35 pædiatrisk onkologi - manan.dk - fra student til...

Hvert år diagnosticeres i Danmark ca. 150 nye til-fælde af cancer hos børn under 15 år. Incidensenhar stort set været stationær de sidste 50 år. Skønten række familiære cancerdisponerende sygdommeog syndromer er beskrevet (fx Recklinghausenssygdom og Li-Fraumenis syndrom), optræderlangt de fleste cancertilfælde hos børn uden kendtedisponerende faktorer, og uden at der kan påviseseksogene ætiologiske faktorer præ- eller postnatalt.De klassiske cancerformer hos voksne (fx lunge-cancer, mavetarmcancer, bryst-, ovarie-, cervix- oghudcancer), der alle er karcinomer, optræder stortset ikke i barnealderen, der til gengæld domineresaf mesenkymalt deriverede tumorer (tabel 35:1). Detdrejer sig især om barnealderens klassiske cancer-former, dvs. akut lymfoblastær leukæmi og bla-stemtumorer, der typisk debuterer inden for deførste 5-7 år (neuroblastom, nefroblastom, kimcel-letumorer, hepatoblastom, retinoblastom, medul-loblastom), bløddels- og knoglesarkomer samtCNS-tumorer. De maligne, hæmatologiske syg-domme udgør ca. 40%, CNS-tumorerne ca. 25%og de øvrige solide tumorer ca. 35% (figur 35:1A).Kræftsygdomme i barnealderen er almindeligvisoverordentligt aggressive, og ofte er de dissemine-rede på diagnosetidspunktet. Behandlingen er ge-nerelt meget intensiv. Mange patienter er såledespå sygehus til udredning, til behandling af sygdomeller komplikationer eller til kontrol gennemsnit-ligt hver anden til hver tredje dag gennem detførste halve til hele behandlingsår. Sygdommenerammer derfor ikke kun det enkelte barn, men helefamilien. Før skolealderen er børnene isolerede un-der den mest intensive del af behandlingen, og be-handling indebærer, uanset barnets alder, at en afforældrene har orlov med kompensation for tabtarbejdsfortjeneste. Dertil kommer en mangeårig

35 Pædiatrisk onkologiKjeld Schmiegelow, Catherine Rechnitzer og Henrik Carstensen

Leukæmier og lymfomer 464Akut lymfoblastær leukæmi 467Non-Hodgkin lymfom 467Myelodysplastisk syndrom 467Akut myeloblastær leukæmi 467Kronisk myeloid leukæmi 468Hodgkins sygdom 468

Solide tumorer 468Neuroblastom 469Nefroblastom (Wilms tumor) 471Bløddelssarkomer 472Knoglesarkomer 473Levertumorer 473Kimcelletumorer 473Retinoblastom 473Sjældne maligne tumorer 475

Tumorer i centralnervesystemet 475Medulloblastom og primitiveneuroektodermale tumorer 477Benigne astrocytomer og gliomer 478Hjernestammegliomer og anaplastiske astrocytomer 478Kimcelletumorer 478

Histiocytoser 478Langerhanscelle histiocytose 478Hæmofagocyterende lymfohistiocytosis 479Malign histiocytose 479

Senfølger 479

464 35 · Pædiatrisk onkologi

(eventuelt livslang) opfølgning – initialt af kræft-sygdommen, senere for eventuelle senfølger.

Udredning, behandling og opfølgning af patienterneer centraliseret til de pædiatriske afdelinger påRigshospitalet, i Odense, Skejby og Ålborg, der har ettæt organisatorisk, fagligt og videnskabeligt samar-bejde. Mere end 90% af patienterne behandles efternordiske (leukæmier og lymfomer) eller andre in-ternationale protokoller, til hvilke der er knyttet ételler flere videnskabelige, biologiske og/eller kliniskeprojekter. Vores viden om disse sygdommes biologiog årsagerne til behandlingssvigt øges derfor hastigt,hvilket er den væsentlige årsag til, at chancerne forhelbredelse hos børn i dag er over 70%. Næst efterulykkestilfælde er cancer imidlertid fortsat denhyppigste dødsårsag hos børn over 1 år. Fortsatcentraliseret og forskningsorienteret udredning ogbehandling og et tæt nationalt, nordisk og interna-tionalt samarbejde er nødvendigt, hvis prognosenskal bedres yderligere. I de kommende år forventes(cyto)genetisk og molekylærbiologisk udredning,farmakologisk karakterisering af den enkelte patient(farmakokinetisk og -genetisk) samt restsygdoms-monitorering at danne grundlag for en mere indi-vidualiseret behandling. Dette vil reducere såvelrisikoen for overbehandling med unødig toksicitetsom risikoen for underbehandling med øget reci-divrisiko. Desuden vil forbedret billeddiagnostik ogoperationsteknologi kunne øge mulighederne forradikal kirurgi. Endelig vil fortsatte fremskridt istøtteterapien (herunder blodproduktbehandling,

antibiotika, væsketerapi, ernæring og hæmatopoie-tiske vækstfaktorer) give mulighed for at øge be-handlingsintensiteten yderligere.

Leukæmier og lymfomerLeukæmier og lymfomer udgør 40% af kræfttilfæl-dene i barnealderen (figur 35:1A og tabel 35:2).En øget forekomst af leukæmi og lymfom ses hospatienter med visse syndromer og medfødte kromo-somale forandringer (fx Downs syndrom), visseimmundefekter, genetisk instabilitet (fx Fanconis

Figur 35:1A Fordeling af maligne sygdomme hos børn i Danmark (1997).

Tabel 35:1 Visse typiske karakteristiska for cancer hos børn og voksne.

Karakteristika Børn Voksne

Hyppighed 150/mio./år 7.000/mio./år

Type Mesenkymale Epiteliale/karcinomer

Lokalisation Indre organer Overfladevæv

Aggressivitet Højmaligne Oftere "lav"-maligne

Overlevelse ubehandlet Uger-måneder Måneder-år

Effekt af kemoterapi Følsomme Ofte resistente

Helbredelseschance God med kemoterapi Ofte dårlig med kemoterapi

Forbedring af overlevelse Forbedret behandling Profylakse/screening

46535 · Pædiatrisk onkologi

anæmi) eller sekundær genskade (fx efter ioniserendestråling eller eksposition for visse cytostatika).Desuden foreligger en stærk association mellemEpstein-Barr virusinfektion og maligne lymfomer.

Symptomer og udredningKliniske symptomer kan omfatte knoglemarvsdys-funktion med mono- til pancytopeni, led- og knog-lesmerter, lymfadenopati, lever- og miltsvulst samtudfald fra involverede organer (respirationsbesvær,CNS-symptomer, nyreinsufficiens). Oftest er pati-enterne i god almentilstand på diagnosetidspunktet.Enkelte patienter er dog kritisk syge pga. alvorligeinfektioner, trakeal kompression (mediastinale lym-fomer) (figur 35:2), ileus (abdominale lymfomer),CNS-engagement eller leukocyttal >400 x 109/Lmed risiko for dissemineret intravaskulær koagula-tion, elektrolytforstyrrelser, nyresvigt og leukostasi(cave transfusion) med respirationsbesvær, CNS-blødning og kramper. Fuldstændig udredning, derer af større betydning end akut indsat behandling,omfatter knoglemarvsundersøgelse, biopsi af lym-fom (optimalt ekscision af en hel lymfeknude),

spinalvæskeundersøgelse, røntgen af thorax medhenblik på mediastinal tumor, CT-scanning af cere-brum (ved mistanke om CNS-engagement), knog-lescintigrafi ved maligne lymfomer samt ultralyds-/CT-/MR-scanning af lymfommanifestationer ithorax og abdomen samt på hoved- og hals ogekstremiteter.

