Procedee de obtinere a comprimatelor

Procedee de comprimarePentru a avea un comprimat corespunztor este necesar ca materialul de comprimat s aibe: Proprieti fizice i mecanice particulare, respectiv :1-o anumit granulometrie i2- o capacitate de curgere care s asigure umplerea uniform i rapid a matriei,3- capacitate de legare i 4-expulzare uoar dup compactarea, ntr-o form (comprimat) cu o rezisten mecanic bun i cu o desfacere uoar ntr-o cantiate mic de ap sau n sucurile din tubul digestiv.

1. Pulverizarea si amestecarea componentelor

-Marimea particulelor -subst.activa si subst.ajutatoare tb.sa aiba dimensiuni cit mai apropiate pt.a asigura un dozaj corespunzator; -particulele prea mari sau prea mici sunt dezavantajoase pt.a realiza o pulbere satisfacatoare-Polimorfismul -poate det,solubilitati si viteze de dizolvare diferite-influentind viteza de absobtiePt.a realiza o amestecare omogena se recurge la: pulverizarea prin- macinarea uscata a mat.prime; -urmeaza clasarea prin site corespunzatoare-amestecarea timp de 15 min, cu aj. tobelor mecanice (50kg)pt.industrie.Se folosesc si pt. amestecarea granulatelor cu lubrefianti

Granularea Definitie :transformarea amestecului de pulberi in granulate ; este operatia premergatoare comprimarii Scopul granularii: transformarea amestecului de pulberi in particule de o anumita forma care sa favorizeze adeziunea acestora intre ele (granulate) Astfel materialul curge mai usor din pilnie in matrita si realizeaza o umplere uniforma Datorita aderarii granulatelor, comprimarea este usurata; energia necesara comprimarii fiind mult scazutaComprimatele se pot deci obine prin trei procedee (metode) importante:1. Procedeul prin granulare pe cale umed2. Procedeul prin granulare pe cale uscat3. Procedeul de comprimare direct

Prepararea prin granulare umed

Principalele faze ale granularii pe cale umed clasic sunt: 1. obinerea pulberii compuse din substane active i unii excipieni (de obicei diluanii, eventual i ali adjuvani ca: adsorbani, edulcorani, stabilizani, o parte din dezagregani, .a.).2. umectarea.3. granularea.4. uscarea granulatelor.5. uniformizarea granulatelor.6. amestecarea granulatelor cu lubrifiani i o parte din dezagregani.7. comprimarea.Mecanism de actiune: amestecul de pulberi este transformat intr-o pasta de consistenta potrivita prin adaos de lichidMasa umeda obtinuta este trecuta apoi prin sita pt.a se obtine granulate care sunt supuse uscarii si uniformizarii

2.Umectarea pulberiiVolumul de lichid pt.umectare : -prea mic -granulate neregulate,friabile comp.cu rezistenta scazuta -prea mare -masa moala ,viscoasa-infunda sita-granulate inegale ,neregulate-timp prelungit de uscare masa greu de prelucratSe poate adauga un solvent (apa si alcool, apa- alcool- eter) sau un lichid de aglutinareSe evaporaDaca se foloseste apa-umectarea se face la suprafata altfel se umezeste prea multDupa uscare se poate forma o crusta la suprafata granulatelor care se sfarama usor

Se urmareste: -folosirea unui dizolvant in care substantele de granulat sa aiba o solubilitate medie -apa ca atare se foloseste rar uscare indelungata -alcoolul se fol.pt.extracte vegetale uscate care devin lipicioase in prezenta apeiLichide de aglutinare: -sol de substante liante mentin particulele de pulbere reunite in granulate si dupa inlaturarea solventului.-Substantele aglutinante se folosesesc sub forma de sol.coloidala sau gel. Aceste solutii se aduc in mici portiuni, intermitent asigurind o buna amestecare in tobe cu viteza de rotatie mica =20-60min.

