3 stat‹nler; akut koroner sendromrasimenar.com/bilgiler/kitaplar/amitrkd/bolum05/3.pdfstat‹nler;...

Statinler kompetisyon ile HMG-CoA redüktaz› inhibe etmektedir buenzim kolesterol sentezini katalize et-mektedir. Sonuçta Hepatositlerde ko-lesterol konsantrasyonun düflmesi ileKaraci¤erde LDL reseptör ekspresyo-nu artar ve bu reseptörler LDL veLDL- prekürsörlerini dolafl›mdan te-mizlemektedirler. Statinler ayr›ca he-patik apolipoprotein B-100 sentezinide inhibe edebilmektedirler ve trigli-seritten zengin lipoproteinlerin sente-zi ve sekresyonu azal›r.

Pravastatin ve Simvastatin mantar-lar›n fermentasyonu ile elde edilmifl-lerdir. Fluvastatin, Atorvastatin ve Se-rivastatin; sentetik, Lovastatin, sim-vastatin, Atorvastatin ve Serivastatin;Sitokrom P450’yi kullanmaktad›rlar(CYP3A4 yolu). Fluvastatin metabo-lizmas› da CYP2C9 ile olmaktad›r.

Pravastatin ise CYP yolunu kullanma-maktad›r. Pravastatin fluvastatin ha-riç di¤er statinlerden oldukça dahafazla hidrofiliktir.

Ancak hidrofilik özelli¤inin klinikönemi gösterilememifltir.

Statinler LDL’yi oldukça etkili ola-rak düflürürler.

Ancak HDL art›fl›nda orta derece-de etkilidirler. Trigliserid düflmesi isedirek olarak bazal trigliserid düzeyineba¤l›d›r.

A- PLAK STAB‹L‹ZASYONU‹lk kez 1996’da Pravastatin, Ate-

roskleroz ‹ntervansiyon Program›n›ntoplu sonuçlar›nda tüm kardiyakolaylar›n azald›¤› gösterilmifltir(=mortalite, nonfatal M‹, ACBG vePTCA giriflimi). Bu analizde Statin te-davisi ile transient iskemik atak/inme

569

3

STAT‹NLER; AKUT KORONERSENDROM

oranlar›da plasebo grubuna göre azal-d›¤› görülmüfltür (Circulation 1995;92: 25419 -2425).

Statin tedavisi sadece aterosklero-zun progresyonunu azaltmam›fl ayr›-ca koroner aterosklerozun regresyo-nunu da sa¤lam›flt›r. Klinik olaylar-daki azalma relatif daha erken (< 2y›l) olmufltur. Klinik olaylar e¤risi er-ken ayr›lm›flt›r ve bu etki Pravastatinçal›flmalar›nda tedavi grubunda LDLve kolesterol düflüflü düzeltildiktensonra istatistiksel olarak anlaml› kal-m›flt›r. Dolay›s› ile, Statinlerin bu er-ken klinik faydalar› kolesterol düflü-rücü etkinin ötesindedir.

Plak stabilizasyonu plak rüptürü-nü ve t›kay›c› trombus teflekkülünüönlemektedir. Devaml› LDL -koleste-rolun azalmas› sonucunda pla¤›n içe-ri¤i azalmaktad›r. Önemli olan husus;de¤iflik lipid düflürücü stratejilerin et-kilerine ba¤l› olarak (agressif ve inten-siv lipid düflürücü etkiler) iskemikolaylar azalmaktad›r. Bu etkinin (Plakstabilizasyonunun) monitorizasyonugüçtür. Kolesterol azalmas› ile endotelfonksiyonlar› normalleflmektedir.

Hiperkolesterinemide koroner ar-ter endotel disfonksiyonuna göre ma-nifest koroner arter hastal›¤› bulun-mamaktad›r. Kolestiramin ve HMG-koenzim A koroner arter hastal›¤› bu-lunanlarda 6 ayda endotel fonksiyon-lar›n› düzeltti¤i gösterilmifltir.

Bunun klinik önemi REGRESS ça-l›flmas›nda görülmüfltür. Transiyentmiyokardiyal iskemi Pravastatin gru-bunda 48 saatlik ambulatuvar devam-l› ST segment monitorizasyonundasaptanm›flt›r (Circulation 1996; 94:1503 -5).

Ayr›ca miyokard›n hiperemik per-füzyonu plasebo grubunda azal›rkenPravastatin grubunda artm›flt›r.

1980 –1990 y›llar›nda; Fuster, Davi-es ve Falk "Dinamik koroner aterosk-leroz" hipotezini yaratm›fllard›r.

Bu hipotezin dinamikleri: - Plak rüptürü ,- Trombus oluflumu, - Trombolizis,- ve Plak Remodelingi.- Plak rüptürü sonucu fazla trombus

oluflursa Anstabil angina lumen t›-kan›r ve kollaterallerin bulunma-mas› durumunda miyokard infark-tüsü meydana gelmektedir. Uzundönemde koroner darl›¤›n ortala-ma derecesi kardiyak olaylar› ön-görmemektedir. Aterosklerotikpla¤›n hassas yap›s› ve içeri¤i"Plak Anstabilitesi" ve "HassasPlak" görüfllerini oluflturmufltur.Günümüzde Luminolojinin enönemli hedefi Hassas Pla¤›n ta-n›mlanmas› ve monitorizasyonu-dur.

570 • TROMBOKARD‹YOLOJ‹: AM‹

Hassas Lezyonlar›n Yap›s› ve ‹çeri¤i;‹lerlemifl aterosklerotik lezyon kla-

sik olarak:‹ntrasellüler lipid içeren nüvesi ve

üzerinde kollajenden zengin fibrozkapsül olarak tarif edilmektedir. Lipidnüve fibröz doku ihtiva edbilir. Atero-matöz lezyonlar ve fibröz kapsül son-ras›nda trombus teflekkülü ile komp-leks tipteki lezyonlara dönüflebilirler.

Lezyonlar›n plak rüptürüne gidiflinet olarak tan›mlanamam›flt›r. Ancak-Hassas Plak için spesifik çeflitli morfo-lojik ve immunolojik belitleyiciler bil-dirilmifltir. Hassas Pla¤›n rüptürü ileiliflkili 3 major belirleyici tarif edilmifl-tir:

1. Fibroz Kapsülün kal›nl›¤›. Atero-matöz nüvenin üzerindeki fibrözkapsül ekstrasellüler Kollajen mat-riks ve düz kas hücrelerini ihtivaetmektedir. Fissür primer olarakeksentrik lezyonlar›da kapsülünomuz bölgesinden olmaktad›r(buras› daha ince olup Kollajen içe-ri¤i daha azd›r). Çevresel stresintepe noktas› kapsül kal›nl›¤› ile tersorant›l›d›r. Fibröz kapsülün incel-mesi ile pla¤›n lumen ile birleflti¤iköflelerinde artmaktad›r ve rüptü-rü genellikle buralardan olmakta-d›r. Çevresel stress kritik düzeyefibröz kapsülün kal›nl›¤› <150 mmolunca ulaflmaktad›r. Hemodina-

mik mekanik kuvvetler direk ola-rak plak incelmesini etkilemezlerancak matriksi parçalayan Proteaz-lar›n sal›m ve/veya aktivasyonunutetiklerler. Bu Proteazlar kapsülünyap›sal komponentlerini parçala-y›p kapsülün incelmesine sebepolurlar.

2. Ateromatöz lipid nüvenin büyük-lü¤ü ve muhtevas›. Plaklar trom-bojenik lipidten-zengin nüveler ih-tiva etmektedirler. Lipid nüveninbüyüklü¤ü artt›kça rüptür olmariski artmaktad›r.

3. Birçok çal›flma ekstra sellüler lapak›vam›n›ndaki muhtevan›n ("Gru-el") miktar› ile plak fissürü aras›n-daki iliflkiyi bildirmifltir. DaviesPla¤›n %40’›n› lipid oluflturdu¤un-da ateroma rüptür riski alt›ndad›r(Br Heart J 1993; 69:377- 81). Lipidnüvenin, lipid muhtevas›na ba¤l›olarak Pla¤›n sertli¤i ve ›s›s› ara-s›nda negatif iliflki bulunmufltur.

4. ‹nflamasyon sonucunda ›s›s›n›n ar-t›fl› ile nüve daha yumuflak hale ge-lir. Ateroman›n di¤er önemli belir-leyicisi s›v› – kolesteril esterleridir.Bunlar kolesterol kristallerine göredaha yumuflakt›rlar. Yumuflak nü-veli Plaklar rüptüre daha hassast›r-lar ve çevresel strese karfl› daha azdayan›kl›d›r.

5. Fibröz kapsülün içerisinde ve ke-narlar›nda inflamasyon.

STAT‹NLER; AKUT KORONER SENDROM • 571

Y›rt›lm›fl fibröz kapsül genellikleyo¤un, lokal Makrofaj ve T- lenfositinfiltrasyonu ihtiva etmektedir. Akti-ve olmufl Makrofajlar lokal trombustalokalize olurlar (Miyokard ‹nfarktü-sünden ölenlerde görüldü¤ü gibi).Makrofajlar Anstabil anginal›lar›n ko-roner arter kesitlerinde stabil koronerarter sendromlar›na göre daha s›krastlanm›flt›r. Makrofajlar ve di¤erplakla iliflkili hücre tipleri matriksparçalayan Proteazlar› salarlar(Mat-riks Metaloproteinazlar; MMP) Plakhassasiyeti ve ateroskleroz ile en fazlailgili Metaloproteinaz Kollajenazd›r(MMP-1). Jelatinazlar; MMP –2 ileMMP –9 ve stromelizin; MMP –3,MMP –1.

Bunlar yüksek çevresel stres bölge-lerine lokalize olmaktad›r, eksentrikplaklar›n omuz bölgesi gibi.

MMP-2 ve MMP-9 aktivite görün-tüleme ve zimografi ile en fazla araflt›-r›lan Metaloproteinazlard›r. Makrofaj-larda MMP sal›m› fibroz kapsülün is-keletinde oluflmufl fibriller Kollajeninparçalanmas› ile bafllar.

B- STAT‹NLER, L‹P‹D - DÜfiÜRÜ-CÜ TEDAV‹ ÇALIfiMALARIN-DA; Pleotropik ve Plak - Stabilizeedici Etkileri:4S ve WOSCOP gibi büyük lipid

çal›flmalar›nda hiperkolesterinemininHMG –CoA redüktaz inhibitörleri ile

tedavisinin aterosklerotik vaskülerhastal›¤›n primer ve sekonder korun-mas›nda faydal› oldu¤u gösterilmifl-tir. Statinlerin kolesterol düflürücü et-kilerinin kardiyovasküler olaylar›nazalmas›na yard›mc› oldu¤u düflü-nülmüfltür. Statinlerin kolesterol dü-flürücü etkisi intrasellüler Mevalonatoluflmas›n› inhibe ederek meydanagetirmektedir. Mevalonat sadece ko-lesterol prekürsörü olmay›p, kritikhücre fonksiyonlar›nda rol alan nons-teroidal isoprenoid birlefliklerini demeydana getirmektedir (Ubiquinon,Hem A, isopentenil adenozin, Doli-koller gibi).