Histologi og histokemi samt immunfænotypninggiver oftest den endelige diagnose. Dog udgør denmaligne, karakteristiske Reed-Sternberg celle vedHodgkins sygdom (HL) ofte kun en mindre del aftumorbyrden og kan i nogle tilfælde være svær atidentificere. Immunfænotypning ved flowcytometriudføres på blod, knoglemarvsaspirat, ascites-, pleu-ra- eller cerebrospinalvæske samt på lymfommate-riale, og kan anvendes både ved den initiale diagno-stik og til monitorering af minimal restsygdom.Immunfænotypisk kan akut lymfoblastær leukæmi(ALL) og non-Hodgkin lymfom (NHL) inddeles iT-celle (15-20% af ALL og NHL), tidlig (præ-) B(85% af ALL, 5% af NHL) og moden B-celle syg-dom, der udtrykker immunglobuliner på celleover-fladen (2-3% af ALL, 50-60% af NHL) (figur 35:1B).

Tabel 35:2 Leukæmier og lymfomer hos børn.

Antal Recidivrisiko;Diagnose pr. år Behandlingsvarighed Helbredelsesrate1 periode fra diagnose2 Behandling ved recidiv3

ALL 35

B-celle 1-2 5-6 mdr. 80% 6-12 mdr. SCT

non-B 33 2-2 år 80% 4-5 år Kemoterapi/SCT

NHL 7-8

B 4 1-6 mdr. 85% 6-12 mdr. SCT

non-B 2-3 2 år 85% 3 år SCT

SCAL 2 1-6 mdr. 70% 1-2 år Kemoterapi/SCT

MDS 3-5 SCT 50% ??

AML 7-8 6-7 mdr. 50% 2-4 år SCT

CML 1-2 SCT 60% STI571

Hodgkin 5-6 2-6 mdr. 95% 3 år Kemo-/radioterapi/SCT

1) 5-års overlevelse, inkl. patienter helbredt efter recidiv, 2) 90% af tilbagefald opstår inden for den angivne periode, 3) potentielkurativ recidivbehandling for en væsentlig patientfraktion; ALL=akut lymfoblastær leukæmi, B=moden B-celle sygdom,non-B=præ-B eller T-celle sygdom, NHL=non-Hodgkin lymfom, SCAL=storcellet anaplastisk lymfom, MDS=myelodysplastisksyndrom, CML=kronisk myeloid leukæmi, SCT=stamcelletransplantation, STI571=blokerer for translokationstranskriptet


5% procent af de akutte leukæmier har ikke etentydigt lymfoidt eller myeloidt markørmønster og klassificeres som bifænotypiske eller (sjældnere)biliniære leukæmier. Den maligne klon ved bådestorcellet anaplastisk NHL (ca. 15% af NHL) ogReed-Sternberg cellerne ved HL udtrykker lymfocyt-aktiveringsantigenet CD30.

Numeriske og strukturelle (ofte patognomoniske)kromosomforandringer ses hos 90% af børn medleukæmi og lymfom. Selvom en del af forandrin-gerne hverken har patogenetisk eller prognostiskbetydning og blot er udtryk for genomisk instabili-tet i den maligne klon, har studier af kromosom-forandringer øget forståelsen for de mekanismer,der kan føre til maligne, hæmatologiske sygdomme.Dette gælder især translokationer, der ændrer regu-latoriske og kodende regioner, som spiller en rollefor cellernes vækst, differentiering og overlevelse.En del af translokationerne er af prognostisk betyd-ning og dermed afgørende for behandlingsvalg,herunder indikation for allogen stamcelletransplan-tation. Ikke mindst af denne grund spiller en rækkenye diagnostiske genteknikker, fx fluorescens in situhybridisering, komparativ genomisk hybridiseringog revers transskriptase polymerase kædereaktion(RT-PCR), en vigtig rolle som supplement til kon-ventionel kromosomanalyse. Ved de lymfoblastæreleukæmier og lymfomer kan der hos 95% af patien-terne desuden påvises klonale immungenre-

arrangementer i de gener, der i normale lymfoideceller koder for unikke immunglobuliner (i B-cel-ler) henholdsvis T-cellereceptorer. Disse rearrange-menter er specifikke markører for den malignelymfoblastære klon. Klonspecifik PCR kan derforanvendes til at påvise subklinisk spredning til knog-lemarv ved NHL samt til monitorering af mæng-

Figur 35:2 9-årig tidligere rask dreng med knapt 1 månedsanamnese med tiltagende hævelse af ansigtet, åndedrætsbe-svær, hoste og feber. Symptomerne blev primært tolket somallergiske, men symptomatisk behandling førte blot til kliniskforværring (bl.a. med kraftig halsvenestase som udtryk for øgetcentralt venetryk). Thoraxrøntgen afslørede udtalt mediastinalbreddeforøgelse, bilateral pleuravæske (mest på højre side)samt forstørret hjerteskygge og formentlig perikardievæske.Drengens åndedrætsbesvær nødvendiggjorde respiratorbe-handling. På klinisk mistanke om hurtigt progredierende me-diastinalt lymfom indledtes steroidbehandling på vital indika-tion, og inden diagnosen var bekræftet. Ultralydsvejledt fin-nålspunktur af den mediastinale tumor gav den cytologiskediagnose malignt T-celle lymfom.Drengen reagerede usædvanlig dårligt på behandling medsteroid og cytostatika, hvorfor den fortsatte behandling komtil at inkludere kirurgisk fjernelse af mediastinal tumor efter-fulgt af lokal strålebehandling. Behandlingen er afsluttet formere end 6 år siden, og patienten har det godt og betragtessom helbredt.

Figur 35:1B Fordeling af maligne hæmatologiske syg-domme hos børn.ALL = akut lymfatisk leukæmiNHL = non-Hodgkins lymfomSCAL= storcellet anaplastisk lymfomMDS = myelodysplatisk syndromAML = akut myeloblastær leukæmiCML = kronisk myeloid leukæmi


den af restsygdom i knoglemarv under behandlingfor ALL og NHL med en følsomhed på 1:10.000-100.000 celler.

Akut lymfoblastær leukæmiog non-Hodgkin lymfomHos børn i Danmark diagnosticeres omkring 35henholdsvis syv nye tilfælde af ALL og NHL årligt.Med intensiv kemoterapi (eventuelt suppleret medstamcelletransplantation) helbredes 80-85% af dissepatienter. Disse to sygdomsentiteter er biologiskbeslægtede og højmaligne, hvorfor NHL med >25%lymfoblaster i knoglemarven klassificeres som ALL.Udredning og behandling af ALL og NHL ergrundlæggende identisk.

Behandling Behandlingen af præ-B eller T-celle ALL/NHL om-fatter a) en 3-4 stofs induktionsbehandling (predni-solon, vinkristin, doxorubicin, intraspinalt meto-trexat), der bringer 98% af børn over 1 år med ALLi komplet remission i løbet af 4 uger og 95% afbørn med non-B celle NHL i løbet af 2 måneder, b)konsoliderings-/intensifikationsbehandling med andrecytostatika og kombinationer heraf med henblik påyderligere reduktion af restsygdom, c) en specifikCNS-rettet behandling med systemisk højdosiskemo-terapi (metotrexat og/eller cytosin arabinosid),intraspinal kemoterapi og eventuelt CNS-bestrålingsamt d) en – oftest peroral – vedligeholdelsesbehand-ling (metotrexate og 6-mercaptopurin), der givesindtil 2-21⁄2 år fra diagnosetidspunktet. Patientermed moden B-celle ALL/NHL og patienter medstorcellet anaplastisk lymfom behandles med 2-6svært knoglemarvs- og slimhindetoksiske, højinten-sive, 1 uge varende behandlingsblokke givet med 2-3 ugers interval. Denne højintensive behandling harøget chancen for helbredelse ved disse sygdommetil omkring 80%.

