3 poremecaji belancevina i_ii_iii ,2014 -

98
POREMEĆAJI METABOLIZMA PROTEINA Medicinski fakultet u Novom Sadu Katedra za patološku fiziologiju Doc. dr Velibor Čabarkapa Predavanje studentima medicine, oktobar 2014. 1

Upload: hyde93

Post on 17-Sep-2015

77 views

Category:

Documents


5 download

DESCRIPTION

protein metabolism pathophysiology

TRANSCRIPT

POREMEAJI METABOLIZMA BELANEVINA SERUMA

POREMEAJI METABOLIZMA PROTEINAMedicinski fakultet u Novom SaduKatedra za patoloku fiziologijuDoc. dr Velibor abarkapa

Predavanje studentima medicine, oktobar 2014.

1*07/16/96*##PROTEINIPo ulasku u portalni krvotok Ak odlaze u jetru, a manji deo preko ductusa toracikusa u sistemsku cirkulaciju

Deponovanje Ak u elijama u vidu proteina

Stalna ravnotea izmeu Ak plazme (veina glikoproteini-U.H.+protein) i labilnih elijskih proteina u organizmu (jetra ima jednu od najvanijih uloga)

23proteini iz hranetelesni proteiniaminokiselineNH4NH3ornitinski ciklusureaspecijalni putevialfa keto kiselineUgljeni hidrati i intermedijeri masti i intermedijeriKrebsov ciklusCO2 H2OPUTEVI U METABOLIZMU AMINOKISELINA I PROTEINAi.v. administracijaglukogene: Ala, Glu, asp. k.ketogene: tirozin, Phe, Leu.Bubreni prag4ULOGA PROTEINA U ORGANIZMU JE VIESTRUKA1. Izgradnja elija i tkiva

2. Transportna uloga - belanevine prenose: hormone (tiroksin-vezujui globulin-TBG, transkortin-kortizol) respiratorne gasove, minerale (Ca), metaloproteidi prenose Fe, Cu, vitamine (B12, retinol vezujui protein), metabolite (bilirubin), lekove ,lipoproteini

3. Odravanje onkotskog pritiska (edemi !)4. Nespecifina odbrana - proteini akutne faze zapaljenja (CRP, 1-AT, 1-kiseli glikoprotein, 2- makroglobulin, haptoglobin, ceruroplazmin), fibrinogen, proteini sistema komplementa (C1-9), inhibitori proteaza

5. Specifina odbrana (sva antitela su proteinske strukture i spadaju u imunoglobuline: IgG, IgM, IgA, IgD, IgE)

6. Katalitika uloga (svi enzimi imaju i proteinski deo)5ULOGA PROTEINA U ORGANIZMU JE VIESTRUKA 7. Proteini - hormonski aktivne materije (hormon rasta, TSH, oksitocin, vasopresin, insulin, glukagon, ACTH, FSH, LH), receptori hormona

8. Faktori rasta, citokini (autokrini, parakrini i endokrini efekat)

9. Kontraktilni proteini (aktin i miozin)

10. Odravanje acidobazne ravnotee, puferska uloga

11. Odravanje hemostaznog mehanizma (faktori koagulacije, fibrinolize)

12. Izvor energije (1 g belanevina - 4 kcal), itd... POREMEAJI STVARANJA I RAZGRADNJE BELANEVINAPOREMEAJI TRANSKRIPCIJEpre-iRNK

egzoni i introni (mutacija u intronu onemoguuje pravilnu obradu pre-iRNK-neki oblici talasemija)zakoenje sinteze svih molekula RNK u nepovoljnim metabolikim prilikamadejstvo inhibitora--amanitin (otrov gljive zelena pupavka-"zelena smrt")inhibicija RNK-polimeraze II (iRNK)odloeni znaci trovanja (6-24 h)6

POREMEAJI TRANSLACIJEInicijacija, elongacija, terminacija

eIF2-regulie brzinu sinteze belanevina (inaktivisan koi inicijaciju)

potiskivanje translacije (biosinteze belanevina) hipoenergozom elija, ali i nedostatkom Ak i dr.7

POREMEAJI POSTRANSLACIJSKE OBRADE PROTEINANASLEDNIzbog mutacija

POSLEDICEmanjak belanevina (cistina fibroza-CFRT, porodina hiperholesterolemija-LDL-receptor),

nakupljanje belanevina u drugim elijskim odeljcima ili u meuelijskom prostoru sa posledinim toksinim uinkom (Alzheimer-ova bolest--amiloid, Parkinsonova bolest--patoloki sinuklein, parkin-oteen proteasomski ubikvitinski sistem) 8POREMEAJI POSTRANSLACIJSKE OBRADE PROTEINASTEENIhipovitaminoza C (poremeaj hidroksilacije kolagenih vlakana)

hipovitaminoza K (poremeaj karboksilacije ostataka glutaminske kiseline u molekulama vie proteina plazme) starenje (delovanje slobodnih radikala kiseonika-nakupljanje proteina koji uestvuju u procesu starenja)910

11

12AZOTNI BILANSOdnos izmeu anabolizma i katabolizma proteinapokazuje azotni bilans (ravnotea).