3.Granularea propriu zisa-Trecerea prin sitaGranularea propriu zisa consta in transformarea masei umede in granulate cu ajutorul sitelor Masa este fortata sa traverseze ochiurile unei retele de sita sau orificiile unei placi perforate cind se obtin particule de forme si dimensiuni variate in fuctie de dimensiunea ochiurilor, de forta de presare si de gradul de umectare Operatia consta: -presarea masei cu podul palmei deasupra unei site -rezulta bastonase de forma cilindrica

In industrie se folosesc mijloace mecanice granulatele obtinindu-se prin -presare- granulate mecanice - taiere- disc perforat rotativ actioneaza asupra masei,desprinde part.si rezulta granulate - agitare se agita masa deasupra unei site si datorita miscarii vibratorii si greutatii masei se formeaza granulate

Tipuri de granulatoare: -cu palete rotative obliga masa sa treaca prin orificiile practicate pe un cilindru perforat. La alte aparate pasta este impinsa de un surub fara sfirsit care o sileste sa treaca printr-o placa perforata. Granularea poate fi obtinuta si in mori speciale cu ciocane prevazute cu gratar -oscilant sau rotativ este prevazut cu rulouri sau cu palete care imping masa peste o placa perforata. Este o metoda mai avantajoasa deoarece orificiile fiind la distanta, granulatele nu mai adera unele de altele.Randamentul cu o astfel de masina este de 70-100 kg.pe ora

4.Uscarea granulatelor Uscarea granulatelor se face imediat dup formarea lor, cel mai frecvent n etuve sau n dulapuri usctoare, ori n usctoare cu pat fluidizat.n cazul usctoarelor cu pat fluidizat, granulatele se introduc ntr-un recipient cu fundul perforat i sunt strbtute, n timpul uscrii, de jos n sus de un curent de aer cald. Este un procedeu mai rapid, dar risc s mruneasc granulatele, dac viteza aerului cald nu este bine reglat.

Se mai poate proceda si astfel:pe masura ce se produc, granulatele se culeg intr-o tava de lemn ,metalica sau de retea metalicaStratul tb.sa fie de cca 1 cm.grosime pt.a evita uscarea prelungita

Uscarea are importanta deoarece granulatele umede:- curg greu si umplu neuniform matrita,-dau comprimate neuniforme si -se altereaza usor;-poate sa uzeze matrita si poansoanele mai usorUscarea nu trebuie sa se faca prea repede deoarece: -granulatele pierd umiditatea de la exterior mai repede formind o crusta Inconveniente in timpul comprimarii -lipirea granulatelor de matrita si poansoane; comprimate moi cu aspect neuniform - daca sunt colorate,-rezulta o coloratie neuniforma datorita fenomenului de capilaritate - in cazul unor subst.ca:aminofenazona,carbonat de bismut, acid acetilsalicilic trebuie o temp.de uscare mai scazuta

Uscarea se face pina la o anumita limita -indepartarea completa a umiditatii duce la granulate sfarimicioase -respectiv comp. carora le sar capacele -umiditatea reziduala (3-5%) reduce sarcinile electrostatice ale materialului ceea ce favorizeaza comprimarea Daca granulatul are tendinta de a se usca usor,se aduga un lichid de granulare 1-3%(glicerina sau sorbitol)Temperatura de uscare este in general de 50 gradeC sau poate ajunge la 80-90 grade Se executa in etuva sau uscatoare cu circulatie de aer; se poate face si in camere prin incalzire si ventilare dar operatia dureaza 6-12 ore

5.Uniformizarea granulatelorIn urma uscarii rezulta granulate aglomerate si particule mici de pulberiExcesul de pulbere determina un dozaj neuniform dar poate avea si un avantaj :-de a umple matrita uniform. In general pulberea nu tb.sa fie mai mult de 20% din materialul supus comprimarii .Se folosesc site Forma si consistenta granulatelor determina calitatea comprimatelor -granulatele sferice dau comprimate dure, rezistente, si care se dezagrega usorConsistenta granulatelor: - daca e prea mare- rezista la amestecare fara sfarimare dar poate determina eforturi excesive asupra masinii

6.Amestecarea granulatului Amestecarea granulatului uniformizat cu lubrifianii i cu restul de dezagregant (pulberea) se face n mic prin:- cernerea pulberii de excipieni peste granulat sau -prin adugarea lor treptat n strat subire, deasupra granulatului, sub agitare, pentru o distribuire ct mai uniform. Operaia nu trebuie s dureze mult (de obicei 3-5 min). Lubrifiantul se poate aduce i sub form de soluie n solvent volatil, pulverizat peste granulat.