Patienter med ALL og leukocyttal >200 x 109/L ellervisse kromosomforandringer i den maligne klon (fx11q23-translokationer eller t(9;22) og hypodiploidimed modaltal <34 kromosomer) har så dårlig prog-nose, at stamcelletransplantation i 1. remission vilvære indiceret. Omvendt har 50-60% af patienterne

hyperdiploidi (>51 kromosomer) eller transloka-tion t(12;21), der begge er forbundet med en godprognose. Høj in vitro sensitivitet for de cytostati-ka, der anvendes de første behandlingsuger, ringemængde subklinisk restsygdom i knoglemarvenpåvist ved molekylærbiologiske metoder efter deførste behandlingsuger, og langsom cytostatikaom-sætning synes ligeledes at indebære en gunstigprognose.

Omkring 20% af børn med ALL eller NHL udviklerknoglemarvs-, CNS- eller lokalt (ved NHL) recidivinden for 5 år fra sygdomsdebut, mens andre reci-diver er sjældne. Recidiv for patienter med modenB-celle sygdom eller storcellet anaplastisk lymfomses især inden for de første 6-12 måneder fra diag-nosetidspunktet. Knapt 50% af de børn med præ-BALL eller storcellet anaplastisk lymfom, der udvik-ler recidiv mere end 12 måneder fra behandlings-ophør, kan helbredes med ny intensiv kemoterapi,mens højdosiskemoterapi med stamcelletransplan-tation giver den bedste helbredelseschance for deøvrige patienter med ALL eller NHL.

Myelodysplastisk syndromMyelodysplastisk syndrom (MDS) (tidligere kaldet“præleukæmi”) er kendetegnet ved cytopeni i perifertblod, abnorm oftest hyperplastisk marvfunktionmed abnorm cytomorfologi og disposition tiludvikling af regulær akut myeloblastær leukæmi(AML) med stigende antal blaster i knoglemarv(ved >30% blaster klassificeres sygdommen somAML). Når patienter med Downs syndrom undtages,synes kemoterapi ikke at bedre prognosen hos børnmed MDS; men øger tværtimod risikoen for død ibehandlingsinduceret aplasi. Målet med behandlinger derfor at bringe patienten i bedst mulig almentil-stand og gennemføre allogen stamcelletransplanta-tion med en familiedonor eller en ubeslægtet,vævstypeforligelig donor.

Akut myeloblastær leukæmiChancen for helbredelse er mindre end ved ALLpga. lavere remissionsrate (90%), øget risiko for be-handlingsinduceret toksisk død (5-10%) og øget reci-divrisiko (30%). Øget behandlingsintensitet bringer


flere i remission, men øger også risikoen for fatalebehandlingskomplikationer. Efter opnået remissiongives 4-5 intensive behandlingsblokke med højdosiscytosin arabinosid som væsentligste element.Patienter med Downs syndrom, visse kromosom-forandringer (t(15;17), t(8;21), inv(16)) i den ma-ligne klon samt patienter, der opnår remission efterførste induktionsserie, har en helbredelsesrate påmere end 70% med kemoterapi alene, mens patien-ter med monosomi 7, sekundær AML eller AMLudviklet fra MDS har en særdeles dårlig prognoseuden allogen stamcelletransplantation. For den re-sterende gruppe børn med AML anvendes allogenstamcelletransplantation, bl.a. afhængig af, om derer en vævstypeforligelig familiedonor.

30-40% af børn med AML udvikler knoglemarvs-recidiv, oftest inden for 2 år fra sygdomsdebut. Forde 50-60%, der opnår ny remission, er prognosendårlig uden allogen stamcelletransplantation. Forpatienter uden familiedonor synes den øgede toksi-citetsbetingede mortalitet ved stamcelletransplanta-tion med ubeslægtet vævstypeforligelig donor atopveje den reducerede recidivrisiko, som følge aføget graft-versus-leukæmi effekt.

Kronisk myeloid leukæmiIncidensen af translokation t(9;22) positiv (Philadel-phia-kromosom) kronisk myeloid leukæmi hosbørn er 1 pr. år. Selvom behandling med farmaka,der interferer med t(9;22) transkriptet, kan givemidlertidig remission, synes den grundlæggendestamcellesygdom kun at kunne elimineres medallogen stamcelletransplantation. Uden stamcelle-transplantation dør samtlige patienter, selvom syg-dommen ofte kan holdes i ro i en årrække med me-dicinsk behandling.

Hodgkins sygdomSom konsekvens af den høje helbredelsesrate vedHodgkins sygdom og risikoen for senfølger vedekstensiv strålebehandling har behandlingen ændretsig betydeligt i de senere år. Afgørende er først ogfremmest lokalisation og sygdomsudbredelse (stadie-inddeling) samt forekomst af feber, nattesved ellervægttab (B-symptomer). Komplet patologisk ud-

redning inkl. splenektomi og lymfografi benyttesikke hos børn, da alle patienter modtager systemiskkemoterapi, og da ekstensiv strålebehandling sjældentindgår i behandlingen. Mere end 90% af patienterneopnår varig remission med 4-6 serier 4-stof kemo-terapi (stoffer med forskellig virkningsmekanismeog uden overlappende toksicitet) med eller uden lav-dosis radioterapi (20 Gy) til de involverede regioner.Efter behandlingsophør kan forstørrede glandlerpersistere længe, bl.a. pga. tilbageværende fibrøst vævi de patologiske glandler. Ved dårligt initialt behand-lingsrespons eller recidiv (oftest inden for 3 år)skiftes til højdosis, eventuelt ekstensiv, radioterapi(20-30 Gy) og ikke-krydsresistente cytostatikakom-binationer med øget behandlingsintensitet eventuelti kombination med allogen eller autolog stamcelle-transplantation.

Solide tumorerHos børn i Danmark diagnosticeres 40-45 maligne,solide tumorer uden for centralnervesystemet årligt(figur 35:1C og tabel 35:2 side 465). Hovedpartenudgår fra det germinative væv – blastem – og er føl-somme for såvel kemo- som radioterapi. Behand-lingsresultaterne er klart forbedret de sidste 20 år.Den forbedrede overlevelse gælder især for lokaliseret

Figur 35:1C Fordeling af ekstrakranielle solide tumorerhos børn.


sygdom, men også for dissemineret nefroblastom,hepatoblastom og kimcelletumor. I modsætninghertil er prognosen for dissemineret neuroblastom,bløddelssarkom og knoglesarkom fortsat dårlig. Deforbedrede behandlingsresultater skyldes mere præcisdiagnostik af primærtumor og sygdomsspredning,forbedret operationsteknik, radioterapi og under-støttende behandling og ikke mindst mere intensivkombinationsbehandling med anvendelse af såvelpræ- som postoperativ kemoterapi.

Symptomer og udredningSymptomerne afhænger af tumorens type og lokali-sation. Smerteklager er oftest ukarakteristiske; menusædvanlig og præcis lokalisation og vedvarendeklager bør føre til billeddiagnostisk udredning.Smerter fra bevægeapparatet hos raske børn er relativtalmindelige, hvilket er en af årsagerne til forsinketdiagnostik (eventuelt flere måneder) hos de fleste børnmed knogletumorer. Nogle tumortyper (fx nyretumo-rer) er længe asymptomatiske og kan være et tilfældigtfund. Medtaget almentilstand, vægttab og anæmi kanafspejle dissemineret sygdom. Tumorer i hoved- oghalsområdet kan være årsag til tale- og synkebesvær,facialisparese, nedsat hørelse, otitis og forstørredelymfeknuder på halsen. I de fleste af disse tilfældekan tumoren afsløres ved klinisk undersøgelse.

Ultralydsscanning er velegnet til påvisning af tumoreller forstørrede tumorinfiltrerede lymfeknuder iabdomen og halsregion. Undersøgelsen suppleresaltid med CT- eller MR-scanning af thorax, abdomenog eventuelt cerebrum med henblik på mere præcisevaluering af tumorstørrelse og spredning. Forekomstaf lungemetastaser vurderes ved CT-scanning. Vedmistanke om intraspinal tumorspredning samt vedparameningeale tumorer og knogletumorer gennem-føres MR-scanning. Knoglemetastaser påvises ved99mTechnetium-knoglescintigrafi og røntgenoptagelseraf suspekte foci. 123I metaiodbenzylguanidin (MIBG)-scintigrafi anvendes til vurdering af spredning vedneuroblastom og fæokromocytom, idet isotopenoptages specifikt af adrenergt nervevæv. Ved denneundersøgelse fremstilles såvel primærtumor sommetastaser.

