2.7.6 個々の試験のまとめ...iii 相試験(tower 試験) 5.3.5.1-1(1) primary analysis...

349
2.7.6 個々の試験のまとめ ブリナツモマブ 1 2.7.6 個々の試験のまとめ 目次 試験番号 治験課題名 添付資料番号 報告書の種類 2.7.6.1 00103311 成人の再発/難治性 B 前駆細胞性急性リンパ性白 血病(acute lymphoblastic leukemiaALL)患者を対 象として BiTE ® 抗体であるブリナツモマブと標準化 学療法の有効性を比較検討するランダム化非盲検第 III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性 B 前駆細胞性急性リンパ性白 血病(acute lymphoblastic leukemiaALL)患者を対 象に BiTE ® 抗体ブリナツモマブの有効性及び安全性 を評価する非盲検多施設共同第 II 相試験 5.3.5.2-2(2) Secondary analysis CSR 83 2.7.6.3 MT103-206 成人の再発/難治性 B 前駆細胞性急性リンパ性白 血病患者(acute lymphoblastic leukemiaALL)を対 象として BiTE ® 抗体ブリナツモマブの有効性、安全 性及び忍容性を評価する非盲検多施設共同探索的第 II 相試験 5.3.5.2-3 Primary analysis CSR 176 2.7.6.4 20120216 成人の再発/難治性フィラデルフィア染色体陽性 Philadelphia chromosome-positivePh+)B 前駆細 胞性急性リンパ性白血病(acute lymphoblastic leukemiaALL)患者を対象として BiTE ® 抗体であ るブリナツモマブの有効性を評価する多施設共同単 群第 II 相試験(Alcantara 試験) 5.3.5.2-4 Primary analysis CSR 227 2.7.6.5 MT103-205 小児及び青年期の再発/難治性 B 前駆細胞性急性 リンパ性白血病(acute lymphoblastic leukemiaALL)患者を対象とした BiTE ® 抗体ブリナツモマブ MT103)の用量を先行して評価し、その後有効 性、安全性及び忍容性を評価する単群多施設共同第 II 相試験 5.3.5.2-5 Primary analysis CSR 264 2.7.6.6 20130320 (参考資料) 小児及び青年期の再発/難治性 B 前駆細胞性急性 リンパ性白血病(acute lymphoblastic leukemiaALL)患者を対象としたブリナツモマブの単群多施 設共同拡大アクセス試験(Rialto Study5.3.5.4-1(1) Interim analysis CSR 337 2.7.6.7 MT103-202 (参考資料) B 前駆細胞性急性リンパ性白血病(acute lymphoblastic leukemiaALL)の微小残存病変 minimal residual diseaseMRD)を有する患者を 対象に二重特異性 T 細胞誘導(BiTE ® )抗体 AMG 103 の有効性、安全性及び忍容性を検討する非盲検 多施設共同第 II 相試験 5.3.5.4-2(1) Primary analysis CSR 5.3.5.4-2(2) Supplemental CSR 350 2.7.6.8 MT103-203 (参考資料) B 前駆細胞性急性リンパ性白血病(acute lymphoblastic leukemiaALL)の微小残存病変 minimal residual diseaseMRD)を有する成人患 者を対象に BiTE ® 抗体ブリナツモマブの有効性、安 全性及び忍容性を評価する多施設共同単群検証試験 5.3.5.4-3(2) Secondary analysis CSR 371

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Page 1: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ ブリナツモマブ 1

2.7.6 個々の試験のまとめ

目次

項 試験番号 治験課題名 添付資料番号

報告書の種類

2.7.6.1 00103311 成人の再発/難治性 B 前駆細胞性急性リンパ性白

血病(acute lymphoblastic leukemia:ALL)患者を対

象として BiTE®抗体であるブリナツモマブと標準化

学療法の有効性を比較検討するランダム化非盲検第

III 相試験(TOWER 試験)

5.3.5.1-1(1) Primary

analysis CSR

9

2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性 B 前駆細胞性急性リンパ性白

血病(acute lymphoblastic leukemia:ALL)患者を対

象に BiTE®抗体ブリナツモマブの有効性及び安全性

を評価する非盲検多施設共同第 II 相試験

5.3.5.2-2(2) Secondary

analysis CSR

83

2.7.6.3 MT103-206 成人の再発/難治性 B 前駆細胞性急性リンパ性白

血病患者(acute lymphoblastic leukemia:ALL)を対

象として BiTE®抗体ブリナツモマブの有効性、安全

性及び忍容性を評価する非盲検多施設共同探索的第

II 相試験

5.3.5.2-3 Primary

analysis CSR

176

2.7.6.4 20120216 成人の再発/難治性フィラデルフィア染色体陽性

(Philadelphia chromosome-positive:Ph+)B 前駆細

胞性急性リンパ性白血病(acute lymphoblastic leukemia:ALL)患者を対象として BiTE®抗体であ

るブリナツモマブの有効性を評価する多施設共同単

群第 II 相試験(Alcantara 試験)

5.3.5.2-4 Primary

analysis CSR

227

2.7.6.5 MT103-205 小児及び青年期の再発/難治性 B 前駆細胞性急性

リンパ性白血病(acute lymphoblastic leukemia:ALL)患者を対象とした BiTE®抗体ブリナツモマブ

(MT103)の用量を先行して評価し、その後有効

性、安全性及び忍容性を評価する単群多施設共同第

II 相試験

5.3.5.2-5 Primary

analysis CSR

264

2.7.6.6 20130320 (参考資料)

小児及び青年期の再発/難治性 B 前駆細胞性急性

リンパ性白血病(acute lymphoblastic leukemia:ALL)患者を対象としたブリナツモマブの単群多施

設共同拡大アクセス試験(Rialto Study)

5.3.5.4-1(1) Interim analysis

CSR

337

2.7.6.7 MT103-202 (参考資料)

B 前駆細胞性急性リンパ性白血病(acute lymphoblastic leukemia:ALL)の微小残存病変

(minimal residual disease:MRD)を有する患者を

対象に二重特異性 T 細胞誘導(BiTE®)抗体 AMG 103 の有効性、安全性及び忍容性を検討する非盲検

多施設共同第 II 相試験

5.3.5.4-2(1) Primary

analysis CSR 5.3.5.4-2(2)

Supplemental CSR

350

2.7.6.8 MT103-203 (参考資料)

B 前駆細胞性急性リンパ性白血病(acute lymphoblastic leukemia:ALL)の微小残存病変

(minimal residual disease:MRD)を有する成人患

者を対象に BiTE®抗体ブリナツモマブの有効性、安

全性及び忍容性を評価する多施設共同単群検証試験

5.3.5.4-3(2) Secondary

analysis CSR

371

Page 2: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ ブリナツモマブ 2

項 試験番号 治験課題名 添付資料番号

報告書の種類

2.7.6.9 MT103-208 (参考資料)

再発/難治性びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫

(diffuse large B-cell lymphoma:DLBCL)患者を対

象に二重特異性 T 細胞誘導(BiTE®)抗体ブリナツ

モマブの有効性及び安全性を評価する非盲検多施設

共同探索的第 II 相試験

5.3.5.4-4 Primary analysis

amendment CSR

396

2.7.6.10 MT103-104 (参考資料)

成人の再発非ホジキンリンパ腫(non-Hodgkin's lymphoma:NHL)患者を対象に二重特異性 T 細胞

結合抗体 MT103 の持続投与の忍容性及び安全性を

検討した非盲検多施設共同第 I 相試験

5.3.5.4-5(1) Complete full

CSR 5.3.5.4-5(2)

Supplemental CSR

423

2.7.6.11 20130265 日本人再発/難治性 B 前駆細胞性急性リンパ性白

血病(acute lymphoblastic leukemia:ALL)患者を対

象としたブリナツモマブの第 Ib/II 相試験(Horai 試験)

5.3.5.2-1 Interim analysis

CSR

453

Page 3: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ ブリナツモマブ 3

表 1 臨床試験一覧表

試験の 種類

試験番号 (実施国又は

地域)

試験報告書

添付場所 試験の目的

試験デザイン及

び対照の種類被験薬、投与方法、投与経路、投与期間 被験者数

健康被験者又は

患者の診断名

試験の 進行状況

第 III 相試験

00103311 (海外)

5.3.5.1-1(1) 5.3.5.1-1(2) 5.3.5.1-1(3) 5.3.5.1-1(4)

ブリナツモマ

ブの有効性及

び安全性を標

準化学療法と

比較評価

ランダム化、多

施設共同、非盲

検、標準化学療

法対照

ブリナツモマブ 寛解導入期(2 サイクル): 1 サイクル目の Day 1~Day 7 に 9 g/day、Day 8~Day 29 及び 2 サイクル目に 28 g/day を持続点滴静

脈内投与。4 週間投与 + 2 週間休薬を 1 サイクル

とする。 地固め療法期: 28 g/day を最大 3 サイクル投与。4 週間投与 + 2 週間休薬を 1 サイクルとする。 維持期: 28 g/day を最大 4 サイクル投与。4 週間投与 + 8 週間休薬を 1 サイクルとする。 対照薬 以下のいずれかのレジメンを施行: · フルダラビン、シタラビン及び顆粒球コロニ

ー刺激因子 · 高用量シタラビン · 高用量メトトレキサートを含む併用療法 · クロファラビン又はクロファラビンを含むレ

ジメン

ブリナツモマブ

群:271 例 標準化学療法

群:134 例

成人の再発/難

治性フィラデル

フィア染色体陰

性 B 前駆細胞性

急性リンパ性白

血病

終了

第 II 相 試験

MT103-211 (海外)

5.3.5.2-2(1) 5.3.5.2-2(2) 5.3.5.2-2(3)

有効性、安全

性、PK 及び

薬力学の評価

多施設共同、非

盲検、単群、

2 ステージ(+ 1 ステージ(拡

張)+ 追加評価

コホート)

1 サイクル目の Day 1~Day 7 に 9 g/day、Day 8~Day 29 及び 2 サイクル目以降に 28 g/day を持続点

滴静脈内投与。4 週間投与 + 2 週間休薬を 1 サイ

クルとし、最大 5 サイクル又は 8 サイクル(再投

与最大 3 サイクル含む)まで投与。

225 例 成人の再発/難

治性フィラデル

フィア染色体陰

性 B 前駆細胞性

急性リンパ性白

血病

終了

Page 4: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ ブリナツモマブ 4

表 1 臨床試験一覧表(続き)

試験の 種類

試験番号 (実施国又は

地域)

試験報告書

添付場所 試験の目的

試験デザイン

及び対照の種類被験薬、投与方法、投与経路、投与期間 被験者数

健康被験者又は

患者の診断名

試験の 進行状況

第 II 相 試験

MT103-206 (海外)

5.3.5.2-3

有効性、安全

性、PK 及び

薬力学の評価

多施設共同、非

盲検、単群、用

量設定、2 ステ

ージ

ステージ 1: · コホート 1:投与期間中 15 μg/m2/day を持続点

滴静脈内投与 · コホート 2a:1 サイクル目の Day 1~Day 7 に

5 μg/m2/day、Day 8~Day 29 及び 2 サイクル目

以降に 15 μg/m2/day を持続点滴静脈内投与。 · コホート 2b:1 サイクル目の Day 1~Day 7 に

5 μg/m2/day、Day 8~Day 14 に 15 μg/m2/day、Day15~Day 29 及び 2 サイクル目以降に

30 μg/m2/day を持続点滴静脈内投与。 4 週間投与 + 2 週間休薬を 1 サイクルとし、最大

5 サイクル又は 8 サイクル(再投与最大 3 サイク

ル含む)まで投与。 ステージ 2: · 1 サイクル目の Day 1~Day 7 に 5 μg/m2/day、

Day 8~Day 29 及び 2 サイクル目以降に

15 μg/m2/day を持続点滴静脈内投与。4 週間投

与 + 2 週間休薬を 1 サイクルとし、最大 5 サ

イクル又は 8 サイクル(再投与最大 3 サイク

ル含む)まで投与。

36 例 成人の再発/難

治性 B 前駆細胞

性急性リンパ性

白血病

終了

第 II 相 試験

20120216 (海外)

5.3.5.2-4

有効性、安全

性及び PK の

評価

多施設共同、非

盲検、単群、

2 ステージ

寛解導入期(2 サイクル): 1 サイクル目の Day 1~Day 7 に 9 g/day、Day 8~Day 29 及び 2 サイクル目に 28 g/day を持続点滴静

脈内投与。4 週間投与 + 2 週間休薬を 1 サイクル

とする。 地固め療法期: 28 g/day を最大 3 サイクル投与。4 週間投与 + 2 週間休薬を 1 サイクルとする。

45 例 成人の再発/難

治性フィラデル

フィア染色体陽

性 B 前駆細胞性

急性リンパ性白

血病

終了

Page 5: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ ブリナツモマブ 5

表 1 臨床試験一覧表(続き)

試験の 種類

試験番号 (実施国又は

地域)

試験報告書

添付場所 試験の目的

試験デザイン

及び対照の種類被験薬、投与方法、投与経路、投与期間 被験者数

健康被験者又は

患者の診断名

試験の 進行状況

第 I/II 相 試験

MT103-205 (海外)

5.3.5.2-5

推奨用量決

定、有効性、

安全性、PK及び薬力学の

評価

多施設共同、非

盲検、単群、

2 パート

第 I 相パート: 5~30 g/m2/day を漸増投与; · 投与期間中 5、15 又は 30 g/m2/day を持続点

滴静脈内投与。 · 1 サイクル目の Day 1~Day 7 に

15 g/m2/day、Day 8~Day 29 及び 2 サイクル

目以降に 30 g/m2/day を持続点滴静脈内投

与。 4 週間投与 + 2 週間休薬を 1 サイクルとし、最大

5 サイクルまで投与。 第 I 相 PK 拡大パート及び第 II 相パート: 5-15 g/m2/day(推奨用量);1 サイクル目の Day 1~Day 7 に 5 g/m2/day、Day 8~Day 29 及び 2 サ

イクル目以降に 15 g/m2/day を持続点滴静脈内投

与。4 週間投与 + 2 週間休薬を 1 サイクルとし、

最大 5 サイクル又は 8 サイクル(再投与最大 3 サ

イクル含む)まで投与。

93 例 (第 I 相パート

[PK 拡大パー

ト含む]:

49 例、第 II 相パート:44 例)

小児及び青年期

の再発/難治性

B 前駆細胞性急

性リンパ性白血

終了

拡大アク

セス試験

20130320 (海外) (参考資料)

5.3.5.4-1(1) 5.3.5.4-1(2)

安全性及び有

効性の評価 多施設共同、非

盲検、単群 寛解導入期(2 サイクル): 1 サイクル目の 1 週目に 5 g/m2/day、その後 3 週

間及び 2 サイクル目に 15 g/m2/day を持続点滴静

脈内投与。4 週間投与 + 2 週間休薬を 1 サイクル

とする。 地固め療法期: 15 g/m2/day を最大 3 サイクル投与。4 週間投与 + 2 週間休薬を 1 サイクルとする。

20 例 小児及び青年期

の再発/難治性

B 前駆細胞性急

性リンパ性白血

継続中

第 II 相 試験

MT103-202 (海外) (参考資料)

5.3.5.4-2(1) 5.3.5.4-2(2)

有効性、安全

性、薬力学及

び PK の評価

多施設共同、非

盲検、単群 1 サイクル目に 15 g/m2/day を持続点滴静脈内投

与。2 サイクル目以降、15 g/m2/day を投与又は

30 g/m2/day へ増量投与。4 週間投与 + 2 週間休薬

を 1 サイクルとし、最大 5 サイクル又は 7 サイク

ルまで投与。

21 例 成人の再発/難

治性 B 前駆細胞

性急性リンパ性

白血病

終了

Page 6: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ ブリナツモマブ 6

表 1 臨床試験一覧表(続き)

試験の 種類

試験番号 (実施国又は

地域)

試験報告書

添付場所 試験の目的

試験デザイン

及び対照の種類被験薬、投与方法、投与経路、投与期間 被験者数

健康被験者又は

患者の診断名

試験の 進行状況

第 II 相 試験

MT103-203 (海外) (参考資料)

5.3.5.4-3(1) 5.3.5.4-3(2)

有効性、安全

性、PK 及び

薬力学の評価

多施設共同、非

盲検、単群 15 g/m2/day を 1 サイクル以上、最大 4 サイクル持

続点滴静脈内投与。4 週間投与 + 2 週間休薬を

1 サイクルとする。

116 例 成人の B 前駆細

胞性急性リンパ

性白血病

継続中

第 II 相 試験

MT103-208 (海外) (参考資料)

5.3.5.4-4

有効性、安全

性、薬力学及

び PK の評価

多施設共同、非

盲検、単群、

2 ステージ

ステージ 1: · コホート 1:1 サイクル目の 1 週目に

9 μg/day、2 週目に 28 μg/day、3~8 週目に

112 μg/day を持続点滴静脈内投与。4 週間休薬

後、112 μg/day を 4 週間投与する 2 サイクル

目継続可能。また、1 サイクル目と同用量を

8 週間再投与可能。 · コホート 2:112 μg/day を 1 サイクル目の 1~

8 週目まで投与。4 週間休薬後、112 μg/day を

4 週間投与する 2 サイクル目継続可能。ま

た、112 μg/day を 8 週間再投与可能。 ステージ 2: 1 サイクル目の 1 週目に 9 μg/day、2 週目に

28 μg/day、3~8 週目に 112 μg/day を持続点滴静脈

内投与。4 週間休薬後、112 μg/day を 4 週間投与す

る 2 サイクル目継続可能。また、1 サイクル目と

同用量を 8 週間再投与可能。

25 例 成人の再発/難

治性びまん性大

細胞型 B 細胞リ

ンパ腫

終了

Page 7: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ ブリナツモマブ 7

表 1 臨床試験一覧表(続き)

試験の 種類

試験番号 (実施国又は

地域)

試験報告書

添付場所 試験の目的

試験デザイン

及び対照の種類被験薬、投与方法、投与経路、投与期間 被験者数

健康被験者又は

患者の診断名

試験の進行

状況

第 I 相 試験

MT103-104 (海外) (参考資料)

5.3.5.4-5(1) 5.3.5.4-5(2)

安全性、PK、

薬力学、最大

耐用量及び有

効性の評価

多施設共同、非

盲検、単群 · 0.5 µg/m2/day 又は 1.5 µg/m2/day を 4 週間又は

8 週間持続点滴静脈内投与(ステロイド併

用) · 5 µg/m2/day を 4 週間又は 8 週間持続点滴静脈

内投与。 · 15 µg/m2/day を 4 週間又は 8 週間持続点滴静脈

内投与(Day 1 から 15 µg/m2/day 投与、Day 1 は 5 µg/m2/day 投与、又は Day 1 は

5 µg/m2/day から 15 µg/m2/day へ漸増投与) · 30 µg/m2/day を 4 週間又は 8 週間持続点滴静脈

内投与(Day 1 から 30 µg/m2/day 投与、又は

Day 1 は 5 µg/m2/day から 30 µg/m2/day へ漸増

投与) · 60 µg/m2/day を 4 週間又は 8 週間持続点滴静脈

内投与(Day 1 から 60 µg/m2/day 投与[ステロ

イド併用含む]、Day 1~Day 7 まで

5 µg/m2/day を投与し Day 8 から 60 µg/m2/day投与[Pentosan polysulfate SP54®併用含む]、

又は Day 1~Day 7 まで 15 µg/m2/day を投与し

Day 8 から 60 µg/m2/day 投与)。 · 60 µg/m2/day を 4 週間又は 8 週間持続点滴静脈

内投与(Day 1~Day 7 に 5 µg/m2/day、Day 8~Day 14 に 15 µg/m2/day、Day 15 から

60 µg/m2/day 投与[びまん性大細胞型 B 細胞

リンパ腫:DLBCL 患者を含み、DLBCL 患者

内でデキサメタゾン併用含む]) · 90 µg/m2/day を 4 週間又は 8 週間持続点滴静脈

内投与

76 例 成人の再発非ホ

ジキンリンパ腫

終了

Page 8: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ ブリナツモマブ 8

表 1 臨床試験一覧表(続き)

試験の 種類

試験番号 (実施国又は

地域)

試験報告書

添付場所 試験の目的

試験デザイン

及び対照の種類被験薬、投与方法、投与経路、投与期間 被験者数

健康被験者又は

患者の診断名

試験の 進行状況

第 Ib/II 相 試験

20130265 (日本)

5.3.5.2-1 最大耐用量及

び推奨用量決

定、安全性、

有効性、PK及び薬力学の

評価

多施設共同、非

盲検、単群、

2 パート

第 Ib 相パート: · 1 サイクル目の Day 1~Day 7 に 9 g/day、Day

8~Day 29 及び 2 サイクル目以降に 28 g/dayを持続点滴静脈内投与(成人)。

· 1 サイクル目の Day 1~Day 7 に 5 g/m2/day、Day 8~Day 29 及び 2 サイクル目以降に

15 g/m2/day を持続点滴静脈内投与(小児)。 4 週間投与 + 2 週間休薬を 1 サイクルとし、最大

5 サイクル投与。 第 II 相パート: · 1 サイクル目の Day 1~Day 7 に 9 g/day、Day

8~Day 29 及び 2 サイクル目以降に 28 g/day(推奨用量)を持続点滴静脈内投与(成

人)。4 週間投与 + 2 週間休薬を 1 サイクル

とし、最大 5 サイクル投与。

35 例 (第 Ib 相パー

ト: 5 例[成人] 9 例[小児]、

第 II 相パート:

21 例[成人])

成人及び小児の

再発/難治性 B前駆細胞性急性

リンパ性白血病

第 Ib 相パー

ト:終了 第 II 相パー

ト:継続中

Page 9: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 9

2.7.6.1 00103311 試験【評価資料:5.3.5.1-1(1)】

治験の標題:成人の再発/難治性 B 前駆細胞性急性リンパ性白血病(acute lymphoblastic

leukemia:ALL)患者を対象として BiTE®抗体であるブリナツモマブと標準化学療法の有効性を比較

検討するランダム化非盲検第 III 相試験(TOWER 試験)

1. 試験デザイン及び計画の要約

1.1 実施国及び実施施設数

アジア、オーストラリア、欧州、中南米及び北米の 21 カ国、101 施設

1.2 治験期間

治験開始日:2014 年 1 月 3 日(最初の被験者の組入れ日)

データカットオフ日:2016 年 1 月 4 日(主要解析)

総括報告書作成日:20 年 月 日

1.3 開発のフェーズ

第 III 相

1.4 目的

1.4.1 主要目的

全生存期間(overall survival:OS)に対するブリナツモマブの効果を標準治療(standard of care:

SOC)である化学療法と比較評価する。

1.4.2 副次目的

ブリナツモマブ投与による血液学的効果を標準化学療法と比較評価する。

ブリナツモマブ投与による無イベント生存期間(event-free survival:EFS)を標準化学療法と比

較評価する。

ブリナツモマブ投与による微小残存病変(minimal residual disease:MRD)奏効を標準化学療法

と比較評価する。

European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire(EORTC

QLQ)-C30 を用いて、患者報告アウトカム、全般的健康/QoL に対するブリナツモマブの効果

を推定する。

ブリナツモマブを投与された被験者における同種造血幹細胞移植(hematopoietic stem cell

transplantation:HSCT)の実施率及び HSCT 実施後 100 日目までの死亡率を標準化学療法と比較

評価する。

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 10

ブリナツモマブの安全性を標準化学療法と比較評価する。

1.4.3 探索的目的

ブリナツモマブの有効性及び安全性における曝露反応関係を評価する。

Acute Lymphoblastic Leukemia Symptom Scale(ALLSS)を用いて ALL 症状の有無を評価する。

ブリナツモマブに対する治療抵抗性を予測する可能性のある腫瘍 DNA の変異を評価する。

1.5 治験方法

本治験のデザイン及び治療の概略を図 2.7.6.1-1 に、評価スケジュールを表 2.7.6.1-1 に示す。

本ランダム化非盲検第 III 相試験は、ブリナツモマブの有効性及び安全性を標準化学療法と比較評

価する目的で設計された。成人の再発/難治性 B 前駆細胞性 ALL 患者を、ブリナツモマブ又はあら

かじめ規定した 4 種類の標準化学療法レジメンのうち、治験担当医師が選択したレジメンのいずれ

かに 2:1 の割合でランダムに割り付けた。同意取得時の評価に従い、年齢(35 歳未満又は 35 歳以

上)、救援療法歴(あり又はなし)、及び同種 HSCT 歴(あり又はなし)による層別ランダム化を

行った。

本治験は、最長 3 週間のスクリーニング/治験実施前期間(pre-phase period)、ブリナツモマブ

又は標準化学療法(あらかじめ規定した 4 種類のレジメンから治験担当医師がいずれかを選択)の

いずれかを 2 サイクル投与する寛解導入期間、治験実施計画書に規定された治療を最大 3 サイクル

追加する地固め療法期間、及び治験実施計画書に規定された治療を最長 12 カ月間追加する維持期間

で構成された。治験実施計画書に規定された治療の最終投与 30 日後に実施する安全性追跡調査来院

及び長期追跡調査期間も設けた。

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 11

BM = bone marrow; HSCT = hematopoietic stem cell transplantation; SOC = standard of care. a The prephase period during screening was permitted for the administration of dexamethasone to reduce tumor burden and the incidence of tumor lysis syndrome and cytokine release syndrome. b Subjects who were eligible to receive allogeneic HSCT at any time after cycle 1 were required to discontinue protocol-specified therapy and complete a safety follow-up visit before the transplant was performed. These subjects continued to be followed during the long-term safety follow-up period. c Standard of care chemotherapy options are described in CSR Section 8.5.1.2.

Source: CSR Figure 8-1

図 2.7.6.1-1 00103311 試験デザイン及び試験治療の概略図

Screening/Pre-Phasea

(< 21 days)

Randomization2:1

(Blinatumomab vs SOC

chemotherapy)

Blinatumomab Inductionb

Blinatumomab Consolidationb

Blinatumomab Maintanenceb

Safety & Long term

Follow-upb

< 5% BM

blasts

< 5% BM

blasts

SOC chemotherapy

Inductionb,c

SOC chemotherapy

Consolidationb,c

SOC chemotherapy Maintanenceb.c

Safety & Long term

Follow-upb

< 5% BM

blasts

< 5% BM

blasts

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 12

表 2.7.6.1-1 評価スケジュール

Page 1 of 2

ALLSS = Acute Lymphoblastic Leukemia Symptom Scale; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; EORTC QLQ = European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire; FU = follow-up; HAMA = human anti-mouse antibodies; SFU = safety follow-up. A All procedures completed on Day 1, were to be completed before the initiation of protocol-specified therapy. B Vital signs (ie, systolic/diastolic blood pressure, pulse rate, and respirations) and temperature collected every 12 hours during cycle 1, day 1 (D1) and day 2 (D2), once daily on D1 and D2 for each subsequent cycle. Vital signs collected at cycle 1, day 8 (D8) only if dose step was performed and the SFU visit. C Height and weight performed pre-dose at baseline only. Weight performed at SFU visit only.