Mevalonat oluflumas›n›n inhibis-yonu birçok hücre tipinin fonksiyon-lar›n› direk olarak de¤ifltirmektedir(vasküler düz kas hücreleri, endotelgibi).

WOSCOP ve 4S çal›flmalar›ndakardiyovasküler olaylarda takipte 2y›l içerisinde meydana gelmektedir.Bu etki beklenen Plak regresyonundadaha erken meydana gelmifltir.

MAAS çal›flmas›nda plak morfolo-jisinde pozitif de¤ifliklikler 4 y›ldansonra meydana gelmifltir. 2 y›lda iseönemli bir de¤ifliklik görülmemifltir.REGRESS çal›flmas›nda Pravastatinkullanan hastalarda plaseboya göre-daha az aterosklerotik progressyonsaptanm›flt›r. Klinik sonlanma nokta-lar›nda azalma ise plak regresyonun-


dan önce görülmüfltür. ‹zah›; statinlerdirek vasküler etkilerinden dolay› busonuçlar› meydana getirmifllerdir.WOSCOP çal›flmas›n›n altanalizindekoroner olay insidensindeki azalmaLDL- kolesterol azalmas›ndan ba¤›m-s›z bulunmufltur. Statin tedavisi alangrupta koroner olay insidensindekiazalma plasebo grubundaki benzerLDL-kolesterol düzeyindeki (3.62 –4.65 nmol/l) hastalardan daha fazlaolmufltur.

Sonuçta; Statinlerin kolesterol - dü-flürücü etkilerinin ötesinde baflka güç-lü etkileri bulunmaktad›r.

1– Endotel fonksiyonlar›na etkileri; NO(Nitrik Oksid) endotelden meyda-na getirilen güçlü Antiaterojenikbir mediyatördür. Bilinen risk fak-törleri NO’in yönetti¤i vazodilatas-yonu azalt›rlar. NO tedarikininazalmas› endotel disfonksiyonuolarak tarif edilmektedir. Bu ate-rosklerozun erken bulgusudur. Fa-milyal hiperkolesterinemide 12haftal›k Simvastatin tedavisi iledüzeldi¤i gösterilmifltir. Benzer fle-kilde NOS inhibitörü (N OmegaMonometil –L –Arginin) infüzyo-nu ile bu etki tamamen kaybol-mufltur. Statin tedavisi ile bu hasta-larda NO oluflumu düzelmektedir(normalleflmek).Ancak önemli soru; Bu etki direk

statin etkisi mi, yoksa kolesteroldüflmesi sonucu meydana gelen in-direk etki mi?. Çünkü kolesteroldüflmesi de endotel disfonksiyonu-nu pozitif olarak etkilemektedir.Endotel hücrelerinin in vitromRNA stabilizasyonu sonras› Sim-vastatin ile birlikte inkübasyonu ileNOS aktivitesinin artt›¤› gösteril-mifltir. Eks vivo modelde ise Pra-vastatinin farelerde aortik ringteNO- ba¤›ml› relaksasyon meydanagetirebilmifltir. Bu çal›flmalarda ko-lesterol konsantrasyonu sonuçlar›de¤ifltirmemifltir.

2- Plak stabilizasyonu; Düz kas hücre-lerinin proliferasyonu aterogene-zin önermli özelli¤idir. Statinlerindüz kas hücrelerinin proliferasyo-nunu inhibe etti¤i gösterilmifltir.Düz kas hücreleri pla¤›n stabilizas-yonuna yard›mc› olurlar. Bu hücre-lerin Fluvastatin tedavisi alan has-talar›n serumu ile inkübe edilmele-ri sonucunda proliferasyonlar› in-hibe olmaktad›r. Düz kas hücreleri-nin Pravastatin ile inkübe edilme-leri sonucunda proliferasyonlar›etkilenmemifltir. Bu etkinin aç›kla-mas› pravastatin hidrofilik, Fluvas-tatin ise lipofilik özelli¤e sahiptir.Maymunlarda yap›lan çal›flmadaayn› plazma kolesterol konsantras-yonundakilere bir gruba sadecePravastatin, di¤er gruba ise diet


verilmifltir. Pravastatin tedavisin-deki maymunlarda damar duva-r›nda daha az neovaskülarizasyongözlenmifltir. Ayr›ca intimaya mak-rofaj geçifli daha az bulunmufltur.Bu iki bulgu Plak stabilizasyonun-da önemlidir. MMP’lar makrofajlartaraf›ndan meydana getirilmekte,ve kollajeni parçalayarak Pla¤›destabilize etmektedirler. Fluvasta-tin ile in vivo insan Makrofajlar›n-da MMP’lar›n meydana gelmesiinhibe edilmifltir.Plak nüvesinde, makrofajlar›n ko-lesterolu almas› ile oluflmufl köpükhücreleri toplanm›flt›r. Simvastatinve Pravastatin makrofajlara özgübu süreci inhibe etmektedirler.Plakta kolesterol birikmesinin azal-mas› pla¤›n stabilizasyonuna yar-d›mc› olur. Oksidize –kolesterolunal›m›, non –oksidize LDL –koleste-rol al›m›ndan daha h›zl›d›r. Statin-ler oxidize LDL – kolesterolun te-flekkülünü azaltmaktad›r.Sonuçta ise Makrofajlar taraf›ndankolesterol al›m› azalm›flt›r.

3- Aterotrombozis; Statinler çeflitli me-kanizmalar ile Plak rüptürü –trom-bojenik nüvenin aç›¤a ç›kmas› – vetrombus teflekkülü çeflitli mekaniz-malar ile etkilemektedirler. Lipofi-lik Statinler (Fluvastatin, Simvasta-tin) doku faktörünün ekspresyonu-nu makrofajlarda inhibe etmekte-

dirler. Statin tedavisindeki hasta-larda trombositlerde Trombin sen-tezi ve trombosit agregasyonuazalm›flt›r. Pravastatin ile damarduvar›na trombosit adezyonudaazalm›flt›r. Bu etki trombositlerinmembran yap›lar›n›n Statinlerindirek kolesterol düflürücü etkileriile de¤iflmesi sonucunda meydanagelmektedir. Simvastatin hiperko-lesterolemiklerde Trombin teflek-külünü azaltm›flt›r. Tedaviye Aspi-rin ilave edilmesi Trombin teflek-külünü daha fazla azaltmam›flt›r.LDL azalma trombus oluflumunda-ki de¤iflikli¤in ancak %23’ünü izahetmektedir. Bu gözlem trombusoluflumundaki azalma sadece li-pidlerdeki azalma ile izah edile-mez. Bu hastalar›n serumlar›n›nfibrinolitik özellikleri düzelmifltir;PA‹ –1 konsantrasyonun azalmas›ve trombin fragmentlerinin ile Fib-rinopeptidaz plazma konsantras-yonlar› de¤iflmememifltir. PA‹ –1en önemli Fibrinoliz inhibitörüdür.Statinlerin PA‹ –1 konsantrasyonu-na etkileri hasta populasyonunagöre de¤ifliktir (azaltma, art›rmaveya hiçbirisi).Sonuç olarak mekanizmas› ne olur-sa olsun statinler prokoagulan ak-tiviteyi azaltmaktad›rlar.

4- ‹nflamasyon; ateroskleroz inflama-tuar bir süreç olup çok erken evre-


sinde dolafl›mdaki Monositlerindamar duvar›na yap›flmas› saptan-m›flt›r. Yap›flan Lokositlerin tran-sendotelyal göçü sonucunda bun-lar intimada toplan›rlar ve lipid ilefliflmifl köpük –hücrelerine dönü-flürler. Aterosklerotik pla¤›n omuzbölgesine Monositler ve /makro-fajlar›n girmesi ile fibröz kapsülzay›flar, Plak rüptürü riski artm›fl-t›r. Statinler Monosit, -endotelyumetkileflimini monositlerin ‹ntegrinekspresyonunu de¤ifltirerek etkile-mektedir. Böylece endotel yüzeyi-ne monosit adezyonu azalmakta-d›r. Hayvan modellerinde Fluvas-tatin endotele Lokositlerin adezyo-nunu azaltm›flt›r.

CRP gibi Akut faz proteinlerin art-m›fl konsantrasyonu inflamasyonuyans›tmaktad›r ve geliflecek kardiyo-vasküler olaylar› öngörmektedir. Ay-r›ca CRP; damar hasar›n›, risk indika-törü olarak ise ateroskleroza kat›lanimmunolojik ve inflamatuar aktivite-yi iflaret etmektedir.

Yükselmifl plazma CRP konsant-rasyonu kolesterol konsantrasyonustabil olmas›na ra¤men Miyokard ‹n-farktüsü riskini art›rmaktad›r.

Bu gözlem kolesterolun aterojenikhale gelmesinde düflük derecede inf-lamasyonun önemini göstermifltir.

CARE’de yükselmifl kolesterol

konsantrasyonu kardiyovaskülerolaylar›n tekrarlama riskini öngör-müfltür. Pravastatin bu inflamatuaretkiyi tamamen ortadan kald›rm›flt›r.Ayr›ca kardiyovasküler olaylardansekonder korunmas›nda Pravastatin-yüksek plazma CRP konsantrasyonubulunan hastalarda daha etkili olmufl-tur.

C- STAT‹NLER’‹N ANT‹ATEROT-ROMBOT‹K ETK‹LER‹:HMG –CoA redüktaz inhibitörleri

veya Statinler ile tedavi kardiyovas-küler sonlanma noktalar› ve koronerstenozu düzeltmifltir. Bu bazal ve te-davi olmufl LDL-kolesterol düzeyi iletam olarak aç›klanamamaktad›r. Sta-tinlerin klinik olaylara etkisi non-lipidmekanizmalar ile meydana gelmekte-dir.

Bunlar; Endotel fonksiyonlar›n›nde¤iflmesi, inflamatuar cevaplar, Plakstabilitesi ve trombus oluflumuna et-kileri.

LDL ve Kardiyovasküler Olaylar;LDL –kolesterolundaki düflüflün

miktar› direk ve orant›sal olarak ate-rosklerotik yay›l›m ve klinik kardiyo-vasküler olaylarda azalmaya eflittir.Kardiyovasküler korunmada artm›flLDL- kolesterol düzeyi önemli bir he-deftir.Ancak koroner kalp hastal›¤›n-dan ölenlerin yar›s›ndan daha az›nda


yükselmifl LDL kolesterolu tarif edil-mifltir. Kolesterol konsantrasyonunun10 y›lda koroneer kalp hastal›¤›ndanölümü öngörmesinin sensivitesi %47bulunmufltur (JAMA 1995; 274: 801–806).

Benzer sonuçlar 4S çal›flmas›ndagösterilmifltir.

Serum kolesterol konsantrasyonuile30 y›lda koroner kalp hastal›¤› mor-talitesi aras›nda zay›f bir korelasyonbulunmufltur (r =0.42).