Vævsprøver fra primærtumor eller fra en metasta-tisk proces undersøges morfologisk, immunologisk

og histokemisk, idet flere tumorer er vanskelige atklassificere alene ud fra morfologien, fx små, rund-cellede, anaplastiske tumorer (neuroblastom, Ewingssarkom eller rhabdomyosarkom). Knoglemarvs-undersøgelse er især relevant ved neuroblastom,alveolært rhabdomyosarkom og Ewings sarkom ogbør omfatte såvel aspirat som biopsi, da antallet aftumorceller er lavere i aspirat end i biopsi. En rækkemolekylære og cytogenetiske anomalier er karakteris-tiske for bestemte solide tumorer. De kan supplerediagnosen, anvendes til påvisning af subklinisk syg-domsspredning og kan have prognostisk betydning.

Forhøjede koncentrationer af biokemiske tumor-markører i urin- eller blodprøver ses ved neurobla-stom (katekolaminer), ved hepatoblastom (alfa1-foetoprotein) og ved kimcelletumorer (alfa1-foeto-protein og/eller humant choriongonadotropin).

BehandlingPrognosen afhænger bl.a. af tumortype, lokalisationog spredning, visse cytogenetiske forandringer samtden givne behandling (tabel 35:3). Ved mistanke ommalign, solid tumor bør barnet derfor henvises tilet pædiatrisk onkologisk center, hvor behandlingenførst indledes efter fuldstændig klinisk, billeddiag-nostisk og biologisk udredning. Behandlingen, dergennemføres i henhold til internationale protokoller,omfatter kemoterapi, kirurgi og/eller radioterapi.Primær fjernelse af tumor er indiceret ved lokaliseretparatestikulær eller testikulær tumor eller lokaliseretneuroblastom. I de øvrige tilfælde anvendes kemo-terapi præoperativt. Herved kan en reduktion aftumorstørrelse og svind af metastaser opnås medstørre muligheder for radikal tumorresektion ogfærre operationskomplikationer. Der anvendes altidkombinationskemoterapi. Operation efterfølgesnæsten altid af kemoterapi. Hvis der er tale om enstrålefølsom tumor, anvendes strålebehandling vedinoperable tumorer eller ved resttumor efter opera-tion.

NeuroblastomNeuroblastom opstår hyppigst under 5-års alderen ogca. 20% af tilfældene diagnosticeres før 1-års alderen.Hos ca. 30% udgår primærtumor fra binyrerne.


Paravertebrale tumorer udgået fra grænsestrengener oftest lokaliseret i abdomen (ca. 30%) dernæst ithorax, pelvis eller på halsen. I 70-80% af tilfældeneer der på diagnosetidspunktet sygdomsspredning tilknoglemarv, regionale og fjerne lymfeknuder, knoglereller centralnervesystem. Det karakteristiske uni-eller bilaterale brillehæmatom er tegn på spredningaf neuroblastom til orbita (figur 35:3, se farvebille-der). Nogle tumorer vokser intraspinalt med kom-pression af medulla spinalis (“dumb bell”-tumor).90% af patienterne har forhøjede katekolaminermed øget udskillelse af bl.a. vanillinmandelsyre oghomovanillinsyre i urinen samt eventuelt svedeture,vandig diarré og forhøjet blodtryk.

Prognosen afhænger af alder på diagnosetidspunktet,idet børn under 1 år har en gunstigere prognose,såfremt der ikke findes amplifikation af N-myc genet.Primærtumors histologi og udbredelse er af prog-

nostisk betydning. Forhøjet serum-koncentration af lactat dehydrogenase, ferritin og neuronspecifikenolase (NSE) samt antal kopier af N-myc onkoge-net, deletion af den korte arm af kromosom 1 ogoverekspression af den lange arm på kromosom 17 eralle forbundet med en dårligere prognose. Påvisningaf neurospecifikke produkter som tyrosin hydroxylasekan anvendes til detektion af minimal residualsygdom i blod og knoglemarv.

Lokaliseret sygdom uden amplifikation af N-mycgenet behandles udelukkende kirurgisk. Ved disse-mineret sygdom samt ved amplificeret N-myc genafsluttes behandlingen med højdosiskemoterapiefterfulgt af autolog stamcelletransplantation, lokalstrålebehandling og immunoterapi, herunder A-vitamin analog. Til trods herfor har patienter meddissemineret sygdom fortsat en meget dårlig prog-nose.

Tabel 35:3 Solide tumorer hos børn.

Postoperativ-Præoperativ kemoterapi

Diagnose kemoterapi Kirurgi varighed i alt Radioterapi Overlevelse

Neuroblastom – lokaliseret – + – – 85-95%

Neuroblastom – regionalspredning + + 4-6 mdr. (+)1 60-75%

Neuroblastom – dissemineret + + 8-10 mdr. (+)1 15-35%

(autotransplantation)

Wilms tumor – lokaliseret + + 2-5 mdr. – 80-95 %

Wilms tumor – dissemineret + + 7-8 mdr. + 60-80%

Rhabdomyosarkom lokaliseret + +/- (2) 7-8 mdr. (+)1 70-95%

Rhabdomyosarkom dissemineret + +/- (2) 12 mdr. (+)1 10-30%

(autotransplantation)

Osteogent sarkom + +/- (2) 6 mdr. – 20-65%

Ewings sarkom + +/- (2) 12 mdr. (+)1 30-80%

Hepatoblastom/karcinom + + 6 mdr. – 50-80%

Germinalcelle tumor (+)3 + (+)3 – 50-95%

Retinoblastom lokaliseret (+)4 (+)5 (+)4 (+)5 80-95%

Retinoblastom dissemineret + (+)5 (+) (+)5 ca. 30%

1 Radioterapi anvendes ved inoperabel tumor eller resttumor efter operation.2 Afhængig af mulighed for radikal tumorresektion efter kemoterapi.3 Visse lokaliserede tumorer behandles udelukkende kirurgisk.4 Lokaliseret retinoblastom behandles oftest udelukkende med radioterapi/laserbehandling.5 Kemoterapi er indiceret i nogle tilfælde af lokalspredning samt ved disseminering.


Nefroblastom (Wilms tumor)Det typiske kliniske billede er en udfyldning i ab-domen hos et i øvrigt upåvirket barn, som i 75% aftilfældene er under 4-års alderen. Hæmaturi ersjælden. Diagnosen kan i de fleste tilfælde stilles på tumorens karakteristiske udseende på CT- ellerMR-scanning (figur 35:4A og B). Sygdomsspredningses til lokale eller regionale lymfeknuder, lungereller knogler. Finnålsbiopsi eller primærnefrektomikan være indiceret i de få tilfælde, hvor tumorenfremtræder ukarakteristisk på CT-scanning. Præ-operativ kemoterapi (vincristin, dactinomycin,eventuelt yderligere ved metastatisk sygdom) redu-cerer risikoen for peroperativ tumorruptur fra ca.20% til 3%. Lungemetastaser vil oftest være svun-

det i løbet af få ugers kemoterapi. I modsat faldudføres om muligt metastasektomi umiddelbartefter nefrektomi. Ved bilaterale tumorer (5-10% aftilfældene) tilstræbes konservativ tumorresektionpå den ene side.

Den postoperative behandling afhænger af tumor-stadie og histologi. Anaplastiske tumorer kræversærlig intensiv postoperativ kemoterapi, i de flestetilfælde suppleret med radioterapi. Tilbagefald seshos 10-20% af patienterne – oftest i lungerne ogsjældnere abdominalt. Primært forsøges kirurgisktumorfjernelse, eventuelt efterfulgt af højdosiske-moterapi med autolog stamcelletransplantation,der kan være effektiv selv hos patienter, der har ud-vist resistens over for konventionel kemoterapi.