7.Procedee speciale de granulareSe adauga: In stare uscata, in timp scurt si fara violenta,in tobe: -lubrifianti -dezagreganti -subst.active care nu suporta umiditatea Se pot folosi metode si aparate moderne care realizeaza in acelasi aparat umectarea pulberii,formarea si uscarea granulatelor :1.Uscarea cu ajutorul patului fluidificat Principiu suspendarea part.cu ajutorul unui curent de aer ascendent cind stratul de pulbere solida capata aspectul unui fluid in fierbere. Dupa ce se obtine suspendarea pulberii se introduce lichidul de granulare

Dup umectarea complet i formarea granulatelor, se oprete pulverizarea lichidului de granulare dar se continu suflarea de aer cald care usuc particulele.Operaia este foarte rapid, se obin granulate uniforme, cu condiia s fie reglate cu precizie debitul de aer i de lichid de umectare precum i temperatura de lucru.2.Granularea prin uscare prin spray- mai puin ntlnit la prepararea comprimatelor, folosete o suspensie de substan activ i de excipieni ntr-o soluie adeziv de liant, care este uscat prin pulverizare n curent de aer cald, cnd se obin granulate cu curgere liber, sferice i cu proprieti de compresibilitate corespunztoare. Timpul de uscare este scurt iar expunerea produsului la cldur este minim, de aceea procesul se recomand pentru substane sensibile la oxidare sau la hidroliz.

3.Granularea n turbin sau n amestector este de asemenea mai puin folosit pe scar industrial pentru prepararea comprimatelor. 4.Extruderea este un procedeu de granulare n care masa de pulbere, mai umezit dect n procesul de granulare obinuit este forat s treac prin orificiile unei plci de oel, fiind impins de un urub helicoidal (ca n cazul mainii de tocat carne). nururile de material obinute sunt culese, uscate si taiate.Dup extrudere se pot obine microgranule ("pelete") prin sferonizare (operaie care d forma sferic granulatelor).n industrie au fost realizate amestectoare granulatoare cu mare vitez de rotaie care efectueaz amestecarea pulberilor, umectarea i formarea granulatelor prin agitarea masei umectate n acelai aparat, ntr-un timp foarte scurt.

Granularea uscataPrepararea prin granulare uscat Se folosete atunci cnd :-substana activ nu suport umiditatea i cldura din timpul uscrii sau -cnd s.a.este prea solubil n lichidele de umectare uzuale.-substante cu densitate scazuta-la substante cu structura cristalina-pulberi vegetale Prin acest procedeu, agregarea particulelor din pulbere nu are loc prin umectare sau prin adugarea de agent de legare, ci se produce sub aciunea presiunii nalte.

Granularea pe cale uscat, implic, dup amestecarea substanelor active cu excipienii, dou faze importante, nainte de comprimarea propriu zis i anume:1. comprimarea amestecului de pulberi2. mrunirea produsului compactat i cernerea pentru obinerea granulatelor de anumite dimensiuni.1. Amestecul de pulberi poate fi comprimat n dou feluri:a) sub form de brichete - comprimate mari, dure, cu suprafaa plan, realizate cu maini de comprimat puternice, maini cu o singur pereche de ponsoane sau chiar prese hidraulice.Procedeul se numete brichetare (precomprimare). Brichetele trebuie s fie suficient de tari pentru ca prin sfrmare s nu produc o cantitate mare de pulbere.