U ravnotei (An=Kat)

Pozitivan (An>Kat)

Negativan (An gubitak): rast i razvoj (sinteza novih tkiva)

trudnoa (sinteza novih tkiva)

hronino fiziko optereenje (trening) (hipertrofiu miii)

rekonvalescencija (faza ozdravljenja posle tekih bolesti)

uzimanje androgenih ( polnih) hormona15Azotni bilans je NEGATIVAN (gubitak > unos):Nedovoljan unos proteina (gladovanje, dijete, obolenja GI trakta)Povean katabolizam tkivnih proteina (groznice, infekcije, traume, postoperativna stanja, kahektina stanja)Gubitak proteina (npr. proteinurija), naroito ako se ne moe nadoknaditi sintezom

Nedostatak esencijalnih Ak u hrani16Dnevne potrebe (optimum)proteina (visoke bioloke vrednosti) u g na kg telesne mase Odrasli0,8 g/ kg/danDeca1,1 g/ kg/danNovoroenad2,4 g/ kg/danTrudnoa i laktacija+1,2 g/ kg/dan

Visoka bioloka vrednost- sadre sve esencijalne i neesencijalne Ak u potrebnim i uravnoteenim koliinama

Energijski manjak u hrani poveava potrebu za proteinima, tj. ini organizam osetljivijim na manjak proteina.Dnevni optimum za zdravog odraslog mukarca: 1 g/kg TTSTANJA SA SMANJENOM DNEVNOM POTREBOM I PODNOENJEM PROTEINA IZ HRANE

1. Insuficijencija jetre s portalnom encefalopatijom (smanjiti unos proteina na 0,35 g/kg/dan ili ih ak u stanjima pogoranja i iskljuiti)

Amonijak-nastaje u jetri deaminacijom Ak, u crevima deaminacijom glutamina ili razlaganjem uree koja se izluuje u debelo crevo (pod dejstvom bakterijske ureaze).

Antibiotici i laktuloza smanjuju proizvodnju amonijaka17Povienje amonijaka u krvi:

1. Oteenje jetre2. Portokavalne anastomoze3. Proizvodnja amonijaka u crevu iz proteina i4. uree ija se konc. poveava u BI5. Dejstvo amonijaka na mozak18

POREMEAJI IZLUIVANJA AZOTA PROTEINASTANJA SA SMANJENOM DNEVNOM POTREBOM I PODNOENJEM PROTEINA IZ HRANE

2. Uremija- izluivanje ureje. Smanjenje nivoa ureje postie se smanjenim unosom proteina. - direktno citotoksino dejstvo proteina na tubulocite (stvaranje citokina, hemokina-inflamacija-fibroza)

3. Nasledni poremeaji enzima ciklusa uree19PROTEINIUticaj hormona na metabolizam belanevinaAnabolizam podstiu:androgeni (Pozitivan N bilans- izluivanje N urinom, stimulacija somatskog rasta dece, deponovanje proteina u tkivima-naroito kontraktilnih proteina u miiima)hormon rasta (Pozitivan N bilans- izluivanje N urinom uz nivoa Ak u krvi- ulaz Ak u elije i deponovanje proteina u tkivima. Ubrzava trasnkripciju tj. sintezu proteina) insulin ( transport Ak u elije, sintezu proteina. Stimulie RNK i time ribozomalnu aktivnost. deaminaciju Ak i katabolizam proteina. Glikoza pristupanija elijama to redukuje upotrebu Ak u energijske svrhe)T3, T4 u fiziolokim koliinama (pozitivan N bilans, dominantniji uticaj na sintezu, naroito vani kod organizma u rastu)

20PROTEINIUticaj hormona na metabolizam belanevinaKatabolizam podstiu:

glukokortikoidi (deaminacija Ak uz glukoneogenezu izluivanje N urinom, negativan N bilans. Kortizol podstie sintezu enzima glukoneogeneze, poveava i utroak Ak u elijama. U podravaju sintezu proteina-reaktanata akutne faze)