NCEP -II (National CholesterolEducation Program); LDL –kolestero-lununun koroner kalp hastal›¤›n› Ön-görücülü¤ü birlikte HDL- kolesterol,fibrinojen, CRP ve plazma vizkositesiölçülmesi ile artm›flt›r. Statinler ile kli-nik çal›flmalarda LDL- kolesterolundabirbirine yak›n dfe¤ifliklikler olmufl-tur. Ancak kardiyovasküler olaylardade¤iflik miktarlarda azalmalar mey-dana gelmifltir. Bazal ve tedavi edil-mifl LDL –kolesterol konsantrasyonuile kardiyovasküler sonlanma nokta-lar› aras›ndaki iliflki birçok klinik ça-l›flmada incelenmifltir.

REGRESS çal›flmas›nda pravasta-tin ile koroner arterin segmenter ça-p›nda ortalama lumen çap›n›n de¤i-flikli¤i (minimum darl›k çap›) bazalLDL kolesterol konsantrasyonundanetkilenmemifltir. 4S’de de koronerolaylarda azalma bazal LDL –koleste-rolundan etkilenmemifltir.

Hassas Plak ve Akut Koroner Send-rom;

Plak rüptürü ve erozyonlar› trom-bus oluflumu.-Akut Miyokard ‹nfark-tüsünün -Anstabil angina ve -ani ölü-mün presipite eden primer faktörler-dir.

AM‹’lerin büyük bölümü kantita-tif anjiyografide ciddiyeti minimal ve-ya hafif aterosklerotik lezyonlar üze-rinde oluflmufltur. Subklinik darl›k


Tablo 3-1. Yeni plak stabilizasyon stratejisi(Circulation 2000; 105: 2000-2004)

Plak stabilizasyonunun yeni stratejisi

AMAÇ: Gelecekteki koroner olaylar› önle-mek

A- PLAK STAB‹L‹ZASYONU1)• stabil olmayan, y›rt›lm›fl ve trombotik

pla¤›n stabilizasyonu• hassas pla¤›n stabilizasyonu

2) afla¤›daki süreçlerin stabilizasyonu• kan›n trombojenitesini azaltmak• damar›n pasifizasyonu• pla¤›n lipid içeri¤i ve trombojenitesini

azaltmak3) Stabilizasyon• hastane içi olaylar›n önlenmesi• orta ve uzun dönemdeki olaylar›n ön-

lenmesi

B- REPERFÜZYONMyokardiyal ve elektriki stabilizasyon

(ani ölümü önlemek)

Savunma (sekonder koruma), Hücumun (re-perfüzyon) bafllad›¤› zaman/yerde bafllar

meydana getiren hassas pla¤›n h›zl›progresyonu Akut koroner sendrom-lar›n fizyopatolojisinde önemli meka-nizmad›r.

Tipik Hassas pla¤›n önemli karak-teristikleri; içeri¤inde pla¤›n omuzbölgesinde inflamatuar hücrelerin ar-t›fl› (Makrofajlar, T – Lenfositler), lipidhavuzu büyük, düz kas hücreleri veKollajen fibriller az ve ince fibrözklapsül.

Plak içeri¤indeki Makrofajlar ve T– Lenfositler plak y›rt›lmas›n›n önem-li belirleyicileridir. Makrofajlar prote-olitik enzimler salarak Kollajen parça-lanmas›n› h›zland›rarak fibröz kapsü-lü zay›flat›rlar.

T– Lenfositler insanda plak y›rt›l-ma bölgesinde ‹nterferon –gamma(IFN- g) salarak, düz kas hücrelerindeinterstisyel Kollajen genlerinin eksp-resyonunu ve düz kas hücre prolife-rasyonunu inhibe etmektedir. Ayr›castrüktürel protein sentezi bozmakta-d›r. Ekstrasellüler matriksin katabo-lizmas› (Metaloproteinazlar, ‹nterstis-yel Kollajenazlar, Stromelizinler, Jela-tinazlar) sonucunda fibröz kapsül za-y›flar. Bu matriks parçalayan prote-inazlar Makrofajlardan yap›lm›fl kö-pük –hücrelerinde ve düz kas hücrele-rinde ekspresse olurlar (bu hücrelerininflamatuar Sitokinler; ‹nter lökin-1,Tümör –Nekroz Faktörü ile temas› so-nucunda).

Plak erozyonun karakteristikleri;Endotel hücrelerinin kayb›, düz kashücreleri ve lumen yüzeyinin Prote-oglikanlar› aras›nda da¤›lm›fl infla-matuar hücreler.

Hayvan çal›flmalar›nda statin teda-visinin aterosklerotik pla¤› stabilizeetti¤i gösterilmifltir. Bu etki plak içeri-¤inde meydana getirdi¤i de¤ifliklikle-re ba¤l›d›r; Ekstrasellüler lipid depo-lar› azal›r, intima- mediya aras›ndakimakrofaj bölgesinde Kollajen bölgesiartar, Kollajen bölgesi /ekstrasellülerlipid depolar›n›n oran› artm›flt›r, düzkas hücreleri artar, intimada daha azkalsifikasyon ve neovaskülarizasyon.Lipid düflürücü tedaviler kardiyovas-küler riski sadece endotel disfonksi-yonu ve aterogenezi etkileyerek azalt-mazlar. Ayr›ca trombojenik etkilerikan ak›m›na olan olumlu etkileri derol oynamaktad›r.

LDL ve Aterotrombogenez;Aterotrombozda LDL –kolesterol

düzeyi major predispozan faktördür.Oksize –LDL endotel –ba¤›ml› vazo-dilatasyonu bozmakta CPP32 –ben-zer proteazlar›(‹nterlökin 1b- Konver-tin Enzime –benzer proteaz ailesi) ak-tive eder. Bu flekilde inflamatuar ceva-b› meydana getirirler. Oksidize – LDLdüz kas hücrelerinin Anjiyotensin -II’nin stimülasyonuna karfl› cevab›n›de¤ifltirir.

Ayr›ca trombositlerin NOS(Nitrik


Oksit Sentaz) aktivitesini inhibe et-mektedir. Bu flekilde Fibrinojenintrombositlere ba¤lanmas› artmaktad›rve trombus oluflumu kolaylaflm›flt›r.

Oksidize- LDL trombosit aktiveeden faktöre ba¤lanmaktad›r. Bu fak-tör hücre içi inflamatör regülatörüdür.Modifiye olmufl LDL Monositlerdendoku faktörü ekspresyonunu art›r-maktad›r. Ancak LDL Ekstrensek ko-agulasyon yolunu "Doku Faktörü Yo-lu ‹nhibitörü"ne ba¤lanarak inhibe et-mektedir.

LDL düzeyi ile K –Vitamine ba-¤›ml› koagulasyon faktörleri (ve inhi-bitörleri ve fibrinojen düzeyi) korelas-yon göstermektedirler ancak bu iliflki-nin anlam› çözülemeifltir. Hipobetali-poproteinemi (LDL –kolesterol <69.9mg/dL) hastalar›nda beklenenin aksi-ne fibrinojen ve fibrinolitik markerle-rin düzeyi düflüktür (PA‹-1).

Deneysel ve epidemiyolojik çal›fl-malarda LDL’nin kan ve plazman›nviskozitesini art›rd›¤› gösterilmifltir.

Endotel Fonksiyonu;Ateroskleroz ve hiperkolesterine-

mide endotelyal kaynakl› vazodila-tasyon bozulmufltur. Pravastatin veLovastatin ile kolesterolun düflürül-mesi ile endotel fonksiyonlar› düzel-mifltir (Asetilkoline ba¤l› vazokonst-riksiyon k›s›tlanm›flt›r. Ancak endotelfonksiyonlar›nda bu düzelme simvas-

tatin ile olmam›flt›r. Simvastatin ilekolesterol düflürücü tedavi ile NitrikOksidin yönetti¤i periferik vaskülerrelaksasyon düzelmifltir. Koroner kanak›m› ve vazodilatör cevab›n Statin iledüzelmesi sonucunda stabil anginahastalar›nda transiyent iskemi atakla-r›n› hafifletmifltir (miyokard perfüz-yonunu düzeltmifltir). Hafif hipertan-siyonlularda Anjiyotensin- II ve Nore-pinefrine kardiyovasküler reaktivitePravastatin tedavisinden 3 hafta son-ra azalm›flt›r.

Statin tedavisi endotel disfonksi-yonunu düzeltmekte bu ilaçlar›n gö-rülen klinik faydalar›na yard›mc› ol-maktad›r. Bu fayda Statinlerin LDL–kolesterolunu düflürücü ve antioksi-dan özelliklerine ba¤lanm›flt›r (Lan-cet; 348: 1079 -82).

‹nflamasyon;Aterosklerozda ilk ad›mlar endote-

le monositlerin adezyon ve subendo-telyal bofllu¤a penetrasyonudur.Oksidize –LDL monositlerden mey-dana gelen makrofajlardaki "hücre te-mizleyici" (= çöpcü) reseptörlere ba¤-lanmaktad›r. Köpük hücrelerinin te-flekkülüne yard›mc› olmaktad›r. Mak-rofajlar ve T –lenfositlerden salg›la-nan inflamatuar sitokinler ile endotelfonksiyonlar›n›, düz kas proliferasyo-nunu, kollagen parçalanmas› ve trom-bus oluflumu de¤ifltirmekte ve art›r-


maktad›rlar. Hayvan çal›flmalar›ndaLDL – kolesterol düflmesi ile birlikteplak içerisindeki inflamatuar hücrele-rin de azald›¤› saptanm›flt›r. Hiperko-lesterinemide monositlerin endoteleyap›flabilme özellikleri artm›flt›r. Lo-vastatin ve simvastatin bu cevab›azaltm›fllard›r. Hiperkolesterinemikfarelerde fluvastatin, trombosit aktiveedici faktör ve lökotrien- 4 cevab›n›azaltm›flt›r (lokosit adezyonu için).

Plak Stabilitesine lipid muhtevan›n et-kisi;

Kolesterol esterlerinin relatif mik-tar› Plak stabilitesini etkileyen önemlibir faktördür. Lipid ile dolun makro-fajlar, köpük hücreleri esnek olmay›pkendilerine iletilmifl enerjiyi absorbeetmezler.

Çevresel sürtünme kuvveti kan›Trombojenik lipid nüveden ay›rmaktaolan fibröz kapsül üzerine konsantreolmufltur. Pla¤›n y›rt›lmas› ile alttakiTrombojenik içerik aç›¤a ç›kmakta vetrombogenezi bafllatmaktad›r.

