y s i s i f r e s u l t s f r o m a l l o ft h e t e s t s were n o t a v a i l a b l e f o r e v e r y a n a l y z e d p a t i e n t . T h i s s t r a t e g y d e c r e a s e d t h e d a t a s e t f r o m 1 , 4 4 8t o 2 9 9 p a t i e n t s . We c o m p r o m i s e d , t h e r e f o r e , b ye x c l u d i n g p a t i e n t s f r o m t h e p r i m a r y a n a l y s i s w h o d i dn o t h a v e a l l o f t h e f i v e PF t e s t r e s u l t s t h a t r e p r e s e n t e d t h e l a r g e s t common d a t a s e t : P - R , L D H - P F ,L D H - R , C - P F , a n d C - R . A n a l y s e s o f P - P F o n l yi n c l u d e d p a t i e n t s w h o h a d t h i s t e s t r e s u l t a n d t h ep r e v i o u s f i v e t e s t s p e r f o r m e d ; a n a l y s e s o f A-G i n c l u d e d o n l y p a t i e n t s w h o h a d a l l s e v e n t e s t r e s u l t s .T h e s m a l l e r d a t a s e t s u s e d f o r P - P F a n d A-G i n d i c a t et h a t c o m p a r i s o n s o f t e s t d i s c r i m i n a t i v e p r o p e r t i e st h a t i n c l u d e P - P F o r A-G a r e l e s s p r e c i s e t h a n t h eo t h e r c o m p a r i s o n s t h a t use t h e l a r g e r d a t a s e t . T h i so b s e r v a t i o n e x p l a i n s t h e w i d e r C I s f o r t h e o d d s r a t i o sn o t e d w i t h c o m b i n a t i o n s t h a t i n c l u d e P - P F o r A - G .O u r c r i t i c a l a n a l y s i s o f t h e p r i m a r y s t u d i e s d e t e c t e d c o n s i d e r a b l e l i m i t a t i o n s i n s t u d y d e s i g n t h a tp o t e n t i a l l y i n t r o d u c e b i a s a n d w e a k e n e s t i m a t e s o ft h e t e s t s ' d i a g n o s t i c a c c u r a c i e s . T h e s e l i m i t a t i o n s a r ecommon i n s t u d i e s t h a t r e p o r t t h e p e r f o r m a n c e o fd i a g n o s t i c s t u d i e s . 8 O f f u n d a m e n t a l i m p o r t a n c e ,s u c h s t u d i e s r e q u i r e a n e x p l i c i t a n d i n d e p e n d e n tr e f e r e n c e s t a n d a r d t h a t u n e q u i v o c a b l y e s t a b l i s h e st h e p r e s e n c e o r a b s e n c e o f t h e d i s e a s e s t a t e u n d e re x a m i n a t i o n , w h i c h i s t h e p r e s e n c e o f a t r a n s u d a t i v eo r e x u d a t i v e e f f u s i o n i n t h i s i n s t a n c e . A d d i t i o n a l l y ,t h e i n v e s t i g a t o r s w h o d e t e r m i n e t h e t e s t r e s u l t s n e e dt o b e b l i n d e d t o t h e r e f e r e n c e s t a n d a r d a n d , morei m p o r t a n t l y , t h e c l i n i c i a n s w h o d e t e r m i n e t h e r e f e r ence s t a n d a r d n e e d t o b e b l i n d e d t o t h e r e s u l t s o f t h et e s t s u n d e r e v a l u a t i o n . I n most o f t h e p r i m a r y s t u d i e s i n c l u d e d i n t h e m e t a - a n a l y s i s , r i g o r o u s l y e x p l i c i ta n d o b j e c t i v e r e f e r e n c e s t a n d a r d s a n d s t u d y b l i n d i n gwere a b s e n t o r i n c o m p l e t e l y d e v e l o p e d .T h e o t h e r s t u d y l i m i t a t i o n s o b s e r v e d i n t h e m e t a -a n a l y s i s s u g g e s t t h a t o ur u n d e r s t a n d i n g o f t h e d i s c r i m i n a t i v e p r o p e r t i e s o f PF t e s t s ca n b e e n h a n c e db y b e t t e r s t u d y d e s i g n . R e f e r e n c e s t a n d a r d s f o rd e f i n i n g t h e p r e s e n c e o f u n d e r l y i n g d i s e a s e s a n d t h el i k e l y t r a n s u d a t i v e o r e x u d a t i v e n a t u r e o f e f f u s i o n ss h o u l d b e e x p l i c i t , d e s c r i b e d a p r i o r i , a n d b a s e d ono b j e c t i v e t e s t r e s u l t s r a t h e r t h a n p o o r l y r e p r o d u c i b l e



