3. defensa del anfitrión contra los tumores, inmunidad tumoral

Universidad Autónoma de Baja CaliforniaValle Dorado

Patología básica

Defensa del anfitrión contra los tumores: INMUNIDAD TUMORAL

Chaves Aguilar ArelyDominguez Cigarroa Linda E.

Garnica Alvarez EdithGil Díaz Diana D.

Preciado Lozano Luis Eduardo

Ensenada, Baja California. A Abril de 2014

Reconocimiento inmunitario

puede eliminar células tumorales

Paul Ehlirch

Vigilancia inmunitaria

Lewis Thomas

Mcfarlane Burnet

Linda Domínguez Cigarroa

Protección en el desarrollo tumoral Selección de variantes tumorales

Rechazo y detección del sistema inmune

Escapar de

¿Cuál e

s la natu

raleza

delos a

ntígenos

tumora

les?

¿Es eficaz la inmunidad

antitumoralcontra las

neoplasias espontáneas?

¿Qué sistemas efectores del anfitrión pueden

reconocer las células tumorales?

¿Pueden explotarse las reacciones

inmunitarias contra los tumores para inmunoterapia?

Clasificación #1

Clasificación #2

Clasificación #2

ANTIGENOS TUMORALESAntígenos específicos de tumores

Antígenos asociados a tumores

Estructura Molecular

Origen

Clasificación #1

Producción de anticuerpos monoclonales para aislar y

caracterizar antígenos específicos de células

tumorales

Definir antígenos que reconocen estos anticuerpos

Técnicas para reconocimiento de

antígenos por linfocitos T (LTC)

Reconocen péptidos unidos al complejo mayor de histocompatibilidad

Clases de antígenos

• Productos de genes mutados• Sobreexpresion de proteínas celulares• Antigenos tumorales producidos por virus oncógenos• Antígenos oncofetales• Glucolípidos y glucoproteínas de superficie celular alterados

PRODUCTOS DE GENES MUTADOS

Transformaciones neoplasicas

•Alteraciones geneticas

Protooncogenes y genes supresores

•Dan como resultado proteínas mutadas

Proteínas no identificadas como

propias

Vía de procesamiento del MHC para reconocimiento por T CD8+

Inestabilidad genética

Muchos genes mutados

Productos sirven de

antígenos potenciales

Sobreexpresión o expresión aberrante de proteínas celulares• Proteínas sobreexpresadas que se expresan en células tumorales

capaces de provocar respuestas inmunitarias

Melanoma

Tirosinasa

MAGEMAGE-1

37%GAGEBAGE RAGE

Mas potentes: Virus ADN latentes

Antígenos tumorales producidos por virus oncógenos

VPH VEB

Capacidad de matar células infectadas por virus

Vacunas efectivas

SISTEMA INMUNITARIO COMPETENTE

Vigilancia inmunitaria

Proteínas expresadas en niveles altos en células en desarrollo (fetales).

ANTÍGENOS ONCOFETALES

Genes silenciados en el desarrollo y se expresan en transformación maligna.

Marcadores que ayudan al diagnóstico tumoral.

Antígeno carcinoembrionario

Alfa fetoproteína

Glucolípidos y glupotroteínas de superfecie

Gangliósidos---------- GM2- GD2 -GD3

Antígenos de grupo sanguíneo

Mucinas : numerosas cadenas laterales de hidratos de carbono unidas a O y un núcleo polipetídico.

Grupos hidratos de carbono Núcleos petídicos

Desregulación en síntesis de cadenas laterales

EPITOPO ESPECIFICO

Glucolípidos y glucoproteínas de superficie celular alterados.

Foco de estudios diagnósticos y terapéuticos: CA-125 y CA-19-9 (carcinomas ováricos) MUC-1 (carcinoma de mama).

MUC-1

Epitelio ductal mamario

Expresada en forma no polarizada con nuevos epítopos de hidratos de carbono específicos del tumor.

Anticuerpos monoclonales de ratón.

Detectados por

Epítopos peptídicos para el desarrollo de vacunas.

Antígenos de diferenciación específicos del tipo celular

Específicos para estirpes o fases de diferenciación particulares de diversos tipos celulares.