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 13

表 2.7.6.1-1 評価スケジュール(続き) Page 2 of 2

D Screening lumbar puncture for cerebrospinal fluid analysis was to be performed within 21 days prior to randomization. Intrathecal central nervous system prophylaxis was to be performed within 10 days prior to Cycle 1 D1.

E A sample was to be provided for hematological and minimal residual disease (MRD) assessment at the central lab. Bone marrow aspirate/biopsy was to be performed at the SFU visit for cytomorphology only, if the subject ended treatment for any other reason than relapse. If a subject has not relapsed by day 29 (D29) of their last treatment cycle, bone marrow aspirate for cytomorphology only was to be performed every 3 months until relapse.

e D29 bone marrow aspirate/biopsy for MRD on cycles 1 and 2 only. Subsequent D29 bone marrow aspirate/biopsy was for cytomorphology only on every treatment cycle. F Coagulation included international normalised ratio and partial thromboplastin time. G Screening chemistry, hematology, creatinine clearance, and pregnancy test within 7 days of Cycle 1 D1. Calculation of creatinine clearance only required if screening creatinine was ≥ 1.5 upper limit of normal. H Lymphocyte subsets were to be collected at baseline before first dose and at the SFU visit. If B cells have not recovered (number of CD 19-positive cells is ≥ 90 per μL) at the SFU visit lymphocyte subsets were to be collected 6 months after the SFU visit. I Immunoglobulin (IgG) samples were to be collected pre-dose at baseline (Cycle 1 Day 1), at D29 ± 8 days of each treatment cycle, and the SFU visit. J Anti-blinatumomab antibody and HAMA samples were collected before first dose on D1 only in subjects who were randomized to receive blinatumomab.

Anti-blinatumomab antibody samples were also collected on D29 after the completion of cycle 2, and at the SFU visit. K Two pharmacokinetic (PK) samples were to be collected: 1) Cycle 1 D2, and 2) Cycle 1 D15. Both PK samples were to be taken during the infusion and at the same time as the other blood samples scheduled for that day. L Biomarker blood sample collected at baseline before first dose only. M Blinatumomab arm only; subject writing sample was to be completed in the morning and evening on D1 and D2, then once daily for each cycle and at SFU visit. N Concomitant medication documentation during long term follow-up period was limited to only anti-leukemic treatments. O Subjects who did not respond to or relapsed after protocol-specified therapy and were being followed in long term follow-up were to only undergo a telephone contact to determine survival status by either the research investigational site or treating physician and collection of anti-leukemic treatment concomitant medications. Bone marrow and hematology assessments were required only for subjects who remain in remission. P EORTC QLQ C30 and ALLSS were to be completed on D1, D8, D15, and D29 during Cycle 1; D1, D15, and D29 during each consolidation cycle, and at the SFU visit. EORTC QLQ C30 and ALLSS were not to be collected during the maintenance period (cycle 6-9) or in the long-term follow-up period. Q Refer to Section 9 in CSR 16.1.1 for adverse event/serious adverse event reporting guidelines. R In the case of treatment interruptions which did not result in the initiation of a new cycle (ie, < 7 days), all assessments were to be completed according to the number of active days on treatment. S SFU visit was to occur prior to HSCT or any non-protocol specified anticancer therapy. T Subjects were to participate in long-term follow-up until the 330th death was reported.

Source: CSR 16.1.1

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 14

1.6 被験者数

目標組入れ被験者数

約 400 例

主要解析時の組入れ被験者数

計 405 例(標準化学療法群:134 例、ブリナツモマブ群:271 例)

1.7 診断及び適格性の主な基準

本治験に組入れ可能な被験者は、18 歳以上のフィラデルフィア染色体陰性 B 前駆細胞性 ALL 患

者とし、

- 初回寛解導入療法又は救援療法で難治性と判断された

- 初回寛解期間 12 カ月以内に再発し、未治療であった

- 2 回以上再発し、未治療であった

- 同種 HSCT 実施後に再発した

のいずれかに該当し、かつ骨髄中の芽球率が 5%超及び米国東海岸がん臨床試験グループ

(Eastern Cooperative Oncology Group:ECOG)の performance status が 2 以下である患者とした。

重要な除外基準は、重要な中枢神経系(central nervous system:CNS)の症状の現病歴がある患

者、CNS 浸潤が判明している又は疑われる患者とした。

1.8 被験薬、用量及び投与方法

1.8.1 治験薬

ブリナツモマブは、無菌、防腐剤無添加、白色から灰白色の凍結乾燥粉末剤として単回使用のガ

ラスのバイアルで供給され、滅菌水で溶解後に静脈内投与された。

寛解導入及び地固め療法期間中は、ブリナツモマブを定速で持続点滴静脈内(continuous

intravenous:cIV)投与し、4 週間投与後 2 週間休薬を 1 サイクルとした。維持期間中は、ブリナツ

モマブを定速で cIV 投与し、4 週間投与後 8 週間休薬した。寛解導入期間の 1 サイクル目は、ブリナ

ツモマブを初回用量として最初の 7 日間のみ 9 g/day を投与し、Day 8(第 2 週)から Day 29(第

4 週)までは 28 g/day を投与(用量増量)した。その後のすべてのサイクルにおける 4 週間の cIV

投与は 28 g/day を投与した。

1.8.2 対照治療

標準化学療法にランダム割付けされた被験者に対して、あらかじめ規定した以下の 4 種類の標準

化学療法レジメンのうち、治験担当医師が選択したレジメンのいずれかを施行した。治療開始後は

レジメンを変更しなかった。有害事象又はその他の安全性上の理由により、可能な場合には用量調

整が行われた。

フルダラビン、シタラビン及び顆粒球コロニー刺激因子(fludarabine, cytarabine, and granulocyte

colonystimulating factor[filgrastim]:FLAG)

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 15

高用量シタラビン(high dose Ara-C[cytarabine]:HiDAC)

高用量メトトレキサート(high-dose methotrexate:HDMTX)を含む併用療法

クロファラビン又はクロファラビンを含むレジメン

1.9 治療期間

初回投与日から長期追跡調査期間まで治験実施計画書に従って治験を終了した被験者において

は、治験終了までの全期間は約 22~25 カ月であった。OS はイベント観察型の評価項目であり、要

件を満たした被験者に対して維持療法を行ったため、治験参加期間は被験者ごとに異なっていた。

1.10 治験の評価項目

1.10.1 主要有効性評価項目

OS

1.10.2 主な副次有効性評価項目

投与開始後 12 週以内の完全寛解(complete remission:CR)

投与開始後 12 週以内の CR/造血機能の部分的な回復を伴う完全寛解(complete remission with

partial hematologic recovery:CRh*)/造血機能の回復が不十分な完全寛解(complete remission

with incomplete hematologic recovery:CRi)

EFS

1.10.3 副次有効性評価項目

CR 持続期間

CR/CRh*/CRi 持続期間

投与開始後 12 週以内の MRD 奏効

EORTC QLQ-C30 を用いた全般的健康及び QoL スケールにおいて、ベースラインから 10 点低下

するまでの期間、又は EFS イベント発生までの期間

ブリナツモマブ投与あり又はなしの場合の同種 HSCT 実施率

1.10.4 副次安全性評価項目

有害事象発現率

同種 HSCT 実施後 100 日目までの死亡率

抗ブリナツモマブ抗体発現率

規定のバイタルサイン及び臨床検査パラメータの変化

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 16

1.10.5 探索的評価項目

ブリナツモマブの定常状態での血清中濃度(concentration at steady state:Css)

評価時点の ALLSS スコア

ブリナツモマブに対する治療抵抗性を予測する可能性のある腫瘍 DNA の変異

1.11 統計手法

全死亡例数(330 例)の 75%(248 例)が発生した時点で実施した 2 回目の中間解析において、有

効性を示す結果が得られたため、主要解析を実施した。

症例数の設定根拠

FAS において、330 例の死亡を観測したとき、2:1 の割付け比率でハザード比を 0.70 と仮定する

と、全体の有意水準を 0.05 とする両側ログランク検定の検出力は約 85%であった。330 例の死亡

を観察するためには約 400 例の組入れが必要であり、対照群の OS の中央値は 4.2 カ月と想定され

た。なお、300 例の死亡を観測したときでは、検出力は約 80%に減少する。

解析対象集団

有効性の主要解析は、ランダムに割り付けられたすべての被験者を対象として実施し、割り付け

られた投与群に基づいて解析した(FAS)。安全性の主要解析は、治験実施計画書に規定されたい

ずれかの治療が行われたすべての被験者を含む安全性解析対象集団を用いて実施し、実際に行われ

た治療に従って解析した。PK の解析は、ブリナツモマブが投与され、PK 用検体が一つ以上採取さ

れたすべての被験者を対象として実施した。

消費及び階層検定の手順

統計解析計画書に従って、本治験の最終解析では全体で = 0.05 にて両側検定を行った。最終解

析は以下の 3 つのシナリオのいずれかが発生した時点での実施を予定していた:1)臨床試験データ

ベースで 330 例目の死亡が報告された時点、2)死亡の報告が 300~329 例のみの場合、最後の被験

者のランダム割付けの 12 カ月後、又は 3)治験期間が最後の被験者のランダム化から 12 カ月を超

えた場合、300 例目の死亡が報告された時点。全体の有意水準を維持するため、主要評価項目及び

主な副次評価項目の統計的検定は以下の階層構造に従うよう計画された:1)OS:2)CR:3)CR/

CRh*/CRi:4)EFS。その他、すべての評価項目について有意性検定を実施する場合は記述的なも

のとした。

統計解析計画書に従い、中間/主要解析時の副次有効性評価項目の検定は記述的と考えるべきで

あった。ただし、中間/主要解析のデータカットオフ時点までにすべての被験者が副次有効性評価

項目のための評価期間に達していたことから、CR 及び CR/CRh*/CRi の情報時間は 100%に達し

ていた。そのため、最終解析における CR 率及び CR/CRh*/CRi 率の更新は予定しなかった。した

がって、CR/CRh*/CRi の解析は最終解析とみなすことができ、 = 0.05 を使用した。

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 17

主要評価項目の解析

OS は、ランダム化から理由を問わない死亡日までの期間とした。生存している被験者について

は、生存が確認できた最終日、又は生存が確認できた最終日がデータカットオフ日より後の場合は

データカットオフ日で打ち切りとした。

主要評価項目である OS について、層別ランダム化因子により両側層別ログランク検定を用いて

検定し、ブリナツモマブ群の OS が標準化学療法群と比較して優れているか否かを判断した。追加

解析として、層別 Cox 回帰モデルによるハザード比及び 95% CI、投与群別の Kaplan-Meier(KM)

曲線(Kalbfleisch and Prentice、1980)及び四分位数(Brookmeyer and Crowley、1982)の推定を行っ

た。また、以下の感度分析を行った。

感度分析 1:治験実施計画書に規定された治療が行われたすべての被験者(安全性解析対象集

団)。

感度分析 2:FAS の OS において、同種 HSCT 実施時点で打ち切りとする。

感度分析 3:音声自動応答システム(Interactive Voice Response System:IVRS)ではなく、症例報

告書からの層別データを使用。

感度分析 4:治療脱落が発生しやすい治療後期の治療差に対する重みを減らすため、層別 Gehan-

Wilcoxon 検定。

感度分析 5:Branson and Whitehead(2002)法に基づき、drop-in(すなわち、標準化学療法にラン

ダム割付けされた被験者に対し、後にブリナツモマブを投与)の影響による潜在的な偏りに対し、

結果を調整。

主な副次評価項目の解析

CR は、骨髄中の芽球率が 5%以下、ALL のエビデンスがなく、末梢血球数が完全に回復(血小板

数 10 万/µL 超かつ ANC 1,000/µL 超)と定義した。CRh*は、骨髄中の芽球率が 5%以下、ALL のエ

ビデンスがなく、末梢血球数が部分的に回復(血小板数 5 万/µL 超かつ ANC 500/µL 超)と定義し

た。CRi は、骨髄中の芽球率が 5%以下、ALL のエビデンスがなく、末梢血球数の回復が不十分(血

小板数 10 万/µL 超又は ANC 1,000/µL 超)と定義した。

CR 及び CR/CRh*/CRi に対する治療の効果を、層別ランダム化因子で調整した両側 Cochran-

Mantel-Haenszel 検定を用いて検定した。また、各投与群の CR に達した被験者の割合を正確な 2 項

分布に基づく 95% CI を用いて要約した(Clopper CJ and Pearson、1934)。さらに、以下の感度分析

を行った。

感度分析 1:治験実施計画書に規定された治療が行われたすべての被験者(安全性解析対象集

団)。

感度分析 2:投与開始後 12 週以内における評価可能なベースライン後の ALL の評価結果がある

被験者。

感度分析 3:IVRS ではなく、症例報告書からの層別データを使用。

EFS は、ランダム化から CR/CRh*/CRi 達成後の再発が示唆された ALL の評価日又は死亡日の

いずれか早い方の日までの期間とした。投与開始後 12 週以内に CR/CRh*/CRi に達しなかった場

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 18

合、EFS を 1 日として評価した。生存し、再発が認められない場合は、最終の ALL の評価日で打ち

切りとした。最終の ALL の評価日がデータカットオフ日より後の場合は、データカットオフ日で打

ち切りとした。

EFS に対する治療の効果を、両側層別ログランク検定を用いて検定した。EFS の記述的解析とし

て、層別 Cox 回帰モデルによるハザード比及び 95% CI、KM 曲線及び四分位数の推定を行った。ま

た、以下の感度分析を行った。

感度分析 1:イベントが観察された/打ち切りが起こった実際の日付に基づく。

感度分析 2:治験実施計画書に規定された治療が行われたすべての被験者(安全性解析対象集

団)。

感度分析 3:ベースライン後の ALL の評価結果が一つ以上ある被験者。

感度分析 4:同種 HSCT 実施時点で打ち切りとする。

感度分析 5:IVRS ではなく、症例報告書からの層別データを使用。

中間解析

外部の独立データモニタリング委員会が、全死亡例数の約 50%及び 75%が発生した時点で正式な

中間解析を計 2 回実施し、OS を評価した。早期有効中止の基準は、O’Brien-Fleming(1979)型の

消費関数に基づいた。死亡例数が厳密に 165 例(50%)及び 248 例(75%)になった時点で中間解

析を実施した場合、対応する P 値の棄却限界値は、1 回目の中間解析では 0.0031、2 回目の中間解析

では 0.0183、最終解析では 0.044 であった。

PK

PK 解析は、ブリナツモマブが投与されたすべての被験者を対象として実施した。1 サイクル目の

Day 8 及び Day 15 におけるすべての被験者の血清中濃度を、記述統計量を用いて要約した。

統計モデルを用いて曝露反応関係を評価し、その結果を総括報告書の最終版に示すこととした。

安全性

安全性解析は安全性解析対象集団を用いて記述的に行い、ブリナツモマブの投与及び曝露、有害

事象、併用薬、臨床検査値、バイタルサイン並びに抗体検査について解析した。

2. 結果の要約

全死亡例数(330 例)の 75%(248 例)が発生した時点で実施した 2 回目の中間解析において、有

効性を示す結果が得られたため、主要解析を実施した。2 回目の中間解析において、P 値は 0.011 で

あり、OS の統計的有意性の検定についてあらかじめ規定した閾値である 0.0183 を下回っており、

有効性が示唆されたことから、データモニタリング委員会は 20 年 月 日に治験の有効中止を

提言した。その後、20 年 月 日、アムジェン社は規制当局に対し、データモニタリング委員会

の提言及びアムジェン社による治験の早期中止の決定を通知した。20 年 月 日にはすべての規

制当局に対して治験の長期追跡調査を早期に中止したことを通知した。主要解析及びデータモニタ

リング委員会による解析のデータカットオフ日は 2016 年 1 月 4 日であった。データカットオフ日前

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 19

に収集されたデータで、データモニタリング委員会による解析では収集されていなかったものを含

むデータの完全なスナップショットを保証するため、データクリーニングを追加で実施した。主要

解析のデータセットでは 251 例の死亡が報告され(すなわち情報時間 76.1%)、O’Brien-Fleming

(1979)型の消費関数に基づく P 値の棄却限界値(すなわち統計的有意性の閾値)は 0.0194 とな

った。

2.1 被験者の内訳

被験者の内訳を表 2.7.6.1-2 に示す。

データカットオフ時点(2016 年 1 月 4 日)までに 405 例が標準化学療法群又はブリナツモマブ群

にランダムに割り付けられ(FAS)、376 例に治験実施計画書に規定された治療が行われた(安全性

解析対象集団)。ランダム割付けされた 405 例のうち、134 例が標準化学療法群に割り付けられ、

271 例がブリナツモマブ群に割り付けられた。このうち、標準化学療法群 25 例(18.7%)及びブリ

ナツモマブ群 4 例(1.5%)の計 29 例は治験薬が投与されなかった。投与されなかった理由は「被験

者の希望」が最も多かった(標準化学療法群 22 例、ブリナツモマブ群 1 例)。

データカットオフ時点で、68.9%(405 例中 279 例)の被験者が治験を中止していた。31.1%

(405 例中 126 例)の被験者が治験を継続中であり、5.4%(405 例中 22 例)の被験者がブリナツモ

マブの投与を継続中であった。治験中止の理由は「死亡」が 60.5%(405 例中 245 例)で最も多く、

標準化学療法群では 63.4%(134 例中 85 例)及びブリナツモマブ群では 59.0%(271 例中 160 例)で

あった。

治験薬が投与された 376 例(標準化学療法群 109 例、ブリナツモマブ群 267 例)のうち、354 例

(標準化学療法群 109 例、ブリナツモマブ群 245 例)が投与中止となった。投与中止の理由は「治

験実施計画書に規定された基準の要件を満たしたため」が最も多かった(66.4%、405 例中

269 例)。これらの要件のうち、投与中止の理由として最も多かったのは「同種 HSCT を受ける意

思があるため」であった(標準化学療法群 23.1%[31 例]、ブリナツモマブ群 21.8%[59 例])。

表 2.7.6.1-2 被験者の内訳(FAS)

SOC Chemotherapy

n (%) Blinatumomab

n (%) Total n (%)

Subjects randomizeda 134 (100.0) 271 (100.0) 405 (100.0) Subjects who never received investigational product 25 (18.7) 4 (1.5) 29 (7.2)

Adverse event 2 (1.5) 0 2 (0.5) Subject request 22 (16.4) 1 (0.4) 23 (5.7) Deathb 1 (0.7) 2 (0.7) 3 (0.7) Protocol-specified criteriab 0 1 (0.4) 1 (0.2)

Premature end of induction from progression without prior CR/CRh*/CRi 0 1 (0.4) 1 (0.2)

Study completion accounting Subjects continuing studyb 33 (24.6) 93 (34.3) 126 (31.1) Subjects who discontinued study 101 (75.4) 178 (65.7) 279 (68.9)

Withdrawal of consent from study 15 (11.2) 14 (5.2) 29 (7.2)

脚注は表最終ページに記載した。 Page 1 of 2

Page 20: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 20

表 2.7.6.1-2 被験者の内訳(FAS)(続き)

SOC Chemotherapy

n (%) Blinatumomab

n (%) Total n (%)

Subjects who discontinued study (continued) Decision by sponsor 1 (0.7) 3 (1.1) 4 (1.0) Lost to follow-up 0 1 (0.4) 1 (0.2) Deathc 85 (63.4) 160 (59.0) 245 (60.5)

Page 2 of 2

CR = complete remission; CRh* = complete remission with partial hematologic recovery; CRi = complete remission with incomplete hematologic recovery; SOC = standard of care.

Subjects who continued protocol-specified therapy at data cutoff date of 04 January 2016. a Included 29 subjects who were never treated. This subset of subjects included those subjects who were randomized but were never treated. b These subjects were in the safety follow-up period or still being treated at the time of the data cutoff date. c Six additional subjects withdrew consent and were determined to have subsequently died (2 in SOC chemotherapy arm and 4 in blinatumomab arm).

Note: Two separate case report forms were used for end-of-treatment and end-of-study. Therefore, the number of subjects who continued or discontinued the study does not match.

Source: CSR Table 9-2

2.2 人口統計学的特性及びその他の特性

ベースライン時の人口統計学的特性及びその他の特性をそれぞれ表 2.7.6.1-3 及び表 2.7.6.1-4 に示

す。

ランダム割付けされた 405 例(FAS)において、性別は男性(59.0%)の割合が多く、人種は白人

が大半(84.0%)であった。年齢の中央値(範囲)は 37.0 歳(18~80 歳)であり、88.1%の被験者

が 65 歳未満であった。ベースライン時の人口統計学的特性は、投与群間で均衡がとれていた。

226 例(55.8%)に 1 回以上の救援療法歴があり、305 例(75.3%)で骨髄中の芽球率が 50%以上

であり、140 例(34.6%)に同種 HSCT 歴があった。ベースライン時のその他の特性は、投与群間で

均衡がとれていた。

表 2.7.6.1-3 ベースライン時の人口統計学的特性(FAS)

SOC Chemotherapy

(N=134) Blinatumomab

(N=271) Total

(N=405) Sex - n (%)

Male 77 (57.5) 162 (59.8) 239 (59.0) Female 57 (42.5) 109 (40.2) 166 (41.0)

Ethnicity - n (%) Hispanic/Latino 11 (8.2) 26 (9.6) 37 (9.1) Not Hispanic/Latino 122 (91.0) 243 (89.7) 365 (90.1) Unknown 1 (0.7) 2 (0.7) 3 (0.7)

Race - n (%) American Indian or Alaska Native 1 (0.7) 4 (1.5) 5 (1.2) Asian 9 (6.7) 19 (7.0) 28 (6.9) Black (or African American) 3 (2.2) 5 (1.8) 8 (2.0) Multiple 0 2 (0.7) 2 (0.5)

Native Hawaiian or Other Pacific Islander, Other, White 0 1 (0.4) 1 (0.2) Asian, Black (or African American) 0 1 (0.4) 1 (0.2)

脚注は表最終ページに記載した。 Page 1 of 2

Page 21: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 21

表 2.7.6.1-3 ベースライン時の人口統計学的特性(FAS)(続き)

SOC Chemotherapy

(N=134) Blinatumomab

(N=271) Total

(N=405) Race - n (%) (continued)

Native Hawaiian or Other Pacific Islander 1 (0.7) 1 (0.4) 2 (0.5) Other 8 (6.0) 12 (4.4) 20 (4.9) White 112 (83.6) 228 (84.1) 340 (84.0)

Age (years) Mean 41.1 40.8 40.9 SD 17.3 17.1 17.2 Median 37.0 37.0 37.0 Quartile 1, quartile 3 26.0, 58.0 25.0, 54.0 26.0, 56.0 Minimum, maximum 18, 78 18, 80 18, 80

Age group - n (%) < 35 years 60 (44.8) 124 (45.8) 184 (45.4) 35 to 54 years 33 (24.6) 80 (29.5) 113 (27.9) 55 to 64 years 26 (19.4) 34 (12.5) 60 (14.8) 65 years 15 (11.2) 33 (12.2) 48 (11.9)

Geriatric age group - n (%) < 65 years 119 (88.8) 238 (87.8) 357 (88.1) 65 years 15 (11.2) 33 (12.2) 48 (11.9) 75 years 2 (1.5) 10 (3.7) 12 (3.0)

Page 2 of 2

SOC = standard of care.