Statinler monositlerden teflekkületmifl makrofajlarda serbest kolestero-lun acil –CoA, kolesterol transferazkolesterol esterlerinin toplanmas›n›inhibe etmektedirler. Fosfolipid ihtivaeden havuzda bu enzimler taraf›ndanbiyoyaral›¤›n› azaltmaktad›r veyaLDL –endositozunu inhibe etmekte-dir (Mevalonat, Mevolonat ürünlerin

sentezini azaltmaktad›r, Bunlar; Ko-lesterolun esterleflmesi için gerekliürünlerdir). Makrofajlarda kolestero-lun birikmesinin doza ba¤l› inhibisyo-nu Lovastatin ve Simvastatin ile Pra-vastatine göre daha fazlad›r. Kan ko-lesterolunun düflmesi Plak büyüklü-¤ünü azaltmaktan ve lipid nüveninfizyokimyasal özelliklerini de¤ifltir-mekten öte stabilizasyonuna da yar-d›mc› olmaktad›r. Lipid kolesterol es-terlerinin solid kolesterol kristallerinehidrolize olmas› sonucunda daha sa-bit pla¤› meydana getirir.

LDL – kolesterol düzeyleri ile kli-nik olaylar aras›ndaki iliflki LDL altgruplar›n›n plak içerisinde da¤›l›m›,oksidatif de¤iflime seçilmifl LDL –partikülünün hassasiyeti. Küçükdens-LDL partikülleri büyük parti-küllere göre daha fazla aterojeniktir.Çünkü bunlar›n oksidatif duyarl›l›¤›artm›flt›r ve total antioksidan savun-mas› azalt›lm›flt›r. Küçük – LDL parti-külünün çap› Miyokard ‹nfarktüsü-nün ba¤›ms›z önbelirleyicisidir. Den-se LDL –partikülünün (yo¤un-luk>0.0378 g/mL) hakimiyeti Stan-ford Koroner Risk ‹ntervansiyon pro-jesinde koroner arteriyografik fayday›öngörmüfltür (Circulation 1996; 94:2146 –2153).

KAPS çal›flmas›nda (Circulation1995; 92: 1758 – 1764) 3 y›ll›k Pravasta-tin tedavisi ile LDL -lipoptotein "lag"


zaman› uzam›flt›r (oksidasyona dirençölçüsü). Plazma ve LDL vitamin E dü-zeyi artm›flt›r. LDL’nin tüm antioksi-dan kapasitesi düzelmifltir.

Lovastatin ve Simvastatin daha k›-sa süreli çal›flmalarda LDL oksidasyo-nunu ve makrofajlar taraf›ndan al›n-mas›n› inhibe ettikleri gösterilmifltir. 6ayl›k Simvastatin tedavisi ile LDLpartiküllerinin antioksidan kapasitesidevam etmifltir. Ancak ölçülen plaz-ma antioksidanlar› azalm›flt›r veyade¤iflmemifltir.(Ubiquinon, Dolikol,a-tokoferol, b-Karoten, Likopen). Ubi-quinon’un doku konsantrasyonu dahayvan çal›flmalar›nda bu statinlerleazalabilir. Aksine Ubiquinonun plaz-ma konsantrasyonu da Simvastatintedavisi ile düflmüfltür.

Ancak biyopside iskelet kas› kon-santrasyonu de¤iflmemifltir.

Sonuç olarak; Statin tedavisi doku-nun antioksidan dengesini de¤ifltir-memekte fakat plazman›n total anti-oksidan kapasitesini art›rmaktad›r.

D-TROMBOT‹K FAKTÖRLERPlak y›rt›lmas› sonucunda akut ko-

roner olay› meydana getirecek trom-bus teflekkülü trombojenik damar du-var› komponentlerine cevap olarak te-flekkül etmektedir.

Trombojenik damar duvar kompo-nentleri; Pla¤›n lipid havuzu, düz kashücreleri, Proteoglikan kompleksler.Statinler ile incelenen protrombotik

faktörler; Doku Faktörü ekspresyonu,trombosit agregasyonu, fibrinojen,plazma vizkositesi, Fibrinolitik fak-törler (JAMA 1998; 279: 1643- 1650).

1 – Doku Faktörü; Doku Faktörüve ilgili Messenger RNA aterosklero-tik plakta Makrofajlarda lokalize ol-mufltur. Doku Faktörü plazma Faktör-VII için kofaktör ve Faktör –VIIa içiniçin hücresel reseptör olarak görevyapmaktad›r. Ekstrensek koagulas-yon sistemini bafllatan önemli bir fak-tördür. Lipofilik Statinler (Fluvastatin,Simvastatin) insan makrofaj kültürle-rinde doku faktörü biyosentezindebulunan Geranil –Geranilleflmifl pro-teini inhibe etmektedirler. Doku Fak-törüne bu etki pravastatin ile gösteri-lememifltir.

Ekstrensek koagulasyonyolununaktivasyonu Serin Proteaz ‹nhibitörle-ri ile dengelenmektedir (TEPI, fi buFaktör –Xa’ya ba¤lanmaktad›r, Bukompleks, fi Doku Faktörünün yö-netti¤i koagulasyonu inhibe etmekte-dir;- Doku Faktörü –VIIa kompleksi-ne ba¤lanarak). Dolafl›mdaki TEPILDL’nin dens –altyap›lar› (Lipoprote-ina) ve HDL taraf›ndan tafl›nmaktad›r.TEPI aktivitesi heterozigot familyalhiper kolesterinemide ve tip –IIa’da(%70) ve tip-, IIb’de (%36) artm›flt›r.

Simvastatin tedavisi ile LDL ve TE-PI Faktör-VII’de anlaml› de¤ifliklik ol-madan azalm›flt›r.


2- Trombosit Agregasyonu; Yük-sek LDL düzeyindeki hastalar›n trom-bositleri agregasyon yapt›r›c› ajanlarakarfl› normokolesterolemiklere göredaha hassast›rlar.

LDL insan trombositlerin sod-yum/potasyum pompas›n› inhibeederek hücre içi asidleflmeye nedenolmaktad›r. ‹stirahat durumunda veagonistler taraf›ndan stimüle edildik-ten sonra intrasellüler Kalsiyumu mo-bilize etmektedir. Adenozin difosfat›nyönetti¤i Fibrinojenin trombositlereba¤lanmas› doza ba¤l› olarak artmak-tad›r (LDL; 0.5 –2.0gr/protein/L).Simvastatin trombosit agregasyonuTromboksan oluflumunu 4 –24 hafta-l›k tedaviden sonra azaltmaktad›r.Önemli nokta: Lipid düflürücü etki 2haftadan sonra bafllam›flt›r. Lovastatintedavisi trombosit say›s›nda veADP’nin yönetti¤i trombosit agregas-yonunda art›fl ve azalma ile birlikte-dir. Pravastatin hiperkolesterolemikhastalarda trombosite- ba¤›ml› Trom-bin oluflumunu normallefltirmektedir.Ancak bu etki Prostoglandin teflekkü-lünde de¤iflikliklerle birliktedir. Pra-vastatin sitozolik Kalsiyum ve trom-bosit agregasyonunu azaltmaktad›r.

Statinler trombositlerin lipidmembranlar›n›n kolesterol içeriklerinide¤ifltirerek (membran›n s›v›l›¤›n› de-¤ifltirerek) trombosit %agregasyonu-nu azaltmaktad›r. Deneysel modeller-

de primer hemostaz›n stimüle edilme-si; Aspirin ile tedavi edilen (325mg/gün) hiperkolesterolemik hasta-larda hasarl› domuz aortas›na normo-kolesterolemik hastalara göre dahafazla trombosit agregat› depolanm›fl-t›r. Bu cevap Pravastatin ile azalm›flt›r.

Hiperkolesterolemik hastalardaAspirine ilave olarak (235 mg/gün)LDL -kolesterol – düflürücü eflit doz-larda randomize olarak Pravastatinveya Simvastatin verilmifltir. Pravas-tatin hasarl› damarda trombosit trom-busu oluflumunu inhibe etmifltir. Buetki Simvastatin tedavisi ile görülme-mifltir. Bu çal›flman›n sonucu; Statin-lerin dokuya - ba¤l› trombosit agre-gasyonuna farkl› etkileri.

3 – Fibrinojen ve Viskozite; hiper-kolesterolemik hastalarda Fibrinojendüzeyi ve plazma viskozitesi kardiyo-vasküler riski saptamak için kullan›l-m›flt›r. Artm›fl viskozite mikrodolafl›-m› bozarak aterotrombozu kolaylafl-t›rmaktad›r. Sürtünme kuvveti endo-telin iç yüzeyinde hasar meydana ge-tirmektedir. Poststenotik resirkülas-yon bölgesinde plazma proteinlerininendotel ile etkileflmesi trombus olu-flumunu art›rmaktad›r.

Birçok çal›flmada Statinlerin hiper-kolesterolemiklerde Fibrinojen düze-yini etkiledikleri gösterilmifltir. Lo-vastatin ile Fibrinojen %19, %24 art-m›flt›r. Bir baflka çal›flmada Lovastatin


ile fibrinojen hiperkolesterolemik has-talarda 16 hafta tedaviden sonra %10düflmüfltür. Bu çal›flmada 12 ayda da-ha fazla düflmüfltür. Lovastatin ile kanviskozitesi artm›flt›r fakat plazma vis-kozitesi azalm›flt›r veya herikisi dede¤iflmemifltir. Pravastatin ile Fibri-nojen 3 çal›flmada 10 –24 haftada %7,%9 azalm›flt›r. KAPS çal›flmas›nda isePravastatin ile 3 y›l tedavi edilenlerdeFibrinojen %7 istatistiksel olarak an-lams›z artm›flt›r (Pravastatin grubun-da art›fl plaseboya göre %20 daha az).PEPI ve KAPS çal›flmalar›nda Pravas-tatin ile kan vizkositesi –sürtünmekuvveti azalm›flt›r. Simvastatin ile iseviskozitesi ve Fibrinojen düzeyi 10hafta –2 y›ll›k tedavide de¤iflmedi¤igörülmüfltür.

Fluvastatin bunlara etkisi ise arafl-t›r›lmam›flt›r. 80 mg Atorvastatin ile-familyal hiperkolesterolemik hasta-larda 6 haftada Fibrinojen %46 vart-m›flt›r. Günde 2 doz kullan›lan Ator-vastatin ile hastalarda Fibrinojen tekdoza göre daha fazla artm›flt›r. Düflükdoz Atorvastatin ile(10 mg/gün)fibri-nojenden art›fl daha az olmufl-tur(%14). Çeflitli Statinlerin fibrinoje-ne farkl› etkileri Fibrinojeni regüleeden Sitokinlere farkl› etkilerindenkaynaklanmaktad›r. Ayr›ca Fibrinojengen lokusunun genetik variyasyonlar›sorumlu olabilmektedir.

4 – Fibrinolitik Denge; Statinler ile

incelenen Fibrinolitik mekanizmalar;Lpa, PA‹ –1.

Bu parametreler iskemik kalp has-talar›nda serbest (kardiyovaskülerolays›z) yaflam› öngörmektedir.AM‹’den hayatta kalanlarda Pravas-tatin Pa‹- 1 düzeyini %26, %56 azalt-m›flt›r.

Bu etki fibrinolizi kolaylaflt›rm›flt›r.Lovastatin PA‹-1’i %22 azaltm›fl ve birbaflka çal›flmada ise %34 art›rm›flt›r.Atorvastatin ise PA‹-1’i 12 ay tedavi-den sonra %36 art›rm›flt›r. Simvastatinile 2 y›l tedavide PA‹- 1 %18 artm›flt›r.Fluvastatinin ise PA‹ –1’e etkisi nötrbulunmufltur.