Activación del

sistema inmune

Autoantígen

os normales

Dianas celulares para inmunoterapia e identificación del tejido de origen del tumor

Linfomas de tumores derivados de células B • Marcador de superficie : CD20

Anticuerpos contra

Destrucción de células B

CD20

Células madre hematopoyéticas

intactas Generación de células B

Mecanismos efectores antitumorales

• Inmunidad mediada por células domina sobre anticuerpos:

Linfocitos T cito tóxicos Células NK Macrófagos Anticuerpos

Mecanismos antitumorales

complementarios

Reactividad antitumoral

Garnica Alvarez Edith Gabriela

Linfocitos T citotóxicos

LTC CD8+:

Protector contra neoplasias asociadas a virus

En sangre e infiltrados tumorales

Generadas por inmunización con células dendríticas pulsadas con antígeno tumoral


Células NK

• Primera línea de defensa: Destruyen células tumorales sin sensibilización previa

• Activacion por IL-2 e IL-5: Pueden lisar a varios tumores

• Receptores descencadenantes son muy diversos• NKG2D: antígenos inducidos por tensión en células con

riesgo de transformación neoplásica, daños al DNA


Macrófagos

• Citotoxicidad contra células tumorales in vitro.• Utilizan mecanismos para matar a los tumores similares a los usados

para matar a los microbios o mediante secreción de TNF


Anticuerpos

• Su administración puede utilizarse como tratamiento• Anticuerpo monoclonal contra CD20 (antígeno de

células B): tratamiento de linfomas


Vigilancia y evasión inmunitaria

• Aumento de frecuencia de cánceres en anfitriones con inmunodeficiencia congénita


Individuos Inmunocompetentes: células desarrollan mecanismos de escape o evasión del sistema inmunitario.

Linfomas de células B grandes difusos (LPX)

Mecanismos

Sobre crecimiento selectivo de variantes antígeno-negativas:

eliminación de subclones muy inmunogénicos

Pérdida o reducción de la expresión de moléculas de CPH

Falta de Co estimulación Inmunosupresión

Enmascaramiento del antígeno Apoptosis de las células T cito tóxicas


Aspectos clínicos de Neoplasia

• Tumores pueden causar problemas debido a • Localización y compresión de estructuras

adyacentes• Actividad funcional• Hemorragia e infecciones• Síntomas derivados de infarto o rotura• Caquexia o consunción


Efectos locales y hormonales

• La localización es muy importante: • Adenoma: puede comprimir o destruir la glándula; insuficiencia endocrina• Neoplasia de intestino: Obstrucción

• Producción hormonal: típica en tumores benignos


Caquexia cancerosa

• Mediada por TNF producido por macrófagos• Alteracion del equilibrio entre factores

que regulan la hipertrofia muscular (IGF) y factores que regulan el catabolismo muscular • No hay tratamiento

Factores caquécticos


Caquexia

Produce

Reduccion de síntesis de proteínas al disminuir la traduccion de ARNm

Anorexia Anemia

Aumento de metabolismo basal

Supresión de apetitoDebilidad Profunda

Movilización y Catabolismo de tejido adiposos y músculo


Síndromes paraneoplasicos

Gil Diaz Diana Daniela

Son importantes de reconocer por lo siguiente:

Puede representar la manifestación mas precoz de una neoplasia oculta

Puede ser un problema clínico importante e incluso mortal

Pueden imitar una enfermedad metastásica y, por ello confundir el tratamiento.


Endocrinopatías

El síndrome de cushing es la

endocrinopatia mas frecuente.

Aproximadamente el 50 % de los individuos con

esta endocrinopatia

tienen carcinoma de

pulmón,

Presenta niveles sericos elevados

de proopiomelanoc

ortina y de corticotropina


Hipercalcemia

Se encuentran implicados dos procesos generales en este síndrome paraneoplasico, los cuales son:

1) osteolisis inducida por el cáncer, bien primario en el hueso, con mieloma múltiple, o metastasico en el hueso desde cualquier lesión primaria

2) produccion de sustancias humorales calcemicas por neoplasias extraoseas.


Un factor importante en la hipercalcemia es la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHRP)

Otros factores relacionados con hipercalcemia son IL-1 , TGF-a, TNF y dihidroxivitamina D

Los tumores asociados mas a menudo con hipercalcemia paraneoplasica son:


Síndromes paraneoplasicos neuromiopaticos

Degeneración cerebelosa cortical, una poliomiopatía

Anticuerpos vs células neuronales.