Source: CSR Table 9-6

表 2.7.6.1-4 ベースライン時のその他の特性(FAS)

SOC Chemotherapy

(N=134) Blinatumomab

(N=271) Total

(N=405) SOC chemotherapy regimens – n (%)

FLAG anthracycline 56 (41.8) Not applicable 56 (13.8) High-dose methotrexate 30 (22.4) Not applicable 30 (7.4) Clofarabine 26 (19.4) Not applicable 26 (6.4) HiDAC 22 (16.4) Not applicable 22 (5.4)

Eastern Cooperative Group Status - n (%) 0 52 (38.8) 96 (35.4) 148 (36.5) 1 61 (45.5) 134 (49.4) 195 (48.1) 2 20 (14.9) 41 (15.1) 61 (15.1) Unknown 1 (0.7) 0 1 (0.2)

B-cell precursor subtype - n (%) Pro-B-ALL 15 (11.2) 30 (11.1) 45 (11.1) Pre-B-ALL 49 (36.6) 124 (45.8) 173 (42.7) C-ALL 29 (21.6) 47 (17.3) 76 (18.8) B-ALL with recurrent genetic abnormality 18 (13.4) 28 (10.3) 46 (11.4) Unknown 23 (17.2) 42 (15.5) 65 (16.0)

MRD status following 1st line treatment – n (%) Negative (< 10-4) 32 (23.9) 64 (23.6) 96 (23.7) Positive ( 10-4) 29 (21.6) 59 (21.8) 88 (21.7) Unknown 73 (54.5) 148 (54.6) 221 (54.6)

Time to CR following 1st line treatment – n (%) Early ( 4 weeks) 40 (29.9) 77 (28.4) 117 (28.9) Late (> 4 weeks) 53 (39.6) 98 (36.2) 151 (37.3) Refractory 26 (19.4) 49 (18.1) 75 (18.5) Unknown 15 (11.2) 47 (17.3) 62 (15.3)

脚注は表最終ページに記載した。 Page 1 of 3

Page 22: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 22

表 2.7.6.1-4 ベースライン時のその他の特性(FAS)(続き)

SOC Chemotherapy

(N=134) Blinatumomab

(N=271) Total

(N=405) Primary refractory – n (%)

Yes 27 (20.1) 46 (17.0) 73 (18.0) No 106 (79.1) 225 (83.0) 331 (81.7) Unknown 1 (0.7) 0 1 (0.2)

Refractory to salvage treatment – n (%) Yes 34 (25.4) 87 (32.1) 121 (29.9) No 99 (73.9) 182 (67.2) 281 (69.4) Unknown 1 (0.7) 2 (0.7) 3 (0.7)

First relapse with remission duration < 12 months – n (%) Yes 49 (36.6) 109 (40.2) 158 (39.0) No 85 (63.4) 161 (59.4) 246 (60.7) Unknown 0 1 (0.4) 1 (0.2)

In untreated second or greater relapse – n (%) Yes 21 (15.7) 46 (17.0) 67 (16.5) No 113 (84.3) 225 (83.0) 338 (83.5)

Relapse after alloHSCT – n (%) Yes 45 (33.6) 91 (33.6) 136 (33.6) No 88 (65.7) 180 (66.4) 268 (66.2) Unknown 1 (0.7) 0 1 (0.2)

Prior alloHSCT - n (%) Yes 46 (34.3) 94 (34.7) 140 (34.6) No 87 (64.9) 176 (64.9) 263 (64.9) Unknown 1 (0.7) 1 (0.4) 2 (0.5)

Key ALL entry criterion - n (%) Refractory to primary or salvage therapy 54 (40.3) 115 (42.4) 169 (41.7) In first relapse with first remission < 12 months 37 (27.6) 76 (28.0) 113 (27.9) In untreated second or greater relapse (if none of the above) 16 (11.9) 32 (11.8) 48 (11.9) Relapsed after alloHSCT (if none of the above) 27 (20.1) 46 (17.0) 73 (18.0) No criteria met 0 2 (0.7) 2 (0.5)

Maximum of central/local bone marrow blasts - n (%) 5% 0 0 0 > 5 to < 10% 7 (5.2) 9 (3.3) 16 (4.0) 10 to < 50% 23 (17.2) 60 (22.1) 83 (20.5) 50% 104 (77.6) 201 (74.2) 305 (75.3) Unknown 0 1 (0.4) 1 (0.2)

Maximum central/local bone marrow blasts (%) n 134 270 404 Mean 70.5 70.0 70.2 SD 28.8 29.3 29.1 Median 83.0 81.0 81.0 Quartile 1, quartile 3 50.0, 94.0 47.0, 93.0 50.0, 93.0 Minimum, maximum 6, 100 6, 100 6, 100

CD19 status – n (%) Positive 114 (85.1) 220 (81.2) 334 (82.5) Partial positive 8 (6.0) 11 (4.1) 19 (4.7) Weak positive 0 3 (1.1) 3 (0.7) Negative 3 (2.2) 4 (1.5) 7 (1.7) Not evaluable 5 (3.7) 11 (4.1) 16 (4.0) Unknown 4 (3.0) 22 (8.1) 26 (6.4)

脚注は表最終ページに記載した。 Page 2 of 3

Page 23: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 23

表 2.7.6.1-4 ベースライン時のその他の特性(FAS)(続き)

SOC Chemotherapy

(N=134) Blinatumomab

(N=271) Total

(N=405) B cell: T cell ratio - n (%)

< 0.125 32 (23.9) 101 (37.3) 133 (32.8) 0.125 51 (38.1) 144 (53.1) 195 (48.1) Unknown 51 (38.1) 26 (9.6) 77 (19.0)

Page 3 of 3

ALL = acute lymphoblastic leukemia; alloHSCT = allogeneic hematopoietic stem cell transplantation; CR = complete remission; FLAG = fludarabine, cytarabine, and granulocyte colony-stimulating factor (filgrastim); HiDAC = high dose Ara-C; MRD = minimal residual disease; SOC = standard of care.

Source: CSR Table 9-7

2.3 有効性の結果

2.3.1 主要評価項目の結果

主要評価項目の OS について、投与群別の KM 曲線を図 2.7.6.1-2 に示す。また、OS の主要解析及

び感度分析の要約を表 2.7.6.1-5 に、投与群別の KM 曲線(同種 HSCT 実施時点で打ち切り)を

図 2.7.6.1-3 に示す。

FAS における OS の中央値(95% CI)は、標準化学療法群で 4.0 カ月(2.9~5.3 カ月)及びブリナ

ツモマブ群で 7.7 カ月(5.6~9.6 カ月)であった。投与群間のハザード比(95% CI)は 0.71(0.55~

0.93)であり、ブリナツモマブ群でハザード率の 29%の減少(OS の改善)が示された。この OS の

改善は統計的に有意(層別ログランク検定で P=0.012)であり、Lan-DeMets 法(1983)における

O’Brien-Fleming(1979)型の消費関数に基づく P 値の棄却限界値である 0.0194(情報時間の割合

76.1%、予定死亡例数 330 例中 251 例より導出)を下回っていた。

OS に対する感度分析の結果は、いずれも、OS の主要解析の結果と一致していた。

また、Cox 回帰分析により、年齢、救援療法歴及び同種 HSCT 歴による OS の部分集団解析を行

った結果、すべての部分集団に対してハザード比が 1 未満であり、ブリナツモマブ群で治療効果が

高いことが示唆された。

Page 24: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 24

SOC = standard of care.

Source: CSR Figure 10-1

図 2.7.6.1-2 全生存期間の Kaplan-Meier 曲線(FAS)

表 2.7.6.1-5 全生存期間(主要解析及び感度分析)

SOC Chemotherapy

(N=134) Blinatumomab

(N=271) Treatment Difference

Primary analysis with all randomized subjects (FAS; CSR Table 14-4.5.1)a Events - n (%) 87 (64.9) 164 (60.5) - Censored - n (%) 47 (35.1) 107 (39.5) - Stratified log-rank testb - - -

p-value - - 0.012 Stratified hazard ratioc - - 0.71

(95% CI) - - (0.55, 0.93) Follow-up time (months)d,e - - -

Median 11.8 11.7 - Quartile 1, quartile 3 8.2, 14.2 7.5, 16.4 - Minimum, maximum 0.0, 21.4 0.7, 23.1 -

Sensitivity analysis 1: Subjects who were treated (safety analysis set; CSR Table 14-4.5.2) Stratified log-rank testb - - -

p-value - - 0.009 Stratified hazard ratioc - - 0.69

(95% CI) - - (0.52, 0.91) Sensitivity analysis 2: Based on FAS and OS was censored at the time of alloHSCT (CSR Table 14-4.5.3)

Stratified log-rank testb - - - p-value - - 0.004

Stratified hazard ratioc - - 0.66 (95% CI) - - (0.50, 0.88)

Sensitivity analysis 3: Use of stratification values from case report forms for FAS (CSR Table 14-4.5.4) Stratified log-rank testb - - --

p-value - - 0.002 Stratified hazard ratioc - - 0.66

(95% CI) - - (0.51, 0.87)

脚注は表最終ページに記載した。 Page 1 of 2

Page 25: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 25

表 2.7.6.1-5 全生存期間(主要解析及び感度分析)(続き)

SOC Chemotherapy

(N=134) Blinatumomab

(N=271) Treatment Difference

Sensitivity analysis 4: With Gehan-Wilcoxon test (CSR Table 14-4.5.5) Stratified Gehan-Wilcoxon testb - - -

p-value - - 0.028 Stratified hazard ratioc - - 0.71

(95% CI) - - (0.55, 0.93)

Page 2 of 2

alloHSCT = allogenic hematopoietic stem cell transplantation; OS = overall survival; SOC = standard of care; - = not applicable. a A total of 251 deaths were reported from any cause; a total of 245 subjects discontinued the study because they died. b Stratification factors: age (< 35 years; 35 years), prior salvage therapy and prior alloHSCT (yes; no). c The hazard and hazard ratio estimates were obtained from the Cox Proportional Hazard Model. A hazard ratio < 1.0 indicated a lower average event rate and longer survival time for blinatumomab relative to SOC chemotherapy. d Time to censoring measured follow-up time by reversing the status indicator for censored and events. e Months are calculated as days from randomization date to event/censor date, divided by 30.5.

Source: CSR Table 10-1

HSCT = hematopoietic stem cell transplantation; SOC = standard of care.

Source: CSR Figure 14-4.1.3

図 2.7.6.1-3 全生存期間の Kaplan-Meier 曲線(同種 HSCT 実施時点で打ち切り)(FAS)

2.3.2 主な副次評価項目の結果

血液学的寛解(CR 及び CR/CRh*/CRi)

投与群ごとの投与開始後 12 週以内の寛解(CR、CR/CRh*/CRi)を表 2.7.6.1-6 に示す。

血液学的寛解率は、ブリナツモマブ群が標準化学療法群と比較して高く、ブリナツモマブ群及び

標準化学療法群の CR 率はそれぞれ 33.6%(271 例中 91 例)及び 15.7%(134 例中 21 例)

(P<0.001)並びに CR/CRh*/CRi 率はそれぞれ 43.9%(271 例中 119 例)及び 24.6%(134 例中

33 例)(P<0.001)であった。CR 率及び CR/CRh*/CRi 率のいずれも、投与群間で統計的に有意

差が認められた。

感度分析の結果は、いずれも、FAS における結果と一致していた。

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 26

投与開始後 12 週以内の CR 率及び CR/CRh*/CRi 率について部分集団解析を行った結果、救援

療法歴のある被験者及び同種 HSCT 歴のある被験者は、それぞれの治療歴のない被験者と比較し

て、いずれも標準化学療法群に対するブリナツモマブ群のオッズ比が高かった。

表 2.7.6.1-6 治験実施計画書に規定された治療に割り付けられた被験者における投与開始後 12 週

以内の寛解(主要解析及び感度分析)

SOC Chemotherapy

(N=134) Blinatumomab

(N=271) Treatment Difference

Primary analysis based on all randomized subjects (FAS; CSR Table 14-4.1.1) Complete remission - n (%) 21 (15.7) 91 (33.6) 17.9

(95% CI) (10.0, 23.0) (28.0, 39.5) (9.6, 26.2) p-valuea < 0.001

CR/CRh*/CRi - n (%) 33 (24.6) 119 (43.9) 19.3 (95% CI) (17.6, 32.8) (37.9, 50.0) (9.9, 28.7) p-valuea < 0.001

Sensitivity analysis 1: based on subjects who were treated (SAF; CSR Table 14-4.1.2) Complete remission - n (%) 21 (19.3) 91 (34.1) 14.8

(95% CI) (12.3, 27.9) (28.4, 40.1) (5.5, 24.2) p-valuea 0.002

CR/CRh*/CRi - n (%) 33 (30.3) 119 (44.6) 14.3 (95% CI) (21.8, 39.8) (38.5, 50.8) (3.8, 24.8) p-valuea 0.007

Sensitivity analysis 2: best response in subjects with postbaseline assessment (FAS; CSR Table 14-4.1.3) Complete remission - n (%) 21 (30.4) 91 (44.8) 14.4

(95% CI) (19.9, 42.7) (37.9, 51.9) (1.6, 27.2) p-valuea 0.013

CR/CRh*/CRi - n (%) 33 (47.8) 119 (58.6) 10.8 (95% CI) (35.6, 60.2) (51.5, 65.5) (-2.8, 24.4) p-valuea 0.063

Sensitivity analysis 3: use of stratification values from case report forms for FAS (CSR Table 14-4.1.4) Complete remission - n (%) 21 (15.7) 91 (33.6) 17.9

(95% CI) (10.0, 23.0) (28.0, 39.5) (9.6, 26.2) p-valuea < 0.001

CR/CRh*/CRi - n (%) 33 (24.6) 119 (43.9) 19.3 (95% CI) (17.6, 32.8) (37.9, 50.0) (9.9, 28.7) p-valuea < 0.001

CR = complete remission; CRh* = complete remission with partial hematologic recovery; CRi = complete remission with incomplete hematologic recovery; HSCT = hematopoietic stem cell transplantation; SAF = safety analysis set; SOC = standard of care. a The Cochran-Mantel-Haenszel test was used to determine statistical significance after adjusting for stratification factors of age (< 35 years vs 35 years), and prior salvage therapy and prior allogeneic HSCT (yes vs no).

Source: CSR Table 10-3

無イベント生存期間(EFS)

EFS の投与群別の KM 曲線を図 2.7.6.1-4 に示す。また、EFS の主要解析及び感度分析の要約を

表 2.7.6.1-7 に示す。

イベント(無効、再発、全死因死亡等)の発現率は、標準化学療法群(88.8%)がブリナツモマ

ブ群(77.1%)と比較して高かった。層別 Cox 回帰モデルを用いてブリナツモマブ群の EFS を標準

化学療法群と比較したときのハザード比(95% CI)は、0.55(0.43~0.71)であり、層別ログランク

検定の結果、P<0.001 であった。しかし、いずれの投与群でも被験者の半数以上が CR/CRh*/CRi

に達しなかったことから、EFS の中央値は両投与群とも 1 日(四捨五入で 0 カ月)であった。

Page 27: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 27

EFS に対する感度分析の結果は、主要解析の結果と一致していた。

EFS について部分集団解析を行った結果、同種 HSCT 歴(P=0.012)以外、年齢及び救援療法歴と

投与群との間に統計的に有意な交互作用は認められなかった。

NE = not estimable; SOC = standard of care.

Source: CSR Figure 10-3

図 2.7.6.1-4 無イベント生存期間の Kaplan-Meier 曲線(FAS)

表 2.7.6.1-7 無イベント再発期間(FAS 及び感度分析)

Results Event-free Survival

Primary analysis (based on scheduled time of all randomized subjects): stratified hazard ratio: 0.55, p<0.001 (stratified log-rank test)

Sensitivity analysis 1 (based on actual dates of all randomized subjects): stratified hazard ratio: 0.60, p<0.001 (stratified log-rank test)

Sensitivity analysis 2: (based on scheduled time of dosed subjects only): stratified hazard ratio: 0.62, p<0.001 (stratified log-rank test)

Sensitivity analysis 3: (based on scheduled time of subjects with non-missing post-baseline disease assessments): stratified hazard ratio: 0.60, p=0.004 (stratified log-rank test)

Sensitivity analysis 4: (based on scheduled time and censoring at time of alloHSCT): stratified hazard ratio: 0.52, p<0.001 (stratified log-rank test)

Sensitivity analysis 5: (based on CRF stratification): stratified hazard ratio: 0.50, p<0.001 (stratified log-rank test)

alloHSCT = allogeneic hematopoietic stem cell transplantation; CRF = case report form.

Source: CSR Table 10-6

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 28

2.3.3 その他の副次評価項目の結果

CR 及び CR/CRh*/CRi 持続期間

最良効果として CR に達した 112 例のうち、49 例にイベントが発生し、63 例は打ち切りとなっ

た。CR の持続期間(イベント発生までの期間)の中央値は、標準化学療法群で 7.8 カ月(95% CI:

2.2~19.0 カ月)、ブリナツモマブ群で 8.3 カ月(95% CI:5.7~10.7 カ月)であった。最良効果とし

て CR/CRh*/CRi に達した 152 例のうち、75 例にイベントが発生し、77 例は打ち切りとなった。

CR/CRh*/CRi の持続期間(イベント発生までの期間)の中央値は、標準化学療法群で 4.6 カ月

(95% CI:1.8~19.0 カ月)、ブリナツモマブ群で 7.3 カ月(95% CI:5.8~9.9 カ月)であった。

MRD 奏効

MRD 奏効は、ポリメラーゼ連鎖反応又はフローサイトメトリーで測定した MRD 量が 10-4未満と

定義した。

計 235 例で MRD の評価が行われ、ベースライン後の評価可能な結果が得られた。この 235 例の

うち、130 例(標準化学療法群 33 例、ブリナツモマブ群 97 例)は CR/CRh*/CRi にも達してい

た。90 例(標準化学療法群 16 例[48.5%]、ブリナツモマブ群 74 例[76.3%])が MRD 奏効を

得、投与群間の差は 27.8%でブリナツモマブ群の方が高かった(95% CI:8.8%~46.8%)。68 例が

MRD の完全寛解(MRD が検出下限未満と定義)に達した。標準化学療法群では 10 例(30.3%)及

びブリナツモマブ群では 58 例(59.8%)が MRD の完全寛解に達し、投与群間の差は 29.5%でブリ

ナツモマブ群の方が高かった(95% CI:11.0%~48.0%)。

同種 HSCT 実施率

ベースライン後に同種 HSCT を受けた被験者の割合は、両投与群で同程度であり、標準化学療法

群では 23.9%(134 例中 32 例)、ブリナツモマブ群では 24.0%(271 例中 65 例)であった。投与開

始後 12 週以内に CR/CRh*/CRi に達し、同種 HSCT 実施前に抗がん療法を実施しなかった被験者

の割合は、標準化学療法群で 9.0%(134 例中 12 例)、ブリナツモマブ群で 14.0%(271 例中 38 例)

であった。

同種 HSCT 実施後 100 日目までの死亡率

同種 HSCT 実施後 100 日目までの死亡率(95% CI)は、標準化学療法群では 0%(推定不能)、

ブリナツモマブ群では 12.4%(4.8%~29.9%)であった。

2.3.4 探索的評価項目の結果

ALLSS スコア及び治療抵抗性を予測する DNA 変異の解析は、本主要解析の時点で終了していな

かった。これらの解析は最終解析に含める。ブリナツモマブの Cssを 2.4 項に示す。

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 29

2.4 薬物動態の結果

1 サイクル目において、ブリナツモマブを cIV 投与したときのブリナツモマブの定常状態での血

清中濃度(Css)及びクリアランス(CL)を表 2.7.6.1-8 に示す。

ブリナツモマブの用量を 1 サイクル目の最初の 7 日間のみ 9 g/day とし、1 サイクル目の残りの

3 週間及び 2 サイクル目以降に 28 g/day としたとき、1 サイクル目のブリナツモマブの Cssの平均値

(SD)はそれぞれ 211(413) pg/mL 及び 592(553) pg/mL であった。ブリナツモマブの Cssの平

均値は用量比例的に上昇し、3.1 倍の用量増加で Cssは 2.81 倍上昇した。CL の平均値(SD)は

3.63(3.12) L/hr であり、経時的な変化はなかった。

表 2.7.6.1-8 1 サイクル目におけるブリナツモマブ cIV 投与時のブリナツモマブの定常状態での血

清中濃度(Css)及びクリアランス(PK 解析対象集団)

Summary Statistic 9 µg/day

Css (pg/mL) 28 µg/day

Css (pg/mL) Clearance

(L/hr) N 156 191 222 Mean 211 592 3.63 SD 413 553 3.12 Minimum 50.0 51.0 0.157 Median 122 447 2.82 Maximum 4400 4450 22.9 CV% 195.6 93.4 86.0 Geometric mean 139 431 2.73 Geometric mean CV% 84.9 96.6 89.7

cIV = continuous intravenous; Css = steady state concentration; CV = coefficient of variation.

Note: Clearance was estimated with dose-normalized Css.

Source: CSR Table 11-1

人口統計学的特性ごとの部分集団におけるブリナツモマブの CL を探索的に解析した結果、ブリ

ナツモマブの CL は年齢、体重、人種又は性別による影響を受けないことが示唆された。探索的解

析の結果の要約を表 2.7.6.1-9 に示す。

表 2.7.6.1-9 人口統計学的特性ごとの部分集団における 1 サイクル目の cIV 投与時のブリナツモマ

ブ血清クリアランスの平均値(SD)(PK 解析対象集団)

Demographic Subgroup n Clearance

(L/hr) Age (years) 18 to 35 102 3.83 (3.16)

36 to 64 94 3.71 (3.38) 65 26 2.56 (1.34)

Weight (kg) 39.0 to 44.9 8 3.43 (3.28) 45.0 to 49.9 8 2.52 (1.41) 50.0 to 99.9 184 3.70 (3.15)

100 19 3.67 (3.57) Race Asian 15 3.86 (4.07)

Black 5 2.31 (1.61) White 187 3.63 (3.05) Othera 15 3.74 (3.43)

脚注は表最終ページに記載した。 Page 1 of 2

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 30

2.7.6.1-9 人口統計学的特性ごとの部分集団における 1 サイクル目の cIV 投与時のブリナツモマブ

血清クリアランスの平均値(SD)(PK 解析対象集団)(続き)

Demographic Subgroup n Clearance

(L/hr) Sex male 129 3.99 (3.48)

female 93 3.12 (2.45)

Page 2 of 2

Note: The minimum weight observed was 39.0 kg.

cIV = continuous intravenous. a Other race = American Indian or Alaska Native (n=3), Native Hawaiian or Pacific Islander (n=1), multiple races (n=2), and other racial groups (n=9).

Source: CSR Table 11-2

曝露反応解析は総括報告書の最終版に示すこととした。

2.5 安全性の結果

安全性評価項目の主要解析は、データカットオフ日である 2016 年 1 月 4 日までに得られたデータ

を用いて、投与されたすべての被験者(安全性解析対象集団)に基づいて実施した。同種 HSCT 実

施後 100 日目までの死亡率は本治験の安全性評価項目としたが、結果を 2.3.3 項に示した。

2.5.1 治験薬の曝露

ブリナツモマブの投与期間の中央値は 54.1 日(範囲:0~258 日)であった。開始されたサイクル

数の中央値は 2.0 サイクル(範囲:1~9 サイクル)であった。計 27 例(10.1%)で 6 サイクル以上

が開始され、3 例(1.1%)が 9 サイクルのブリナツモマブ投与を終了した。被験者への累積投与量

(各静注投与時間に各静注投与量を乗じて算出)の平均値(SD)は、1591.0 g(1543.5 g)であっ

た。標準化学療法の投与期間の中央値は 1.0 サイクル(範囲:1~4 サイクル)であった。

標準化学療法群の 7 例(5.2%;109 例中 7 例)及びブリナツモマブ群の 4 例(1.5%;267 例中

4 例)が、治験実施計画書に規定された治療を終了後、長期追跡期間中にブリナツモマブを投与さ

れた。投与期間の中央値(範囲)は標準化学療法群では 3.7 カ月(1.2~6.8 カ月)、ブリナツモマブ

群では 8.3 カ月(3~13 カ月)であった。

初回投与から最終投与日までの投与中断期間を含めた総曝露(人年)は、標準化学療法群では

14.8 人年であったのに対し、ブリナツモマブ群では 89.0 人年であった。

2.5.2 有害事象

2.5.2.1 有害事象の要約

有害事象は ICH MedDRA バージョン 18.1 を用いてコード化し、重症度は有害事象共通用語規準

(Common Terminology Criteria for Adverse Events:CTCAE)第 4.03 版に基づき判断した。

試験治療下で発現した有害事象(treatment-emergent adverse event:TEAE)の要約を

表 2.7.6.1-10 に示す。

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 31

ほぼすべての被験者に TEAE が 1 件以上発現した。TEAE の発現率は、標準化学療法群で 99.1%

(109 例中 108 例)、ブリナツモマブ群で 98.5%(267 例中 263 例)であった。治験薬と関連のある

TEAE の発現率は、標準化学療法群で 84.4%(109 例中 92 例)、ブリナツモマブ群で 80.1%(267 例

中 214 例)であり、両投与群で同程度であった。重篤な TEAE の発現率は、標準化学療法群で

45.0%(109 例中 49 例)、ブリナツモマブ群で 61.8%(267 例中 165 例)であり、標準化学療法群が

ブリナツモマブ群と比較して低かった。投与中断に至った TEAE の発現率は、標準化学療法群で

5.5%(109 例中 6 例)、ブリナツモマブ群で 32.2%(267 例中 86 例)であり、標準化学療法群がブ

リナツモマブ群と比較して低かった。投与中止に至った TEAE の発現率は、標準化学療法群で 8.3%

(109 例中 9 例)、ブリナツモマブ群で 12.4%(267 例中 33 例)であり、投与群間の差は 5%以内で

あった。致死的な TEAE は標準化学療法群で 19 例(17.4%)、ブリナツモマブ群で 51 例(19.1%)

に認められた。

ハザードが経時的に一定である、又は増加する有害事象では、治験実施計画書に規定された治療

への曝露期間が長い群が短い群よりも発現率が高い場合が多い。投与群間での曝露期間の違いを補

正するため、各投与群に対して、曝露期間で調整した有害事象の発現件数(100 人年当たりの有害

事象発現件数:有害事象の総件数 100/総曝露[人年])を算出した。TEAE、重篤な TEAE 及び

注目すべき TEAE の 100 人年当たりの曝露期間で調整した発現件数はすべて、標準化学療法群がブ

リナツモマブ群と比較して多かった。100 人年当たりの曝露期間で調整した TEAE、重篤な TEAE 及

び注目すべき TEAE の発現件数を表 2.7.6.1-11 に示す。

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 32

表 2.7.6.1-10 TEAE の要約(SAF)

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%) Treatment-emergent 108 (99.1) 263 (98.5)

Grade 2 106 (97.2) 256 (95.9) Grade 3 100 (91.7) 231 (86.5) Grade 4 67 (61.5) 133 (49.8) Serious 49 (45.0) 165 (61.8) Led to interruption of investigational producta 6 (5.5) 86 (32.2)

Serious 4 (3.7) 52 (19.5) Led to discontinuation of investigational product 9 (8.3) 33 (12.4)

Serious 7 (6.4) 28 (10.5) Life-threatening 26 (23.9) 55 (20.6) Fatal 19 (17.4) 51 (19.1)

Treatment-related 92 (84.4) 214 (80.1) Grade 2 89 (81.7) 195 (73.0) Grade 3 78 (71.6) 143 (53.6) Grade 4 51 (46.8) 57 (21.3) Serious 34 (31.2) 74 (27.7) Led to interruption of investigational product 6 (5.5) 58 (21.7)

Serious 4 (3.7) 33 (12.4) Led to discontinuation of investigational product 8 (7.3) 19 (7.1)

Serious 6 (5.5) 14 (5.2) Life-threatening 17 (15.6) 21 (7.9) Fatal 8 (7.3) 8 (3.0)

CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Note: Severity grading was determined according to CTCAE v4.03. a Adverse events that led to treatment interruption were obtained from two different case report forms, the adverse event case report form and the investigational product case report form. The numbers between the 2 case report forms do not match most likely because multiple other reasons may have been given for treatment interruption in the investigational product case report form rather than adverse event.

Source: CSR Table 12-4

表 2.7.6.1-11 曝露期間で調整した TEAE の発現件数(SAF)

SOC Chemotherapy (N=109)

Total Exposure = 14.8 yrs n1 (n2)/r

Blinatumomab (N=267)

Total Exposure = 89.0 yrs n1 (n2)/r

All events 108 (2037)/13763.5 263 (4108)/4615.7 Serious events 49 (95)/641.9 165 (311)/349.4 Events of interest 105 (922)/6229.7 251 (1931)/2169.7

n1 = number of subjects with an event; n2 = number of events reported; r = exposure adjusted event rate per 100 subject years (n2*100/total exposure); SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event; yrs = years.