Lipoprotein (a) plazminojen ilePlazminojen reseptörlerine ba¤lanma-da kompetisyona girmekte ve bu fle-kilde ise Fibrinolize kar›flmaktad›r. Enönemli etkisi; trombus yüzeyindePlazminojen aktivasyonu ve Plazminteflekkülü bozulmufltur. Lp (a) Statintedavisi ile %34’den fazla artm›flt›r.Sonuçta p›ht›n›n lizisi zarar görmüfl-tür.

Bir Görüfl; Akut Koroner Sendromlarda Rutin Statin Tedavisi

Literatürde 2 çal›flma serisinde Statintedavisinin bafllanmas› ve sürdürül-mesi önerilmifltir.

(i-) Trombus oluflumu, ‹nflamas-


yon vazokonstriksiyonun tarif edildi-¤i akut yeni geçirilmifl miyokard iske-misinde M‹RACL çal›flmas›nda- Q-dalgas›z M‹ (%54) ve Anstabil angina-da (%46) ilk 24 –96 saatte atorvastatinveya plasebo bafllanm›flt›r. Toplam3806 hasta 4 ay takip edilmifltir. LDL–kolesterol %40 düflmüfltür (124 –72mg/dL). Ancak atorvastatin alan has-talarda karaci¤er enzimleri plasebogrubuna göre daha s›k yükselmifltir(%2.5, %0.6). Takipte ise kombineedilmifl primer sonlanma noktas›(ölüm, nonfatal AM‹, kardiyak arrestveya anginan›n kötüleflmesi ile hasta-neye yat›fl) rölatif risk azalmas› oran›%16 olmufltur (HsR =0.84).

Primer sonlanma noktas›; Ator-vastatin ile %14.8, Plasebo ile %17.4bulundu (p =0.048). L DL –kolesteroldüflüflü ile bu sonuçlar aras›nda birkorelasyon bulunmam›flt›r.

‹zah›: Statinlerin Non *anti- lipide-mik faydas›; Trombus oluflumunuazaltmak (Fibrinolizisi düzeltmek=Tromboksan sentezi ve trombositfonksiyonlar›n›n inhibisyonu ile).

Statinlerin non -antilipemik etkilertedavi baflland›ktan 3 ay sonra belir-ginleflmifltir.

Küçük bir çal›flmada infarkt›n ilk 6saatinde 150 hastaya koroner bak›münitesinde (KBÜ) trombolitik tedavi-ye Pravastatin veya plasebo randomi-ze edilerek eklenmifltir. 6 ayda hasta-

ne mortalitesi ve nonfatal reM‹ an-laml› olarak Pravastatin grubundaazalm›flt›r (s›ras› ile p =0.03, p =0.01)(Circulation 2000; 102/2 (suppl): 303).

Baflka bir çal›flmada ise 126 hastadaAM‹ veya/ve anjiyoplasti olmufl Ans-tabil anginada 6 gün içerisinde Pra-vastatin bafllanmas› ile 70 hastada netkardiyovasküler faydas› görülmüfltür(6 ayda p= 0.078). 2 y›lda kardiyovas-küler sonlanma noktalar›n›n OsR %72azalm›flt›r (p= 0.005) (Am J Cardiol2000; 86: 1: 1293- 8).

FLOR‹DA çal›flmas›nda 540 AM‹hastas›nda erken Fluvastatin tedavisi-nin kardiyovasküler etkisi gösterile-memifltir.

1 y›lda bazalde ciddi iskemisi olan-larda fayda e¤ilimi görülmüflse(p=0.08) çal›flma erken sonland›r›l-m›flt›r (Circulation 2000; 102:2672).

(ii-) Fibrinolitik veya GP-IIb/IIIainhibitörlerinin kullan›ld›¤› büyükhasta say›l› çal›flmalar›n ç›k›fltan son-raki lipid –düflürücü tedavilerin ret-rospektif analiz sonuçlar› (PURSUIT,GUSTO – IIb gibi). 30 gün ve 6 ayl›kmortalite ç›k›flta lipid –düflürücü te-davi almakta iken (n =3653), ç›k›fltabenzer tedaviye ra¤men ç›kar›lma-yanlarla karfl›laflt›r›lm›flt›r (n = 17.156). Lipid –düflürücü tedavinin 30günde ve 6 ayda her sebepten morta-liteye aç›k faydas› saptanm›flt›r (s›ras›ile Zarar Riski =0.44, p =0.001,


p<0.0001) ç›k›fltan 6 ay sonra düzeltil-mifl Zarar Riski anlaml› kalmaya de-vam etmifltir (=0.67, p =0.023) (Lancet20001 357:1063- 68).

‹sveçte M‹ sonras› ç›k›fltan öncestatin tedavisi verilen/verilmiyen( n=5528/ 14.071 hasta) baz› özellikleri-ne erken Statin tedavisinin düzeltil-mifl etkisi; 1 y›ll›k gözlemde mortaliteazalm›flt›r (%25 risk azalmas›, ZararRiski 0.75p <0.001). Hayatta kalma e¤-risi önceki olaydan sonra 1 y›ldan ön-ce (daha erken) ayr›lm›flt›r (JAMA2001; 285:430 –6).

M‹TRA –2, InTIME, PRISM, TIMI–16 çal›flmalar›n›n retrospektif analiz-lerinde de benzer sonuçlar bulunmufl-tur.

SYMPHONY çal›flmas›nda ise er-ken Statin tedavisinin klinik sonlan-ma noktalar›na etkisi gösterilememifl-tir. Yukar›daki çal›flmalar›n baz› so-nuçlar statin tedavisin akut fazda dabaflland›¤›nda akut koroner olaydan3 –4 ay sonra kardiyovasküler avantajsa¤layabilece¤ini göstermifltir (4S veCARE göre daha erken).

CARE’de statin tedavisinin bazal–kolesterol düzeyi >125 mg/dL oldu-¤unda fayda sa¤lad›¤› bildirilmifltir.Ancak son k›lavuzlarda Anstabil an-ginada önerilen; >100 mgLDL –koles-terol düzeyinde Statin tedavisi öneril-mifltir (Circulation 20001 02: 1193–209).

AM‹ sonras› hastalar›n >%80’deLDL –kolesterol düzeyi bazal de¤erle-rin üzerindedir. Plasebo kontrollusimvastatin çal›flmas›nda (n = 20,000),kardiyovasküler riskteki %25 azalmabazal kolesterol düzeyinden ba¤›ms›zolmufltur (bazal kolesterol düzeyi<100mg/dL hastalar da dahil).

Sonuç Olarak: Akut koroner send-romlarda tüm hastalara Statin tedavi-si bazal LDL-kolesterol düzeyi dikka-te al›nd›¤›nda bu ilaçlar›n kolesterol-düflürücü etkilerinin ötesinde; + anti-trombotik ve + antiinflamatuar etkile-ride eklendi¤inde hastalar›n büyükbölümüne verilmesi yanl›fl bir uygu-lama olm›yacakt›r (Am Heart J 2002;143/6: 940 -942 ).

HMG -CoA Reduktaz ‹nhibitörleri’nin Karfl›laflt›r›lmas›

LDL –kolesterolunun düflürülmesikoroner kalp hastal›¤› insidensi veonun sonuçlar›n› azaltm›flt›r. HMG–CoA (Hidroxymetilglutaril -Koen-zim A) redüktaz inhibitörleri (= Sta-tinler) di¤er lipid –düflürücü tedavile-re göre LDL’yi daha dramatik olarakdüflürmektedirler ve koroner kalphastal›¤› riskini daha anlaml› etkile-mektedirler. Bu ilaçlar benzer lipid–düflürücü etkilere sahiptirler. Ancakbunlar›n kaynaklar›, farmakoloji vefarmakokinetik özellikleri farkl›d›r.


Eski Statinler; Lovastatin, pravastatin,Simvastatin. Bunlar do¤al kaynakl›-d›rlar. Yeni Statinler; Atorvastatin, Ro-suvastatin, ‹tavastatin, bunlar sentetikmenflelidirler. Birçok Statin Sitokrom–P-450 (CYP- 3A4) enzim sistemi tara-f›ndan metabolize olmaktad›r. Buözellik ilaç etkileflimde önemlidir.

Statinlerin etkileri; lipidlere ve li-pid- olmayan (pleotropik) etkileri ola-rak 2 grupta toplanmaktad›r.

1 – Farmakoloji:Lovastatin ilk HMG –CoA inhibitö-

rüdür (1987) do¤al olarak mantar me-tabolitlerinden elde edilmifltir.1991’de Pravastatin ile simvastatin se-misentetik olarak (Lovastatin; + metilgrubu- ilave edilmifl) elde edilmifller-dir. Fluvastatin, Serivastatin, Atorvas-tatin ise sentetik statinlerdirler. Lovas-tatin ve Simvastatin kapal› lakton–halkas› içerdiklerinden ‘prodrug’tur-lar. Bu bileflikler karaci¤erde aç›k Lak-ton-hafllkal› çevrilmelidir (-aktif- fo-rum).

Di¤er tüm Statinlerin aç›k Lakton-halkas› bulunmaktad›r. Lovostatin,Simvastatin, Fluvastatin, serivasta-tin,lipofiliktir. Pravastatin, Rosuvasta-tin iser hidrofiliktir.

Statinlerin yar›lanma ömrü genelolarak 1 –3 saattir. Sadece atorvastati-ninki 14 saat- Rosuvastatininki ise 20saattir. Lovostatin, simvastatin, Ator-

vastatin Sitokrom P –450 enzim siste-mi (CYP 3A4 izoformu) taraf›ndanmetabolize olmaktad›r. Fluvastatin veRosuvastatin de primer olarakCYP2C9 taraf›n metabolize olmakta-d›r.

Rosuvastatin ayr›ca CYP2C19 ilede metabolize olmaktad›r, ancak si-tokrom P-4503A4 ile metabolizmas›-n›n bir etkileflimi yoktur. Bundan do-lay› ilaç etkileflimi di¤er Statinlere gö-re daha azd›r.

2 – Lipidlere Etkileri:Çok merkezli CURVES çal›flmas›n-

da 534 hastada 5 farkl› Statinin LDL–kolesterol düzeyine etkisi karfl›laflt›-r›lm›flt›r. Doza –ba¤›ml› LDL düflüflüAtorvastatin ile mg –eflde¤er –dozdaLovastatin, Simvastatin, FluvastatinPravastatine göre daha fazla olmufl-tur. 10 –80 mg Atorvastatin LDL –ko-lesterolu %38 –54 düflürmüfltür(Am JCardiol 1998; 81:582 –87). Rosuvasta-tin ise LDL-kolesterolu doza –ba¤›m-s›z olarak Atorvastatine göre dahafazla düflürmüfltür (am J Cardiol 2001;88: 504-508). 516 hiperkolesterolemikhastada Rosuvastatin veya Atorvasta-tin etkisinin karfl›laflt›r›ld›¤› bu çal›fl-mada; LDL düflüflü 5 ve 10mg Rosu-vastatin ile %40 ve %43 olmufltur(p<0.05).10 mg Atorvastatin ile ise%35 düflmüfltür (p <0.01). Birbaflka ça-l›flmada ise 502 hastada Rosuvastatin


Pravastatin ve Simvastatine göre 12haftada LDL-kolesterolu daha fazladüflürmüfltür; 5 ve 10 mg Rosuvasta-tin ile LDL- kolesterol %42 ve %49düflmüfltür (p<0.001). 20 mg Pravasta-tin ile %28 (p<0.01) Simvastatin ile ise%37 (p<0.01) düflmüfltür (CardiovascRisk 2001; 8:383 -90).