Figur 35:4A 7-årig tidligere i det væsentlige rask drengmed 1 døgns anamnese med tiltagende højresidige mave-smerter og feber. Ved ankomst til sygehus bemærkede mangenerel ømhed i abdomen og en hård resistance neden forhøjre kurvatur. Patienten blev udredt med CT-scanning afabdomen. Den viste en stor, højresidig intrarenal, delvisnekrotisk tumor (12-13 cm i diameter) samt forstørrede lymfe-knuder, formentlig metastaser, foran columna i tæt relation tilde store kar (aorta og vena cava inf.). Det røntgenologiskebillede af tumor var så typisk for Wilms tumor (nefroblastom),at den initiale kliniske behandling ikke nødvendiggjorde cyto-logisk eller histologisk verifikation af diagnosen. Præoperativcytostatisk behandling førte til betydelig tumorformindskelse,og patologisk undersøgelse efter højresidig nefrektomi kunneverificere den kliniske, røntgenologiske diagnose Wilms tumor.Den postoperative behandling inkluderede cytostatisk be-handling, og pga. en mindre tumorrest i fossa Douglassiogså lokal strålebehandling. Drengen har været tumorfri imere end 1 år efter afsluttet behandling og er sandsynligvishelbredt.

Figur 35:4B På samme 7-årige dreng bemærkede manved diagnosen på thoraxrøntgen multiple bilaterale lunge-metastaser. Den præoperative cytostatiske behandling førtetil, at lungebilledet umiddelbart før nefrektomien var heltnormaliseret. Ved de efterfølgende kontroller har lungebille-det fortsat været normalt.


BløddelssarkomerRhabdomyosarkom er den hyppigste maligne,mesenkymale tumor hos børn svarende til 6-8 nyetilfælde om året i Danmark (figur 35:5A og B). 70%diagnosticeres før 6-års alderen. Hyppigst er uroge-nitale tumorer, inkl. paratestikulære tumorer samttumorer i hoved- og halsområdet. Sjældnere er tumo-rer i orbita, thorax, retroperitoneum og på ekstremi-teterne. De hyppigste histologiske typer (embryonale,botryoide og tenformede) spreder sig regionalt tillymfeknuder og omkringliggende organer. Tumorermed alveolær histologi (karakteristisk med transloka-

tion t(2;13)) findes hyppigst i hoved- og halsregionog på ekstremiteter. De er ofte dissemineret til lunger,knogler og knoglemarv på diagnosetidspunktet.

Med mindre tumorresektionen vurderes at kunneblive radikal og ikke-mutilerende, bør det førstekirurgiske indgreb være en diagnostisk biopsi.Radikal tumorfjernelse er af afgørende prognostiskbetydning. Muligheden og tidspunktet for radikaltumorfjernelse afhænger af tumorens respons påkemoterapi, eventuelt suppleret med radioterapi,hvis tumoren vurderes som inoperabel efter kemo-terapi. Lokal strålebehandling anvendes desuden

Figur 35:5A 1-årig tidligere rask dreng med 1 månedsanamnese med hævelse i højre lår og efterhånden også i højrelyske. Han blev udredt med ultralyd, CT-scanning og MR-scanning.MR-scanning viste fortil og opadtil i højre lår en tumor, sominfiltrerede lårmuskulaturen og lårbenshalsen og voksede oplangs bækkenbunden til det lille bækken dislokerende urin-blæren til venstre. Desuden fandtes multiple, forstørrede lym-feknuder, først og fremmest oven for tumor op mod mellem-gulvet. I primærtumor nærmest urinblæren sås en cystiskkomponent, som sandsynligvis repræsenterede intratumoralnekrose.Ved finnålspunktur kunne den cytologiske diagnose rhabdo-myosarkom (malign tumor, som udgår fra skeletmuskula-turen) fastslås. Udredning med thoraxrøntgen og knogle-scintigrafi viste ingen tegn til fjernmetastasering.

Figur 35:5B Drengen med rhabdomyosarkom blev pri-mært behandlet med cytostatika, hvilket havde en dramatiskeffekt. Fornyet MR-scanning efter ca. 2 måneders cytostatiskbehandling viste små tumorrester på to steder, dels tæt vedlårbenshalsen (ved fæstet for den muskel, hvorfra tumorsandsynligvis udgik), dels tæt ved urinblæren. Samtlige pri-mært forstørrede lymfeknuder var blevet normale.Den fortsatte behandling inkluderede operativ fjernelse afresterende tumorvæv, inkl. skrabning af lårbenshalsen samtfortsat cytostatisk behandling. Ca. 1 år efter afsluttet behand-ling er drengen uden tegn på restsygdom. Prognosen er ri-melig god.


ved parameningeale tumorer og alveolære tumorer.Intensiteten af kemoterapi afhænger af tumorenshistologi, lokalisation, størrelse og spredning.

Ud over graden af spredning afhænger prognosen afprimærtumors lokalisation med ca. 90% overlevelseved lokaliserede orbitale og urogenitale, herunder pa-ratestikulære, tumorer og ca. 50% ved parameningealetumorer og ekstremitetstumorer. Tumorhistologi erligeledes af prognostisk betydning med over 95%overlevelse for den botryoide type, ca. 70% for embry-onale og omkring 40% for alveolære og udifferen-tierede typer.

Sjældnere bløddelssarkomer er synovialissarkomer,fibrosarkomer, clearcellesarkomer og maligneschwannomer. De behandles stort set efter de sammeprincipper som rhabdomyosarkomer, omend deroftest anvendes primærkirurgi.

KnoglesarkomerSåvel osteosarkom som Ewings sarkom er sjældnetumorer. Osteosarkom forekommer især efter 10-årsalderen, mens Ewings sarkom ofte debuterer før 10-års alderen. Osteosarkomer er oftest lokaliserettil de lange rørknogler, mens tumorer i det aksialeskelet er sjældne (figur 35:6A og B). I modsætninghertil udvikles Ewings sarkom ofte i det aksiale skeleti thorax og pelvis, sjældnere i de lange rørknogler.Diagnosen sandsynliggøres ved CT- eller MR-scan-ning, der tillader en mere præcis vurdering af tu-morens udbredelse. Ved knoglescintigrafi og CT-scanning af thorax findes metastaser på diagnose-tidspunktet i 15-20% af tilfældene. Diagnosen be-kræftes ved tumorbiopsi. Ved Ewings sarkom kanpåvisning af de patognomoniske translokationert(11;22), t(21;22) og t(7;22) bekræfte diagnosen.Transkriptet for disse translokationer kan anvendestil detektion af subklinisk sygdom i blod og knogle-marv. Prognosen afhænger af tumorens lokalisati-on, størrelse, histologi og spredning på diagnose-tidspunktet samt ikke mindst af tumorens respons påbehandling. Muligheden for radikal tumorresektionog respons på præoperativ kemoterapi er af afgørendeprognostisk betydning ved osteosarkom. Ewingssarkom er i modsætning til osteosarkom særdelesstrålefølsom, hvorfor tumorresektion kan suppleresmed eller eventuelt erstattes af lokal radioterapi.

LevertumorerLevertumorer er meget sjældne hos børn (figur35:1C). Hepatoblastom rammer stort set kun børnunder 5-års alderen. De meget sjældne hepato-cellulære karcinomer ses oftest efter 10-års alderen.Diagnosen stilles ved ultralydsscanning og CT-scanning. I 90% af tilfældene ses forhøjet serumalfa1-foetoproteinkoncentration og sjældnere for-højet humant choriongonadotropin i serum og urin.Biopsi er kun påkrævet ved diagnostisk tvivl, fx vednormale tumormarkører. Lungemetastaser findes i 10-15% af tilfældene på diagnosetidspunktet.Primærkirurgi er indiceret ved hepatocellulærtkarcinom, såfremt radikal resektion vurderes atkunne gennemføres. I alle andre tilfælde gives præ-operativ kemoterapi under evaluering af tumorre-spons. Opnås ikke operabilitet efter kemoterapi oger der ingen metastaser, indstilles patienten til lever-transplantation.