Note: Treatment emergent adverse events occurred between the date treatment started until the date treatment stopped plus 30 days or the data cutoff date, whichever came first.

Exposure was recorded from the treatment start date until the date treatment stopped plus 30 days or before the data cutoff date (04 January 2016), whichever came first. Total exposure was the sum of exposure time across subjects.

Source: CSR Table 12-3

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 33

2.5.2.2 全有害事象

投与群別にまとめた器官別大分類及び基本語別の TEAE を表 2.7.6.1-12 に示す。

TEAE の発現率は、標準化学療法群で 99.1%(109 例中 108 例)、ブリナツモマブ群で 98.5%

(267 例中 263 例)であった。

表 2.7.6.1-12 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の TEAE(SAF)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%)

Number of subjects reporting treatment-emergent adverse events 108 (99.1) 263 (98.5)

一般・全身障害および投与部位の状態 84 (77.1) 210 (78.7)

発熱 49 (45.0) 159 (59.6) 末梢性浮腫 16 (14.7) 39 (14.6) 疲労 14 (12.8) 34 (12.7) 無力症 11 (10.1) 21 (7.9) 悪寒 12 (11.0) 19 (7.1) 疼痛 6 (5.5) 16 (6.0) 粘膜の炎症 14 (12.8) 9 (3.4)

カテーテル留置部位紅斑 5 (4.6) 7 (2.6) 胸痛 6 (5.5) 7 (2.6) カテーテル留置部位疼痛 2 (1.8) 5 (1.9) 顔面浮腫 2 (1.8) 5 (1.9) 全身健康状態低下 0 (0.0) 5 (1.9) 胸部不快感 2 (1.8) 4 (1.5) インフルエンザ様疾患 1 (0.9) 4 (1.5)

多臓器不全 2 (1.8) 4 (1.5) 非心臓性胸痛 1 (0.9) 4 (1.5) 歩行障害 0 (0.0) 3 (1.1) 医療機器合併症 1 (0.9) 3 (1.1) 浮腫 2 (1.8) 3 (1.1) 末梢腫脹 1 (0.9) 3 (1.1) 医療機器閉塞 3 (2.8) 2 (0.7)

溢出 0 (0.0) 2 (0.7) 高熱 0 (0.0) 2 (0.7) 炎症 1 (0.9) 2 (0.7) 注射部位血腫 0 (0.0) 2 (0.7) 倦怠感 4 (3.7) 2 (0.7) 全身性炎症反応症候群 0 (0.0) 2 (0.7) 投与部位刺激感 0 (0.0) 1 (0.4)

医薬品副作用 0 (0.0) 1 (0.4) 適用部位反応 0 (0.0) 1 (0.4) 腋窩痛 0 (0.0) 1 (0.4) カテーテル留置部位分泌物 1 (0.9) 1 (0.4)

Page 1 of 22

SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 34

表 2.7.6.1-12 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%)

一般・全身障害および投与部位の状態(続き) カテーテル留置部位血腫 0 (0.0) 1 (0.4) カテーテル留置部位炎症 0 (0.0) 1 (0.4) カテーテル留置部位関連反応 0 (0.0) 1 (0.4)

死亡 0 (0.0) 1 (0.4) 医療機器リーク 0 (0.0) 1 (0.4) 不快感 1 (0.9) 1 (0.4) 疾患進行 0 (0.0) 1 (0.4) 早期満腹 0 (0.0) 1 (0.4) 熱感 0 (0.0) 1 (0.4)

全身性浮腫 1 (0.9) 1 (0.4) 注入部位紅斑 0 (0.0) 1 (0.4) 注入部位血管外漏出 0 (0.0) 1 (0.4) 注射部位紅斑 0 (0.0) 1 (0.4) 注射部位反応 0 (0.0) 1 (0.4) 限局性浮腫 1 (0.9) 1 (0.4) 腫瘤 0 (0.0) 1 (0.4)

粘膜出血 0 (0.0) 1 (0.4) 穿刺部位疼痛 0 (0.0) 1 (0.4) 医療機器関連の血栓症 0 (0.0) 1 (0.4) カテーテル留置部位浮腫 1 (0.9) 0 (0.0) カテーテル留置部位腫脹 1 (0.9) 0 (0.0) 医療機器位置異常 1 (0.9) 0 (0.0) 注入部位疼痛 1 (0.9) 0 (0.0)

気腫 1 (0.9) 0 (0.0)

血液およびリンパ系障害 83 (76.1) 183 (68.5) 貧血 46 (42.2) 69 (25.8)

発熱性好中球減少症 43 (39.4) 64 (24.0) 好中球減少症 33 (30.3) 53 (19.9) 血小板減少症 32 (29.4) 47 (17.6) 白血球減少症 5 (4.6) 10 (3.7) 白血球増加症 1 (0.9) 9 (3.4) 汎血球減少症 4 (3.7) 7 (2.6)

リンパ節症 0 (0.0) 6 (2.2) 貪食細胞性組織球症 0 (0.0) 4 (1.5) 脾腫 3 (2.8) 3 (1.1) 凝血異常 1 (0.9) 2 (0.7) 好酸球増加症 0 (0.0) 2 (0.7) 出血性素因 0 (0.0) 2 (0.7) 低フィブリノゲン血症 0 (0.0) 2 (0.7)

リンパ球減少症 0 (0.0) 2 (0.7)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 35

表 2.7.6.1-12 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%) 血液およびリンパ系障害(続き)

骨髄機能不全 0 (0.0) 1 (0.4) 骨髄浮腫 0 (0.0) 1 (0.4) 周期性好中球減少症 0 (0.0) 1 (0.4)

血球減少症 0 (0.0) 1 (0.4) 有熱性骨髄無形成 0 (0.0) 1 (0.4) 低グロブリン血症 0 (0.0) 1 (0.4) リンパ節炎 0 (0.0) 1 (0.4) 鉄芽球性貧血 0 (0.0) 1 (0.4) 血小板増加症 0 (0.0) 1 (0.4)

無顆粒球症 2 (1.8) 0 (0.0) 凝固低下状態 2 (1.8) 0 (0.0) リンパ節痛 1 (0.9) 0 (0.0) メトヘモグロビン血症 1 (0.9) 0 (0.0)

感染症および寄生虫症 79 (72.5) 171 (64.0)

上気道感染 1 (0.9) 19 (7.1) 医療機器関連感染 6 (5.5) 16 (6.0) 肺炎 16 (14.7) 16 (6.0) 口腔ヘルペス 9 (8.3) 15 (5.6) 敗血症 8 (7.3) 14 (5.2)

鼻咽頭炎 0 (0.0) 13 (4.9) 尿路感染 2 (1.8) 13 (4.9) 真菌感染 3 (2.8) 9 (3.4) 敗血症性ショック 5 (4.6) 8 (3.0) 細菌性敗血症 2 (1.8) 7 (2.6) 結膜炎 1 (0.9) 7 (2.6) 気管支肺アスペルギルス症 1 (0.9) 6 (2.2)

蜂巣炎 2 (1.8) 6 (2.2) 単純ヘルペス 0 (0.0) 6 (2.2) ヘルペスウイルス感染 1 (0.9) 6 (2.2) ブドウ球菌感染 2 (1.8) 6 (2.2) 菌血症 9 (8.3) 5 (1.9) 腸球菌性菌血症 3 (2.8) 5 (1.9)

インフルエンザ 0 (0.0) 5 (1.9) 肺感染 2 (1.8) 5 (1.9) 口腔カンジダ症 5 (4.6) 5 (1.9) 鼻炎 0 (0.0) 5 (1.9) 副鼻腔炎 6 (5.5) 5 (1.9) ブドウ球菌性菌血症 2 (1.8) 5 (1.9) 気管支炎 1 (0.9) 4 (1.5)

カンジダ感染 3 (2.8) 4 (1.5)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 36

表 2.7.6.1-12 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%) 感染症および寄生虫症(続き)

毛包炎 4 (3.7) 4 (1.5) 感染 1 (0.9) 4 (1.5) 皮膚感染 0 (0.0) 4 (1.5)

細菌感染 2 (1.8) 3 (1.1) カテーテル留置部位感染 1 (0.9) 3 (1.1) クロストリジウム・ディフィシレ大腸炎 2 (1.8) 3 (1.1) サイトメガロウイルス感染 1 (0.9) 3 (1.1) 好中球減少性敗血症 2 (1.8) 3 (1.1) シュードモナス性敗血症 1 (0.9) 3 (1.1)

シュードモナス感染 1 (0.9) 3 (1.1) 細菌性尿路感染 0 (0.0) 3 (1.1) 耳感染 1 (0.9) 2 (0.7) 腸球菌感染 2 (1.8) 2 (0.7) 大腸菌感染 0 (0.0) 2 (0.7) 真菌性敗血症 0 (0.0) 2 (0.7) 胃腸炎 1 (0.9) 2 (0.7)

帯状疱疹 0 (0.0) 2 (0.7) ムコール症 0 (0.0) 2 (0.7) 鼻ヘルペス 0 (0.0) 2 (0.7) 口腔真菌感染 0 (0.0) 2 (0.7) 骨髄炎 0 (0.0) 2 (0.7) 咽頭炎 0 (0.0) 2 (0.7) 咽頭扁桃炎 0 (0.0) 2 (0.7)

細菌性肺炎 0 (0.0) 2 (0.7) 肺真菌症 0 (0.0) 2 (0.7) ウイルス性上気道感染 0 (0.0) 2 (0.7) 膿瘍 0 (0.0) 1 (0.4) ダニ皮膚炎 0 (0.0) 1 (0.4) 急性副鼻腔炎 0 (0.0) 1 (0.4) 肛門感染 0 (0.0) 1 (0.4)

細菌性肛門直腸感染 0 (0.0) 1 (0.4) アスペルギルス感染 0 (0.0) 1 (0.4) 無症候性細菌尿 0 (0.0) 1 (0.4) バチルス感染 0 (0.0) 1 (0.4) 細菌尿 0 (0.0) 1 (0.4) バルトリン腺炎 0 (0.0) 1 (0.4) シトロバクター感染 0 (0.0) 1 (0.4)

クロストリジウム性菌血症 0 (0.0) 1 (0.4) クレブシエラ膀胱炎 0 (0.0) 1 (0.4) 医療機器関連敗血症 3 (2.8) 1 (0.4) エンテロウイルス性脳炎 0 (0.0) 1 (0.4)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 37

表 2.7.6.1-12 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%) 感染症および寄生虫症(続き)

感染性小腸結腸炎 0 (0.0) 1 (0.4) 大腸菌性敗血症 1 (0.9) 1 (0.4) 熱性感染症 0 (0.0) 1 (0.4)

真菌血症 1 (0.9) 1 (0.4) 皮膚真菌感染 0 (0.0) 1 (0.4) せつ 0 (0.0) 1 (0.4) フサリウム感染 1 (0.9) 1 (0.4) 消化管感染 0 (0.0) 1 (0.4) 歯肉炎 0 (0.0) 1 (0.4)

皮膚播種性帯状疱疹 0 (0.0) 1 (0.4) 易感染性宿主の感染 0 (0.0) 1 (0.4) クレブシエラ感染 1 (0.9) 1 (0.4) 口唇感染 1 (0.9) 1 (0.4) 限局性感染 0 (0.0) 1 (0.4) 下気道感染 0 (0.0) 1 (0.4) 真菌性下気道感染 0 (0.0) 1 (0.4)

乳様突起炎 0 (0.0) 1 (0.4) 髄膜炎 0 (0.0) 1 (0.4) 無菌性髄膜炎 0 (0.0) 1 (0.4) 細菌性髄膜炎 0 (0.0) 1 (0.4) メタニューモウイルス感染 0 (0.0) 1 (0.4) 伝染性軟属腫 0 (0.0) 1 (0.4) 筋膿瘍 0 (0.0) 1 (0.4)

爪感染 0 (0.0) 1 (0.4) 好中球減少性感染 0 (0.0) 1 (0.4) 食道感染 0 (0.0) 1 (0.4) 精巣炎 0 (0.0) 1 (0.4) 急性中耳炎 0 (0.0) 1 (0.4) 会陰膿瘍 0 (0.0) 1 (0.4) 眼窩周囲蜂巣炎 1 (0.9) 1 (0.4)

胸膜感染 0 (0.0) 1 (0.4) ニューモシスチス・イロベチイ肺炎 0 (0.0) 1 (0.4) 真菌性肺炎 3 (2.8) 1 (0.4) シュードモナス菌性肺炎 0 (0.0) 1 (0.4) RS ウイルス肺炎 0 (0.0) 1 (0.4) 術後創感染 0 (0.0) 1 (0.4) 進行性多巣性白質脳症 0 (0.0) 1 (0.4)

膿疱性皮疹 0 (0.0) 1 (0.4) 直腸膿瘍 0 (0.0) 1 (0.4) RS ウイルス細気管支炎 0 (0.0) 1 (0.4) 敗血症症候群 0 (0.0) 1 (0.4)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 38: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 38

表 2.7.6.1-12 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%) 感染症および寄生虫症(続き)

細菌性副鼻腔炎 0 (0.0) 1 (0.4) 真菌性副鼻腔炎 0 (0.0) 1 (0.4) スフィンゴモナス・パウシモビリス感染 0 (0.0) 1 (0.4)

ブドウ球菌性敗血症 3 (2.8) 1 (0.4) 皮下組織膿瘍 1 (0.9) 1 (0.4) 歯感染 0 (0.0) 1 (0.4) 真菌性膿瘍 1 (0.9) 0 (0.0) 腸管膿瘍 1 (0.9) 0 (0.0) 細菌性腎盂腎炎 1 (0.9) 0 (0.0)

胆道性敗血症 1 (0.9) 0 (0.0) 脳膿瘍 1 (0.9) 0 (0.0) カンジダ尿 1 (0.9) 0 (0.0) 中枢神経系膿瘍 1 (0.9) 0 (0.0) シトロバクター性敗血症 1 (0.9) 0 (0.0) クロストリジウム・ディフィシレ感染 2 (1.8) 0 (0.0) 感染性下痢 1 (0.9) 0 (0.0)

憩室炎 2 (1.8) 0 (0.0) 大腸菌性菌血症 2 (1.8) 0 (0.0) 大腸菌性尿路感染 1 (0.9) 0 (0.0) 真菌性食道炎 1 (0.9) 0 (0.0) サルモネラ菌性胃腸炎 1 (0.9) 0 (0.0) ヘリコバクター性胃炎 1 (0.9) 0 (0.0) 肝脾カンジダ症 1 (0.9) 0 (0.0)

ヘルペス性皮膚炎 1 (0.9) 0 (0.0) ヒトヘルペスウイルス6感染 1 (0.9) 0 (0.0) クレブシエラ性敗血症 1 (0.9) 0 (0.0) 腸球菌性髄膜炎 1 (0.9) 0 (0.0) モルガネラ感染 1 (0.9) 0 (0.0) 歯冠周囲炎 2 (1.8) 0 (0.0) 歯周炎 1 (0.9) 0 (0.0)

直腸周囲膿瘍 1 (0.9) 0 (0.0) ヘルペス性直腸炎 1 (0.9) 0 (0.0) シュードモナス性菌血症 1 (0.9) 0 (0.0) RS ウイルス感染 1 (0.9) 0 (0.0) ライノウイルス感染 1 (0.9) 0 (0.0) 敗血症性塞栓 1 (0.9) 0 (0.0) 軟部組織感染 1 (0.9) 0 (0.0)

レンサ球菌性菌血症 3 (2.8) 0 (0.0) レンサ球菌性敗血症 2 (1.8) 0 (0.0)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 39: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 39

表 2.7.6.1-12 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%) 感染症および寄生虫症(続き)

発汗熱 1 (0.9) 0 (0.0) 全身性カンジダ 1 (0.9) 0 (0.0) 気管気管支炎 1 (0.9) 0 (0.0)

外陰部腟炎 1 (0.9) 0 (0.0)

胃腸障害 87 (79.8) 150 (56.2)

下痢 38 (34.9) 58 (21.7) 悪心 46 (42.2) 51 (19.1) 便秘 28 (25.7) 34 (12.7) 嘔吐 26 (23.9) 33 (12.4) 口内炎 14 (12.8) 18 (6.7) 腹痛 19 (17.4) 17 (6.4) 消化不良 7 (6.4) 10 (3.7)

腹部膨満 5 (4.6) 8 (3.0) 上腹部痛 5 (4.6) 8 (3.0) 痔核 6 (5.5) 7 (2.6) 歯痛 1 (0.9) 7 (2.6) 口腔内出血 3 (2.8) 5 (1.9) 嚥下痛 2 (1.8) 5 (1.9) 嚥下障害 4 (3.7) 4 (1.5)

胃炎 1 (0.9) 4 (1.5) 胃食道逆流性疾患 2 (1.8) 4 (1.5) 口内乾燥 1 (0.9) 3 (1.1) 口の感覚鈍麻 0 (0.0) 3 (1.1) 下腹部痛 0 (0.0) 2 (0.7) 腹部圧痛 1 (0.9) 2 (0.7) 肛門出血 1 (0.9) 2 (0.7)

齲歯 0 (0.0) 2 (0.7) 憩室 0 (0.0) 2 (0.7) 心窩部不快感 1 (0.9) 2 (0.7) 胃腸出血 0 (0.0) 2 (0.7) 吐血 1 (0.9) 2 (0.7) 口腔内潰瘍形成 2 (1.8) 2 (0.7)

口腔内痛 1 (0.9) 2 (0.7) 肛門周囲痛 7 (6.4) 2 (0.7) 舌苔 0 (0.0) 2 (0.7) 舌潰瘍 0 (0.0) 2 (0.7) 腹部不快感 1 (0.9) 1 (0.4) 腹壁腫瘤 0 (0.0) 1 (0.4) 裂肛 2 (1.8) 1 (0.4)

Page 7 of 22

SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 40: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 40

表 2.7.6.1-12 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%) 胃腸障害(続き)

肛門の炎症 1 (0.9) 1 (0.4) 肛門潰瘍 0 (0.0) 1 (0.4) 肛門直腸障害 0 (0.0) 1 (0.4)

アフタ性潰瘍 0 (0.0) 1 (0.4) 腹水 3 (2.8) 1 (0.4) 口唇炎 0 (0.0) 1 (0.4) 大腸炎 2 (1.8) 1 (0.4) 出血性腸炎 0 (0.0) 1 (0.4) 変色便 0 (0.0) 1 (0.4)

放屁 2 (1.8) 1 (0.4) 胃出血 0 (0.0) 1 (0.4) 消化管運動低下 0 (0.0) 1 (0.4) 消化管壊死 1 (0.9) 1 (0.4) 消化器痛 0 (0.0) 1 (0.4) 歯肉出血 0 (0.0) 1 (0.4) 血便排泄 2 (1.8) 1 (0.4)

痔出血 1 (0.9) 1 (0.4) 口唇水疱 0 (0.0) 1 (0.4) メレナ 0 (0.0) 1 (0.4) 食道炎 2 (1.8) 1 (0.4) 口腔知覚不全 0 (0.0) 1 (0.4) 口腔粘膜びらん 0 (0.0) 1 (0.4) 口腔粘膜疹 0 (0.0) 1 (0.4)

口腔粘膜紅斑 0 (0.0) 1 (0.4) 膵炎 1 (0.9) 1 (0.4) 肛門周囲紅斑 0 (0.0) 1 (0.4) 直腸裂 0 (0.0) 1 (0.4) 直腸出血 4 (3.7) 1 (0.4) 舌変色 3 (2.8) 1 (0.4) 舌障害 0 (0.0) 1 (0.4)

埋伏歯 0 (0.0) 1 (0.4) 肛門直腸不快感 1 (0.9) 0 (0.0) 小腸炎 2 (1.8) 0 (0.0) 腸炎 1 (0.9) 0 (0.0) 便失禁 5 (4.6) 0 (0.0) 胃アトニー 1 (0.9) 0 (0.0) 胃腸障害 2 (1.8) 0 (0.0)

胃腸の炎症 1 (0.9) 0 (0.0) 歯肉痛 1 (0.9) 0 (0.0) イレウス 1 (0.9) 0 (0.0)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 41: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 41

表 2.7.6.1-12 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%) 胃腸障害(続き)

口唇潰瘍 2 (1.8) 0 (0.0) 好中球減少性大腸炎 3 (2.8) 0 (0.0) 口腔障害 1 (0.9) 0 (0.0)

口の錯感覚 1 (0.9) 0 (0.0) 歯周病 1 (0.9) 0 (0.0) 唾液管の炎症 1 (0.9) 0 (0.0) 流涎過多 1 (0.9) 0 (0.0)

神経系障害 45 (41.3) 140 (52.4)

頭痛 32 (29.4) 77 (28.8) 振戦 0 (0.0) 26 (9.7) 浮動性めまい 8 (7.3) 18 (6.7) 傾眠 1 (0.9) 14 (5.2)

錯感覚 1 (0.9) 13 (4.9) 感覚鈍麻 0 (0.0) 7 (2.6) 記憶障害 0 (0.0) 5 (1.9) 痙攣発作 4 (3.7) 5 (1.9) 失語症 0 (0.0) 4 (1.5) 認知障害 0 (0.0) 4 (1.5) 構語障害 2 (1.8) 4 (1.5)

脳症 0 (0.0) 4 (1.5) 嗜眠 2 (1.8) 4 (1.5) 末梢性ニューロパチー 0 (0.0) 4 (1.5) 意識レベルの低下 1 (0.9) 3 (1.1) 注意力障害 0 (0.0) 3 (1.1) 知覚過敏 0 (0.0) 3 (1.1) 神経痛 0 (0.0) 3 (1.1)

神経毒性 1 (0.9) 3 (1.1) 無嗅覚 0 (0.0) 2 (0.7) 書字障害 0 (0.0) 2 (0.7) 企図振戦 0 (0.0) 2 (0.7) ミオクローヌス 0 (0.0) 2 (0.7) 神経系障害 0 (0.0) 2 (0.7)

神経学的症状 0 (0.0) 2 (0.7) 末梢性感覚ニューロパチー 1 (0.9) 2 (0.7) 多発ニューロパチー 0 (0.0) 2 (0.7) 睡眠の質低下 0 (0.0) 2 (0.7) 感覚障害 0 (0.0) 2 (0.7) 一過性脳虚血発作 0 (0.0) 2 (0.7) 固定姿勢保持困難 0 (0.0) 1 (0.4)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 42: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 42

表 2.7.6.1-12 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%) 神経系障害(続き)

手根管症候群 0 (0.0) 1 (0.4) 脳出血 0 (0.0) 1 (0.4) 脳虚血 0 (0.0) 1 (0.4)

間代 0 (0.0) 1 (0.4) 協調運動異常 0 (0.0) 1 (0.4) 異常感覚 0 (0.0) 1 (0.4) 錐体外路障害 0 (0.0) 1 (0.4) 顔面不全麻痺 0 (0.0) 1 (0.4) 全身性強直性間代性発作 1 (0.9) 1 (0.4)

頭蓋内出血 2 (1.8) 1 (0.4) 出血性卒中 0 (0.0) 1 (0.4) 半盲 0 (0.0) 1 (0.4) 不全片麻痺 1 (0.9) 1 (0.4) 反射減弱 0 (0.0) 1 (0.4) 筋緊張低下 0 (0.0) 1 (0.4) 白質脳症 0 (0.0) 1 (0.4)

末梢性運動ニューロパチー 0 (0.0) 1 (0.4) 坐骨神経痛 0 (0.0) 1 (0.4) 副鼻腔炎に伴う頭痛 0 (0.0) 1 (0.4) 言語緩慢 0 (0.0) 1 (0.4) 会話障害 0 (0.0) 1 (0.4) てんかん重積状態 0 (0.0) 1 (0.4) 遅発性ジスキネジア 0 (0.0) 1 (0.4)

三叉神経痛 0 (0.0) 1 (0.4) 視野欠損 0 (0.0) 1 (0.4) 意識変容状態 1 (0.9) 0 (0.0) 運動失調 1 (0.9) 0 (0.0) 小脳症候群 1 (0.9) 0 (0.0) 脳血腫 1 (0.9) 0 (0.0) 味覚異常 1 (0.9) 0 (0.0)

ジストニア 1 (0.9) 0 (0.0) 片麻痺 1 (0.9) 0 (0.0) 過眠症 1 (0.9) 0 (0.0) 片頭痛 1 (0.9) 0 (0.0) 失神寸前の状態 2 (1.8) 0 (0.0) 安静時振戦 1 (0.9) 0 (0.0) くも膜下出血 1 (0.9) 0 (0.0)

失神 3 (2.8) 0 (0.0) 第 7 脳神経麻痺 1 (0.9) 0 (0.0)

Page 10 of 22

SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 43: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 43

表 2.7.6.1-12 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%) 代謝および栄養障害 57 (52.3) 113 (42.3)

低カリウム血症 30 (27.5) 45 (16.9) 低マグネシウム血症 18 (16.5) 29 (10.9) 高血糖 9 (8.3) 20 (7.5)

食欲減退 15 (13.8) 18 (6.7) 低アルブミン血症 11 (10.1) 13 (4.9) 低リン酸血症 6 (5.5) 13 (4.9) 低カルシウム血症 9 (8.3) 10 (3.7) 腫瘍崩壊症候群 1 (0.9) 10 (3.7) 高カリウム血症 6 (5.5) 9 (3.4)

水分過負荷 5 (4.6) 8 (3.0) 体液貯留 2 (1.8) 7 (2.6) 高リン酸塩血症 2 (1.8) 6 (2.2) 高尿酸血症 1 (0.9) 6 (2.2) 低ナトリウム血症 1 (0.9) 5 (1.9) 高カルシウム血症 1 (0.9) 4 (1.5) アシドーシス 1 (0.9) 1 (0.4)

悪液質 0 (0.0) 1 (0.4) 脱水 2 (1.8) 1 (0.4) 葉酸欠乏 0 (0.0) 1 (0.4) 痛風 0 (0.0) 1 (0.4) 高コレステロール血症 0 (0.0) 1 (0.4) 高トリグリセリド血症 1 (0.9) 1 (0.4) 低血糖 3 (2.8) 1 (0.4)

乳酸アシドーシス 1 (0.9) 1 (0.4) ビタミンD欠乏 1 (0.9) 1 (0.4) 糖尿病 3 (2.8) 0 (0.0) 高マグネシウム血症 2 (1.8) 0 (0.0) 高ナトリウム血症 2 (1.8) 0 (0.0) 血液量増加症 1 (0.9) 0 (0.0) 血液量減少症 1 (0.9) 0 (0.0)