CURVES çal›flmas›nda 40 mg Ator-vastatin ile trigliserid düzeyi 40 mg;fluvastatin, Lovostatin, Pravastatin,Simvastatine göre daha fazla düflmüfl-tür. Di¤er dozlarda ise Statinlerin trig-liseridlere farkl› etkileri bulunmam›fl-t›r. Rosuvastatin ile de doza ba¤l› ol-m›yan trigliserid düflüflü görülmüfl-tür. Bu çal›flmada Statinler ile HDL-kolesterol düzeyi %3, %9.9 artm›flt›r.Art›fl Statinler aras›nda farkl› bulun-mam›flt›r. Ancak 40 mg dozlarda sim-vastatin ile Atorvastatine göre anlam-l› olarak daha fazla arttm›flt›r(p<0.05).

Rosuvastatin ile ise CURVE’dekiayni bazal HDL düzeyine göre %10.0-%14.4 artm›flt›r. 5 ve 10 mg rosuvasta-tin ile Atorvastatine göre HDL dahafazla artm›flt›r (s›ras› ile13, %12, %8,p<0.01, p<0.05).

Günümüzde Statin tedavisinin he-def LDL –kolesterol düzeyleri;a- Sekonder korunmada: 60–85

mg/dL,b- Primer korunmada yüksek-riskli

hastalarda: 60 –85 mg/dL.(CurrProbl Cardiol 2001; 26: 0146-2806 ).

3– Klinik Sonlanma Noktalar›na Etkileri:Lovastatin, Simvastatin, Atorvasta-

tin ile yap›lm›fl primer ve sekonderkorunma amaçl› 5 major çal›flmadaStatin tedavisi major koroner olaylar(koroner ölüm, nonfatal M‹) azalm›fl-t›r (yüksek –riskli hastalarda plasebo-ya göre %33).

Hiperkolesterolemik koroner kalphastal›¤› hikayesi olmayanlarda koro-ner olay (ölüm, nonfatal M‹, Anstabilangina, ani kardiyak ölüm) statin te-davisi ile plaseboya göre %37 daha azgeliflmifltir. Koroner kalp hastalar›ndaise simvastatin ve Pravastatin majorkoroner olaylar› %23 ve %34 azaltm›fl-t›r (JAMA1998; 279:1615 –22).

HPS (Heart Protection Study) çal›fl-mas›nda ise; M‹ geçirmifl, nonkardi-yak okluziv arter hastal›¤› ve tedaviedilen hipertansiyonu olanlar, diabe-tikler (=yüksek-koroner olay riski) or-talama de¤erin alt›nda lipid düzeyinera¤men Statin tedavisi ile koronerölümlerin azald›¤› bildirilmifltir. Buhastalarda 40 mg Simvastatin ile ko-roner olay riski 5.5 y›lda plasebo alanbenzer hastalara göre %24 azalm›flt›r.

Önemli Not: Fayda bazal LDL de-¤erlerinden ba¤›ms›z olarak meydanagelmifltir (Lancet 2002;360:7 –22).


Akut koroner sendromlarda Statin Te-davisi;

M‹RACLE çal›flmas›nda ise 80 mgAtorvastatin ile ilk 16 haftada iskemikolaylar›n tekrar› azalm›flt›r (JAMA2001; 285: 1711-1718).

RIKS-HIA çal›flmas›nda iseAM‹’de erken bafllanan Statin tedavi-si 1 y›ll›k mortaliteyi azalt›flt›r (JAMA2001; 285: 430 –436).

4 – Pleitropik Etkiler:HPS çal›flmas›nda Statin tedavisi-

nin lipid düflürücü etkilerinin ötesin-de pleitropik etkileri araflt›r›lm›flt›r.Nonlipid etkiler; Endotel fonksiyonla-r›n› düzeltmek, inflamatuar cevapla-r›n sonuçlar›n› de¤ifltirmek, plak sta-bilitesini art›rmak, trombus oluflumu-nu inhibe etmek.

Statinler endotelyal NOS (NitrikOksit Sentaz) mRNA’y› stabilize et-mektedir ve endotelyumdan nitrikoksid sal›m›n› art›rmaktad›r. Azalm›flPlak stabilitesini kolaylaflt›ran majorfaktör endotel disfonksiyonudur (gö-rüldü¤ü durumlar; koroner kalp has-tal›¤›, miyokard iskemisi, diyabet).

Statinler endotelyal progenitörhücre say›s›n› ve onlar›n fonksiyonla-r›n› art›rmaktad›rlar (=NOS-yolu ileanjiyogenez). Ayr›ca vasküler endo-telde adezyon moleküllerinin teflek-külünü durdurmaktad›rlar.

Lokositlerde CD11b ve CD 18 olu-flumunu k›s›tlamaktad›rlar.

Statinler PA‹-1 düzeyini azalt›rlar.Endotel hücrelerinde Plazminojen

aktivatör oluflumunu art›rmaktad›rlarve doku faktörü ekspresyonunu azalt-m›fllard›r.

Statinlerin inflamasyona etkileribirçok çal›flmada araflt›r›lm›flt›r.

CARE’de, M‹ riski ile hs-CRP (highsensitive – CRP) düzeyi aras›nda an-laml› iliflki gösterilmifltir.

PRINCE çal›flmas›nda ise Pravasta-tin ile CRP 24 haftada %17 anlaml›olarak düflmüfltür (p <0.001). Hs- CRPhiperlipidemik hastalarda Simvasta-tin, Pravastatin, Atorvastatin k›sa dö-nem tedavi ile %15, %25 düflmüfltür.‹soprenoid proteinlerin düflmesi deönemlidir (GPP, FPP). Statinlerle ser-best oksijen radikallerinin teflekkülüde azalm›flt›r (superoksid, hidroksil –radikaller).

Bu flekilde antiinflamatuar etkilerimeydana gelir ve sonuçta diyabet ris-kini azaltmakta ve antitrombotik etkigöstermektedir.

5 –Tolerabilite:Atorvastatin, Fluvastatin, Lovasta-

tin, Simvastatin, Pravastatin ile fatalkomplikasyon riski farkl› bulunma-m›flt›r ve çok düflüktür. Miyopati riskide çok küçüktür. Statin ile nikotinikasid kombinasyonun miyopati riskistatin ve fibrat kombinasyonundandaha düflüktür (Clin Cardiol 2003; 26(suppl-1): 1 -12).


Çal›flmalarda; Statinlerin Klinik Kan›tlar›

A - hs- CRP:1. 130 hastada 40 mg Pravastatin ve-

ya 80 mg Atorvastatinin serum li-pid, CRP ve fibrinojen düzeylerineetkisi bak›lm›flt›r (bazal ve 3 ayl›ktedavi sonras› düzeyleri); ortalamaCRP heriki gruptada düflmüfltür(Pravastatin ile %22, Atorvastatinile %36). CRP düzeyi de¤iflmesiPravastatin ile %67.2, Atorvastatinile ise %73 s›kl›kta görülmüfltür (p=0.47) pravastatin ile CRP azalma-s› lipoprotein düflmesinden ba¤›m-s›z meydana gelmifltir (r-.0.05,p=0.69) atorvastatin ile CRP düflüflülipoprotein düzeyindeki düflüfl ilekorelasyon göstermifltir (r =.33, p=0.009) (Am Heart J 2003; 145: p2-p4).

2. SWITCH (Sw›ss Intervention forlowering Cholesterol Trial) Çal›fl-mas›nda randomize olarak seçil-mifl 145 hastada hs –CRP, total ko-lesterol, LDL-kolesterol, HDL –ko-lesterol, trigliserit düzeyleri bazal-de, de¤iflik dozlarda atorvastatin-den 1 ay, 3 ay sonra tayin edilmifl-tir. Total kolesterol mediyan azal-ma 1 ayda %28, 3 ayda %35, LDL-kolesterol %37, %45 düflmüfltür.HDL ise %7,%8 artm›flt›r. Hs –CRPise 4 haftada özellikle yüksek quar-

til bazal düzeylerinde %22 ve %44düflmüfltür (p<0.001).Bu etki lipid ve lipoprotein düzey-lerinin de¤iflmesi ve Atorvastatindozundan ba¤›ms›z bulunmufltur(Eur Heart J 2002; 23:794 -799).

3. Yükselmifl LDL-kolesterol kon-santrasyonu olan 40 hasta 40 mgsimvastatin verya plasebo olarak14gün tedavi için randomize edilmifl-tir. Simvastatin ile 14 günde hs-CRP LDL’den ba¤›ms›z olarakazalm›flt›r (Circulation 2002; 106:1447 -1452).

4. CARE çal›flmas›nda bazal ve 5 y›l-sonraki CRP düzeyleri ölçülmüfl verandomize olarak seçilmifl 472 has-tada; bazal CRP düzeyi ile 5 y›ll›kolays›z takip aras›nda çok anlaml›korelasyon bulunmufltur (r =0.60,p<0.001). M‹ sonras› standart teda-vi ve plasebo ile 5 y›ll›k takipteCRP artma e¤ilimi göstermifltir.Pravastatin ise CRP art›fl›n› anlam-l› olarak antilipemik etkilerindenba¤›ms›z olarak azaltm›flt›r (Circu-lation 1999;100:230 -235).

B- Endotel Fonksiyonlar›:1. Normo-kolesterolemik yafll› diya-

betik hastalarda (n=28 ortalamayafl 69.3±3.4) serivastatinin endo-tel fonksiyonlar› ve endotelde olu-flan maddelere etkisi araflt›r›lm›fl-t›r; endotel-ba¤›ml› dilatasyon: en-dotel –ba¤›ms›z dilatasyon: Braki-


yal artere Nitrogliserin, Nitrik’ Ok-sidle-ilgili ürünler: Nitrit/Nitrat,cGMP. Endotel’le –ilgili ürünler:vWF, vasküler –adezyon mokekü-lü –1, intrasellüler- adezyon mole-külü –1, 8- isoprostane bazal ve 3gün Statinden sonra ölçülmüfltür.Sonuçta Statin 3 günlük tedavidensonra endotel fonksiyonlar›n› lipiddüzeyleri henüz de¤iflmeden(anti-lipidemik etkisi oluflmadan) dü-zeltmifltir. Olas› Mekanizmas›: En-dotel Nitrik Oksit sentaz (NOS)upregülasyonu ile (Circulation2001; 104: 376- 379).