Behandlingsresultaterne for hepatoblastom er mar-kant forbedret i løbet af de sidste 10 år, idet kombina-tionsbehandling med platinoler og antracykliner harøget antallet af operable tumorer. Overlevelsen vedlokaliseret sygdom er således øget fra 25% til 80%.

KimcelletumorerHos børn er kun en mindre andel af kimcelletumo-rerne (KCT) maligne. Disse tumorer opstår i testiklereller ovarier, men også ekstragonadalt i midtlinien,hvor den hyppigste lokalisation for maligne kim-celletumorer er det sacrococcygeale område, media-stinum og corpus pineale. I nogle tilfælde findesforhøjede serum-koncentrationer af alfa1-foetopro-tein og/eller humant choriongonadotropin. Primær-tumorresektion er indiceret, med mindre radikal re-sektion vurderes vanskelig eller umulig pga. tumorslokalisation eller disseminering. Helbredelsen forlokaliserede kimcelletumorer uden for centralnerve-systemet er over 90% .

RetinoblastomRetinoblastom er den hyppigste intraokulære ma-ligne tumor i barnealderen. Den arvelige form eroftest multifokal på diagnosetidspunktet, mens den


Figur 35:6A 16-årig tidligere rask dreng med knude på indsiden af højrelår, som havde været til stede i 3 uger og gav smerter ved løb. Patienten blevudredt med knoglerøntgen af højre lårben, hvor der påvistes en osteolytisk de-struktion svarende til femurdiafysen med en medial fortykket corticalis. Inden fordestruktionens kranielle del bemærkede man en løgskælslignende dannelse, somtydede på hurtig omlejring af knoglesubstans. Undersøgelse med farve-Dopplerviste, at tumor havde stor gennemblødning.

Billeddiagnostik gav mistanke om et højmalignt osteogent sarkom, hvilket kunnebekræftes ved finnålspunktur og åben biopsi af knogletumoren. Ved den mikro-skopiske undersøgelse fandtes mange patologiske mitoser. Hverken thoraxrøntgeneller knoglescintigrafi gav mistanke om fjernmetastasering.

Drengen blev behandlet med en kombination af cytostatisk behandling og kirur-gi. Det operative indgreb bestod af lokal tumorfjernelse med brede marginer ogrekonstruktion med allograft (materiale af knogledele fra en knoglebank). Denfjernede tumor var næsten totalt nekrotisk.

9 måneder efter afsluttet behandling fandtes ingen restsygdom, og transplantatetudviste røntgenologiske tegn på heling (callusdannelse). Drengen går ikke længeremed krykker, han kan belaste benet, men kan endnu ikke løbe. Prognosen er god.

Figur 35:6B MR-scanning af osteogent sarkom hos 16-årig dreng. Denneundersøgelse viste, at tumor medialt var brudt igennem corticalis og overgik i enstor, intramuskulær bløddelskomponent. Corticalisgennembruddet medførte enåbenbar risiko for patologisk fraktur gennem tumorområdet i den distale del aflårbenet.


ikke-arvelige form er lokaliseret. Det første symp-tom kan være skelen, nedsat syn, en hvid refleks ipupillen (leukokori) eller glaukom. Tumorens in-traokulære spredning (eventuelt til nervus opticus)undersøges ved ultralydsscanning. Intrakranielspredning undersøges ved MR-scanning af orbitaog cerebrum, eventuelt ved CT-scanning. Ved dis-semineret sygdom ses metastaser til knoglemarv,knogler eller lever. Karakteristisk ses deletion af re-tinoblastomgenet del(13)(q14). Behandlingen af-hænger af antal, lokalisation og størrelsen af tumo-rerne. Retinoblastom er særdeles følsom for såvelkemoterapi som for radioterapi. Kemoterapi an-vendes ved spredning. Ved lokaliseret sygdom ud-føres lokal behandling med fx radioterapi eller laser-behandling. Enukleation kan være påkrævet vedspredning til nervus opticus, ekstraskleral spredningog resttumor efter lokal behandling. Ved kombina-tionsbehandling opnås langtidsoverlevelse på 94%ved unilateral og 80% ved bilateral retinoblastom.Ved udbredt spredning til nervus opticus ellerchoroidea er overlevelsen fortsat kun 30%.

Sjældne maligne tumorerMaligne endokrine tumorer, der kan være led i fami-liær multipel endokrin neoplasi (MEN) syndrom(fx thyroideakarcinom), og visse andre karcinomer(fx adenokarcinomer i spytkirtler) kan ses hos børn.Ligeledes kan malignt melanom også forekomme i barnealderen. Andre tumorer er ekstremt sjældne.Generelt har disse tumorer en meget dårlig prog-nose og de er ofte disseminerede på diagnosetids-punktet.

Tumorer icentralnervesystemetHvert år diagnosticeres i Danmark ca. 40 børn meden CNS-tumor med en svag overvægt af drenge(1.2:1). En øget risiko for udvikling af en CNS-tumorses ved en række sjældne, familiære neurokutanesygdomme (fx neurofibromatose type 1, von Hippel-

Lindaus sygdom, tuberøs sklerose, Sturge-Weber ognævoid basalcelle-karcinom-syndrom). Oftest kan derdog ikke påvises disponerende faktorer. Det kliniskebillede og prognosen udviser stor diversitet afhæn-gigt af barnets alder, tumortype og lokalisation.Desuden er en række kromosomale aberrationer af prognostisk betydning, omend de endnu ikkeanvendes i behandlingstilrettelæggelsen.

De hyppigste tumorer er benigne astrocytomer,hjernestammegliomer, ependymomer, medullobla-stomer (MB) og primitive neuroektodermale tumo-rer (PNET) (figur 35:1D og tabel 35:4). De spinaletumorer udgør 6-7%. Knapt halvdelen af alle CNS-tumorer er maligne med MB/PNET, anaplastiskeastrocytomer og ependymoblastomer som de hyp-pigste. Tumorerne er næsten altid lokaliseret i elleri nær relation til likvorvejene, og halvdelen aftumorerne optræder infratentorielt (tabel 4).Obstruktiv hydrocephalus er en hyppig komplikation,og hvis barnet er påvirket af forhøjet intrakranielttryk, foretages akut trykaflastende operation medanlæggelse af ventrikuloperitoneal shunt eller 3.ventrikulostomi. I de øvrige tilfælde gennemføresprimærtumorresektion, hvilket ophæver blokeringenaf likvorafløbet hos ca. 50%.

På CT-scanninger uden kontrast er næsten alleCNS-tumorer hypodense i forhold til normalhjerne. På T1-vægtede MR-billeder er de hypoin-tense i forhold til hvid substans, mens de på T2-vægtede billeder er hyperintense. Efter intravenøs

Figur 35:1D Fordeling af tumorer i centralnervesystemethos børn i Danmark.


kontrast kan de udvise abnorm opladning. Oftekan tumorer af samme histologiske type varieremed hensyn til forekomst af blødning, nekrose ogforkalkning samt opladningsmønster og -intensitet.Medens CT-scanning ofte er mere specifik end MR-scanning med hensyn til vurdering af tumortype,giver MR-scanning bedre information om tumorsstruktur og udbredelse, invasivitet og tumorspredningsamt relation til andre CNS-strukturer. Hurtigtvoksende tumorer kan displacere hjernestrukturer og

forårsage herniering (fx gennem falx eller tentorium),eller de kan afklemme dele af ventrikelsystemet oggive hydrocephalus. Hvis tumor er mistænkt for ellerverificeret at være malign, medtages hele spinal-kanalen i den præoperative MR-scanning. CT- ellerMR-scanning anvendes desuden inden for 72 timerefter operation ved maligne tumorer eller non-radikalt opererede tumorer, idet patologisk oplad-ning på dette tidspunkt vil repræsentere efterladttumorvæv.