代謝性アシドーシス 3 (2.8) 0 (0.0) 2 型糖尿病 1 (0.9) 0 (0.0)

臨床検査 40 (36.7) 111 (41.6)

アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 11 (10.1) 24 (9.0) 血小板数減少 13 (11.9) 17 (6.4) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 10 (9.2) 15 (5.6) 白血球数減少 6 (5.5) 14 (5.2) γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 4 (3.7) 12 (4.5) 血中ビリルビン増加 9 (8.3) 11 (4.1)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 44

表 2.7.6.1-12 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%) 臨床検査(続き)

好中球数減少 11 (10.1) 10 (3.7) トランスアミナーゼ上昇 0 (0.0) 10 (3.7) C-反応性蛋白増加 2 (1.8) 8 (3.0)

肝酵素上昇 1 (0.9) 8 (3.0) 体重増加 4 (3.7) 8 (3.0) 血中アルカリホスファターゼ増加 4 (3.7) 7 (2.6) 体重減少 1 (0.9) 6 (2.2) 血中免疫グロブリン G 減少 0 (0.0) 5 (1.9) 血中乳酸脱水素酵素増加 1 (0.9) 5 (1.9)

体温上昇 1 (0.9) 5 (1.9) 国際標準比増加 0 (0.0) 5 (1.9) 白血球数増加 0 (0.0) 5 (1.9) 細菌検査陽性 0 (0.0) 4 (1.5) 血中フィブリノゲン減少 1 (0.9) 4 (1.5) 血中カリウム減少 0 (0.0) 4 (1.5) ヘモグロビン減少 0 (0.0) 4 (1.5)

免疫グロブリン減少 1 (0.9) 4 (1.5) アミラーゼ増加 3 (2.8) 3 (1.1) 心電図 QT 延長 0 (0.0) 3 (1.1) リンパ球数減少 4 (3.7) 3 (1.1) 血液培養陽性 0 (0.0) 2 (0.7) 血中マグネシウム減少 1 (0.9) 2 (0.7) A 型インフルエンザウイルス検査陽性 0 (0.0) 2 (0.7)

プロトロンビン時間延長 0 (0.0) 2 (0.7) 活性化部分トロンボプラスチン時間延長 1 (0.9) 1 (0.4) アンチトロンビン III 減少 0 (0.0) 1 (0.4) 細菌検査 0 (0.0) 1 (0.4) 血中アルブミン減少 0 (0.0) 1 (0.4) 血中カルシウム減少 0 (0.0) 1 (0.4) 血中クレアチニン増加 1 (0.9) 1 (0.4)

血中葉酸減少 0 (0.0) 1 (0.4) 血中ブドウ糖増加 0 (0.0) 1 (0.4) 血中乳酸脱水素酵素異常 0 (0.0) 1 (0.4) 血中リン減少 0 (0.0) 1 (0.4) 血圧低下 0 (0.0) 1 (0.4) 血圧上昇 0 (0.0) 1 (0.4) 血中トロンビン減少 0 (0.0) 1 (0.4)

血中トロンボプラスチン減少 0 (0.0) 1 (0.4) 血中尿素増加 0 (0.0) 1 (0.4) C-反応性蛋白異常 0 (0.0) 1 (0.4)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 45

表 2.7.6.1-12 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%) 臨床検査(続き)

CSF 細胞数異常 0 (0.0) 1 (0.4) CSF リンパ球数異常 0 (0.0) 1 (0.4) カテーテル培養陽性 0 (0.0) 1 (0.4)

胸部X線異常 0 (0.0) 1 (0.4) 尿培養陽性 0 (0.0) 1 (0.4) 好酸球数増加 0 (0.0) 1 (0.4) フィブリン D ダイマー増加 0 (0.0) 1 (0.4) グロブリン減少 0 (0.0) 1 (0.4) 心拍数増加 0 (0.0) 1 (0.4)

リパーゼ増加 3 (2.8) 1 (0.4) 神経学的検査異常 0 (0.0) 1 (0.4) 酸素飽和度低下 0 (0.0) 1 (0.4) 血小板粘着性減少 0 (0.0) 1 (0.4) 血小板粘着性増加 0 (0.0) 1 (0.4) 総蛋白減少 0 (0.0) 1 (0.4) 網状赤血球数異常 0 (0.0) 1 (0.4)

尿中血陽性 1 (0.9) 0 (0.0) 呼吸音異常 1 (0.9) 0 (0.0) エンテロコッカス検査陽性 1 (0.9) 0 (0.0) 肝機能検査異常 3 (2.8) 0 (0.0) リンパ球数増加 1 (0.9) 0 (0.0) 腎機能検査異常 1 (0.9) 0 (0.0) 網状赤血球数減少 1 (0.9) 0 (0.0)

白血球数 1 (0.9) 0 (0.0) 胃腸管 X 線異常 1 (0.9) 0 (0.0)

筋骨格系および結合組織障害 37 (33.9) 110 (41.2)

背部痛 10 (9.2) 35 (13.1) 骨痛 8 (7.3) 30 (11.2) 四肢痛 8 (7.3) 25 (9.4) 筋肉痛 6 (5.5) 19 (7.1) 関節痛 5 (4.6) 16 (6.0) 筋痙縮 3 (2.8) 11 (4.1)

筋骨格痛 3 (2.8) 11 (4.1) 筋力低下 2 (1.8) 6 (2.2) 筋骨格系胸痛 1 (0.9) 5 (1.9) 鼡径部痛 0 (0.0) 4 (1.5) 頚部痛 1 (0.9) 3 (1.1) 筋攣縮 1 (0.9) 2 (0.7) 筋骨格不快感 0 (0.0) 2 (0.7)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 46

表 2.7.6.1-12 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%) 筋骨格系および結合組織障害(続き)

ミオパチー 0 (0.0) 2 (0.7) 骨壊死 0 (0.0) 2 (0.7) 顎痛 1 (0.9) 2 (0.7)

滑液包炎 0 (0.0) 1 (0.4) 側腹部痛 0 (0.0) 1 (0.4) 高クレアチン血症 0 (0.0) 1 (0.4) 関節可動域低下 0 (0.0) 1 (0.4) 関節腫脹 1 (0.9) 1 (0.4) 四肢不快感 0 (0.0) 1 (0.4)

運動性低下 0 (0.0) 1 (0.4) 項部硬直 0 (0.0) 1 (0.4) 顎関節症候群 0 (0.0) 1 (0.4) 筋骨格硬直 1 (0.9) 0 (0.0) 骨炎 1 (0.9) 0 (0.0)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 36 (33.0) 99 (37.1)

咳嗽 6 (5.5) 39 (14.6) 鼻出血 9 (8.3) 18 (6.7) 呼吸困難 8 (7.3) 16 (6.0) 口腔咽頭痛 7 (6.4) 13 (4.9)

湿性咳嗽 1 (0.9) 11 (4.1) 胸水 3 (2.8) 6 (2.2) 鼻漏 2 (1.8) 6 (2.2) 喀血 0 (0.0) 5 (1.9) 鼻閉 0 (0.0) 5 (1.9) しゃっくり 0 (0.0) 4 (1.5) 胸膜痛 1 (0.9) 4 (1.5)

低酸素症 3 (2.8) 3 (1.1) 肺浸潤 3 (2.8) 3 (1.1) 肺臓炎 1 (0.9) 3 (1.1) 呼吸不全 2 (1.8) 3 (1.1) 喘鳴 0 (0.0) 3 (1.1) 急性呼吸不全 0 (0.0) 2 (0.7)

無気肺 2 (1.8) 2 (0.7) 発声障害 0 (0.0) 2 (0.7) 肺障害 0 (0.0) 2 (0.7) 呼吸時疼痛 2 (1.8) 2 (0.7) アレルギー性鼻炎 0 (0.0) 2 (0.7) 慢性閉塞性肺疾患 1 (0.9) 1 (0.4) 労作性呼吸困難 3 (2.8) 1 (0.4)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 47

表 2.7.6.1-12 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%) 呼吸器、胸郭および縦隔障害(続き)

縦隔腫瘤 0 (0.0) 1 (0.4) 咽頭紅斑 2 (1.8) 1 (0.4) 咽頭病変 0 (0.0) 1 (0.4)

肺水腫 0 (0.0) 1 (0.4) 呼吸停止 0 (0.0) 1 (0.4) 呼吸障害 0 (0.0) 1 (0.4) 変色痰 0 (0.0) 1 (0.4) 上気道性喘鳴 0 (0.0) 1 (0.4) 頻呼吸 3 (2.8) 1 (0.4)

上気道咳症候群 0 (0.0) 1 (0.4) 急性肺水腫 1 (0.9) 0 (0.0) 徐呼吸 1 (0.9) 0 (0.0) 高炭酸ガス血症 1 (0.9) 0 (0.0) 鼻閉塞 1 (0.9) 0 (0.0) 胸膜炎 1 (0.9) 0 (0.0) 気胸 1 (0.9) 0 (0.0)

肺腫瘤 1 (0.9) 0 (0.0) 肺痛 1 (0.9) 0 (0.0) ラ音 2 (1.8) 0 (0.0) 副鼻腔障害 1 (0.9) 0 (0.0) 上気道閉塞 2 (1.8) 0 (0.0)

皮膚および皮下組織障害 41 (37.6) 89 (33.3)

発疹 13 (11.9) 19 (7.1) 多汗症 2 (1.8) 10 (3.7) 斑状丘疹状皮疹 2 (1.8) 9 (3.4) そう痒症 2 (1.8) 8 (3.0)

点状出血 6 (5.5) 7 (2.6) 斑状出血 2 (1.8) 6 (2.2) 紅斑 3 (2.8) 6 (2.2) 寝汗 2 (1.8) 6 (2.2) 全身性そう痒症 0 (0.0) 4 (1.5) 皮膚病変 0 (0.0) 4 (1.5)

脱毛症 2 (1.8) 3 (1.1) 皮膚乾燥 1 (0.9) 3 (1.1) 紅斑性皮疹 2 (1.8) 3 (1.1) 斑状皮疹 1 (0.9) 3 (1.1) 皮膚潰瘍 1 (0.9) 3 (1.1) ざ瘡様皮膚炎 0 (0.0) 2 (0.7) 紫斑 1 (0.9) 2 (0.7)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 48

表 2.7.6.1-12 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%) 皮膚および皮下組織障害(続き)

蕁麻疹 1 (0.9) 2 (0.7) 皮脂欠乏症 0 (0.0) 1 (0.4) 褥瘡性潰瘍 0 (0.0) 1 (0.4)

アレルギー性皮膚炎 1 (0.9) 1 (0.4) 接触性皮膚炎 0 (0.0) 1 (0.4) 嵌入爪 1 (0.9) 1 (0.4) 爪の障害 0 (0.0) 1 (0.4) 爪痛 0 (0.0) 1 (0.4) 手掌紅斑 0 (0.0) 1 (0.4)

ばら色粃糠疹 0 (0.0) 1 (0.4) 乾癬 0 (0.0) 1 (0.4) 全身性皮疹 1 (0.9) 1 (0.4) そう痒性皮疹 1 (0.9) 1 (0.4) 皮膚変色 0 (0.0) 1 (0.4) 皮膚障害 0 (0.0) 1 (0.4) 中毒性皮疹 1 (0.9) 1 (0.4)

皮膚疼痛 1 (0.9) 0 (0.0) レッドマン症候群 1 (0.9) 0 (0.0) 皮膚剥脱 2 (1.8) 0 (0.0) 皮膚腫瘤 1 (0.9) 0 (0.0) 顔面腫脹 2 (1.8) 0 (0.0)

精神障害 21 (19.3) 69 (25.8)

不眠症 10 (9.2) 28 (10.5) 不安 6 (5.5) 13 (4.9) 錯乱状態 3 (2.8) 9 (3.4) うつ病 0 (0.0) 5 (1.9)

幻覚 0 (0.0) 5 (1.9) 失見当識 0 (0.0) 4 (1.5) 激越 4 (3.7) 3 (1.1) 抑うつ気分 0 (0.0) 3 (1.1) 多幸気分 0 (0.0) 2 (0.7) 落ち着きのなさ 0 (0.0) 2 (0.7)

睡眠障害 0 (0.0) 2 (0.7) 異常な夢 0 (0.0) 1 (0.4) 快感消失 0 (0.0) 1 (0.4) 不安障害 0 (0.0) 1 (0.4) 自殺既遂 0 (0.0) 1 (0.4) 譫妄 0 (0.0) 1 (0.4) 感情的苦悩 0 (0.0) 1 (0.4)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 49

表 2.7.6.1-12 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%) 精神障害(続き)

幻視 1 (0.9) 1 (0.4) 精神状態変化 0 (0.0) 1 (0.4) 気分変化 0 (0.0) 1 (0.4)

気分動揺 0 (0.0) 1 (0.4) 悪夢 0 (0.0) 1 (0.4) 自殺念慮 0 (0.0) 1 (0.4) チック 0 (0.0) 1 (0.4) 歯ぎしり 1 (0.9) 0 (0.0) 神経過敏 1 (0.9) 0 (0.0)

身体疾患による睡眠障害、過眠症型 1 (0.9) 0 (0.0)

免疫系障害 4 (3.7) 63 (23.6) サイトカイン放出症候群 0 (0.0) 38 (14.2)

低 γグロブリン血症 1 (0.9) 16 (6.0) 過敏症 1 (0.9) 5 (1.9) 急性皮膚移植片対宿主病 0 (0.0) 1 (0.4) アナフィラキシーショック 0 (0.0) 1 (0.4) サイトカインストーム 0 (0.0) 1 (0.4) 薬物過敏症 1 (0.9) 1 (0.4) 移植片対宿主病 0 (0.0) 1 (0.4)

眼移植片対宿主病 0 (0.0) 1 (0.4) 肝移植片対宿主病 0 (0.0) 1 (0.4) 皮膚移植片対宿主病 0 (0.0) 1 (0.4) 続発性免疫不全症 0 (0.0) 1 (0.4) 分類不能型免疫不全症 1 (0.9) 0 (0.0)

血管障害 28 (25.7) 62 (23.2)

低血圧 13 (11.9) 32 (12.0) 高血圧 9 (8.3) 17 (6.4) 潮紅 1 (0.9) 6 (2.2)

ほてり 0 (0.0) 4 (1.5) 出血 2 (1.8) 3 (1.1) 深部静脈血栓症 0 (0.0) 2 (0.7) 静脈炎 1 (0.9) 2 (0.7) 血栓症 0 (0.0) 2 (0.7) 大動脈閉塞 0 (0.0) 1 (0.4) 血腫 1 (0.9) 1 (0.4)

表在性血栓性静脈炎 0 (0.0) 1 (0.4) 静脈瘤性静脈炎 0 (0.0) 1 (0.4) 静脈血栓症 0 (0.0) 1 (0.4)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 50

表 2.7.6.1-12 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%) 血管障害(続き)

四肢静脈血栓症 0 (0.0) 1 (0.4) 塞栓症 1 (0.9) 0 (0.0) 四肢壊死 1 (0.9) 0 (0.0)

起立性低血圧 1 (0.9) 0 (0.0) 末梢動脈血栓症 1 (0.9) 0 (0.0) ショック 1 (0.9) 0 (0.0) 血栓性静脈炎 1 (0.9) 0 (0.0)

心臓障害 27 (24.8) 49 (18.4)

頻脈 10 (9.2) 18 (6.7) 洞性頻脈 6 (5.5) 15 (5.6) 心房細動 4 (3.7) 4 (1.5) 動悸 0 (0.0) 4 (1.5)

徐脈 0 (0.0) 2 (0.7) 洞性徐脈 1 (0.9) 2 (0.7) 上室性頻脈 1 (0.9) 2 (0.7) 急性心筋梗塞 0 (0.0) 1 (0.4) 狭心症 0 (0.0) 1 (0.4) 心房粗動 0 (0.0) 1 (0.4) 心停止 1 (0.9) 1 (0.4)

うっ血性心不全 1 (0.9) 1 (0.4) 心肺不全 0 (0.0) 1 (0.4) 期外収縮 0 (0.0) 1 (0.4) 左室機能不全 2 (1.8) 1 (0.4) 心嚢液貯留 1 (0.9) 1 (0.4) 大動脈弁閉鎖不全症 1 (0.9) 0 (0.0) 不整脈 1 (0.9) 0 (0.0)

心不全 2 (1.8) 0 (0.0) 心タンポナーデ 1 (0.9) 0 (0.0) 僧帽弁閉鎖不全症 1 (0.9) 0 (0.0) 三尖弁閉鎖不全症 1 (0.9) 0 (0.0)

傷害、中毒および処置合併症 10 (9.2) 38 (14.2)

転倒 2 (1.8) 9 (3.4) 過量投与 0 (0.0) 8 (3.0) 挫傷 2 (1.8) 4 (1.5) 偶発的過量投与 0 (0.0) 3 (1.1)

腰椎穿刺後症候群 0 (0.0) 3 (1.1) 処置による疼痛 1 (0.9) 3 (1.1) 裂傷 0 (0.0) 2 (0.7)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 51: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 51

表 2.7.6.1-12 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%) 傷害、中毒および処置合併症(続き)

輸血反応 3 (2.8) 2 (0.7) 腹部損傷 0 (0.0) 1 (0.4) 凍瘡 0 (0.0) 1 (0.4)

焼痂 0 (0.0) 1 (0.4) 眼瞼損傷 0 (0.0) 1 (0.4) 注入に伴う反応 0 (0.0) 1 (0.4) 投薬過誤 0 (0.0) 1 (0.4) 神経損傷 0 (0.0) 1 (0.4) 眼窩周囲血腫 0 (0.0) 1 (0.4)

処置後挫傷 0 (0.0) 1 (0.4) 処置による嘔吐 0 (0.0) 1 (0.4) 橈骨骨折 0 (0.0) 1 (0.4) 硬膜下血腫 0 (0.0) 1 (0.4) 硬膜下出血 0 (0.0) 1 (0.4) 血管確保合併症 0 (0.0) 1 (0.4) アレルギー性輸血反応 1 (0.9) 0 (0.0)

足関節部骨折 1 (0.9) 0 (0.0)

腎および尿路障害 25 (22.9) 35 (13.1) 急性腎不全 8 (7.3) 11 (4.1)

無尿 0 (0.0) 4 (1.5) 排尿困難 3 (2.8) 4 (1.5) 血尿 2 (1.8) 4 (1.5) 乏尿 0 (0.0) 2 (0.7) 頻尿 2 (1.8) 2 (0.7) 多尿 1 (0.9) 2 (0.7) 尿失禁 2 (1.8) 2 (0.7)

高窒素血症 0 (0.0) 1 (0.4) 尿管結石 0 (0.0) 1 (0.4) 慢性腎臓病 0 (0.0) 1 (0.4) 出血性膀胱炎 1 (0.9) 1 (0.4) 白血球尿 0 (0.0) 1 (0.4) 尿意切迫 0 (0.0) 1 (0.4)

夜間頻尿 0 (0.0) 1 (0.4) 蛋白尿 0 (0.0) 1 (0.4) 腎機能障害 1 (0.9) 1 (0.4) 尿道狭窄 0 (0.0) 1 (0.4) 尿閉 2 (1.8) 1 (0.4) 膀胱痙縮 1 (0.9) 0 (0.0) 尿路出血 1 (0.9) 0 (0.0)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 52

表 2.7.6.1-12 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%) 腎および尿路障害(続き)

有痛性排尿困難 1 (0.9) 0 (0.0) 膀胱出血 1 (0.9) 0 (0.0)

肝胆道系障害 16 (14.7) 30 (11.2)

高ビリルビン血症 2 (1.8) 9 (3.4) 肝脾腫大 1 (0.9) 6 (2.2)

中毒性肝炎 1 (0.9) 3 (1.1) 黄疸 2 (1.8) 3 (1.1) 肝機能異常 0 (0.0) 2 (0.7) 肝炎 1 (0.9) 2 (0.7) 肝障害 0 (0.0) 2 (0.7) 急性肝不全 1 (0.9) 1 (0.4) 胆石症 0 (0.0) 1 (0.4)

胆汁うっ滞 3 (2.8) 1 (0.4) 脂肪肝 1 (0.9) 1 (0.4) 肝細胞損傷 2 (1.8) 1 (0.4) 肝腫大 3 (2.8) 1 (0.4) 肝毒性 1 (0.9) 1 (0.4) 胆嚢炎 2 (1.8) 0 (0.0)

眼障害 15 (13.8) 27 (10.1)

結膜出血 2 (1.8) 3 (1.1) 流涙増加 0 (0.0) 3 (1.1)

霧視 2 (1.8) 3 (1.1) 眼乾燥 2 (1.8) 2 (0.7) 眼精疲労 0 (0.0) 1 (0.4) 眼瞼炎 0 (0.0) 1 (0.4) 結膜充血 0 (0.0) 1 (0.4) 複視 0 (0.0) 1 (0.4) 眼そう痒症 0 (0.0) 1 (0.4)

眼瞼出血 0 (0.0) 1 (0.4) 緑内障 0 (0.0) 1 (0.4) 縮瞳 0 (0.0) 1 (0.4) 散瞳 0 (0.0) 1 (0.4) 近視 0 (0.0) 1 (0.4) 眼充血 1 (0.9) 1 (0.4) 羞明 0 (0.0) 1 (0.4)

光視症 0 (0.0) 1 (0.4) 網膜変性 0 (0.0) 1 (0.4) 視力低下 0 (0.0) 1 (0.4)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 53

表 2.7.6.1-12 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%) 眼障害(続き)

視力障害 1 (0.9) 1 (0.4) 眼球乾燥症 0 (0.0) 1 (0.4) 黒内障 1 (0.9) 0 (0.0)

眼球浮腫 1 (0.9) 0 (0.0) 眼痛 3 (2.8) 0 (0.0) 眼部腫脹 1 (0.9) 0 (0.0) 眼球運動失調 1 (0.9) 0 (0.0) 網膜出血 2 (1.8) 0 (0.0) 強膜障害 1 (0.9) 0 (0.0)

耳および迷路障害 4 (3.7) 15 (5.6)

耳鳴 1 (0.9) 5 (1.9) 回転性めまい 0 (0.0) 5 (1.9)

耳痛 1 (0.9) 4 (1.5) 難聴 1 (0.9) 1 (0.4) 両耳難聴 0 (0.0) 1 (0.4) 片耳難聴 0 (0.0) 1 (0.4) 耳出血 0 (0.0) 1 (0.4) 耳漏 0 (0.0) 1 (0.4) 外耳痛 1 (0.9) 0 (0.0)

生殖系および乳房障害 3 (2.8) 13 (4.9)

腟出血 1 (0.9) 3 (1.1)

陰嚢浮腫 0 (0.0) 2 (0.7) 良性前立腺肥大症 0 (0.0) 1 (0.4) 乳房腫大 0 (0.0) 1 (0.4) 性交困難 0 (0.0) 1 (0.4) 性器発疹 0 (0.0) 1 (0.4) 女性化乳房 0 (0.0) 1 (0.4) 月経過多 0 (0.0) 1 (0.4)

排卵痛 0 (0.0) 1 (0.4) 骨盤痛 0 (0.0) 1 (0.4) 子宮出血 0 (0.0) 1 (0.4) 会陰痛 1 (0.9) 0 (0.0) 精巣痛 1 (0.9) 0 (0.0)

良性、悪性および詳細不明の新生物(嚢胞およびポリープを含

む) 1 (0.9) 7 (2.6)

皮膚乳頭腫 0 (0.0) 2 (0.7) 急性リンパ性白血病 0 (0.0) 1 (0.4)

中枢神経系白血病 0 (0.0) 1 (0.4)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 54

表 2.7.6.1-12 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%) 良性、悪性および詳細不明の新生物(嚢胞およびポリープを含

む)(続き)

白血病髄外浸潤 0 (0.0) 1 (0.4) 白血病肺浸潤 0 (0.0) 1 (0.4)

腫瘍熱 0 (0.0) 1 (0.4) 精巣新生物 1 (0.9) 0 (0.0)

内分泌障害 1 (0.9) 3 (1.1)

副腎機能不全 0 (0.0) 2 (0.7) 尿崩症 0 (0.0) 1 (0.4) クッシング様症状 1 (0.9) 0 (0.0)

先天性、家族性および遺伝性障害 2 (1.8) 2 (0.7)

形成不全 0 (0.0) 1 (0.4) 第 I 因子欠乏症 0 (0.0) 1 (0.4) アンチトロンビン III 欠乏症 2 (1.8) 0 (0.0)

外科および内科処置 0 (0.0) 2 (0.7)

カテーテル留置 0 (0.0) 1 (0.4) 抜歯 0 (0.0) 1 (0.4)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 55

2.5.2.3 比較的よく見られる有害事象

発現率が高かった TEAE は、標準化学療法群では発熱(45.0%;109 例中 49 例)、貧血(42.2%;

109 例中 46 例)及び悪心(42.2%;109 例中 46 例)であり、ブリナツモマブ群では発熱(59.6%;

267 例中 159 例)、頭痛(28.8%;267 例中 77 例)及び貧血(25.8%;267 例中 69 例)であった。こ

れらに対応する 100 人年当たりの曝露期間で調整した発現件数は、標準化学療法群では発熱 506.8、

貧血 986.5 及び悪心 466.2 であり、ブリナツモマブ群では発熱 376.4、頭痛 113.5 及び貧血 229.2 であ

った。

グレード 3 以上の TEAE の発現率は、標準化学療法群(91.7%;109 例中 100 例)がブリナツモマ

ブ群(86.5%;267 例中 231 例)と比較して高かった。両投与群において最も発現率が高かったグレ

ード 3 以上の TEAE の 2 事象は、発熱性好中球減少症及び貧血で、標準化学療法群ではいずれも

34.9%(109 例中 38 例)であり、ブリナツモマブ群ではそれぞれ 21.3%(267 例中 57 例)及び 19.9%

(267 例中 53 例)であった。

2.5.2.4 治験中に発現した治験薬と関連のある有害事象

投与群別にまとめた器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE を表 2.7.6.1-13 に示す。

治験薬と関連のある TEAE の発現率は、標準化学療法群で 84.4%(109 例中 92 例)、ブリナツモ

マブ群で 80.1%(267 例中 214 例)であり、両投与群で同程度であった。

グレード 3 以上の治験薬と関連のある TEAE の発現率は、標準化学療法群で 71.6%(109 例中

78 例)、ブリナツモマブ群で 53.6%(267 例中 143 例)であった。

表 2.7.6.1-13 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(SAF)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%)