2 Koroner arter hastal›¤› olanlarda (n=60) 40 mg Simvastatin veya plase-bo 6 ayl›k tedavi sonras› endotelyalvazomotor fonksiyonlara etkisiaraflt›r›lm›flt›r (intrakoroner Asetilkolin infüzyonu; epikardiyal vazo-konstriksiyon meydana getiren,dozu). Statin tedavisinin 6 ay so-nunda endotelyal vazomotor fonk-siyonlara etkisi bulunmam›flt›r.

Sonuç: Kolesterol-düflürücü tedavi-nin endotel fonksiyonlar› san›ld›¤›n-dan daha komplekstir (Circulation2000;102:846-51).

REC‹FE karas›z angina, AM‹ ve hi-perkolesterolemik Pravastatin 40 mgveya plasebo randomize olarak veril-mifltir (n=30 +30). Brakiyal ultrasonile endotel –ba¤›ml› ak›m›n yönetti¤idilatasyon (FMD), Nitrogliserin ile

endotel –ba¤›ml› vazodilatasyon öl-çülmüfltür FMD plasebo ile de¤iflmez-ken pravastatin ile anlaml› olarak art-m›flt›r (p) 0.02, Rölatif olarak %42 ar-t›fl). Total ve LDL- kolesterol ise pla-seboya göre%23, %33 (p<0.05, p<0.0)düflmüfltür.

Sonuç olarak; Bu çal›flmada akut ko-roner sendrom sonras› Pravastatin ileerken kolesterol azalmas› ve endotelfonksiyonlar›n›n düzelmesi 6 haftadameydana gelmifltir (Circulation 1999;99: 3227-3233).

C – Akut Koroner Sendromlar:1. Lipid düflürücü tedavinin akut ko-

roner sendromlarda mortaliteye et-kisi; PURSUIT ve GUSTO –IIb ça-l›flmalar›nda ç›k›flta lipid düflürücütedavi alan hastalarda (n =3653, li-pid düflürücü alm›yanlar n=17.156) bu tedavinin her sebeptenmortaliteye etkisi araflt›r›lm›flt›r.30 günde mortalite lipid-düflürücükullanan grupta daha düflük bu-lunmufltur (%0.5, %1.0, p=0.001). 6ayda ise %1.7, %3.5 (p =0.0001) ça-l›flmada sonuca etkili faktörler ista-tistiksel olarak düzeltikten sonraç›k›flta lipid –düflürücü tedavi al›n-mas› 6 ayl›k mortaliteyi azaltm›flt›r(9 =0.023)(Lancet 2001;357:1063 -68).

2. L‹P‹D çal›flmas›nda 3260 anstabilanginal› hastada Pravastatinin et-


kileri; hastaneye anstabil anginaM‹ ile kabul edilen hastalarda son-raki kardiyovasküler risk ve Pra-vastatinin etkileri öncesinde ansta-bil veya M‹ geçirmifl hastalar›nkiile karfl›laflt›r›lm›flt›r. Önce Pravas-tatin 40 mg veya plasebo olarakrandomize edilmifl hastalarda (or-talama 6 y›l) 3 –36 ayda 5754 hasta-da anstabil angina veya AM‹ teflhisedilmifltir.Plasebo grubunda her iki teflhisaltgrubunda hayatta kalma benzerbulunmufltur. Pravastatin ile mor-talitede risk azalmas› AM‹ grubun-da %20.6, anstabil angina grubun-da %26.3 bulunmufltur (p=0.055)Pravastatin ile tüm prespesifik mi-yokard infarktüsü grubunda se-konder sonlanma noktalar› azal-m›flt›r. Öncesinde anstabil anginabulunan hastalarda koroner hasta-l›k mortalitesi, total mortalite, M‹,revaskülarizasyon ihtiyac›, hasta-neye yat›fl say›s›, hastanede yat›flsüresi pravastatin ile azalm›flt›r.Anstabil anginada hastaneye yat›flen s›k sonlanma noktas› olmufltur(plasebo grubunda %24.6 Pravas-tatin grubunda %22.3) (Lancet2000; 355: 1871 -75).

3. M‹RACL(Myocardial ‹schemia Re-duction with Agressive CholesterolLowering); Akut koroner sendromile kabul edilen hastalara yat›fl›n 24

–96 saatinde randomize olarakAtorvastatin 80 mg veya Plasebobafllanm›flt›r. Primer sonlanmanoktas›: Ölüm, nonfatal AM‹, res-süsitasyon ile kardiyak arrest,semptomatik miyokard iskemi tek-rar›, acil revaskülarizasyon.16 haftada Primer sonlanma nokta-s› Atorvastatin ile %14.8, plaseboile %17.4 bulunmufltur (p=0.048)ölüm, nonfatal M‹, kardiyak arrestriski gruplar aras›nda farkl› olma-m›flt›r.Ancak Atorvastatin ile semptoma-tik iskemi ile acil revaskülarizas-yon insidensi azalm›flt›r (%6.2,%8.4, rölatif risk 0.74, p =0.02).Sekonder sonuçlar›n insidensi(kalp yetersizli¤inin veya angina-n›n kötüleflmesi) gruplar aras›ndafarkl› bulunmam›flt›r.Atorvastatin ile inme plaseboyagöre daha az görülmüfltür (p =0.045) (JAMA 2001; 285: 1711-18).Çal›flman›n altgrubunda inflama-tuar markerler; hs –CRP, Amiloid-A, interlökin-6, konsantrasyonlar›da 24-96 saatte bafllanan Atorvasta-tin ile 16 haftada plaseboya göreanlaml› olarak azalm›flt›r (Circula-tion 2003;108:1560 -66).

4. AM‹ sonras› hastaneden ç›k›flta veöncesinde Statin verilen hastalar-da, bu tedavinin 1 y›l hayatta kal-maya etkisi (Swedish ‹ntensive ca-


re registry);<80 yafl›ndaki AM‹ has-talar›n›n hastane kay›tlar› incelen-mifltir. 5528 Statin al›yordu ve14071 hasta ise Statin kullanm›yor-du.1 y›lda düzeltilmemifl mortaliteStatin ile %4, Non-statin grubundaise %9.3 bulunmufltur. Regresyonanalizinde düzeltilmifl faktörlerStatin tedavisinin 1 y›ll›k mortaliterelatif riski =0.75 görülmüfltür (p=0.001). 1 y›ll›k mortalitedeki statin ile azal-ma tüm altgruplarda da görülmüfl-tür (JAMA 2001; 285:430 -436).

5. AM‹ sonras› hastaneden ç›k›flta Li-pid düflürücü Tedavi (NRMI-3);138001 AM‹ hastas›n›n incelenenverileri sonucunda: %31.7’sine li-pid –düflürücü ç›k›fltan önce veril-mifltir. Çok de¤iflkenli analizde li-pid-düflürücü tedavi kullan›m›n›nba¤›ms›z faktörleri lipid-düflürücü(tedavi bafllamas›n›n nedenleri):Hiperkolesterolemi (HsR =4.93),Hastane döneminde kateterizas-yon (HsR =1.29), E¤itim hastane-sinde yatmak (HsR=1.26), Beta–bloker kullan›m› (HsR=1.51), Si-garay› b›rakma (HsR =1.51), <55yafl (HsR =0.82), Hipertansiyon(HsR=0.92), ACBG operasyonunagidecekler (HsR =0.58) (Circulation2001; 203:38 -44).

6. Anstabil angina veya Q dalgas›z

M‹’de akut fazda kullan›lan k›sadönem yüksek doz Statinin(Ator-vastatin 80 mg) iskemi tekrar›nakarfl› koruyucu olup olmad›¤› arafl-t›r›lm›flt›r; çal›flmada 100 anstabilangina veya Q-dalgas›z hastayarandomize olarak ilk 24 saatteAtorvastatin 80 mg veya/plaseboverilmifltir. Sonras›nda 2 gün de-vaml› ST –segment monitorizasyo-nu yap›lm›flt›r (Am J Cardiol 2003;91:1355-57). Atorvastatin tedavisindeki hasta-

larda devaml› ST-segment monitori-zasyonunda 2 günlük tedavi sonu-cunda iskemik epizod riski atorvasta-tin grubunda azalma e¤ilimi göster-mifltir: Plasebo grubuna göre daha ≥1iskemik epizod riski daha az görül-müfltür (%12, %20, relatif risk =o.5,p=0.26). 2 günde >60 dakika iskemiise Atorvastatin ile daha az olmufltur(%4, %14, rölatif risk =0.28, 0.09) iske-mi süresi Atorvastatin grubunda da-ha k›sa olmufltur (17±75 ve 53 ±154dakika, p =0.23) iskemik epizodlardaplaseboya göre daha az geliflmifltir(0.68±2.6 ve 1.2± 2.9,p=0.25 epizod).

D –Perkutan Koroner Giriflim:1. Acil veya elektif olarak perkutan

giriflim (PKG) uygulanan 1552 has-ta 1 y›l takip edilmifltir. Giriflimöncesi hs –CRP rutin olarak ölçül-müfltür. %39.6 hastaya giriflim ön-


cesi statin bafllanm›flt›r. Hs-CRPdüzeyi yüksek olanlarda PKG ön-cesi statin tedavisi 1 y›ll›k mortali-teyi belirgin olarak düflürmüfltür(yüksek quartil CRP düzeyinde;%5.7, %14.8, p =0.009) çal›flmadagiriflim öncesi yüksek quartilde bu-lunan hs-CRP1 y›ll›k mortaliteninba¤›ms›z öngöreni bulunmufltur(hazard ratio= 0.44, p=0.039). (Cir-culation 2003; 107: 1750- 1756) .

2. PKG s›ras›nda bafllanan statin te-davisinin devaml› faydas›; pros-pektif olarak PKG öncesi statin te-davisi verilen ve non-statin tedavi-sindeki hastalarda multivaryantanalizde gruplar aras›nda hetero-jenite düzeltilmifltir. 67 ayl›k takibitamamlayan 5052 hastadan %26.5’igiriflim s›ras›nda statin kullan›yor-du. Bunlar›n 30 günde mortalitesidaha düflük bulunmufltur (%0.8,%1.5, hazard ratio =0.48, p =0.048).6 ayl›k mortalitede daha düflük bu-lunmufltur (%2.4, %3.6, p =0.046).‹statistiksel olarak düzeltilmifl sta-tin tedavisi PKG’den 6 ay sonra ha-yatta kalman›n ba¤›ms›z öngörenibulunmufltur (hazard rtatio =0.65,p =0.045) (Circulation 2002; 105:691- 96) .