Acantosis Nigrigans

Se caracteriza por placas gris-negruzcas

de hiperqueratosis verrugosa en la piel

Relaciona con: Carcinoma gástrico, pulmonar y uterino

Mecanismo causal inmunologico.


Osteoartropatía hipertróficaSe encuentra del 1 al 10% en pacientes con carcinoma broncogeno.

Se caracteriza por:

formación de hueso nuevo periostico,

artritis de las de las articulaciones adyacentes

dedos en palillo de tambor.

.La causa de osteoartopatia hipertrofica es desconocida.


Manifestaciones vasculares y hematológica

Asociado a diversas formas de cáncer.

síndrome de trousseau(En carcinomas de páncreas o

pulmón)

La coagulación intravascular diseminada aguda (En

leucemia promielocitica aguda y el adenocarcinoma

prostático)

Endocarditis trombotica no bacteriana.


Gradación y estatificación de los tumores

Son necesarios para cuantificar:

existen sistemas para expresar, en el nivel de diferenciación (grado) y la amplitud de

diseminación (estadio)


La gradación de un cáncer se basa

en:

Existen esquemas de gradación para cada tipo de tumor maligno que varían desde dos grupos (bajo y alto grado) hasta cuatro grupos.


La estadificación de los cánceres se

basa:

El principal Sistema de estadificacion es uso es el del Comité de la Unión Americana de Estadificación del Cáncer, utiliza una clasificacion llamada sistema TNM

T (tumor) para el tumor primario.N (node) para la afectacion de ganglios linfaticos regionalesM (metastasis) para las metastasis.


T1 hasta T4 = aumento del tamaño progresivo de la lesión primaria T0 se usa para indicar una lesión in situ.

N0 = ausencia de afectación ganglionar N1 a N3= afectación de un número y una variante creciente de ganglios.

M0 = ausencia de metástasis a distancia M1 o M2= indica presencia de metástasis y cierto calculo respecto a su numero


Diagnostico de laboratorio del cáncer

Chaves Aguilar Arely

Métodos histológicos y citológicosInmunohistoquímicaCitometría de flujoDiagnóstico molecular

Métodos histológicos y citológicos

Los datos clinicos tienen un valor incalculable para el dx anatomopatologico, pero a menudo los clinicos los subestiman.

Clínica

Anatomo-patologo

Diagnostico

Cortes una fractura

Osteosarcoma


Cáncer

Métodos para obtener muestras

Evaluación de laboratorio de una lesión

Resección o biopsia

Punción aspiratoria con

agujaFrotis citológicos


lesión pequeña periferia no representativa

La muestra debe ser:oAdecuada oRepresentativaoConservada

Acciones para conservación de la muestra:


Inmersión un fijador habitual( ei. formalina)

Preservación de una porción en un fijador especial

(ei. Glutaraldehido)

Refrigeración inmediata(hormonas, receptores )

evaluación histológica en

minutos

Aspiración con aguja finaSe usa para la valoración de lesiones fácilmente palpables:mama tiroides ganglios linfáticos.

Examen citológico

Dificultades:o Tamaño pequeño de la muestrao Errores de muestreo

Fiable, rápida y útil.


Extensiones citológicas

Muestra:-interna y externa (cuello del útero) -fondo vaginal

Tripe toma cervicovaginal Se utiliza de forma generalizada para la

deteccion selectiva del carcinoma de cuello uterino

Detección: Carcinoma de cuello uterino

(in situ)


Se utiliza para la detección

carcinoma de cuello uterino

carcinoma endometrial

carcinoma broncogeno

tumores vesicales, y prostáticos

carcinomas gástricos

Diferenciación entre células: normales, displasicas y malignas

Extensiones citológicas

Frotis cervicovaginal normal

Frotis cervicovaginal anormal

Nucleos prlomorficos hipercromaticos


De gran utilidad en el diagnostico y tratamiento de neoplasias malignas:

Inmunohistoquimica

Clasificación de tumores malignos indiferenciados

Determinación de origen de los tumores metastasicos

Detección de moléculas de importancia pronostica o terapéutica

Anticuerpos especificos

IdenificacionCelulas- marcadores


Tumores difíciles de distinguir

Clasificación de los tumores malignos indiferenciados

Presencia de citoqueratinas--------apunta hacia un origen epitelial

Presencia de desmina --------neoplasias de origen muscular

Carcinomas anaplasicosLinfomas

Melanomassarcomas

Anticuerpos específicos para filamentos intermedios

Tx - pronostico


Determinación de origen de los tumores metastasicos

características clínicas Características radiológicas. Detección de antígenos especificaos