8/12/2019 4. Heffner Chest 1997

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c l i n i c a l i m p r e s s i o n s . T h e r e f e r e n c e s t a n d a r d n e e d st o b e i n d e p e n d e n t ; t h e r e s u l t s o f t h e PF t e s t s u n d e rs t u d y , t h e r e f o r e , s h o u l d n o t b e c o n s i d e r e d b y t h ec l i n i c i a n s w h o i n i t i a t e t h e p a t i e n t s i n i t i a l d i a g n o s t i ce v a l u a t i o n a n d d e t e r m i n e t h e c l a s s i f i c a t i o n o f t h ep l e u r a l e f f u s i o n s . T h i s s t r a t e g y r e q u i r e s a l l p a t i e n t st o b e e v a l u a t e d b y a minimum b a t t e r y o f d i a g n o s t i cs t u d i e s t o e s t a b l i s h t h e n a t u r e o f t h e i r e f f u s i o n s ; t h i sb a t t e r y c a n n o t i n c l u d e t h e PF t e s t s u n d e r e v a l u a t i o n .S e v e r a l m o n t h s o f f o l l o w - u p f o r p a t i e n t s w i t h t r a n s u d a t i v e e f f u s i o n s w o u l d b e r e q u i r e d t o l i m i t v e r i f i c a t i o n b i a s : p a t i e n t s m i s c l a s s i f i e d as h a v i n g t r a n s u d a t i v e e f f u s i o n s w h o p r e s e n t l a t e r w i t h i n t r a t h o r a c i cm a l i g n a n c i e s . A d d i t i o n a l l y , c o m p l e t e d e s c r i p t i o n s o fp a t i e n t s c l i n i c a l f e a t u r e s , t h e m e t h o d s o f c o h o r ta s s e m b l y , a n d a f u l l s p e c t r u m o f d i s e a s e c o n d i t i o n sa s s o c i a t e d w i t h e x u d a t i v e a n d t r a n s u d a t i v e e f f u s i o n sw o u l d e n h a n c e t h e g e n e r a l i z a b i l i t y o f t h e e v a l u a t e dt e s t s . F i n a l l y , a l l s t u d y p a t i e n t s s h o u l d b e e v a l u a t e dw i t h e a c h o f t h e PF t e s t s u n d e r c o n s i d e r a t i o n t oa l l o w a n a c c u r a t e c o m p a r i s o n o f t h e t e s t s ' d i a g n o s t i ca c c u r a c i e s u s i n g f o r m a l s t a t i s t i c a l t e c h n i q u e s , s u c h asROC a n a l y s i s o r c a l c u l a t e d o d d s r a t i o s . R e c e n t l y , am u l t i v a r i a t e t e c h n i q u e o f ROC a n a l y s i s h a s b e e nd e s c r i b e d t o a l l o w i n v e s t i g a t o r s t o c o m p a r e t h ed i a g n o s t i c a c c u r a c i e s o f t e s t c o m b i n a t i o n s . 2 9C o n s i d e r i n g t h e e x p e n s e , p r a c t i c a l d i f f i c u l t i e s , a n de n t r e n c h m e n t o f PF t e s t s i n c l i n i c a l p r a c t i c e , i t i su n l i k e l y t h a t a r i g o r o u s l y d e s i g n e d s t u d y o f PF t e s t sw i t h a s u f f i c i e n t s a m p l e s i z e a n d b l i n d i n g w i l l b ep e r f o r m e d . T h e w i d e C I s o f o d d s r a t i o s a n d s i m i l a rd i a g n o s t i c a c c u r a c i e s o f t h e t e s t s r e p o r t e d i n t h em e t a - a n a l y s i s i n d i c a t e t h a t s e v e r a l t h o u s a n d p a t i e n t sw o u l d b e r e q u i r e d t o p r o v i d e s u f f i c i e n t p o w e r t oi d e n t i f y a c l e a r l y s u p e r i o r d i a g n o s t i c t e s t . T h i s m e t a -a n a l y s i s m a y s e r v e , t h e r e f o r e , a s a r e a s o n a b l e e s t i mate o f t h e d i a g n o s t i c a c c u r a c i e s o f t h e t e s t s b a s e don t h e a v a i l a b l e p r i m a r y s t u d i e s .I n c o n s i d e r i n g t h e r e s u l t s o f t h e m e t a - a n a l y s i s ,c l i n i c i a n s ca n s e l e c t a n y o n e o f s e v e r a l d i a g n o s t i cs t r a t e g i e s f o r i d e n t i f y i n g e x u d a t e s . L i g h t s c r i t e r i ah a s e x c e l l e n t d i s c r i m i n a t i v e p r o p e r t i e s , b u t t h e c u t o f f v a l u e f o r LDH-PF o f > 0 . 4 5 o f t h e u p p e r l i m i t s o ft h e l a b o r a t o r y s n o r m a l LDH s h o u l d b e u s e d ( m o d i f i e d L i g h t s c r i t e r i a ) . F u r t h e r m o r e , LDH-PF ca n b er e m o v e d f r o m L i g h t s c r i t e r i a ( a b b r e v i a t e d L i g h t sc r i t e r i a ) b e c a u s e i t i s c o r r e l a t e d w i t h LDH-R a n dd o e s n o t s i g n i f i c a n t l y e n h a n c e t h e c o m b i n a t i o n ' sd i s c r i m i n a t i v e p r o p e r t i e s . A l t e r n a t i v e l y , c l i n i c i a n sca n e l e c t t o a v o i d b l o o d t e s t s w i t h o u t s a c r i f i c i n gd i a g n o s t i c a c c u r a c y b y u t i l i z i n g t e s t c o m b i n a t i o n st h a t i n c l u d e o n l y PF a s s a y s . T h e c o m b i n a t i o n s o fLDH-PF/C-PF a n d P - P F / L D H - P F / C - P F h a v e s i m i l a r d i a g n o s t i c a c c u r a c i e s c o m p a r e d w i t h L i g h t sc r i t e r i a . F u t u r e i n v e s t i g a t i o n s w i t h l a r g e r d a t a s e t sm a y e s t a b l i s h t h e d i a g n o s t i c s u p e r i o r i t y o f c o m b i n a