T3 i T4 u viku ( katabolizam miia-kreatinurija)

glukagon ( ugradnju Ak u proteine)

21 Analizirajui promene proteina u serumu dolazimo do podataka i o optim poremeajima belanevina u organizmu.

PROTEOMSKI pristupPOREMEAJI PROTEINA U ORGANIZMU SE ODRAAVAJU U SERUMU22PROTEINIGlavni plazmatski proteini:Albuminska frakcijaGlobulinska frakcijaFibrinogenGlavni serumski proteini:Albuminska frakcijaGlobulinska frakcija

Sav albumin i fibrinogen i 50-80% globulina nastaje u jetri, dok se ostatak globulina sintetie u limfnom tkivu23Poremeaji proteina plazme se manifestuju kao:24KvantitativniKvalitativniKVANTITATIVNI POREMEAJI ISPOLJAVAJU SE KAO:Hipoproteinemije( < 60 g/l)APSOLUTNE RELATIVNEHiperproteinemije(> 80 g/l)APSOLUTNE RELATIVNE

2526HIPOPROTEINEMIJERelativne (lane) nastaju u hemodiluciji-hipervolemija (prekomerna hidratacija, trudnoa, artefakt-krv uzeta iz vene sa infuzijom)Ne smanjuje se ukupna koliina belanevina u organizmu

Apsolutne (prave) hipoproteinemije uglavnom zbog snienja albuminske frakcije27

HIPOPROTEINEMIJE (smanjena sinteza) Nedovoljno unoenje Ak-MALNUTRICIJA- zbog raznih bolesti, bolesti GI trakta, besvesno stanje, anoreksija nervoza, trajk glau, brodolomci, zatrpani rudari, prirodne katastrofe, materijalna beda

OPTE GLADOVANJE (nedostaju sve hranljive supstance) POTHRANJENOST SA PRETENIM NEDOSTATKOM PROTEINA (proteinsko-kalorijska)

28

IL-1, TNF-,kortizol ()Insulin ()HIPOPROTEINEMIJE (smanjena sinteza)Poremeaji varenja- MALDIGESTIJAPoremeaji apsorpcije- MALAPSORPCIJA-Pankreasna ahilija, opstrukcija izvodnih kanala egzokrinog pankreasa (nedostatak proteolitikih enzima-meutim, ukoliko postoji insuficijencija pankreasa mogua je apsorpcija do 2/3 unetih proteina), -Patoloka bakterijska flora (promene na crevnim resicama, vea povrina)-Glutenska enteropatija-Inflamatorne bolesti creva-Maligniteti GITSmanjena, promenjena sinteza tj. smanjeno iskoritavanje Ak-insuficijencija jetre (od rei sufficientia - insufficientia)-albumini, faktori koagulacije, transportni proteiniImobilizacija-usporena sinteza uz poveanu brzinu katabolizma30HIPOPROTEINEMIJE (poveana razgradnja-katabolizam)Manjak nastaje kada sinteza ne moe da nadoknadi gubitak nastao razgradnjom

Katabolika reakcija pokrenuta ozledom ili infekcijom

Endokrinopatije s poveanim katabolikim efektom hormona

Kaheksija

31tumorska elijamakrofagJetra: glukoneogeneza, prot.ak.fazelipolizamiolizaglukozaTNF-, IL-1, IL-6laktatsmkLMFmitozaTNF-, IL-1, IL-6

kataboliki hormoniAkproteolitikifaktorIL-132HIPOPROTEINEMIJE (povean gubitak)Poveano gubljenje patolokim ili uobiajenim putevima: krvarenje-plazmatski proteini i hemoglobin (gubitak 1 l krvi= gubitak ~150 g Hb+ ~ 50 g plazmatskih proteina)

oteena koa- kroz rane, dekubituse, fistule, opekotine (gubitak kroz opekotine, ali i povean kataboliki odgovor-na infekciju kao i sistemski upalni odgovor)

izlivi u telesne upljine (pleuralnu, peritonealnu)-npr. ascites u cirozi jetre moe sadravati i 1/4 telesne koliine albumina33HIPOPROTEINEMIJE (povean gubitak)urinom-nefrotski sindrom

bolesti GIT-tzv. gastroenteropatije sa gubitkom belanevina

1. gubitak kroz ulcerisanu sluznicu (Kronova bolest, ulcerozni kolitis, Ca eluca, Ca kolona)2. gubitak zbog oteene sluznice, bez ulceracija (glutenska enteropatija, alergijska gastroenteropatija i dr.)