Number of subjects reporting treatment-emergent adverse events 92 (84.4) 214 (80.1)

一般・全身障害および投与部位の状態 46 (42.2) 123 (46.1)

発熱 24 (22.0) 102 (38.2) 疲労 10 (9.2) 16 (6.0) 悪寒 6 (5.5) 11 (4.1) 無力症 4 (3.7) 8 (3.0) 末梢性浮腫 5 (4.6) 7 (2.6) 歩行障害 0 (0.0) 3 (1.1) 粘膜の炎症 7 (6.4) 2 (0.7)

腋窩痛 0 (0.0) 1 (0.4) カテーテル留置部位疼痛 0 (0.0) 1 (0.4) 不快感 1 (0.9) 1 (0.4)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 56

表 2.7.6.1-13 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%) 一般・全身障害および投与部位の状態(続き)

熱感 0 (0.0) 1 (0.4) 高熱 0 (0.0) 1 (0.4) 炎症 0 (0.0) 1 (0.4)

倦怠感 2 (1.8) 1 (0.4) 多臓器不全 2 (1.8) 1 (0.4) 非心臓性胸痛 0 (0.0) 1 (0.4) 浮腫 1 (0.9) 1 (0.4) 全身性炎症反応症候群 0 (0.0) 1 (0.4) 胸痛 1 (0.9) 0 (0.0) 医療機器閉塞 1 (0.9) 0 (0.0)

顔面浮腫 1 (0.9) 0 (0.0) 全身性浮腫 1 (0.9) 0 (0.0) 疼痛 2 (1.8) 0 (0.0) 末梢腫脹 1 (0.9) 0 (0.0) 気腫 1 (0.9) 0 (0.0)

血液およびリンパ系障害 65 (59.6) 91 (34.1)

好中球減少症 28 (25.7) 33 (12.4) 発熱性好中球減少症 33 (30.3) 29 (10.9) 貧血 35 (32.1) 21 (7.9)

血小板減少症 22 (20.2) 16 (6.0) 白血球減少症 4 (3.7) 5 (1.9) 貪食細胞性組織球症 0 (0.0) 3 (1.1) 汎血球減少症 2 (1.8) 3 (1.1) 好酸球増加症 0 (0.0) 2 (0.7) リンパ球減少症 0 (0.0) 2 (0.7) 周期性好中球減少症 0 (0.0) 1 (0.4)

低フィブリノゲン血症 0 (0.0) 1 (0.4) 低グロブリン血症 0 (0.0) 1 (0.4) 無顆粒球症 1 (0.9) 0 (0.0) 凝血異常 1 (0.9) 0 (0.0) 凝固低下状態 1 (0.9) 0 (0.0) 白血球増加症 1 (0.9) 0 (0.0) リンパ節痛 1 (0.9) 0 (0.0)

脾腫 2 (1.8) 0 (0.0) 神経系障害 15 (13.8) 77 (28.8)

頭痛 8 (7.3) 27 (10.1) 振戦 0 (0.0) 19 (7.1)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 57

表 2.7.6.1-13 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%)

神経系障害(続き) 錯感覚 0 (0.0) 8 (3.0) 傾眠 0 (0.0) 6 (2.2) 失語症 0 (0.0) 4 (1.5)

構語障害 1 (0.9) 4 (1.5) 脳症 0 (0.0) 4 (1.5) 認知障害 0 (0.0) 3 (1.1) 意識レベルの低下 1 (0.9) 3 (1.1) 浮動性めまい 1 (0.9) 3 (1.1) 感覚鈍麻 0 (0.0) 3 (1.1) 記憶障害 0 (0.0) 3 (1.1)

末梢性ニューロパチー 0 (0.0) 3 (1.1) 神経毒性 1 (0.9) 3 (1.1) 痙攣発作 0 (0.0) 3 (1.1) 注意力障害 0 (0.0) 2 (0.7) 書字障害 0 (0.0) 2 (0.7) ミオクローヌス 0 (0.0) 2 (0.7) 神経系障害 0 (0.0) 2 (0.7)

神経学的症状 0 (0.0) 2 (0.7) 多発ニューロパチー 0 (0.0) 2 (0.7) 脳虚血 0 (0.0) 1 (0.4) 協調運動異常 0 (0.0) 1 (0.4) 錐体外路障害 0 (0.0) 1 (0.4) 頭蓋内出血 1 (0.9) 1 (0.4)

不全片麻痺 0 (0.0) 1 (0.4) 知覚過敏 0 (0.0) 1 (0.4) 筋緊張低下 0 (0.0) 1 (0.4) 企図振戦 0 (0.0) 1 (0.4) 白質脳症 0 (0.0) 1 (0.4) 末梢性運動ニューロパチー 0 (0.0) 1 (0.4) 末梢性感覚ニューロパチー 0 (0.0) 1 (0.4)

会話障害 0 (0.0) 1 (0.4) てんかん重積状態 0 (0.0) 1 (0.4) 一過性脳虚血発作 0 (0.0) 1 (0.4) 三叉神経痛 0 (0.0) 1 (0.4) 意識変容状態 1 (0.9) 0 (0.0) 脳血腫 1 (0.9) 0 (0.0) 味覚異常 1 (0.9) 0 (0.0)

嗜眠 2 (1.8) 0 (0.0) 片頭痛 1 (0.9) 0 (0.0)

Page 3 of 12

SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 58

表 2.7.6.1-13 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%)

神経系障害(続き) 失神寸前の状態 1 (0.9) 0 (0.0) くも膜下出血 1 (0.9) 0 (0.0)

臨床検査 30 (27.5) 51 (19.1)

アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 9 (8.3) 14 (5.2) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 9 (8.3) 12 (4.5)

血小板数減少 12 (11.0) 10 (3.7) 血中ビリルビン増加 9 (8.3) 9 (3.4) γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 2 (1.8) 6 (2.2) 肝酵素上昇 1 (0.9) 6 (2.2) 好中球数減少 11 (10.1) 6 (2.2) 白血球数減少 6 (5.5) 6 (2.2) 血中免疫グロブリン G 減少 0 (0.0) 4 (1.5)

免疫グロブリン減少 1 (0.9) 4 (1.5) トランスアミナーゼ上昇 0 (0.0) 3 (1.1) アミラーゼ増加 2 (1.8) 2 (0.7) 血中乳酸脱水素酵素増加 0 (0.0) 2 (0.7) 体温上昇 0 (0.0) 2 (0.7) C-反応性蛋白増加 2 (1.8) 2 (0.7) 国際標準比増加 0 (0.0) 2 (0.7)

リンパ球数減少 4 (3.7) 2 (0.7) 細菌検査 0 (0.0) 1 (0.4) 血中アルブミン減少 0 (0.0) 1 (0.4) 血中アルカリホスファターゼ増加 4 (3.7) 1 (0.4) 血中カルシウム減少 0 (0.0) 1 (0.4) 血中カリウム減少 0 (0.0) 1 (0.4) CSF 細胞数異常 0 (0.0) 1 (0.4)

CSF リンパ球数異常 0 (0.0) 1 (0.4) 心電図 QT 延長 0 (0.0) 1 (0.4) 好酸球数増加 0 (0.0) 1 (0.4) フィブリン D ダイマー増加 0 (0.0) 1 (0.4) グロブリン減少 0 (0.0) 1 (0.4) リパーゼ増加 2 (1.8) 1 (0.4) 神経学的検査異常 0 (0.0) 1 (0.4)

酸素飽和度低下 0 (0.0) 1 (0.4) 体重増加 2 (1.8) 1 (0.4) 血中フィブリノゲン減少 1 (0.9) 0 (0.0) 血中マグネシウム減少 1 (0.9) 0 (0.0) 尿中血陽性 1 (0.9) 0 (0.0)

Page 4 of 12

SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 59: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 59

表 2.7.6.1-13 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%)

臨床検査(続き) 肝機能検査異常 3 (2.8) 0 (0.0) 網状赤血球数減少 1 (0.9) 0 (0.0) 白血球数 1 (0.9) 0 (0.0)

胃腸管 X 線異常 1 (0.9) 0 (0.0)

免疫系障害 1 (0.9) 50 (18.7)

サイトカイン放出症候群 0 (0.0) 36 (13.5) 低 γグロブリン血症 0 (0.0) 12 (4.5) アナフィラキシーショック 0 (0.0) 1 (0.4) サイトカインストーム 0 (0.0) 1 (0.4) 眼移植片対宿主病 0 (0.0) 1 (0.4) 過敏症 0 (0.0) 1 (0.4) 分類不能型免疫不全症 1 (0.9) 0 (0.0)

胃腸障害 62 (56.9) 48 (18.0)

悪心 36 (33.0) 21 (7.9) 下痢 27 (24.8) 13 (4.9)

口内炎 10 (9.2) 6 (2.2) 嘔吐 20 (18.3) 6 (2.2) 便秘 6 (5.5) 5 (1.9) 腹痛 7 (6.4) 2 (0.7) 胃炎 0 (0.0) 2 (0.7) 腹部膨満 3 (2.8) 1 (0.4)

アフタ性潰瘍 0 (0.0) 1 (0.4) 腹水 2 (1.8) 1 (0.4) 口内乾燥 1 (0.9) 1 (0.4) 心窩部不快感 0 (0.0) 1 (0.4) 放屁 0 (0.0) 1 (0.4) 吐血 1 (0.9) 1 (0.4) 口の感覚鈍麻 0 (0.0) 1 (0.4)

口腔内出血 1 (0.9) 1 (0.4) 口腔知覚不全 0 (0.0) 1 (0.4) 腹部不快感 1 (0.9) 0 (0.0) 上腹部痛 2 (1.8) 0 (0.0) 裂肛 1 (0.9) 0 (0.0) 肛門出血 1 (0.9) 0 (0.0) 肛門の炎症 1 (0.9) 0 (0.0)

肛門直腸不快感 1 (0.9) 0 (0.0) 大腸炎 1 (0.9) 0 (0.0)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 60: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 60

表 2.7.6.1-13 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%)

胃腸障害(続き) 消化不良 1 (0.9) 0 (0.0) 嚥下障害 4 (3.7) 0 (0.0) 小腸炎 1 (0.9) 0 (0.0)

腸炎 1 (0.9) 0 (0.0) 便失禁 2 (1.8) 0 (0.0) 胃腸障害 1 (0.9) 0 (0.0) 胃腸の炎症 1 (0.9) 0 (0.0) 消化管壊死 1 (0.9) 0 (0.0) 胃食道逆流性疾患 2 (1.8) 0 (0.0) 痔核 1 (0.9) 0 (0.0)

口唇潰瘍 1 (0.9) 0 (0.0) 口腔内潰瘍形成 2 (1.8) 0 (0.0) 好中球減少性大腸炎 2 (1.8) 0 (0.0) 嚥下痛 1 (0.9) 0 (0.0) 食道炎 1 (0.9) 0 (0.0) 膵炎 1 (0.9) 0 (0.0) 口の錯感覚 1 (0.9) 0 (0.0)

歯周病 1 (0.9) 0 (0.0) 肛門周囲痛 1 (0.9) 0 (0.0) 直腸出血 1 (0.9) 0 (0.0) 流涎過多 1 (0.9) 0 (0.0)

代謝および栄養障害 28 (25.7) 35 (13.1)

低カリウム血症 11 (10.1) 7 (2.6) 腫瘍崩壊症候群 1 (0.9) 6 (2.2) 食欲減退 10 (9.2) 5 (1.9) 水分過負荷 2 (1.8) 5 (1.9)

低リン酸血症 5 (4.6) 5 (1.9) 高カリウム血症 2 (1.8) 4 (1.5) 低マグネシウム血症 9 (8.3) 4 (1.5) 高血糖 3 (2.8) 2 (0.7) 低カルシウム血症 2 (1.8) 2 (0.7) 低ナトリウム血症 0 (0.0) 2 (0.7) 高コレステロール血症 0 (0.0) 1 (0.4)

高トリグリセリド血症 0 (0.0) 1 (0.4) 高尿酸血症 0 (0.0) 1 (0.4) 低アルブミン血症 3 (2.8) 1 (0.4) 脱水 1 (0.9) 0 (0.0) 糖尿病 2 (1.8) 0 (0.0)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 61: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 61

表 2.7.6.1-13 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%)

代謝および栄養障害(続き) 体液貯留 1 (0.9) 0 (0.0) 高リン酸塩血症 1 (0.9) 0 (0.0) 低血糖 1 (0.9) 0 (0.0)

乳酸アシドーシス 1 (0.9) 0 (0.0) 代謝性アシドーシス 1 (0.9) 0 (0.0) 2 型糖尿病 1 (0.9) 0 (0.0)

感染症および寄生虫症 46 (42.2) 34 (12.7)

肺炎 7 (6.4) 4 (1.5) ヘルペスウイルス感染 0 (0.0) 3 (1.1) 敗血症 6 (5.5) 3 (1.1) 尿路感染 1 (0.9) 3 (1.1) 蜂巣炎 2 (1.8) 2 (0.7)

サイトメガロウイルス感染 1 (0.9) 2 (0.7) 単純ヘルペス 0 (0.0) 2 (0.7) 口腔ヘルペス 1 (0.9) 2 (0.7) 皮膚感染 0 (0.0) 2 (0.7) 細菌性尿路感染 0 (0.0) 2 (0.7) 膿瘍 0 (0.0) 1 (0.4) 菌血症 5 (4.6) 1 (0.4)

細菌感染 0 (0.0) 1 (0.4) 気管支炎 1 (0.9) 1 (0.4) 気管支肺アスペルギルス症 1 (0.9) 1 (0.4) カンジダ感染 0 (0.0) 1 (0.4) シトロバクター感染 0 (0.0) 1 (0.4) クロストリジウム性菌血症 0 (0.0) 1 (0.4) 結膜炎 0 (0.0) 1 (0.4)

医療機器関連感染 2 (1.8) 1 (0.4) 医療機器関連敗血症 1 (0.9) 1 (0.4) 感染性小腸結腸炎 0 (0.0) 1 (0.4) 真菌感染 1 (0.9) 1 (0.4) 胃腸炎 1 (0.9) 1 (0.4) 帯状疱疹 0 (0.0) 1 (0.4) 口唇感染 0 (0.0) 1 (0.4)

髄膜炎 0 (0.0) 1 (0.4) メタニューモウイルス感染 0 (0.0) 1 (0.4) 鼻咽頭炎 0 (0.0) 1 (0.4) 好中球減少性敗血症 2 (1.8) 1 (0.4) 口腔真菌感染 0 (0.0) 1 (0.4)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 62: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 62

表 2.7.6.1-13 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%)

感染症および寄生虫症(続き) 眼窩周囲蜂巣炎 0 (0.0) 1 (0.4) 胸膜感染 0 (0.0) 1 (0.4) ニューモシスチス・イロベチイ肺炎 0 (0.0) 1 (0.4)

細菌性肺炎 0 (0.0) 1 (0.4) 進行性多巣性白質脳症 0 (0.0) 1 (0.4) シュードモナス感染 1 (0.9) 1 (0.4) 敗血症症候群 0 (0.0) 1 (0.4) ブドウ球菌感染 1 (0.9) 1 (0.4) 上気道感染 0 (0.0) 1 (0.4) 真菌性膿瘍 1 (0.9) 0 (0.0)

細菌性敗血症 2 (1.8) 0 (0.0) 胆道性敗血症 1 (0.9) 0 (0.0) カンジダ尿 1 (0.9) 0 (0.0) カテーテル留置部位感染 1 (0.9) 0 (0.0) シトロバクター性敗血症 1 (0.9) 0 (0.0) クロストリジウム・ディフィシレ大腸炎 2 (1.8) 0 (0.0) クロストリジウム・ディフィシレ感染 2 (1.8) 0 (0.0)

感染性下痢 1 (0.9) 0 (0.0) 憩室炎 1 (0.9) 0 (0.0) 腸球菌性菌血症 1 (0.9) 0 (0.0) 腸球菌感染 1 (0.9) 0 (0.0) 大腸菌性菌血症 1 (0.9) 0 (0.0) 大腸菌性敗血症 1 (0.9) 0 (0.0)

大腸菌性尿路感染 1 (0.9) 0 (0.0) サルモネラ菌性胃腸炎 1 (0.9) 0 (0.0) ヒトヘルペスウイルス6感染 1 (0.9) 0 (0.0) 口腔カンジダ症 5 (4.6) 0 (0.0) 歯周炎 1 (0.9) 0 (0.0) 真菌性肺炎 1 (0.9) 0 (0.0) ヘルペス性直腸炎 1 (0.9) 0 (0.0)

シュードモナス性菌血症 1 (0.9) 0 (0.0) シュードモナス性敗血症 1 (0.9) 0 (0.0) ライノウイルス感染 1 (0.9) 0 (0.0) 敗血症性ショック 3 (2.8) 0 (0.0) 副鼻腔炎 4 (3.7) 0 (0.0) 軟部組織感染 1 (0.9) 0 (0.0) ブドウ球菌性菌血症 1 (0.9) 0 (0.0)

ブドウ球菌性敗血症 1 (0.9) 0 (0.0) レンサ球菌性菌血症 1 (0.9) 0 (0.0)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 63: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 63

表 2.7.6.1-13 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%)

感染症および寄生虫症(続き) レンサ球菌性敗血症 2 (1.8) 0 (0.0) 皮下組織膿瘍 1 (0.9) 0 (0.0) 全身性カンジダ 1 (0.9) 0 (0.0)

筋骨格系および結合組織障害 12 (11.0) 33 (12.4)

骨痛 3 (2.8) 9 (3.4)

筋肉痛 2 (1.8) 9 (3.4) 四肢痛 2 (1.8) 8 (3.0) 関節痛 2 (1.8) 5 (1.9) 背部痛 2 (1.8) 3 (1.1) 筋力低下 1 (0.9) 3 (1.1) 筋痙縮 0 (0.0) 2 (0.7) 高クレアチン血症 0 (0.0) 1 (0.4)

関節腫脹 0 (0.0) 1 (0.4) 運動性低下 0 (0.0) 1 (0.4) 筋骨格痛 2 (1.8) 1 (0.4) 顎痛 1 (0.9) 1 (0.4) 筋攣縮 1 (0.9) 0 (0.0) 骨炎 1 (0.9) 0 (0.0)

皮膚および皮下組織障害 22 (20.2) 22 (8.2)

発疹 6 (5.5) 5 (1.9) そう痒症 0 (0.0) 4 (1.5)

斑状丘疹状皮疹 0 (0.0) 4 (1.5) 紅斑 1 (0.9) 3 (1.1) 脱毛症 2 (1.8) 2 (0.7) ざ瘡様皮膚炎 0 (0.0) 1 (0.4) アレルギー性皮膚炎 0 (0.0) 1 (0.4) 皮膚乾燥 1 (0.9) 1 (0.4) 多汗症 2 (1.8) 1 (0.4)

寝汗 0 (0.0) 1 (0.4) 全身性そう痒症 0 (0.0) 1 (0.4) 紅斑性皮疹 1 (0.9) 1 (0.4) 皮膚病変 0 (0.0) 1 (0.4) 皮膚潰瘍 1 (0.9) 1 (0.4) 斑状出血 1 (0.9) 0 (0.0) 点状出血 4 (3.7) 0 (0.0)

全身性皮疹 1 (0.9) 0 (0.0) 斑状皮疹 1 (0.9) 0 (0.0)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 64: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 64

表 2.7.6.1-13 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%) 皮膚および皮下組織障害(続き)

そう痒性皮疹 1 (0.9) 0 (0.0) 皮膚腫瘤 1 (0.9) 0 (0.0) 顔面腫脹 1 (0.9) 0 (0.0)

中毒性皮疹 1 (0.9) 0 (0.0)

心臓障害 11 (10.1) 20 (7.5)

洞性頻脈 4 (3.7) 7 (2.6) 頻脈 4 (3.7) 6 (2.2) 急性心筋梗塞 0 (0.0) 1 (0.4) 心房細動 1 (0.9) 1 (0.4) 心房粗動 0 (0.0) 1 (0.4) 徐脈 0 (0.0) 1 (0.4) うっ血性心不全 0 (0.0) 1 (0.4)

左室機能不全 1 (0.9) 1 (0.4) 上室性頻脈 1 (0.9) 1 (0.4) 心嚢液貯留 1 (0.9) 0 (0.0)

精神障害 4 (3.7) 18 (6.7)

錯乱状態 1 (0.9) 6 (2.2) 不安 2 (1.8) 2 (0.7) 失見当識 0 (0.0) 2 (0.7) 幻覚 0 (0.0) 2 (0.7) 不眠症 1 (0.9) 2 (0.7)

異常な夢 0 (0.0) 1 (0.4) 激越 0 (0.0) 1 (0.4) 譫妄 0 (0.0) 1 (0.4) 抑うつ気分 0 (0.0) 1 (0.4) 多幸気分 0 (0.0) 1 (0.4) 精神状態変化 0 (0.0) 1 (0.4) 気分変化 0 (0.0) 1 (0.4)

悪夢 0 (0.0) 1 (0.4) 血管障害 9 (8.3) 16 (6.0)

低血圧 5 (4.6) 9 (3.4)

潮紅 0 (0.0) 6 (2.2) ほてり 0 (0.0) 2 (0.7) 出血 2 (1.8) 1 (0.4) 高血圧 1 (0.9) 1 (0.4) 四肢壊死 1 (0.9) 0 (0.0) ショック 1 (0.9) 0 (0.0)

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SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 65: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 65

表 2.7.6.1-13 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 13 (11.9) 15 (5.6) 咳嗽 4 (3.7) 6 (2.2) 呼吸困難 3 (2.8) 2 (0.7) しゃっくり 0 (0.0) 2 (0.7)

呼吸不全 0 (0.0) 2 (0.7) 急性呼吸不全 0 (0.0) 1 (0.4) 鼻出血 5 (4.6) 1 (0.4) 肺障害 0 (0.0) 1 (0.4) 胸水 1 (0.9) 1 (0.4) 胸膜痛 0 (0.0) 1 (0.4) 鼻漏 1 (0.9) 1 (0.4)

無気肺 2 (1.8) 0 (0.0) 高炭酸ガス血症 1 (0.9) 0 (0.0) 肺浸潤 2 (1.8) 0 (0.0) 口腔咽頭痛 1 (0.9) 0 (0.0) 咽頭紅斑 1 (0.9) 0 (0.0) 肺臓炎 1 (0.9) 0 (0.0) 肺腫瘤 1 (0.9) 0 (0.0)

ラ音 1 (0.9) 0 (0.0) 頻呼吸 1 (0.9) 0 (0.0)

肝胆道系障害 8 (7.3) 11 (4.1)

高ビリルビン血症 1 (0.9) 3 (1.1) 肝炎 0 (0.0) 2 (0.7) 中毒性肝炎 1 (0.9) 2 (0.7) 胆汁うっ滞 1 (0.9) 1 (0.4) 肝機能異常 0 (0.0) 1 (0.4) 肝毒性 1 (0.9) 1 (0.4)

肝障害 0 (0.0) 1 (0.4) 急性肝不全 1 (0.9) 0 (0.0) 胆嚢炎 2 (1.8) 0 (0.0) 肝細胞損傷 1 (0.9) 0 (0.0) 肝腫大 2 (1.8) 0 (0.0)

傷害、中毒および処置合併症 2 (1.8) 6 (2.2)

転倒 1 (0.9) 2 (0.7) 過量投与 0 (0.0) 2 (0.7) 偶発的過量投与 0 (0.0) 1 (0.4)

挫傷 1 (0.9) 1 (0.4)

Page 11 of 12

SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 66: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 66

表 2.7.6.1-13 投与群別並びに器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%)

耳および迷路障害 0 (0.0) 4 (1.5) 回転性めまい 0 (0.0) 3 (1.1) 耳鳴 0 (0.0) 1 (0.4)

眼障害 5 (4.6) 4 (1.5)

結膜出血 1 (0.9) 1 (0.4) 緑内障 0 (0.0) 1 (0.4)

光視症 0 (0.0) 1 (0.4) 視力障害 0 (0.0) 1 (0.4) 眼痛 2 (1.8) 0 (0.0) 眼充血 1 (0.9) 0 (0.0) 強膜障害 1 (0.9) 0 (0.0) 霧視 1 (0.9) 0 (0.0)

腎および尿路障害 8 (7.3) 3 (1.1)

急性腎不全 5 (4.6) 1 (0.4) 頻尿 0 (0.0) 1 (0.4) 蛋白尿 0 (0.0) 1 (0.4)

出血性膀胱炎 1 (0.9) 0 (0.0) 血尿 1 (0.9) 0 (0.0) 尿失禁 2 (1.8) 0 (0.0)

生殖系および乳房障害 0 (0.0) 2 (0.7)

月経過多 0 (0.0) 1 (0.4) 腟出血 0 (0.0) 1 (0.4)

良性、悪性および詳細不明の新生物(嚢胞およびポリープを含

む) 0 (0.0) 1 (0.4)

皮膚乳頭腫 0 (0.0) 1 (0.4)

内分泌障害 1 (0.9) 0 (0.0) クッシング様症状 1 (0.9) 0 (0.0)

Page 12 of 12

SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

2.5.2.5 死亡

投与群別にまとめた器官別大分類及び基本語別の致死的な TEAE を表 2.7.6.1-14 に示す。

データカットオフ時点(2016 年 1 月 4 日)までに、TEAE による死亡が標準化学療法群で 19 例

(17.4%;109 例中 19 例)、ブリナツモマブ群で 51 例(19.1%;267 例中 51 例)報告された。最も

発現率が高かった致死的な TEAE の器官別大分類は、両投与群とも感染症および寄生虫症であった

Page 67: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 67

(標準化学療法群 11.9%[109 例中 13 例]、ブリナツモマブ群 11.2%[267 例中 30 例])。最も発

現率が高かった致死的な TEAE は、両投与群とも敗血症であった(標準化学療法群 3.7%[109 例中

4 例]、ブリナツモマブ群 3.0%[267 例中 8 例])。治験担当医師により治験薬と関連ありと判断

された致死的な TEAE は、各投与群で 8 例に認められた(標準化学療法群 19 例中 8 例[42.1%]、

ブリナツモマブ群 51 例中 8 例[15.7%])。これらの事象は、標準化学療法群の敗血症(2 例)、

シュードモナス感染、全身性カンジダ、真菌性肺炎、腸球菌感染、菌血症及び急性腎不全(各

1 例)、ブリナツモマブ群の敗血症(2 例)、好中球減少性敗血症、気管支肺アスペルギルス症、呼

吸不全、急性呼吸不全、細菌感染及び敗血症症候群(各 1 例)であった。

表 2.7.6.1-14 器官別大分類及び基本語別の致死的な TEAE(SAF)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy

(N=109) n (%)

Blinatumomab(N=267)

n (%) 致死的な TEAE 発現例数 19 (17.4) 51 (19.1) 血液およびリンパ系障害 0 3 (1.1)

有熱性骨髄無形成 0 1 (0.4) 白血球増加症 0 1 (0.4) 汎血球減少症 0 1 (0.4)

心臓障害 1 (0.9) 2 (0.7) 心停止 0 1 (0.4) 心肺不全 0 1 (0.4) 心タンポナーデ 1 (0.9) 0

一般・全身障害および投与部位の状態 0 5 (1.9) 多臓器不全 0 3 (1.1) 死亡 0 1 (0.4) 全身健康状態低下 0 1 (0.4)

感染症および寄生虫症 13 (11.9) 30 (11.2) 敗血症 4 (3.7) 8 (3.0) 敗血症性ショック 0 6 (2.2) 細菌性敗血症 0 2 (0.7) 気管支肺アスペルギルス症 0 2 (0.7) 真菌性敗血症 0 2 (0.7) 好中球減少性敗血症 0 2 (0.7) 肺炎 1 (0.9) 2 (0.7) 細菌感染 0 1 (0.4) 易感染性宿主の感染 0 1 (0.4) 下気道感染 0 1 (0.4) 肺感染 0 1 (0.4) ムコール症 0 1 (0.4) 敗血症症候群 0 1 (0.4) 菌血症 2 (1.8) 0 脳膿瘍 1 (0.9) 0 腸球菌感染 1 (0.9) 0 フサリウム感染 1 (0.9) 0 真菌性肺炎 1 (0.9) 0

脚注は表最終ページに記載した。 Page 1 of 2

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 68

表 2.7.6.1-14 器官別大分類及び基本語別の致死的な TEAE(SAF)(続き)

System Organ Class Preferred Term

SOC Chemotherapy

(N=109) n (%)

Blinatumomab(N=267)

n (%) 感染症および寄生虫症(続き)

シュードモナス感染 1 (0.9) 0 全身性カンジダ 1 (0.9) 0

代謝および栄養障害 1 (0.9) 0 代謝性アシドーシス 1 (0.9) 0

良性、悪性および詳細不明の新生物(嚢胞およびポリープを含む) 0 2 (0.7) 急性リンパ性白血病 0 1 (0.4) 白血病髄外浸潤 0 1 (0.4)

神経系障害 1 (0.9) 2 (0.7) 脳出血 0 1 (0.4) 出血性卒中 0 1 (0.4) 頭蓋内出血 1 (0.9) 0

精神障害 0 1 (0.4) 自殺既遂 0 1 (0.4)

腎および尿路障害 1 (0.9) 1 (0.4) 急性腎不全 1 (0.9) 1 (0.4)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 2 (1.8) 5 (1.9) 急性呼吸不全 0 2 (0.7) 肺臓炎 0 1 (0.4) 呼吸停止 0 1 (0.4) 呼吸不全 2 (1.8) 1 (0.4)

Page 2 of 2

CTCAE = Common Technical Criteria for Adverse Events; SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Severity was graded according to CTCAE v4.03.