Brichetarea(granulare uscata)= precomprimare. Se face fara adaos de lichide Brichetele au diametrul de 2.5cm si o greutate de 5-20g.si sunt usoare.Se poate adauga un excipient lubrifiant Nu se adauga aglutinanti. Exceptional se poate adauga un liant solid (lactoza, zahar, carbonat de calciu) daca adezivitatea este scazutPt.brichetare se folosesc masini de comprimat cu excentric cu un poanson sau prese hidraulice

b) sub form de foi compacte, obinute prin trecerea pulberii printre doi cilindri orizontali de oel, paraleli, acionai de un motor foarte puternic i care se rotesc n sens invers. Pulberea este mpins ntre cei doi cilindri care o transform ntr-o plac foarte dur. Operaia se numete compactare i are un randament superior brichetrii. Aparatul folosit se numete compactor cu role (chilsonator).

Comprimarea directa-Numrul substanelor care posed capacitatea de curgere, de coeziune i de lubrifiere pentru a se comprima direct este foarte mic.- De asemenea, dozele terapeutice ale celor mai multe substane sunt aa de mici nct nu se pot realiza tablete prin comprimare direct numai din substane active, chiar dac acestea au proprieti bune de compactare.Astzi termenul de comprimare direct defineste procesul prin care tabletele se comprim direct din amestecul de pulberi alctuit din substane active i excipieni

Comprimarea direct are numai dou faze de lucru (care se regsesc i n procedeele de preparare prin granulare umed sau uscat, la nceputul i sfritul procesului tehnologic) i anume:1. obinerea pulberii compuse i 2. comprimarea.Extinderea comprimrii directe a fost posibil prin realizarea excipienilor direct compresibili (lactoza uscat prin spray, apoi celuloza microcristalin, alte sorturi modificate de lactoz, amidonul 1500 un amidon parial pregelatinizat i carboximetileterul amidonului, fosfatul de calciu dibazic dihidrat, sorturi modificate de zaharoz sau de glucoz, sau produsele coprocesate cu proprieti de curgere i de compactare superioare).

Avantajele comprimrii directe:1. este o operaie economic prin reducerea de timp, de cost de lucru, de echipament i de faze de fabricaie, consum mai mic de substane i un numr mai mic de probe de control necesare n timpul fabricaiei2. comprimatele se dezagreg uor, desfcndu-se n particule primare apte procesului de dizolvare.3. stabilitatea substantelor active este superioar, att datorit absenei umiditii i cldurii la preparare ct i sensibilitii mai mici a comprimatelor obinute prin comprimare direct fa de factorii externi.

Dezavantajele comprimarii directe 1. limitele comprimrii directe se datoreaz n special cerinelor materialului de comprimat: curgere liber i capacitate mare de legare i de expulzare dup comprimare.2. n reuita comprimrii directe un rol important l joac alegerea corect a excipienilor, care adesea servesc drept matri, influennd calitatea preparatelor. 3. amestecarea substanelor active cu excipienii se face dificil. Absena umiditii poate duce la ncrcarea cu sarcini electrostatice care mpiedic amestecarea. Diferenele dintre dimensiunile particulelor i dintre denstitile componentelor pot duce la separare n plnie sau n sistemul de alimentare.4. lubrifierea amestecurilor direct compresibile este mai dificil dect n cazul granulatelor clasice.

Factorii care influeneaz comprimarea direct

1.- sistemul de cristalizare i anume: - cristalizarea substanelor n sistemul paralelipipedic (cubic), respectiv prezena muchiilor tiate cu unghi drept i substanele sub form de cristale adunate n pachete mai mari uureaz comprimarea, spre deosebire de particulele apropiate de forma sferic, fr suprafee plane distincte, care nu au proprieti de comprimare.2.- tendina particulelor de materie de a se rupe i de a produce noi suprafee de contact, favorizeaz comprimarea direct.3.- prezena apei de cristalizare, care uureaz repartiia forelor de presiune exercitate la nivelul masei de pulbere, acionnd asemntor lubrifianilor, este favorabil comprimrii.