t i o n s t h a t i n c l u d e A - G , as s u g g e s t e d b y t h e h i g h o d d sr a t i o i n t h e s m a l l d a t a s e t s t h a t i n c l u d e d t h i s t e s t .A p p e n d i x

T h e f o l l o w i n g p r i n c i p a l i n v e s t i g a t o r s p a r t i c i p a t e d i n t h i s s t u d y b yc o l l a t i n g a n d s u p p l y i n g t h e i r o r i g i n a l i n v e s t i g a t i v e d a t a : L e s l e yB u r g e s s , U n i v e r s i t y o f S t e l l e n b o s c h ; E d g a r d o C r u z , d e l a U n i -v e r s i d a d d e S a n t i a g o ; A n t o n i o P o s e , H o s p i t a l d e C o n x o , S a n t i a g oR o m e r o , U n i v e r s i d a d d e A l i c a n t e ; B e r n a r d J R o t h , M a d i g a nA r m y M e d i c a l C e n t e r ; V . G i l S u a y , H o s p i t a l U n i v e r s i t a r i o L a F e ;a n d L u i s V a l d e s , H o s p i t a l d e C o n x o .References

1 P a d d o c k F K . T h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e s p e c i f i c g r a v i t ya n d t h e p r o t e i n c o n t e n t i n h u m a n serous e f f u s i o n s . Am } MedS c i 1 9 4 1 ; 2 0 1 : 5 6 9 - 7 42 L e u a l l e n E C , C a r r D T . P l e u r a l e f f u s i o n , a s t a t i s t i c a l s t u d y o f4 3 6 p a t i e n t s . N E n g l J Med 1 9 5 5 ; 2 5 2 : 7 9 - 8 33 L i g h t R W , M a c G r e g o r I , L u c h s i n g e r P C , e t a l . P l e u r a le f f u s i o n : t h e d i a g n o s t i c s e p a r a t i o n o f t r a n s u d a t e s a n d exud a t e s . Ann I n t e r n Med 1 9 7 2 ; 7 7 : 5 0 7 - 1 34 L i g h t RW. P l e u r a l d i s e a s e . 3 r d e d . B a l t i m o r e : W i l l i a m s W i l k i n s , 1 9 9 55 A n t o n y V B , H o l m K A . T e s t i n g t h e w a t e r s : d i f f e r e n t i a t i n gt r a n s u d a t e s f r o m e x u d a t e s . C h e s t 1 9 9 5 ; 1 0 8 : 1 1 9 1 - 9 26 H u l l e y S B , C u m m i n g s S R . D e s i g n i n g c l i n i c a l r e s e a r c h . 1 s t e d .B a l t i m o r e : W i l l i a m s W i l k i n s , 1 9 8 87 J e k e l J F , E l m o r e J G , K a t z D L . E p i d e m i o l o g y , b i o s t a t i s t i c s , a n dp r e v e n t i v e m e d i c i n e . 1 s t e d . P h i l a d e l p h i a : WB S a u n d e r s , 1 9 9 68 I r w i g L , T o s t e s o n A N A , G a t s o n i s C , e t a l . G u i d e l i n e s f o rm e t a - a n a l y s i s e v a l u a t i n g d i a g n o s t i c t e s t s . Ann I n t e r n Med1 9 9 4 ; 1 2 0 : 6 6 7 - 7 69 O w e n s D K , H o l o d n i y M , G a r b e r A M , e t a l . P o l y m e r a s e c h a i nr e a