Rows are sorted by system organ class (alphabetically) and preferred term within system organ class (in descending order of frequency in the blinatumomab arm). Relationship was based on the investigator assessment.

Source: CSR Table 12-9

2.5.2.6 その他の重篤な有害事象

投与群別にまとめた基本語別の重篤な TEAE 及び 100 人年当たりの曝露期間で調整した発現件数

を表 2.7.6.1-15 に示す。

重篤な TEAE の発現率は、標準化学療法群で 45.0%(109 例中 49 例)、ブリナツモマブ群で

61.8%(267 例中 165 例)であり、標準化学療法群がブリナツモマブ群と比較して低かった。最も発

現率が高かった重篤な TEAE の器官別大分類は、両投与群とも感染症および寄生虫症であった(標

準化学療法群 30.3%[109 例中 33 例]、ブリナツモマブ群 28.1%[267 例中 75 例])。発現率が高

かった重篤な TEAE は、標準化学療法群では発熱性好中球減少症(11.0%;109 例中 12 例)、敗血

症(6.4%;109 例中 7 例)及び敗血症性ショック(2.8%;109 例中 3 例)であり、ブリナツモマブ群

では発熱性好中球減少症(8.6%;267 例中 23 例)、発熱(6.0%;267 例中 16 例)及び敗血症

(4.9%;267 例中 13 例)であった。100 人年当たりの曝露期間で調整したこれらの事象の発現件数

は、標準化学療法群では発熱性好中球減少症 81.1、敗血症 60.8 及び敗血症性ショック 20.3 であり、

ブリナツモマブ群では発熱性好中球減少症 31.5、発熱 22.5 及び敗血症 14.6 であった。

Page 69: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 69

表 2.7.6.1-15 発現率が 2%以上の重篤な TEAE 及び曝露期間で調整した発現件数(SAF)

Preferred Term

Subject Incidence Rates Exposure-Adjusted Rates SOC

Chemotherapy (N=109)

n (%)

Blinatumomab (N=267)

n (%)

SOC Chemotherapy

(N=109) n1 (n2)/r

Blinatumomab

(N=267) n1 (n2)/r

総曝露(人年) 該当せず 該当せず 14.8 89.0 重篤な TEAE 発現例数 49 (45.0) 165 (61.8) 49 (95/641.9) 165 (311)/349.4

発熱性好中球減少症 12 (11.0) 23 (8.6) 12 (12)/81.1 23 (28)/31.5 発熱 1 (0.9) 16 (6.0) 1 (1)/6.8 16 (20)/22.5 敗血症 7 (6.4) 13 (4.9) 7 (9)/60.8 13 (13)/14.6 肺炎 2 (1.8) 10 (3.7) 2 (2)/13.5 10 (10)/11.2 過量投与 0 8 (3.0) 0 8 (8)/9.0 敗血症性ショック 3 (2.8) 8 (3.0) 3 (3)/20.3 8 (8)/9.0 サイトカイン放出症候群 0 7 (2.6) 0 7 (7)/7.9 細菌性敗血症 2 (1.8) 6 (2.2) 2 (2)/13.5 6 (6)/6.7 医療機器関連感染 1 (0.9) 6 (2.2) 1 (1)/6.8 6 (8)/9.0 菌血症 3 (2.8) 2 (0.7) 3 (3)/20.3 2 (2)/2.2

n1 = number of subjects with event; n2 = number of events reported; r = exposure-adjusted event rate per 100 subject years (n2*100/total exposure); SAF = safety analysis set; SOC = standard of care; TEAE = treatment-emergent adverse event; yrs = years.

Note: Adverse events were coded according to MedDRA version 18.1. Preferred terms were presented in descending order of subject incidence in the blinatumomab arm.

The units for exposure-adjusted event rates are number of events per 100 subject years.

Exposure time for each individual subject was the date at first dose until the last dose plus 30 days or data cutoff date, whichever came first. The total exposure was the sum of exposure time across subjects.

Source: CSR Table 12-8

2.5.2.7 投与中断に至った有害事象

投与中断に至った TEAE の発現率は、標準化学療法群で 5.5%(109 例中 6 例)、ブリナツモマブ

群で 32.2%(267 例中 86 例)であり、標準化学療法群がブリナツモマブ群と比較して低かった。発

現率が高かった投与中断に至った TEAE の器官別大分類は、標準化学療法群で血液およびリンパ系

障害及び胃腸障害(各 2.8%;109 例中 3 例)、ブリナツモマブ群で感染症および寄生虫症(7.5%;

267 例中 20 例)であった。投与中断に至った TEAE の各事象の発現例数は、標準化学療法群ではい

ずれも 3 例以下(2.8%;109 例中 3 例)であった。ブリナツモマブ群で 4 例以上に発現した投与中

断に至った TEAE は、サイトカイン放出症候群(cytokine release syndrome:CRS)(4.1%;267 例中

11 例)、発熱(3.0%;267 例中 8 例)、好中球減少症(1.9%;267 例中 5 例)及び医療機器関連感

染(1.5%;267 例中 4 例)であった。

ただし、投与群間で投与スケジュールが異なるという性質上、ブリナツモマブ群の投与期間は標

準化学療法群よりも大幅に長かった。そのため、投与中断に至った TEAE が発現する可能性は、試

験デザインの性質上、投与群間で同等ではなかった。

2.5.2.8 投与中止に至った有害事象

投与中止に至った TEAE の発現率は、標準化学療法群で 8.3%(109 例中 9 例)、ブリナツモマブ

群で 12.4%(267 例中 33 例)であり、投与群間の差は 5%以内であった。貪食細胞性組織球症を発

Page 70: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 70

現したブリナツモマブ群の 2 例を除き、1 例を超えて発現した投与中止に至った TEAE はなかっ

た。また、1 例を超えて発現した投与中止に至った重篤な TEAE はなかった。

2.5.2.9 注目すべき有害事象

ブリナツモマブプログラムの注目すべき有害事象は、直接的な神経毒性による中枢神経精神事象

を示唆する事象(神経学的事象)、CRS、感染症、肝酵素上昇、持続期間を考慮した infusion

reaction 、腫瘍崩壊症候群(tumor lysis syndrome:TLS)、急性膵炎、血栓塞栓事象、投薬過誤及び

製品使用上の問題、血球減少症、好中球減少症、リンパ球減少症、毛細管漏出症候群、免疫グロブ

リン減少、並びに進行性多巣性白質脳症を含む白質脳症であった。試験治療下で発現した注目すべ

き有害事象の発現率は、両投与群で同程度であった(標準化学療法群 96.3%[109 例中 105 例]、ブ

リナツモマブ群 94.0%[267 例中 251 例])。100 人年当たりの曝露期間で調整した発現件数は、標

準化学療法群では 6229.7、ブリナツモマブ群では 2169.7 であった。毛細管漏出症候群の事象は、発

現しなかった。

多くの注目すべき有害事象、すなわち神経学的事象、感染症、肝酵素上昇、急性膵炎、血栓塞栓

事象、血球減少症及び好中球減少症の 100 人年当たりの曝露期間で調整した発現件数は、標準化学

療法群がブリナツモマブ群と比較して多かった。例外として、ブリナツモマブ群と比較して標準化

学療法群で 100 人年当たりの曝露期間で調整した発現件数が少なかった事象は、TLS、持続期間を

考慮した infusion reaction 及び免疫グロブリン減少であった。100 人年当たりの曝露期間で調整した

リンパ球減少症の発現件数は、両投与群で同程度(差が 2%以下)であった。ブリナツモマブ群の

みで認められた注目すべき有害事象は、CRS、投薬過誤及び製品使用上の問題、並びに白質脳症で

あった。

以下、各注目すべき TEAE について要約する。

2.5.2.9.1 神経学的事象

神経学的事象の発現率は、標準化学療法群で 49.5%、ブリナツモマブ群で 61.0%であり、標準化

学療法群の方が低かったが、100 人年当たりの曝露期間で調整した発現件数は、標準化学療法群

743.2、ブリナツモマブ群 471.9 であり、標準化学療法群の方が多かった。各投与群において、

100 人年当たりの曝露期間で調整した発現件数が高かった神経学的事象は、頭痛(標準化学療法群

263.5、ブリナツモマブ群 113.5)であった。2 例以上に発現したグレード 3 以上の神経学的事象のう

ち、脳症(標準化学療法群 0%、ブリナツモマブ群 1.5%)、錯乱状態及び傾眠(それぞれ、標準化

学療法群 0%、ブリナツモマブ群 1.1%)、並びに認知障害(標準化学療法群 0%、ブリナツモマブ群

0.7%)は、それぞれ標準化学療法群がブリナツモマブ群と比較して発現率が低かった。その他のグ

レード 3 以上の神経学的事象の発現率は、両投与群で同程度、又は標準化学療法群の方が高かっ

た。ブリナツモマブ群の被験者 1 例に致死的な神経学的事象(基本語:自殺既遂)が発現した。

2.5.2.9.2 サイトカイン放出症候群(CRS)

CRS 関連の事象は、ブリナツモマブ群でのみ発現(16.1%;43 例)した事象であり、100 人年当

たりの曝露期間で調整した発現件数は 62.9 であった。この発現件数は、主に CRS(基本語)による

Page 71: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 71

ものであった(100 人年当たりの曝露期間で調整した発現件数 55.0)。重篤な CRS 関連の事象の発

現率は 3.7%(10 例)であった。グレード 3 以上及びグレード 4 の CRS 関連の事象は、それぞれ

13 例(4.9%)及び 1 例(0.4%)に発現した。致死的な CRS 関連の事象は認められなかった。

2.5.2.9.3 感染症

感染症関連の事象の発現率は、標準化学療法群で 72.5%、ブリナツモマブ群で 64.0%であり、標

準化学療法群の方が高かった。同様に、100 人年当たりの曝露期間で調整した感染症関連の事象の

発現件数も標準化学療法群の方が多く、標準化学療法群で 1216.2、ブリナツモマブ群で 436.0 であ

った。ブリナツモマブ群の方が 100 人年当たりの曝露期間で調整した発現件数が多かった事象は、

上気道感染(標準化学療法群 6.8、ブリナツモマブ群 30.3)、鼻咽頭炎(標準化学療法群 0、ブリナ

ツモマブ群 16.9)、尿路感染(標準化学療法群 13.5、ブリナツモマブ群 18.0)及び単純ヘルペス

(標準化学療法群 0、ブリナツモマブ群 7.9)であった。100 人年当たりの曝露期間で調整したその

他の事象の発現件数は、両投与群で同程度、又は標準化学療法群の方が多かった。重篤な感染症関

連の事象の発現率は両投与群で同程度であった(標準化学療法群 30.3%、ブリナツモマブ群

28.1%)。グレード 3 以上の感染症関連の事象の発現率は、標準化学療法群がブリナツモマブ群と比

較して高かった(標準化学療法群 52.3%、ブリナツモマブ群 34.1%)。致死的な感染症関連の事象

の発現率は両投与群で同程度であった(標準化学療法群 11.9%、ブリナツモマブ群 11.2%)。

2.5.2.9.4 肝酵素上昇

肝酵素上昇関連の事象の発現率は、両投与群で同程度であり(標準化学療法群 24.8%、ブリナツ

モマブ群 21.7%)、100 人年当たりの曝露期間で調整した発現件数は、標準化学療法群がブリナツモ

マブ群と比較して多かった(標準化学療法群 689.2、ブリナツモマブ群 197.8)。各投与群で 100 人

年当たりの発現件数が最も多かった肝酵素上昇関連の事象は、アラニンアミノトランスフェラーゼ

増加であった(標準化学療法群 236.5、ブリナツモマブ群 51.7)。両投与群でグレード 3 以上(標準

化学療法群 14.7%、ブリナツモマブ群 12.7%)及びグレード 4 以上(標準化学療法群 2.8%、ブリナ

ツモマブ群 2.2%)の肝酵素上昇関連の事象が認められた。ブリナツモマブ群の 3 例(1.1%)で重篤

な肝酵素上昇関連の事象が発現し、致死的な事象を発現した被験者はいずれの投与群でも認められ

なかった。

2.5.2.9.5 持続期間を考慮した infusion reaction

持続期間を考慮した infusion reaction 関連の事象の発現率は、標準化学療法群で 8.3%、ブリナツモ

マブ群で 34.1%であり、標準化学療法群の方が低かった。同様に、100 人年当たりの曝露期間で調整

した持続期間を考慮した infusion reaction 関連の事象の発現件数も標準化学療法群の方が少なく、標

準化学療法群で 74.3、ブリナツモマブ群で 133.7 であった。持続期間を考慮した infusion reaction 関

連の事象のうち、100 人年当たりの曝露期間で調整した発熱及び CRS の発現件数は、ブリナツモマ

ブ群の方が多く、その他の事象は、両投与群で同程度、又は標準化学療法群の方が多かった。標準

化学療法群の 1 例(0.9%)及びブリナツモマブ群の 9 例(3.4%)にグレード 3 以上の持続期間を考

Page 72: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 72

慮した infusion reaction 関連の事象が認められた。ブリナツモマブ群の 9 例は、これらのグレード

3 以上の事象により投与中断に至った。致死的な持続期間を考慮した infusion reaction 関連の事象は

認められなかった。

2.5.2.9.6 腫瘍崩壊症候群(TLS)

TLS の発現率は、標準化学療法群で 0.9%、ブリナツモマブ群で 3.7%であり、標準化学療法群の

方が低かった。同様に、100 人年当たりの曝露期間で調整した TLS の発現件数も標準化学療法群の

方が少なく、標準化学療法群で 6.8、ブリナツモマブ群で 11.2 であった。重篤な TLS は、ブリナツ

モマブ群の 3 例(1.1%)のみに発現し、致死的な事象を発現した被験者はなかった。グレード 3 以

上の TLS は、標準化学療法群で 1 例(0.9%)、ブリナツモマブ群で 8 例(3.0%)に発現した。発現

した TLS のうち、投与中断に至った事象、投与中止に至った事象及びグレード 4 以上の事象がブリ

ナツモマブ群で各 1 例(0.4%)に認められた。

2.5.2.9.7 急性膵炎

急性膵炎関連の事象(基本語:膵炎)が各投与群 1 例の計 2 例に発現し、100 人年当たりの曝露

期間で調整した急性膵炎関連の事象の発現件数は、標準化学療法群で 6.8、ブリナツモマブ群で

1.1 であった。いずれの事象もグレード 3 以上であった。標準化学療法群の被験者における事象は重

篤で、投与中断に至った。

2.5.2.9.8 血栓塞栓事象

血栓塞栓関連の事象の発現率は、標準化学療法群及びブリナツモマブ群で同程度であり、それぞ

れ 8.3%及び 6.0%であった。100 人年当たりの曝露期間で調整した血栓塞栓関連の事象の発現件数

は、標準化学療法群で 67.6、ブリナツモマブ群で 22.5 であり、標準化学療法群の方が多かった。標

準化学療法群における重篤な血栓塞栓関連の事象、グレード 3 以上及びグレード 4 以上の血栓塞栓

関連の事象の発現率は、いずれも 1.8%であった。ブリナツモマブ群における重篤な血栓塞栓関連の

事象、グレード 3 以上及びグレード 4 以上の血栓塞栓関連の事象の発現率は、それぞれ 1.1%、1.5%

及び 0.7%であった。ブリナツモマブ群の 1 例に致死的な血栓塞栓関連の事象の出血性卒中が発現し

た。

2.5.2.9.9 投薬過誤及び製品使用上の問題

投薬過誤関連の事象及び製品使用上の問題は、ブリナツモマブ群でのみ認められた事象(4.5%;

12 例)で、100 人年当たりの曝露期間で調整した発現件数は 15.7 であり、そのうち、過量投与が

9.0、偶発的過量投与が 5.6 及び投薬過誤が 1.1 であった。いずれの事象も治験実施計画書に規定さ

れた要件に基づき重篤と判断された。グレード 3 以上及びグレード 4 以上の事象は、それぞれ 4 例

(1.5%)及び 2 例(0.7%)に認められ、投与中断に至った事象は 1 例(0.4%)に認められた。致死

的な事象は認められなかった。

Page 73: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 73

2.5.2.9.10 血球減少症

血球減少症関連の事象の発現率は、標準化学療法群で 72.5%、ブリナツモマブ群で 59.9%であ

り、標準化学療法群の方が高かった。同様に、100 人年当たりの曝露期間で調整した血球減少症関

連の事象の発現件数も標準化学療法群の方が多く、標準化学療法群で 2398.6、ブリナツモマブ群で

524.7 であった。100 人年当たりの曝露期間で調整した血球減少症関連の各事象の発現件数は、いず

れも、両投与群で同程度、又は標準化学療法群の方が多かった。重篤な血球減少症関連の事象の発

現率は、標準化学療法群がブリナツモマブ群と比較して高く、標準化学療法群で 15.6%、ブリナツ

モマブ群で 12.7%であった。グレード 3 以上及びグレード 4 以上の事象の発現率は、標準化学療法

群がブリナツモマブ群と比較して高く、標準化学療法群でそれぞれ 67.9%及び 45.9%、ブリナツモ

マブ群でそれぞれ 52.8%及び 28.8%であった。投与中断及び投与中止に至った事象の発現率は、両

投与群で同程度であり、標準化学療法群でそれぞれ 2.8%及び 1.8%、ブリナツモマブ群でそれぞれ

3.0%及び 0.7%であった。ブリナツモマブ群の 4 例(1.5%)で致死的な血球減少症関連の事象が認め

られ、このうち 2 例は好中球減少症の検索でも認められた。

2.5.2.9.11 好中球減少症

好中球減少症関連の事象の発現率は、標準化学療法群で64.2%、ブリナツモマブ群で41.6%であ

り、標準化学療法群の方が高かった。同様に、100人年当たりの曝露期間で調整した好中球減少症関

連の事象の発現件数も標準化学療法群の方が多かった(標準化学療法群959.5、ブリナツモマブ群

246.1)。100人年当たりの曝露期間で調整した好中球減少症関連の各事象の発現件数はいずれも、

両投与群で同程度、又は標準化学療法群の方が多かった。重篤な好中球減少症関連の事象の発現率

は、標準化学療法群がブリナツモマブ群と比較して高かった(標準化学療法群13.8%、ブリナツモ

マブ群10.5%)。グレード3以上の好中球減少症関連の事象は、標準化学療法群で63例(57.8%)、

ブリナツモマブ群で101例(37.8%)に発現した。好中球減少症関連の事象のうち、投与中断及び投

与中止に至った事象は、標準化学療法群でそれぞれ3例(2.8%)及び2例(1.8%)、ブリナツモマブ

群でそれぞれ7例(2.6%)及び1例(0.4%)に発現した。ブリナツモマブ群の2例(0.7%)で致死的

な好中球減少症関連の事象が認められ、これらは血球減少症の検索でも認められた。

2.5.2.9.12 リンパ球減少症

リンパ球減少症関連の事象の発現率は、標準化学療法群及びブリナツモマブ群で同程度であり、

標準化学療法群で 3.7%、ブリナツモマブ群で 1.9%であった。100 人年当たりの曝露期間で調整した

リンパ球減少症関連の事象の発現件数は、標準化学療法群がブリナツモマブ群と比較して多く、標

準化学療法群で 54.1、ブリナツモマブ群で 6.7 であった。リンパ球減少症関連の各事象の発現率は

いずれも、両投与群で同程度、又は標準化学療法群の方が高かった。グレード 3 以上及びグレード

4 以上のリンパ球減少症関連の事象の発現率は、両投与群で同程度であった(標準化学療法群でグ

レード 3 以上が 3.7%、グレード 4 以上が 2.8%、ブリナツモマブ群でグレード 3 以上が 1.5%、グレ

ード 4 以上が 0.7%)。重篤又は致死的な事象は認められなかった。

Page 74: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 74

2.5.2.9.13 免疫グロブリン減少

免疫グロブリン減少関連の事象の発現率は、標準化学療法群で 1.8%、ブリナツモマブ群で 9.7%

であり、標準化学療法群の方が低かった。同様に、100 人年当たりの曝露期間で調整した免疫グロ

ブリン減少関連の事象の発現件数も標準化学療法群の方が少なく、標準化学療法群で 13.5、ブリナ

ツモマブ群で 34.8 であった。ブリナツモマブ群で 100 人年当たりの免疫グロブリン減少関連の事象

の発現件数が多かったのは、主に、低グロブリン血症(標準化学療法群 6.8、ブリナツモマブ群

20.2)及び血中免疫グロブリン G 減少(標準化学療法群 0、ブリナツモマブ群 7.9)によるものであ

った。100 人年当たりの曝露期間で調整した免疫グロブリン減少関連のその他の事象の発現件数

は、いずれも、両投与群で同程度であった。標準化学療法群ではグレード 3 以上又はグレード 4 以

上の免疫グロブリン減少関連の事象は発現しなかったが、ブリナツモマブ群でグレード 3 以上の事

象が 7 例(2.6%)及びグレード 4 以上の事象が 1 例に発現した。重篤又は致死的な事象は認められ

なかった。

2.5.2.9.14 白質脳症

白質脳症関連の事象は、ブリナツモマブ群のみで発現(0.7%;2 例)し、100 人年当たりの曝露期

間で調整した発現件数は 4.5 であった。いずれの事象も重篤で投与中止に至ったが、致死的ではな

く、確定診断には至らなかった。

2.5.2.9.15 Hy の法則に当てはまる可能性のある症例

肝毒性は、Hy の法則に当てはまる可能性のある症例の医学的検討によっても評価した。

標準化学療法群の 4 例(3.7%)及びブリナツモマブ群の 15 例(5.6%)が、治験期間中のいずれ

かの時点で Hy の法則の各臨床検査値の基準を満たしていた。ブリナツモマブ群の 15 例では、主に

1 サイクル目の投与開始後 1 時間以内に一時的な肝酵素の増加が認められ、総ビリルビン値の増加

を伴うことがあった。これらの事象の大半はブリナツモマブの投与継続中に悪化せず、肝毒性の徴

候も伴わなかった。いずれの事象も肝炎に至る進行性の肝障害を示唆するものではなかった。これ

らの事象は致死的ではなく、大半は治療を行うことなく消失又は軽快した。標準化学療法群の 4 例

では、肝機能検査値が増加したが、一定の発現傾向は認められなかった。これら 4 例のうち 3 例で

ベースライン時に肝機能検査値の増加が認められた。いずれの事象も進行性の肝障害を示唆するも

のではなかった。両投与群のこれらすべての被験者において、肝酵素及び総ビリルビン値の増加に

ついては別の原因が考えられたことから、Hy の法則の確定基準を満たしてはいなかった。

2.5.3 臨床検査値の評価

両投与群の被験者において、血液生化学検査項目でグレード 0 又は 1 からグレード 4 への悪化

(2%未満)が認められた。血液学的検査項目でグレードの悪化がみられた被験者の割合は、標準化

学療法群がブリナツモマブ群と比較して高かった。グレード 0 又は 1 からグレード 4 への悪化が多

くみられた項目は、標準化学療法群では WBC(60 例;55.0%)、リンパ球数(35 例;32.1%)及び

血小板数(34 例;31.2%)であり、ブリナツモマブ群ではリンパ球数(73 例;27.3%)、好中球数

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 75

(56 例;21.0%)及び WBC(46 例;17.2%)であった。さらに、ベースラインから 1 サイクル目及

び 2 サイクル目までの IgG 値減少の中央値は、標準化学療法群でそれぞれ− 0.30 及び− 1.13、ブリナ

ツモマブ群でそれぞれ− 1.35 及び− 2.25 であり、標準化学療法群の方が小さかった。この反応は過去

に報告されていたものであった(Zugmaier et al、2014)。

2.5.4 バイタルサイン、身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目

バイタルサインで異常な変動が最も多くみられたパラメータは、両投与群とも血圧であった。最

も多くみられた異常な変動は、標準化学療法群では収縮期血圧低値(90 mmHg 以下:16 例;