4.- caracteristicile de plasticitate respectiv proprietile substanei de a suferi o deformare remanent sub aciunea forelor de comprimare, antrennd o cretere a suprafeei de contact i a coeziunii, favorizeaz de asemenea comprimarea.5.- folosirea unor maini de comprimat rotative, cu dispozitive de alimentare forat, i cu poansoane cu suprafaa plan, permite realizarea unor comprimate omogene cu o duritate satisfctoare.6.- formularea corect a comprimatelor, respectiv alegerea judicioas a materiilor prime (excipieni i substane active) este esenial n reuita comprimrii directe.

Principalii excipieni recomandai pentru obinerea tabletelor prin comprimarea direct au fost descrii n cadrul materiilor prime utilizate la prepararea comprimatelor.Tot pentru favorizarea comprimrii directe au fost realizate varieti ale unor substane active sensibile la factorii externi (umiditate, cldur, oxigen, lumin) printr-un procedeu de "coprocesare". Un exemplu de substan activ coprocesat, care poate fi folosit n comprimarea direct este "acidul ascorbic C-90" realizat de firma Roche. La fel s-au obinut produse coprocesate cu acetaminofen (paracetamol), ibuprofen .a.

Comprimarea propriu zisaSubst.activa impreuna cu diluanti speciali dau amestecuri care se comprima direct adica operatia are loc fara modificarea starii fizice a substantelor active si fara adaos de adjuvanti Se produce deformarea apoi ruperea materialului dind nastere la noi suprafete de contact In unele cazuri se foloseste un aglutinant solid (daca s.a nu se preteaza la comprimare directa)-lactoza

Comprimarea propriu-zisUltima faz a procesului de obinere a comprimatelor, indiferent de metoda folosit este comprimarea propriu-zis, operaie prin care un anumit numr de particule solide (pulbere sau granulate) este supus unor fore opuse dirijate de la exterior ctre interior, operaie care duce la micorarea volumului amestecului prin transformarea acestuia ntr-un tot compact. Forma pe care o ia comprimatul depinde de forma matriei (tiparului) n care s-a fcut comprimarea.

Pentru operaia de comprimare se folosesc diferite tipuri de maini, ns principiul dup care ele lucreaz este practic identic, etapele principale ale procesului fiind:- umplerea matriei cu material, -comprimarea i- expulzarea comprimatului.Piesele de baz ale unei maini de comprimat sunt:1. Matria - pies care d forma i mrimea comprimatului, constituit dintr-o plac de oel foarte rezistent n care se afl unul sau mai multe orificii de regul cilindrice, corespunztoare ca mrime diametrului comprimatelor.

2. Cele dou poansoane - unul inferior i unul superior, care exercit presiunea, realiznd comprimatul. Poansoanele sunt adaptate perfect la orificiul matriei n care se pot mica liber n sus i n jos, fr a avea ns vreun joc.3. Plnia de alimentare (distribuitorul) n care se toarn materialul de comprimat i care are rolul de a ncrca matria.O main de comprimat mai are i alte pri componente, necesare funcionrii acestor piese importante.Tipuri de maini de comprimat:- maini cu excentric (cu o singur lovitur sau cu o singur matri)- maini rotative

Masini de comprimat cu excentricSunt constituite din - doua poansoane (inf.si sup.) -o matrita -distribuitorForma comp. este data de suprafata celor doua poansoane si suprafata laterala a matriteiGrosimea comp .depinde de - capacitatea camerei matritei, - de presiunea exercitata - tipul de granulat Inaltimea comp. este egala cu distanta la care se vor gasi cele doua poansoane la sfirsitul comprimarii.