c t i o n f o r t h e d i a g n o s i s o f HIV i n f e c t i o n i n a d u l t s : am e t a - a n a l y s i s w i t h r e c o m m e n d a t i o n s f o r c l i n i c a l p r a c t i c e a n ds t u d y d e s i g n . Ann I n t e r n Me d 1 9 9 6 ; 9 : 8 0 3 - 1 51 0 DeLeo J S o f t w a r e f o r d e v e l o p i n g d e c i s i o n s t r a t e g i e s t h a ta c c o u n t f o r u n c e r t a i n t y . W a s h i n g t o n , D C : IEEE C o m p u t e rS o c i e t y P r e s s , 1 9 9 3 ; 3 1 8 - 2 51 1 H a n l e y J A , M c N e i l B J . T h e m e a n i n g a n d us e o f t h e a r e au n d e r a r e c e i v e r o p e r a t i n g c h a r a c t e r i s t i c ( R O C ) curve. R a d i o l o g y 1 9 8 2 ; 1 4 3 : 2 9 - 3 61 2 M c N e i l B J , H a n l e y J A . S t a t i s t i c a l a p p r o a c h e s t o t h e a n a l y s i so f r e c e i v e r o p e r a t i n g c h a r a c t e r i s t i c ( R O C ) curves. Med D e c i sM a k i n g 1 9 8 4 ; 4 : 1 3 7 - 5 61 3 G a r d n e r M J , G a r d n e r S B , W i n t e r P D . C o n f i d e n c e i n t e r v a la n a l y s i s ( C I A ) m i c r o c o m p u t e r p r o g r a m m a n u a l . B M J 1 9 8 9 ;1 - 3 01 4 R o s n e r B . F u n d a m e n t a l s o f b i o s t a t i s t i c s . 4 t h e d . B e l m o n t ,C a l i f : D u x b u r y P r e s s , 1 9 9 5 ; 1 4 1 - 8 51 5 J M P m a n u a l . C a r y , N C : S A S I n s t i t u t e I n c , 1 9 9 41 6 B u r g e s s L J , M a r i t z F J , T a l j a a r d J J F . C o m p a r a t i v e a n a l y s i s o ft h e b i o c h e m i c a l p a r a m e t e r s u s e d t o d i s t i n g u i s h b e t w e e np l e u r a l t r a n s u d a t e s a n d e x u d a t e s . C h e s t 1 9 9 5 ; 1 0 7 : 1 6 0 4 - 0 91 7 C h a k k o S C , C a l d w e l l S H , S f o r z a P P . T r e a t m e n t o f c o n g e s t i v eh e a r t f a i l u r e : i t s e f f e c t on p l e u r a l f l u i d c h e m i s t r y . C h e s t 1 9 8 9 ;9 5 : 7 9 8 - 8 0 2

1 8 C o s t a M , Q u i r o g a T , C r u z E . M e a s u r e m e n t o f p l e u r a l f l u i dc h o l e s t e r o l a n d l a c t a t e d e h y d r o g e n a s e : a s i m p l e a n d a c c u r a t es e t o f i n d i c a t o r s f o r s e p a r a t i n g e x u d a t e s f r o m t r a n s u d a t e s .C h e s t 1 9 9 5 ; 1 0 8 : 1 2 6 0 - 6 31 9 Hamm H , B r o h a n U , B o h m e r R , e t a l . C h o l e s t e r o l i n p l e u r a le f f u s i o n s : a d i a g n o s t i c a i d . C h e s t 1 9 8 7 ; 9 2 : 2 9 6 - 3 0 22 0 M e i s e l S , S h a m i s s A , T h a l e r M , e t a l . P l e u r a l f l u i d t o serum