(PSA) • carcinomas de próstata

Tiroglobulina • carcinomas de tiroides


Detección de moléculas de importancia pronostica o terapéutica

Detección inmunohistoquimica: receptores de hormonas

tratamiento antiestrogenicoCélulas del cáncer de

mama

sobreexpresión de la proteína ERBB2 se confirma por FISH

amplificación de la región genómica que contiene el gen.

Canceres de mama

(estrógenos/ progesterona)

metastasis Chaves Aguilar Arely

Citometría de flujo

Determina rápida y cuantitativamente características de células individuales:

Identificación

y clasificación de tumores

anticuerposfluorescentes

moléculas y antígenos de

diferenciación

fenotipo delas células malignas.


Diagnóstico de neoplasias malignasPronóstico y conducta.Detección de enfermedad residual mínimaDiagnóstico de la predisposición hereditaria al cáncer

Diagnóstico molecular


Diagnóstico de neoplasias malignas

Proliferaciones malignas(monoclonales)

Proliferaciones benignas(policlonales)

Detección mediante PCR

Distinción

Proliferaciones benignas/malignas


Activan oncogenes

Neoplasias hematopoye

ticas

translocaciones

PCR

Técnica de FISH

Análisis citogenético

Sarcomas


Tumores de la infancia (de celulas azules)

presencia de translocación establecida mediante PCR

Confirma diagnóstico de sarcoma de Ewing

Sarcomas con translocaciones


Técnica citogenética molecular cariotipado espectral

Se basa en una tinción cromosómica en 24 colores ; detecta:

• Redistribuciones cromosómicas en las células tumorales

•Pequeñas translocaciones e inserciones enigmáticas

•Origen de cromosomas no identificados (cromosomas marcadores)


Hibridación genómica comparativa, ahora convertida más convenientemente al formato de micromatriz, • Permite el análisis de ganancias y pérdidas cromosómicas • El uso de micromatrices de también permite el análisis de

amplificaciones y deleciones genómicas


PERFILES MOLECULARES

ANTES ACTUALMENTE

Análisis de genes individuales

Expresión de todos los genes

simultáneamente+ MÉTODOSPreciado Lozano Eduardo

“MICROMATRIZ DE ADN “ (DNA microarray)

¿Qué es?...(También llamados chips de ADN).ES UNA TÉCNICA.

expresión génica en células normales concélulas cancerígenas.

Preciado Lozano Eduardo

1- Se extrae ARN del tejido normal y del tumor

2- El ADN complementario (ADNc) sintetizado de cada preparación se marca con tinciones fluorescentes.

3- Se echan gotas de ADN, ADNc del tumor y del tejido normal en la matriz para que se hibriden.

4- Los signos de hibridación se detectan usando un escáner láser, descargándolo en un ordenador para su análisis.Preciado Lozano Eduardo

Análisis con los datos…

• Agrupamiento jerárquico; comportamiento biológico del cáncer.

• Perfiles de expresión de tumores individuales con distintos pronósticos.

• firma de cada tumor.


MARCADORES TUMORALES

Sustancias que pueden encontrarse en el cuerpo de una persona con cáncer.

EJEMPLO: Proteína que se presenta en la sangre en una cantidad mayor a la normal ante la existencia de cierto tipo de cáncer.


Los marcadores tumorales…

No pueden utilizarse para el diagnóstico definitivo del cáncer.

CONTRIBUYEN!

• Detención• Eficacia del tratamiento• Aparición de una recidiva


PSAAdenocarcinoma prostático.

CEACarcinomas de colon, páncreas, estómago y mama.

AFPCarcinoma hepatocelulares

Gonadotropinas coriónica humana.Tumores testiculares.

CA-125Tumores ováricos.

InmunoglobulinasMieloma múltiple.Preciado Lozano Eduardo

Bibliografía:

Robbins y Contran(2010); Patología estructural y funcional; 8va edición, ELSEVIER, Madrid, España

3. defensa del anfitrión contra los tumores, inmunidad tumoral

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