Poansonul superior se regleaza tinind seama de pozitia cea mai de jos pe care o are cind se gaseste in matrita. Acesta patrunde la intervale regulate in orificiul matritei si preseaza materialul.Poansonul inferior se afla in orificiul matritei si se regleaza in functie de pozitia sa cea mai coborita .In pozitia cea mai de sus, poansonul inferior trebuie sa se afle cu citeva zecimi de milimetri sub nivelul suprafetei matritei pt.a permite alunecarea dispozitivului de umplere si evacuarea comp.

Distribuitorul ( pilnia sau papucul de alimentare)-are rolul de a aduce materialul de comprimat deasupra deschiderii matritei si de a efectua umplerea printr-o miscare de dute- vinoRealizarea comprimatului: -umplerea matritei cu material -comprimarea propriu zisa -expulzarea comprimatului obtinut

Comprimarea la masinile cu excentric se realizeaza in 6 timpi: 1.-distribuitorul(pilnia) prevazut cu o talpa aluneca inainte si se opreste deasupra matritei pe care o umple cu material -poansonul inferior se gaseste in pozitia cea mai de jos a cursei -poansonul superior se gaseste inpozitia cea mai de sus -matrita se gaseste montata in placa matritei care se afla fixata de un soclu -umplerea matritei se face datorita unui soc 2.-distribuitorul se retrage si talpa lui netezeste materialul, dind la o parte surplusul

3.-poansonul superior actionat de o roata cu excentric coboara si intra in matrita exercitind presiunea asupra materialului pe care il comprima 4.-dupa comprimare, poansonul superior se ridica 5.-poansonul inferior ridica comprimatul pina la suprafata matritei 6.-distribuitorul revine in pozitia initiala si prin miscarea sa de inaintare impinge comprimatul intr-un jgheab de descarcare

Pt. a creste randamentul masinii, matrita poate avea doua sau mai multe orificii (poansoane duble, triple)Unele masini sunt prevazute cu sisteme pentru lubrefiere a matritei. La aceste tipuri,presiunea este exercitata concomitent de cele doua poansoane pe ambele fete.Actionarea presiunii de catre poansonul inferior are avantajul pozitionarii comprimatului la sfirsit, ducind la scurtarea drumului de evacuare, reducindu-se frecarea Masina de comprimat, datorita vibratiilor tb.sa aiba o constructie solidaDetermina un zgomot mare Straturile superioare sunt mai dure(datorita socului)Cu o masina cu excentric cu un singur poanson se pot obtine 1500-6000 comprimate pe ora

Masinile de tip mixt - asemanatoare cu masinile cu excentric doar ca pilnia este fixa, avind un papuc cu deschidere larga (cioc sau sabot) -Matriele (n numr mare) sunt fixate pe un platou circular, denumit i coroan sau tambur rotativ, care se nvrtete n plan orizontal n jurul axei sale.- Poansoanele sunt inserate pe ine montate deasupra i sub tamburul rotativ. Coroana cu matrie i inele cu poansoane se rotesc cu aceeai vitez, n aceeai direcie, astfel c o matri este totdeauna asociat cu o pereche de poansoane aflndu-se n acelai plan pe direcie vertical. Dau comprimate mai omogene si si mai exacte,deoarece pilnia este fixa si nu se produce stratificarea sau sfarimarea.

Ceea ce este caracteristic acestui tip de maini de comprimat este c se realizeaz o comprimare simultan de ctre ambele poansoane care exercit o presiune gradat i lent asupra materialului. Astfel se evit includerea de aer n comprimat i se obin comprimate cu structur i duritate uniform.Dificultile ce pot apare conduc la obinerea de comprimate necorespunztoare sau diminuarea randamentului.Dificultile se pot datora:- fie materialului de comprimat,- fie modului de funcionare a mainii, fie ambelor cauze.

Un material insuficient uscat duce la :-aderarea de piesele mainii n special de poansoane (rezult comprimate cu ciupituri la suprafa). -o cantitate insuficient de lubrifiant poate duce de asemenea la lipirea materialului i la obinerea de comprimate cu suprafa rugoas, cu striaiuni. -un material necorespunztor poate mpiedica funcionarea liber a poansoanelor i nepenirea mainii = griparea.