CHEST / 1 1 1 / 4 / A P R I L , 1 9 9 7 9 7 9


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b i l i r u b i n c o n c e n t r a t i o n r a t i o f o r t h e s e p a r a t i o n o f t r a n s u d a t e sa n d e x u d a t e s . C h e s t 1 9 9 0 ; 9 8 : 1 4 1 - 4 42 1 P e t e r m a n T A , S p e i c h e r C E . E v a l u a t i n g p l e u r a l e f f u s i o n s : at w o - s t a g e l a b o r a t o r y a p p r o a c h . J A M A 1 9 8 4 ; 2 5 2 : 1 0 5 1 - 5 32 2 Romero S , C a n d e l a A , M a r t i n C , e t a l . E v a l u a t i o n o f d i f f e r e n tc r i t e r i a f o r t h e s e p a r a t i o n o f p l e u r a l t r a n s u d a t e s f r o m exud a t e s . C h e s t 1 9 9 3 ; 1 0 4 : 3 9 9 - 4 0 42 3 R o t h B J , O ' M e a r a T F , C r a g u n WH . T h e s e r u m - e f f u s i o na l b u m i n g r a d i e n t i n t h e e v a l u a t i o n o f p l e u r a l e f f u s i o n s . C h e s t1 9 9 0 ; 9 8 : 5 4 6 - 4 92 4 S c h e u r i c h J W , K e u e r S P , G r a h a m D Y . P l e u r a l e f f u s i o n :c o m p a r i s o n o f c l i n i c a l j u d g m e n t a n d L i g h t s c r i t e r i a i n d e t e r m i n i n g cause. S o u t h J Med 1 9 8 9 ; 8 2 : 1 4 8 7 - 9 12 5 S u a y V G , M o r a g o n E M , V i e d m a E C , e t a l . P l e u r a l c h o l e s t e r o l

i n d i f f e r e n t i a t i n g t r a n s u d a t e s a n d e x u d a t e s : a p r o s p e c t i v es t u d y o f 2 3 2 c a s e s . R e s p i r a t i o n 1 9 9 5 ; 6 2 : 5 7 - 6 32 6 V a l d e s L , P o s e A , S u a r e z J , e t a l . C h o l e s t e r o l : a u s e f u lp a r a m e t e r f o r d i s t i n g u i s h i n g b e t w e e n p l e u r a l e x u d a t e s a n dt r a n s u d a t e s . C h e s t 1 9 9 1 ; 9 9 : 1 0 9 7 - 1 1 0 22 7 Z w e i g M H , C a m p b e l l G . R e c e i v e r - o p e r a t i n g c h a r a c t e r i s t i c( R O C ) p l o t s : a f u n d a m e n t a l e v a l u a t i o n t o o l i n c l i n i c a l m e d i c i n e . C l i n Chem 1 9 9 3 ; 3 9 : 5 6 1 - 7 72 8 R i e g e l m a n R K , H i r s c h R P . S t u d y i n g a s t u d y a n d t e s t i n g at e s t : h o w t o r e a d t h e m e d i c a l l i t e r a t u r e . 2 n d e d . B o s t o n : L i t t l eB r o w n , 1 9 8 92 9 S h u l t z E K . M u l t i v a r i a t e r e c e i v e r - o p e r a t i n g c h a r a c t e r i s t i ccurve a n a l y s i s : p r o s t a t e c a n c e r s c r e e n i n g a s a n e x a m p l e . C l i nChem 1 9 9 5 ; 4 1 : 1 2 4 8 - 5 5

AMERICAN COLLEGE OF?C HE STPHYSICIANS

M o v i n g T o w a r d t h e F u t u r e w i t h \ ^ l ^P a t i e n t - C e n t e r e d C a r e O c t o b e r 2 6 3 0 , 1 9 9 7 . New O r l e a n s , L o u i s i a n aFOR INFORMATION CALL:1 -800-343- AC CP or 847-498-1 4 0 0



8/12/2019 4. Heffner Chest 1997

13/13

DOI 10.1378/chest.111.4.9701997;111; 970-980Chest

John E. Heffner, Lee K. Brown and Celia A. BarbieriTransudative Pleural Effusions

Diagnostic Value of Tests That Discriminate Between Exudative and

January 2, 2012This information is current as of

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4. heffner chest 1997

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