Nespecifine reakcije organizma (nekroza, veliki gnojni procesi)

34STANJA SA POVEANIM POTREBAMA PROTEINAPotrebe vee od fiziolokih uz unos proteina u fiziolokimgranicama= relativni deficit proteina

Fizioloka stanja: trudnoa, rast i razvoj, rekovalescencijaPatoloka stanja:endokrinopatije sa vikom hormona sa katabolikim efektom (glikokortikoidi, tireoidni hormoni) endokrinopatije sa manjkom hormona sa anabolikim efektom (insulin, hormon rasta) terapija sa glikokortikoidima 35PATOFIZIOLOKE POSLEDICE HIPOPROTEINEMIJE36Posledice zavise od pola, starosti, brzine nastanka i sl.37HIPERPROTEINEMIJERelativne (lane) nastaju u hemokoncentraciji-dehidratacija, artefakt prilikom vaenja krviNe poveava se ukupna koliina belanevina u organizmu

Apsolutne (prave) hiperproteinemije su ree od hipoproteinemija i mogu da nastanu samo zbog porasta -globulinske frakcije (autoimune bolesti, ciroza jetre, monoklonske gamapatije)Zato ne i kod ostalih frakcija?Jetra nikada ne stvara vie od potrebe38poremeaji meusobnog odnosa (npr. u toku inflamacije), esto su kombinovane sa hipoproteinemijamareaktanti akutne fazeA/G odnos poremeen

pojava patolokih proteina:multipli mijelomprimarna makroglobulinemijabolest tekih lanacakrioglobulinemijabenigna monoklonska gamapatijaDISPROTEINEMIJEPARAPROTEINEMIJE39METODE ODVAJANJA I ODREIVANJA SERUMSKIH PROTEINA:Biuretska metoda-ukupni proteiniElektroforeza serumskih proteina napapiru (prealbumin), albumini, 1, 2, (1, 2), -globuliniceluloznom acetatuagar - gelukapilarna elektroforezaImunoelektroforezaRadijalna imunodifuzija (RID)NefelometrijaOstale (mnogobrojne) imunometrijske metodeELEKTROFOREZA SERUMSKIH PROTEINAProteini plazme heterogena grupa supstanci u odnosu na sastav (broj, vrstu i redosled Ak), fizike i hemijske osobine i bioloku funkciju

Razliita brzina kretanja proteina u elektrinom polju

Proteini manje molekuske mase, sfernog oblika, jaeg naelektrisanja kreu se bre (izdvajanje ne na osnovu biolokih karakteristika)

40

41

42

43

Izgled trake elektroforeze na papiru

albumini 1 2 -globuliniDenzitometrijska krivulja

+-ELEKTROFOREZA NA AGAROZNOM GELU44

albumin1212

ELEKTROFOREZA- 6 frakcija

a-1 antitripsinHaptoglobinTransferina-1 kiseli glikoprotein a-2 makroglobulinHemopexinAlbuminGammaBeta-2Beta-1Alpha-2Alpha-1C3 komplement Gama-globulini 45-lipoprotein ceruloplazminAlbuminska i globulinska frakcijaAlbuminska frakcija je homogena!Retke genetske varijacije (npr. bisalbuminemija) nemaju klinikog znaajaU poremeajima dominira njihovo smanjenjeGlobulini su izuzetno heterogeni u svakom pogledu!Oni su elektroforetski nehomogeniU raznim poremeajima dominatniji je njihov porast nego snienje 46A/G indeks=1,5-1,8POREMEAJ KONCENTRACIJE ALBUMINAOdravanje onkotskog pritiska plazme, vezivanje kalcijuma, bilirubina nekonjugovanog, masnih kiselina, hormona (T3,T4, kortizol, aldosteron-"pool"), lekova"poviene" koncentracije-kod dehidracije ili kao artefakt prilikom uzorkovanja krvi Hipoalbuminemija-malnutricija, maldigestija, malapsorpcija, smanjena sinteza, povean gubitak, inflamacija, hiperkatabolika stanja, izmenjena raspodela (opekotine, insuf. jetre)Odreivanje znaajno kod insuficijencije jetre (procena funkcije hepatocita), u nefrotskom sindromu, u stanjima gubitka belanevina (hronino gladovanje, eksudativna enteropatija)Posledice: edemi (sigurno prisutni pri nivou albumina