Tabel 35:4 CNS-tumorer hos børn.

Lokalisation Andel af CNS-tumorer (%) 5-års overlevelse (%)

Supratentorielle hemisfæriske

Benignt astrocytom 5-15 75-80

Malignt gliom 5-10 25-35

Ependymom 1-5 35-45

Gangliogliom 2-5 –

Plexus choroidea tumor 1-2 –

PNET 3-5 20-25

Meningeom 0,5-1 –

Andre 5-8 –

Supratentorielle i midtlinien

Suprasellært

Kimcelletumor 3-5 65-70

Kraniofaryngeom 3-5 60-70

Hypothalamus-chiasma gliom 5-10 –

Hypofyseadenom 0,5-1 –

Corpus pineale region

Kimcelletumor 3-5 65-70

Pineacytom/blastom 1-2 –

Benignt gliom 1-2 –

Infratentorielle

Medulloblastom 20-25 50-60

Benignt astrocytom 15-20 95-100

Ependymom 4-8 50-60

Hjernestammegliom 3-8 5-10

Andre 5-10 –

PNET=primitiv neuroektodermalt deriveret tumor


Behandling af børn med CNS-tumorer foregår indenfor et tværfagligt samarbejde, der omfatter børne-onkologer, neurokirurger, radioterapeuter, radiologer,børneneurologer, psykologer og de faggrupper, derskal udrede og behandle senfølger og varetage gen-optræning. Operation og bestråling er de væsentlig-ste behandlingselementer, mens værdien af adjuve-rende kemoterapi fortsat er uafklaret. Helbredelses-raten for CNS-tumorerne er ca. 60% (varierendefra næsten 100% for benigne cerebellare astrocyto-mer ned til blot 5-10% for hjernestammegliomer-ne), men der er en høj risiko for udvikling af alvor-lige, permanente sequelae som følge af tumor ogdens behandling. Risikoen for senfølger kan redu-ceres ved anvendelse af stereotaktisk radioterapi el-ler -kirurgi, hvor bestrålingen begrænses til tumor-feltet.

Idet total tumorresektion giver de bedste helbredelse-chancer, anvendes peroperativ ultralydsscanning,operationsmikroskop, mikroneurokirurgisk teknikog eventuelt CT- eller MR-baseret, tredimensionel,interaktiv computer-assisteret kirurgi (såkaldt 3Deller “image-guided” kirurgi) til at optimere chancer-ne for total resektion af tumor med minimering afrisikoen for skader på kritiske nabostrukturer (fxhjernestammen).

Medulloblastom og primitiveneuroektodermale tumorer

Disse tumorer udgør ca. 25% af CNS-tumorernehos børn. MB og PNET er histologisk ens, men erlokaliseret i henholdsvis fossa posterior og supra-tentorielt (figur 35:7A og B). Helbredelsesraten er50-60%, men er væsentlig dårligere, hvis radikaloperation ikke kan gennemføres. En række cyto-genetiske og molekylærbiologiske faktorer er afprognostisk betydning. Fx kan der hos 50% afMB/PNET påvises et isokromosom (i(17q)), derinvolverer onkogener, der koder for epidermalgrowth factor receptorerne erbB-2, erbB-3 ogerbB-4. erbB-2/3/4 indgår i en gruppe af struktu-relt relaterede receptorer, der er nødvendige for ennormal udvikling af cerebellum. Ekspressionsmøn-stret af disse markører er signifikant korreleret tilprognosen. Således har tumorer med >50% erbB-2-positive celler en 5-års overlevelse på mindre end5%. Selvom præoperativ kemoterapi i enkelte studi-er har vist sig at øge chancerne for efterfølgende ra-dikal operation, er den prognostiske værdi ikke af-klaret, hvorfor primæroperation er standardbe-handlingen. Ligeledes foreligger der ingen størrerandomiserede undersøgelser, som viser, at post-

Figur 35:7A Medulloblastom beliggende i fjerde ventrikeli sagittalt plan og mindsket efter præoperativ behandling.

Figur 35:7B Medulloblastom: efterfølgende kirurgi varradikal bedømt ud fra MR-scanning.


operativ kemoterapi bedrer langtidsoverlevelsen.Derimod har højdosiskemoterapi efterfulgt af autologstamcelleinfusion været anvendt ved sygdomsrecidiv.Overlevelsesraten er da 30-50%, men opfølgnings-tiden er fortsat for kort, til at langtidsprognosenkan vurderes. Endelig anvendes kemoterapi til børnunder 3 år med henblik på at undgå eller udsætteCNS-bestråling, da denne er særlig skadelig for denimmature hjerne. Hovedparten af børnene udviklerimidlertid tumorprogression under eller kort efterafslutningen af kemoterapi. Bortset fra børn under3 år indgår CNS-bestråling altid i behandlingen afdisse tumorer med kraniospinale totaldoser på ca.36 Gy suppleret med ca. 20 Gy boost på tumorlejet.

Benigne astrocytomer og gliomer Disse kan forblive stationære i årevis, og hvis depga. lokalisationen ikke kan opereres radikalt udenrisisko for sequelae, kan de blot følges ved MR- ellerCT-scanning. Ved progression kan kemoterapi (fxvincristin og carboplatin) forsøges, hvis strålebehand-ling ønskes undgået eller udsat. Selvom kemoterapikan medføre reduktion af neurologiske udfald, viserMR- eller CT-scanning tumorsvind i under halvde-len af tilfældene.

Hjernestammegliomer oganaplastiske astrocytomer Disse har generelt en dårlig prognose og radikal tu-morfjernelse er sjældent mulig. 80% af hjernestam-megliomerne er diffuse intrapontine tumorer meden 2-års overlevelse på kun 5-10%. Som følge afdisse tumorers lokalisation kan operativ tumorfjer-nelse ikke gennemføres, og den fokale stråleterapier sjældent kurativ (figur 35:8).

KimcelletumorerGerminomer inkl. alfa1-foetoprotein- eller humantchoriongonadotropin-producerende non-seminoma-tøse germinomer er typisk lokaliseret i midtliniensv.t corpus pineale, 3. ventrikel og suprasellært.Biopsi kan undlades, hvis der er forhøjede tumor-

markører i serum og/eller cerebrospinalvæske.Kemoterapi (oftest med platinoler, etoposid, ifos-og cyklofosfamid) gives i 4-6 serier før fokal bestrå-ling. Mature teratomer er overordentligt resistentefor både kemoterapi og bestråling.

Histiocytoser

Langerhanscelle histiocytoseLangerhanscelle histiocytose (LCH, klasse I histio-cytosesyndrom) (se farvebilleder, figur 35.9A-D),der tidligere blev betragtet som en reaktiv immu-nologisk sygdom, er karakteriseret ved klonal eks-pansion af CD1a-positive Langerhanslignende den-dritiske celler. De patologiske Langerhansceller harøget tendens til kromosombrud og øget p53-eks-pression med nedsat tendens til apoptose (pro-grammeret celledød). LCH er en sjælden sygdom,som rammer ca. 6-8 børn årligt i Danmark med enovervægt af drenge. Diagnosen kan betragtes som1) formodet, hvis der kun foreligger konventioneltfarvet materiale, 2) sandsynlig ved positivitet afmindst to af markørerne S100, peanut-agglutininog α-mannosidase og 3) definitiv ved påvisning afde karakteristiske ketcherformede Birbecks granu-lae ved EM eller CD1a-positivitet. LCH-infiltrater-ne består af patologiske Langerhans-celler omgivetaf T-lymfocytter, reaktive neutrocytter, eosinofile,plasma- og kæmpeceller.