3. Giriflim öncesi statin tedavisi pe-riprosedürel Q- dalgas›z M‹ gelifli-mini azaltm›flt›r. De-novo lezyonnedeni stentleme uygulanan 296

hastada miyokard hasar› insidensiCK ile analiz edilmifltir (CK nor-malin üst s›n›r›-NIU; 70 IU/L, TnTefli¤i; 0.1 ng/mL). ÖlçümlerPKG’den önce, PKG’den 6,12 saatsonra yap›lm›flt›r. CK yükselme in-sidensi (3Xnormal NIU) statin gru-bunda %90dan fazlas›nda daha azbulunmufltur (= <3X NIU) yüksel-mifltir (%0.4, %6.0, p=0.01) statintedavisi CK; 3XNIU düflük riskinisadece statin tedavisi ba¤›ms›z ola-rak öngörmüfltür (Circulation2002; 106: 2180 -83).

4. Akut koroner sendromlarda Statintedavisinin kesilmesi ile kardiyakolay oran› art›rm›flt›r (PRISM arafl-t›rmac›lar›); PRISM çal›flmas›nda1616 hastada statinlerin 30 günlükölüm ve nonfatal M‹’ye etkileriaraflt›r›lm›flt›r.379 hastada statin tedavisi devam

ediyordu, 1249 hastada statin tedavisibulunmuyordu.

Statin tedavisi ile 30 günde olaylarStatin tedavisi olm›yanlara göre azal-m›flt›r (düzeltilmifl Zarar Riski= 0.49,p =0.004). Yat›flta statin tedavisi kesi-lende statin almaya devam edenleregöre kardiyak olay riski artm›flt›r(2.93, p=0.005).

Statin tedavisi hiç uygulanm›yan-lara göre de yüksek kalkm›flt›r (1.69,p=0.15). Statin tedavisinin kesilmesiyat›fltaki semptomlardan 1 hafta son-


ra sonra olay riskini kolesterol düze-yinden ba¤›ms›z olarak art›rm›flt›r.

Çok de¤iflkenli analizde TroponinT(p<0.005), EKG de¤ifliklikleri (p=0.02) ve Statin tedavisinin kesilmesi (p=0.008) hastan›n sonuçlar›n›n ba¤›m-s›z öngöreni bulunmufltur (Circulati-on 2002; 105:1446 – 1452).

Güncel Tart›flma: Klopidogrel’inAntitrombosit Etkisini Atorvastatin‹nhibe Ediyor mu?

Klopidogrelin antitrombosit etkisi-nin yüksek riskli hastalar›n eklemeveya alternatif tedavilerinde faydas›randomize çal›flmalar ve meta-analiz-de kan›tlanm›flt›r

Klopidogrelin aktif tiol metabolititrombositlere h›zla ve irreversibl ola-rak ADP reseptörlerine ba¤lanmakta-d›r ve trombosit agregasyonunu inhi-be etmektedir.

Klopidogrel; tiyenopiridin oluptrombosit- ADP reseptör blokeridir.

Koroner Stentleme s›ras›nda vesonras›nda faydal› bulunmufltur. Klo-pidogrel yo¤un olarak karaci¤er tara-f›ndan metabolize olmaktad›r.

En önemli dolafl›mdaki metabolitiKarboksilik asid deriveleridir, bunla-r›n trombosit agregasyonuna etkileriyoktur. Tiyol derivesi metabolitleri iseklopidogrelin 2-oxo- Klopidogrele ok-sidasyonu ve sonrada hidrolizi ileoluflmaktad›r. ‹n vitro çal›flmalarda

insan karaci¤eri mikrozomlar› ve re-kombinant Sitokromlar P450, Klopi-dogrelin oksidatif metabolizmas›naçeflitli sitokromlar›n kar›flt›¤› gösteril-mifltir.

Kardiyovasküler hastal›¤›n primerve sekonder korunma çal›flmalar›n›nmetaanalizinde statinlerin M‹, inme,kardiyovasküler ölüm risklerini azalt-t›¤› saptanm›flt›r.

Statinler özellikle diyabetik ve çok-damar hastalar› altgruplarda majorkoroner olay riskini azaltm›flt›r. Buyüksek- risk hastalar›nda NECP-III(National Cholesterol EducationProgram) k›lavuzuna göre LDL-koles-terol<100 mg/dL olana kadar statintedavisi önerilmifltir. Piyasadaki 5 sta-tin; atorvastatin, Fluvastatin, Lovasta-tin, Pravastatin, Simvastatin. Bunlar›n4 tanesi (Atorvastatin, Fluvastatin,Lovastatin, Simvastatin) sitokromP450 yolu ile metabolize olmaktad›r.

Koroner stent tak›lan hastalar Klo-pidogrel ve Statin tedavisini sonrakikardiyovasküler hastal›¤a faydas›n-dan dolay› birlikte almaktad›r. Baz›çal›flmalarda ise Atorvastatinin Klopi-dogrelin antitrombosit etkisini inhibeetti¤i bulunmufltur. Bu çal›flmalar›nsonradan analizler ve örnek say›lar›-n›n az olmas› hepsinden öte bu çal›fl-malar›n ilac›n CYP 450 3A4 etkilerinide¤erlendiren kontrol grubu olma-m›flt›r.


K›saca: Veriler retrospektif ve non-randomize analizlere dayanmaktad›r.

PRONTO (Retrospespective PlavixReduction Of New Thrombus Occu-rence) çal›flmas›nda; statin verilen vePKG’ye giden 100 hastada Klopidog-relin trombosit inhibisyonu etkisi kar-fl›laflt›r›lm›flt›r. Bu çal›flmada Klopi-dogrel ile atorvastatin aras›nda zarar-l› bir etkileflim –(trombosit aktivasyo-nu üzerine) görülmemifltir. Analizdeatorvastatin alan 25 hastan›n 4’ündetrombosit klopidogrel ve Aspirin te-davisinden 2- 5 gün sonra trombositinhibisyonu olmam›flt›r. Fluvastatinile benzer profil görülmüfltür (9 hasta-n›n 2’sinde), Pravastatin ile ise 6 has-tan›n 1’de Klopidogrel ile trombositinhibisyonu olmam›flt›r. Fluvastatinve Pravastatinin ikisi de SitokromP450 3A4 yolu ile yolu ile metabolizeolmuyor. Ancak bu çal›flmada hiçbirStatin alm›yan grupta da benzer tablogörülmüfltür; 75 kontrol hastas›n›n12’sinde klopidogrel ile trombosit in-hibisyonu olmam›flt›r.

Sonuç olarak total %20 hastadaKlopidogrel ile trombosit inhibisyonusa¤lanamam›flt›r. Ancak bu bulgu Sta-tinler ile ilgili bulunmam›flt›r (Circu-lation 2003; 107: 1568- 1569).

Statin- Klopidogrel etkilefllimine;fi Karfl›- Görüfl: bu hastalarda trom-bosit aktivasyonu oldukça fliddetliolup rutin tedavi rejimleri belirgintrombosit inhibisyonu meydana geti-

rebilmek için yetersiz kalmaktad›r.CAPR‹E’nin retrospektif verileri ve

CURE çal›flmalar›n›n Klopidogrel ilestatinin birlikte kullan›ld›¤› altgrupla-r›nda klinik olarak Statinler ile klopi-dogrelin anlaml› ters etkilefllimi bu-lunmufltur.

INTERACT prospektif çal›flmas›bu tart›flmada son sözü söylemek içinplanlanm›flt›r. Seri olarak trombositle-rin karakteristikleri, tam kan agrego-metri ve 2 h›zl› metod ile 14 trombosityüzey reseptörleri ölçülmektedir. Ça-l›flma devam etmektedir.

Önemli Çal›flma Sonuçlar›:1- CREDO çal›flmas›nda çift-kör

olarak(i-)300 mg- yükleme ve -1 y›l75mg/gün Klopidogrel ile (ii-) yükle-me dozsuz 75 mg/gün 1ay klopidog-rel aspirin alan ve PKG planlanm›flhastalara randomize edilerek veril-mifltir.

1 y›lda primer sonlanma noktas›toplanm›fl (ölüm, M‹, inme) olup geri-ye dönük- analizde bazalde Statin al-makta olanlarda birlikte Klopidogre-lin etkisi de¤erlendirilmifltir.

Özellikle CYP3A4 taraf›ndan me-tabolize Atorvastatin, Lovastatin,Simvastatin ve Serivastatin(CYP3A4-MET).

Pravastatin, Fluvastatin non-CYP3A4- MET olan Statinlerdir.

Çal›flman›n totalinde Klopidogrel


ile toplanm›fl sonlanma noktas› an-laml› olarak azalm›flt›r (rölatif riskazalmas› %26.9, p=0.25) fayda statinkullananlarda da benzer bulunmufl-tur (rölatif risk azalmas›; klopidogrel+CYP3A4 MET Statin ile: %36.4, non-CYP3AT MET statinler ile: %60.6,p=0.03 p=0.11) Pravastatin veya Ator-vastatin ile klopidogrel ile birliktekullananlarda benzer oranda olay ge-liflmifltir.

Çal›flman›n sonucunda: Geriye dö-nük-analizde ve kontrol grubu ile kli-nik gözlemler ve istatistiksel olarakKlopidogrelin CYP3A4-taraf›ndanmetabolize olan Statinler ile birliktekullan›lmas› ile güçlü negatif etkile-flim gösterilememifltir (Circulation2003; 108: 921- 24).

2- Stentlemeye giden 44 hastayaKlopidogrel +Pravastatin veya Ator-vastatin, 27 gönüllüye ise Klopidogrelile Troleandomisin (CYP3A4 inhibitö-rü) veya Rifampisin (CYP3A4 uyara-n›) uygulanm›flt›r. Atorvastatin (Pra-vastatin de¤il) Klopidogrelin antit-rombosit aktivitesini azaltm›flt›r.

Sonuç olarak: CYP3A4 klopidogreli

aktive etmektedir, atorvastatin ise bir-baflka CYP3A4 maddesi olup kompe-tisyon ile bu aktivasyonu inhibe et-mektedir. Dolay›s› ile Klopidogrelkullan›m›nda non-CYP3A4-MET Sta-tinler tercih edilmesi önerilmifltir (Cir-culation 2003;107:32- 37).

3- 600 mg Klopidogrelin antitrom-bosit etkisinin de¤iflik Statinler ile in-hibisyonu araflt›r›lm›flt›r.

Elektif Stentlemeye giden 77 hasta-da randomize olarak 20 mg Atorvas-tatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravas-tatin, Simvastatin veya plasebo 600mg Klopidogrel ile birlikte verilmifltir.

ADP ile meydana getirilen trombo-sit aktivasyonu ilk Klopidogrel do-zundan önce, 2 ve 4 saat tayin edil-mifltir. Hastalar›n tamam›na aspirin100 mg/gün kullan›lm›flt›r. Statinlerinhiçbirisi ile Klopidogrelin trombositinhibisyonu bloke edilememifltir.

Sonuç olarak: Statinlerin birliktekullan›lmas› sonucunda Klopidogre-lin antitrombosit aktivitesi anlaml›olarak inhibe olmam›flt›r (en az›ndan600 mg klopidogrel ile) (Circulation2003; 108: 2195-2197).


3 stat‹nler; akut koroner sendromrasimenar.com/bilgiler/kitaplar/amitrkd/bolum05/3.pdfstat‹nler;...

Documents