LCH inddeles i 1) enkeltsystemsygdom, fx knogleeller hud (figur 35:9, se farvebilleder), som er dehyppigst ramte organer og 2) multisystemsygdom,som involverer mindst to organer. En tredjedel afpatienterne med multiorgansygdom har organdys-funktion (OD) af lunger, lever, milt (figur 35.9D)og/eller knoglemarv. Desuden kan ses involvering aflymfeknuder, mellemøre (figur 35.9C) og mastoidet,tarm, hypothalamus med endokrine manifestationer(oftest diabetes insipidus) samt af centralnerve-systemet i øvrigt med ataxi, dysarthria, nystagmus ogkranienerveudfald. Langt størsteparten af patientermed organdysfunktion er <2 år og flertallet dør afsygdommen.


nedsat natural killer-celleaktivitet, 2) øget fraktionaf aktiverede T-celler (CD57+ og HLA-DR+), derudviser nedsat respons på stimuli samt 3) mononu-kleær pleocytose i spinalvæsken. En helbredelsesratepå ca. 50% kan opnås ved immunokemoterapi(cyklosporin A, steroid og etoposid samt metotrexateintraspinalt) efterfulgt af allogen stamcelletrans-plantation.

Malign histiocytoseDe maligne histiocytære sygdomme (klasse III-his-tiocytosesyndromer) omfatter akut monocyt leu-kæmi og den maligne histiocytose, der involvererhele det retikuloendoteliale system. Malign histio-cytose er overordentlig sjælden, og de fleste tidligerebeskrevne tilfælde har været fejldiagnosticeret stor-cellet CD30-positiv anaplastisk NHL (se tidligere).

SenfølgerSenfølger omfatter de langvarige – oftest livslange –bivirkninger, som er forårsaget af kræftsygdommeneller dens behandling (operation, kemoterapi ogstrålebehandling). Disse bivirkninger kan optrædeallerede under behandlingen, men viser sig i mangetilfælde først, efter at behandlingen er afsluttet.

Kirurgi. Anvendelsen af præoperativ kemoterapi ogforbedret, kirurgisk operationsteknik har i de senereår øget mulighederne for organ- og ekstremitets-bevarende kirurgi. Således kan fx ekstremitetsbeva-rende kirurgi gennemføres i op til 90% af knogle-tumorerne, og efter præoperativ kemoterapi af tu-morer i det lille bækken kan større blæreresektionerog hysterektomi undgås. Operation af intrakranielleeller intraspinale tumorer medfører ofte neurologi-ske skader herunder pareser, ataksier og andre mo-toriske eller sensoriske udfald og eventuelt epilepsi.

Kemoterapi. Permanente bivirkninger efter kemo-terapi manifesterer sig oftest allerede under be-handlingen. Det drejer sig fx om nefrotoksicitetefter platinderivater og ifosfamid, ototoksicitet efterplatinderivater samt reduceret fertilitet efter alkyle-rende stoffer. Andre senfølger, der først viser sig se-

Figur 35:8 Intrapontin tumor. Uanset histologi er prog-nosen dårlig.

HæmofagocyterendelymfohistiocytoseHvert år diagnosticeres i Danmark 1-2 nye tilfældeaf hæmofagocyterende lymfohistiocytose (klasseII-histiocytosesyndrom) (figur 35.10, se farvebille-der), der er en sjælden, genetisk heterogen, auto-somal recessiv, immunologisk sygdom koblet tilkromosom 9 (9q21.3-22), kromosom 10 (10q21-22,perforingenet) og mindst ét andet, uidentificeretlokus. Sygdommen kendetegnes ved ukontrolleretaktivering af T-lymfocytter og makrofager med enkaskade af cirkulerende inflammatoriske cytokiner(interleukin-2, TNF, interferoner o.a). Ubehandletdør alle patienter. Sygdommen debuterer hyppigst i spædbarnsalderen med et sepsislignende billedepræget af påvirket almentilstand, feber, vægttab ogslaphed. Desuden tilkommer hepatosplenomegali,pancytopeni og massiv ophobning af lymfocytterog makrofager i de indre organer (herunder CNS)fulgt af fagocytose af erytrocytter. De diagnostiskekriterier er 1) feber, 2) splenomegali, 3) cytopeni imindst to linier (Hgb <5.0 mmol/l, trombocytter<100 x 109/l, neutrofile <1.0 x 109/l) og 4) hyper-triglyceridæmi (>2,0 mmol/l) og/eller hypofibrino-genæmi (<1,5 g/l). Diagnosen kan støttes af 1)


nere i barndommen eller hos den voksne, omfatterfx kardiotoksicitet efter antracykliner, lungetoksicitetefter bleomycin og sekundær cancer, fx efter alkyle-rende stoffer eller epipodofyllotoksiner. Risikoenfor senfølger efter cytotoksisk behandling stigermed den totale dosis, som er givet.

Strålebehandling er den behandlingsmodalitet,der oftest er forbundet med senfølger. Stråleterapitåles dårligere af børn end af voksne, idet den på-virker (eventuelt standser) organernes vækst, selvved mindre stråledoser. Mest følsom for strålebe-handlingens skadevirkninger er de organer, somhar størst vækstpotentiale, således knoglernes vækst-zoner, tandanlæg, brystkirtler og gonader, hvorstrålebehandling kan medføre hypo- eller aplasi.Generelt gælder, at risikoen for senfølger efterstrålebehandling stiger med total dosis og dosis pr.fraktion, og risikoen er særlig stor, når behandlingengives tidligt i barndommen. Således er CNS-seque-lae efter kraniel bestråling så udtalte hos børn under3 år, at bestråling almindeligvis ikke anvendes idenne aldersgruppe. Men selv hos større børn er derefter CNS-bestråling risiko for alvorlige og perma-nente neurologiske senfølger (fx pareser og epilepsi)og progredierende koncentrationsbesvær, ind-læringsvanskeligheder og hukommelsesproblemer.Hovedparten af voksne, der er bestrålet i barneal-deren, får således ikke eller opnår kun kortvarig til-knytning til arbejdsmarkedet. Dertil kommer risi-koen for skader på hypothalamus/hypofyseaksenved kraniel betråling. Ved stråledoser >35 Gy vilmere end 85% af børn udvikle væksthormonman-gel inden for 2 år fra strålebehandlingen og hos pi-

ger ses desuden ofte tidlig pubertet med reduceretlængdevækst til følge. Desuden ses reduceret pro-duktion af FSH/LH, ACTH og TSH. Endelig sesogså vækstforstyrrelser i ansigtsskelet og columna,permanent partiel eller sjældnere total alopeci samten øget risiko for sekundære CNS-tumorer. Da sen-følger efter strålebehandling ofte først manifesterersig nogen tid efter strålebehandlingen, er regelmæs-sig evaluering af fx længdevækst, neuropsykologiskudvikling og endokrinologisk status central iopfølgningen af bestrålede patienter med henblikpå iværksættelse af relevante interventioner, herun-der hjælp i undervisningen, rådgivning om valg afuddannelse og erhverv samt eventuelt hormonelsubstitutionsterapi.

Behandling af kræftsygdomme hos børn har æn-dret sig markant de sidste to årtier med en mererestriktiv anvendelse af strålebehandling, men tilgengæld hyppigere anvendelse af intensiv kombina-tionskemoterapi. Vores viden om senfølger efter denuværende behandlingsregimer er mangelfuld oglangtidsopfølgning efter cancer i barnealderen erderfor vigtig. Dertil kommer, at der er begrænsetviden om risikoen for accelererede aldersbetingededegenerative skader, herunder risiko for tidlig meno-pause, arteriosklerose, nedsat hjerte-, lunge-, nyre-funktion og demens. I de kommende år vil voresviden om cancersygdommenes biologi bedres ogdermed også mulighederne for mere individualise-ret og effektiv behandling. I takt hermed er det af-gørende, at viden om senfølger og dermed ogsåvurdering af den enkelte patients risiko herfor ind-drages i behandlingstilrettelæggelsen.

35 pædiatrisk onkologi - manan.dk - fra student til...

Documents