14.7%)、ブリナツモマブ群では拡張期血圧低値(50 mmHg 以下:46 例;17.2%)であった。

2.5.5 抗ブリナツモマブ抗体発現率

PK解析対象集団の247例中4例(1.6%)で抗ブリナツモマブ抗体が陽性であった。1例が抗ブリナ

ツモマブ結合抗体陽性であり、2例が抗ブリナツモマブ結合抗体及び中和抗体陽性であった。1例は

抗ブリナツモマブ結合抗体の結果は得られなかったが、抗ブリナツモマブ中和抗体陽性であった。

3. 結論

本ランダム化非盲検第 III 相試験は、成人の再発/難治性 B 前駆細胞性 ALL 患者を対象として、

ブリナツモマブと標準化学療法の有効性を比較した最初の臨床試験であった。ランダム割付けで

は、年齢(35 歳未満又は 35 歳以上)、救援療法歴(あり又はなし)、及び同種 HSCT 歴(あり又

はなし)による層別を行った。本治験は同種 HSCT を含む過去の治療後に再発又は難治性と判断さ

れ、残された治療の選択肢が少ない ALL 患者を対象とした。

本治験の主要評価項目である OS は、ブリナツモマブ群に割り付けられた被験者の方が優れてい

た(層別ログランク検定で P=0.012)。この良好な結果は 2 回目の中間解析で報告され、その結

果、本治験の長期追跡調査の早期中止に至った。主な副次評価項目(CR、CR/CRh*/CRi 及び

EFS)の結果もブリナツモマブ群の方が優れていた。

ブリナツモマブの PK は線形性を示し、曝露レベルは成人の再発/難治性 ALL 患者における予想

範囲内であった。

ブリナツモマブを投与された被験者における安全性の結果は、成人の再発/難治性 B 前駆細胞性

ALL 患者を対象とした第 II 相試験でみられた結果と同様であった。総曝露は標準化学療法群では

14.8 人年であったのに対し、ブリナツモマブ群では 89.0 人年であった。ブリナツモマブ群で発現率

が高かった有害事象(発現率 10%以上)のうち、標準化学療法群と比較して発現率が 5%以上高か

った事象は、発熱、咳嗽及び CRS のみであった。大半の有害事象は、ブリナツモマブ群が標準化学

療法群と比較して発現率が低く、100 人年当たりの曝露期間で調整した発現件数も少なかった。注

目すべき有害事象である免疫グロブリン減少及びブリナツモマブ群でのみ報告された注目すべき有

害事象である CRS は、ブリナツモマブの作用機序に起因する可能性がある。ブリナツモマブ群での

み報告されたその他の注目すべき有害事象である投薬過誤は、28 日間の cIV 投与レジメンのため、

発現率が標準化学療法群と比較して高くなった可能性がある。

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 76

4. 有害事象の叙述

4.1 死亡に至った有害事象及び重篤な有害事象の症例一覧

死亡に至った有害事象及び重篤な有害事象を表 2.7.6.1-16 に要約する(2016 年 1 月 4 日データカ

ットオフ時点)。

表 2.7.6.1-16 死亡に至った有害事象及び重篤な有害事象(2016 年 1 月 4 日データカットオフ時

点)

No 投与群 被験者 ID

理由

MedDRA 基本語 死亡 その他

重篤な有害事象 1 SOC X シュードモナス感染 X 低血圧、高カリウム血症、低血糖、

乳酸アシドーシス、 多臓器不全

2 SOC X 全身性カンジダ 3 SOC X フサリウム感染

4 SOC X 真菌性肺炎 5 SOC X 腸球菌感染 6 SOC X 肺炎 7 SOC X 菌血症 X 医療機器関連感染、発熱性好中球減

少症、軟部組織感染 8 SOC X 脳膿瘍 X 敗血症性ショック、

全身性強直性間代性発作、片麻痺 9 SOC X 頭蓋内出血

10 SOC X 呼吸不全 X 真菌性肺炎

11 SOC X 敗血症 12 SOC X 代謝性アシドーシス 13 SOC X 菌血症

X 発熱性好中球減少症 14 SOC X 呼吸不全

15 SOC X 心タンポナーデ 16 SOC X 敗血症 17 SOC X 敗血症

X 膀胱出血、敗血症、心停止、低血圧

18 SOC X 急性腎不全 19 SOC X 敗血症

X 発熱性好中球減少症、急性肝不全、

急性腎不全、膵炎、ショック、上室

性頻脈、真菌性膿瘍、口腔内出血 20 BLIN X 真菌性敗血症

X シュードモナス感染 21 BLIN X 好中球減少性敗血症

X 真菌性肺炎、喀血

Page 1 of 7

BLIN = Blinatumomab; SOC = SOC (standard of care) chemotherapy.

Page 77: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 77

表 2.7.6.1-16 死亡に至った有害事象及び重篤な有害事象(2016 年 1 月 4 日データカットオフ時

点)(続き)

No 投与群 被験者 ID

理由

MedDRA 基本語 死亡 その他

重篤な有害事象 22 BLIN X 敗血症

X サイトカイン放出症候群、シュード

モナス菌性肺炎 23 BLIN X 細菌性敗血症

X 貪食細胞性組織球症、好中球減少性

敗血症、肺炎 24 BLIN X 敗血症性ショック

X 形成不全、気管支肺アスペルギルス

症 25 BLIN X 真菌性敗血症 26 BLIN X 敗血症 27 BLIN X 好中球減少性敗血症

X 失語症、不全片麻痺、失語症、不全

片麻痺、錯感覚 28 BLIN X 白血球増加症

X 高尿酸血症、低マグネシウム血症 29 BLIN X 有熱性骨髄無形成 30 BLIN X 下気道感染

X 下気道感染 31 BLIN X 易感染性宿主の感染

X 無力症 32 BLIN X 気管支肺アスペルギルス症

X 上気道性喘鳴 33 BLIN X 心停止

X 敗血症性ショック 34 BLIN X ムコール症 35 BLIN X 気管支肺アスペルギルス症

X 大腸菌感染、脳症 36 BLIN X 死亡 37 BLIN X 多臓器不全

X 真菌血症、うっ血性心不全 38 BLIN X 白血病髄外浸潤 39 BLIN X 急性腎不全

X 敗血症 40 BLIN X 脳出血 41 BLIN X 急性呼吸不全

X 喀血 42 BLIN X 敗血症性ショック 43 BLIN X 呼吸不全 44 BLIN X 敗血症性ショック

X 胃腸炎 45 BLIN X 出血性卒中

X 発熱性好中球減少症、菌血症 46 BLIN X 急性呼吸不全 47 BLIN X 心肺不全

Page 2 of 7

BLIN = Blinatumomab; SOC = SOC (standard of care) chemotherapy.

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2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 78

表 2.7.6.1-16 死亡に至った有害事象及び重篤な有害事象(2016 年 1 月 4 日データカットオフ時

点)(続き)

No 投与群 被験者 ID

理由

MedDRA 基本語 死亡 その他

重篤な有害事象

48 BLIN X 多臓器不全 49 BLIN X 肺臓炎 50 BLIN X 自殺既遂 51 BLIN X 肺炎 X 乳酸アシドーシス、敗血症

52 BLIN X 急性リンパ性白血病 53 BLIN X 全身健康状態低下 54 BLIN X 肺炎 55 BLIN X 敗血症 X 肺炎、背部痛

56 BLIN X 肺感染 X 医療機器関連感染、歯感染

57 BLIN X 敗血症性ショック X 白血球増加症

58 BLIN X 敗血症性ショック 59 BLIN X 敗血症 X 偶発的過量投与

60 BLIN X 細菌性敗血症 61 BLIN X 細菌感染 62 BLIN X 敗血症性ショック X 白血球増加症

63 BLIN X 呼吸停止 64 BLIN X 敗血症 65 BLIN X 敗血症症候群 X 胃出血、多臓器不全

66 BLIN X 多臓器不全 X サイトカイン放出症候群、胸水、血

中ビリルビン増加 67 BLIN X 敗血症 X 肺炎、腫瘍崩壊症候群

68 BLIN X 汎血球減少症 X 痙攣発作、てんかん重積状態

69 BLIN X 敗血症 X 発熱、発熱性好中球減少症、発熱性

好中球減少症、発熱性好中球減少症

70 BLIN X 敗血症 71 SOC X 好中球減少症、腸球菌性菌血症

72 SOC X レンサ球菌性敗血症、発熱、発熱性

好中球減少症 73 SOC X 発熱性好中球減少症

74 SOC X 細菌性敗血症、肺浸潤、発熱性好中

球減少症

75 SOC X 細菌性敗血症、発熱性好中球減少

症、骨炎

Page 3 of 7

BLIN = Blinatumomab; SOC = SOC (standard of care) chemotherapy.

Page 79: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 79

表 2.7.6.1-16 死亡に至った有害事象及び重篤な有害事象(2016 年 1 月 4 日データカットオフ時

点)(続き)

No 投与群 被験者 ID

理由

MedDRA 基本語 死亡 その他

重篤な有害事象

76 SOC X シトロバクター性敗血症、ライノウ

イルス感染 77 SOC X 医療機器関連敗血症、胃腸の炎症

78 SOC X 白血球減少症、胆汁うっ滞、肝脾カ

ンジダ症 79 SOC X 敗血症性ショック 80 SOC X 中枢神経系膿瘍 81 SOC X 無顆粒球症 82 SOC X 好中球減少症 83 SOC X 発熱性好中球減少症 84 SOC X 菌血症、気管支肺アスペルギルス症

85 SOC X 末梢動脈血栓症 86 SOC X 肺炎 87 SOC X 敗血症 88 SOC X 胸水、気胸、医療機器関連敗血症 89 SOC X 痙攣発作 90 SOC X 頭蓋内出血

91 SOC X ブドウ球菌感染、シュードモナス性

敗血症 92 SOC X 敗血症性ショック 93 SOC X 真菌感染

94 SOC X 血小板減少症、血小板減少症、発熱

性好中球減少症、敗血症 95 SOC X 発熱性好中球減少症

96 SOC X 発熱性好中球減少症、好中球減少性

敗血症、敗血症、敗血症 97 SOC X 足関節部骨折 98 SOC X 汎血球減少症 99 SOC X 肺感染

100 SOC X 発熱性好中球減少症

101 BLIN X 発熱性好中球減少症、貪食細胞性組

織球症

102 BLIN X 発熱性好中球減少症、発熱性好中球

減少症 103 BLIN X 医療機器合併症 104 BLIN X 発熱、RS ウイルス肺炎 105 BLIN X 急性心筋梗塞 106 BLIN X トランスアミナーゼ上昇 107 BLIN X 精神状態変化、発熱 108 BLIN X 発熱性好中球減少症 109 BLIN X 発熱、急性腎不全

110 BLIN X 発熱性好中球減少症、発熱性好中球

減少症

Page 4 of 7

BLIN = Blinatumomab; SOC = SOC (standard of care) chemotherapy.

Page 80: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 80

表 2.7.6.1-16 死亡に至った有害事象及び重篤な有害事象(2016 年 1 月 4 日データカットオフ時

点)(続き)

No 投与群 被験者 ID

理由

MedDRA 基本語 死亡 その他

重篤な有害事象

111 BLIN X 真菌性下気道感染、シュードモナス

性敗血症、細菌性敗血症 112 BLIN X エンテロウイルス性脳炎、発熱

113 BLIN X シュードモナス性敗血症、ブドウ球

菌性敗血症 114 BLIN X 骨痛

115 BLIN X 細菌性髄膜炎、大腸菌感染、白質脳

症、細菌性敗血症、白質脳症 116 BLIN X 発熱性好中球減少症 117 BLIN X 呼吸困難、白血球数増加 118 BLIN X 気管支肺アスペルギルス症 119 BLIN X 移植片対宿主病、神経学的症状

120 BLIN X サイトカイン放出症候群、腹痛、骨

121 BLIN X インフルエンザ、進行性多巣性白質

脳症 122 BLIN X シトロバクター感染 123 BLIN X 低リン酸血症 124 BLIN X 発熱性好中球減少症 125 BLIN X 低リン酸血症、発熱性好中球減少症

126 BLIN X サイトカイン放出症候群、敗血症

127 BLIN X 発熱性好中球減少症、細菌性敗血

症、血中ビリルビン増加、肺浸潤、

急性腎不全、腫瘍崩壊症候群 128 BLIN X 白血病肺浸潤 129 BLIN X 医療機器関連敗血症、細菌性肺炎、

130 BLIN X 副鼻腔炎、末梢性浮腫 131 BLIN X 発熱、好中球減少症、発熱 132 BLIN X 胸痛、全身性炎症反応症候群、発熱

133 BLIN X 発熱性好中球減少症 134 BLIN X 発熱 135 BLIN X 高熱、不快感、吐血 136 BLIN X 肝炎 137 BLIN X 骨痛 138 BLIN X 企図振戦 139 BLIN X RS ウイルス細気管支炎

140 BLIN X サイトカイン放出症候群、医療機器

関連感染、肺炎 141 BLIN X 振戦 142 BLIN X カテーテル留置部位感染 143 BLIN X 発熱 144 BLIN X 肺炎 145 BLIN X 急性皮膚移植片対宿主病

Page 5 of 7

BLIN = Blinatumomab; SOC = SOC (standard of care) chemotherapy.

Page 81: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 81

表 2.7.6.1-16 死亡に至った有害事象及び重篤な有害事象(2016 年 1 月 4 日データカットオフ時

点)(続き)

No 投与群 被験者 ID

理由

MedDRA 基本語 死亡 その他

重篤な有害事象

146 BLIN X

発熱、投薬過誤、発熱、口内炎、嘔

吐、鼻出血、白血球数減少、低カリ

ウム血症、発熱、体重増加、低カリ

ウム血症、脱毛症、発熱、貧血、医

療機器関連感染 147 BLIN X 失語症 148 BLIN X 転倒、頭蓋内出血 149 BLIN X 過量投与

150 BLIN X 医療機器関連感染、医療機器関連感

染、乳様突起炎、乳様突起炎 151 BLIN X 汎血球減少症 152 BLIN X 発熱性好中球減少症 153 BLIN X 発熱性好中球減少症 154 BLIN X CSF 細胞数異常 155 BLIN X 貪食細胞性組織球症 156 BLIN X シュードモナス感染

157 BLIN X 過量投与、発熱性好中球減少症、発

熱、ブドウ球菌感染 158 BLIN X 呼吸困難、ブドウ球菌感染 159 BLIN X 悪心

160 BLIN X 過量投与、皮膚潰瘍、カテーテル留

置部位感染

161 BLIN X 発熱、無力症、鼻出血、血中乳酸脱

水素酵素増加 162 BLIN X 肺炎、気管支炎、胃腸炎 163 BLIN X 硬膜下出血、細菌感染、傾眠 164 BLIN X 発熱性好中球減少症 165 BLIN X 脳症 166 BLIN X 肺水腫 167 BLIN X 脳症 168 BLIN X 心嚢液貯留 169 BLIN X 全身健康状態低下 170 BLIN X 発熱 171 BLIN X 肺炎 172 BLIN X 肺炎、過量投与

173 BLIN X 過量投与、胆石症、医療機器関連感

染、医療機器関連感染

174 BLIN X 好中球減少症、医療機器関連感染、

カテーテル留置、発熱 175 BLIN X 意識レベルの低下 176 BLIN X 高尿酸血症 177 BLIN X 尿管結石 178 BLIN X 肺真菌症 179 BLIN X 嘔吐、筋膿瘍、半盲 180 BLIN X 過量投与

Page 6 of 7

BLIN = Blinatumomab; SOC = SOC (standard of care) chemotherapy.

Page 82: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 00103311 試験 ブリナツモマブ 82

表 2.7.6.1-16 死亡に至った有害事象及び重篤な有害事象(2016 年 1 月 4 日データカットオフ時

点)(続き)

No 投与群 被験者 ID

理由

MedDRA 基本語 死亡 その他

重篤な有害事象

184 BLIN X 高カルシウム血症

185 BLIN X シュードモナス性敗血症、消化管壊

死、皮膚感染、腫瘍熱 186 BLIN X 敗血症性ショック 187 BLIN X 急性中耳炎 188 BLIN X 発熱

189 BLIN X 偶発的過量投与、偶発的過量投与、

偶発的過量投与、発熱性好中球減少

症、細菌性敗血症 190 BLIN X アナフィラキシーショック 191 BLIN X サイトカイン放出症候群 192 BLIN X 腫瘍崩壊症候群 193 BLIN X 偶発的過量投与 194 BLIN X 発熱性好中球減少症

195 BLIN X シュードモナス感染、失語症、認知

障害 196 BLIN X 敗血症、発熱 197 BLIN X 硬膜下血腫 198 BLIN X 感染 199 BLIN X リンパ節症 200 BLIN X 心房細動、心房粗動 201 BLIN X 菌血症 202 BLIN X 感覚鈍麻、肝移植片対宿主病 203 BLIN X 汎血球減少症 204 BLIN X 脳症 205 BLIN X 発熱性好中球減少症

206 BLIN X 発熱性好中球減少症、発熱性好中球

減少症 207 BLIN X 腹痛 208 BLIN X 大動脈閉塞、骨髄炎 209 BLIN X 背部痛、背部痛 210 BLIN X 発熱性好中球減少症 211 BLIN X 低酸素症、血小板数減少 212 BLIN X 発熱性好中球減少症 213 BLIN X 蜂巣炎、発熱性好中球減少症 214 BLIN X サイトカイン放出症候群

Page 7 of 7

BLIN = Blinatumomab; SOC = SOC (standard of care) chemotherapy.

4.2 重篤な有害事象の叙述

重篤な有害事象の叙述は、M5.3.5.1-1(1) 00103311 試験 CSR 14.6.2 項参照。

Page 83: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 83

2.7.6.2 MT103-211 試験【評価資料:5.3.5.2-2(2)】

治験の標題:成人の再発/難治性 B 前駆細胞性急性リンパ性白血病(Acute Lymphoblastic

Leukemia:ALL)患者を対象に BiTE®抗体ブリナツモマブの有効性及び安全性を評価する非盲検多

施設共同第 II 相試験

1. 試験デザイン及び計画の要約

1.1 実施国及び実施施設数

ドイツ、イタリア、スペイン、フランス、英国及び米国、37 施設

1.2 治験期間

治験開始日:2011 年 12 月 6 日(初回スクリーニング来院実施日)

データカットオフ日:2014 年 6 月 20 日(追加評価コホート 36 例の成績を含む二次解析)

総括報告書作成日:20 年 月 日

1.3 開発のフェーズ

第 II 相

1.4 目的

1.4.1 主要目的

再発/難治性 B 前駆細胞性 ALL 患者におけるブリナツモマブの有効性の評価

1.4.2 副次目的

再発/難治性 B 前駆細胞性 ALL 患者におけるブリナツモマブの安全性の評価

ブリナツモマブの PK 及び薬力学(pharmacodynamnics:PD)の評価

1.5 治験方法

本治験のデザイン及び投与の概略を図 2.7.6.2-1 に、評価スケジュールを表 2.7.6.2-1 に示す。

本治験では再発/難治性 B 前駆細胞性 ALL 患者を対象としてブリナツモマブの有効性、安全性、

PK、PD 及び中枢神経系(central nervous system:CNS)症状を評価した。被験者に対し、ブリナツ

モマブを目標用量である 28 μg/day で持続点滴静脈内(continuous intravenous:cIV)投与した。ブリ

ナツモマブ 4 週間投与後 2 週間休薬し、これを 1 サイクルとした。1 サイクル目はブリナツモマブの

用量を 7 日間のみ 9 μg/day とし、1 サイクル目の残りの 3 週間及び 2 サイクル目以降は 28 μg/day と

した。最初の 2 サイクル中に完全寛解(complete remission:CR)又は造血機能の部分的な回復を伴

う完全寛解(complete remission with partial hematologic recovery:CRh*)に達した被験者は、追加で

Page 84: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 84

最大 3 サイクルのブリナツモマブの投与を可能とした。また、追跡調査期間中に再発した被験者に

ついても追加で最大 3 サイクルのブリナツモマブの投与を可能とした。

f/u = follow-up; HSCT = hematopoietic stem cell transplantation. a Once efficacy follow-up was completed, information on survival was collected at least every 6 months until death or at least 3 years after treatment start, whichever occurred earlier.

Source: CSR Figure 8-1

図 2.7.6.2-1 MT103-211 試験デザイン及び投与の概略図

本治験は Simon の 2 段階デザインを用いて開始し、その後、安全性及び市販用製剤の製造法を評

価するため治験を延長した。Simon の 2 段階デザインのステージ 1 で 29 例を組み入れ、10 例がブリ

ナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内に CR/CRh*に達した。寛解例 7 例以上とした治験継続の

要件を満たしたため、ステージ 2 を開始した。ステージ 2 で、37 例を組み入れ、17 例がブリナツモ

マブ投与の最初の 2 サイクル以内に CR/CRh*に達した。したがって、ステージ 1 及びステージ

2 で計 27 例が CR/CRh*に達した。寛解例を 61 例中 19 例以上とした治験継続の要件を満たしたた

め、ステージ 3(拡張)を開始し、123 例を追加で組み入れた。また、さらに追加で 36 例を組み入

れ(すなわち、追加評価コホート)、CNS 症状を評価した。各ステージ及び追加評価コホートの概

要を図 2.7.6.2-2 に示す。

Screening

Treatment with blinatumomab (1 ‐ 2 cycles)→Primary efficacy endpoint assessment

Treatment with blinatumomab (1 ‐ 3 cycles)→Consolida on

Follow‐up  by phone/e‐mail a

Efficacy follow‐up(until max. 24 months after treatment start)

Additional blinatumomabtreatment (1 – 3 cycles)

HSCT

Relapse during f/u

Page 85: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 85

Source: CSR Figure 8-2

図 2.7.6.2-2 Simon の 2 段階デザイン並びに拡張及び追加評価コホート:目標及び解析時の組入れ

被験者数

Simon Stage 1Planned/Enrolled: 29 subjects

Third Stage (Extension)Planned: 129 subjectsActual:  123 subjects

Simon Stage 2Planned: 32 subjectsActual:  37 subjects

Additional Evaluation CohortPlanned: 30 subjectsActual:  36 subjects

Study Stop

< 19 responseswithin 2 cycles

< 7 responses within 2 cycles

≥ 7 responses within 2 cycles

≥ 19 responseswithin 2 cycles

Page 86: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 86

表 2.7.6.2-1 評価スケジュール

スクリーニング及び投与 1 サイクル目(用量増加を含む)

脚注は次ページ以降に記載した。 Page 1 of 3

Page 87: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 87

表 2.7.6.2-1 評価スケジュール(続き) Page 2 of 3

AE = adverse event; CSF = cerebrospinal fluid; ECG = electrocardiogram; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; HAMA = human anti-mouse antibodies; HIV = human immunodeficiency virus; IgA, IgG, IgM = immunoglobulin subclasses A, G, M; SAE = serious adverse event A Re-treatment after relapse in the follow-up period also was to start with a step-wise dose escalation like the initial treatment. B It was strongly recommended that patients be hospitalized at least during the first nine days (one week plus two days following dose step) of the first cycle and the first two days of the following cycle. The hospitalization time depended on investigator´s judgment, as well as safety and tolerability of blinatumomab. However, the hospitalization was to have spanned at least the first two days after treatment started in the first two cycles and after dose step. For cycle 3 and beyond, patients were to at least come in for an eight hours outpatient observation followed by daily outpatient follow-ups during the subsequent two days. C Only within cycles one and two. D Administration of further cycles (in total max. five cycles) in case of complete remission with partial hematologic recovery within first two cycles; discontinuation of treatment in case of progressive disease. E Not applicable for cycle 5 or the final cycle to be administered if therapy was discontinued. F Writing tests should have been repeated daily during the treatment period. Vital signs should have been repeated daily while the patient was hospitalized, and during outpatient observation, if applicable. Not all time points for measurement of vital signs/temperature may have applied in case of reduced hospitalization time. G Time window for all bone marrow assessments during treatment period was ± 3 days. H Extramedullary lesions were to be assessed by Cheson criteria. I Calculated, only required if creatinine was ≥ 1.5 upper limit of normal. J Lymphocyte subsets were to be only analyzed in a subgroup of patients at all indicated sampling time points. For all other patients, lymphocyte subsets were to be only analyzed at screening, and 6 months after start of treatment. If B-cells had not recovered 6 months after start of treatment they should also have been analyzed 12 months after start of treatment. K For patients with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, information concerning hematological relapse was collected by phone/mail. L ECGs were to be also monitored as clinically indicated during the conduct of the trial. 1 Within seven (at most ten) days prior to D1 2 Prior to start of infusion 3 In the morning and in the evening, until approximately 48 hours after start of treatment/dose step 4 During the first 12 hours after start of infusion/dose step approximately every four hours (+/− two hours). 5 In case pre-phase was administered, repeat bone marrow assessment must have been performed before start of blinatumomab treatment in the first cycle (cytomorphological assessment only, no minimal residual disease [MRD] required). 6 Within two hours prior to start of infusion/dose step 7 2 h and 6 h (+/− 30 minutes) after start of infusion /dose step 8 Recommended (in first treatment cycle only) 9 Twice within the first 12 hours after start of infusion, further samples may have been taken based on the investigator´s judgement. 10 At least 48 h after start of infusion/dose step 11 At time of infusion stop. The following time windows were allowed: For lymphocyte subsets, +/− one hour from time of infusion stop; for pharmacokinetics, within two hours prior to infusion stop. 12 Morphological assessment only (no MRD required) 13 Anti-leukemic medication

Page 88: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 88

表 2.7.6.2-1 評価スケジュール(続き)

Page 3 of 3 14 Related to blinatumomab or study procedures (in addition, SAEs may be reported at any time during the study regardless of relationship) 15 The informed consent form could be signed earlier than 21 days prior to treatment start, e.g., in case of washout times that had to be observed to meet eligibility criteria.

Source: CSR 16.1.1

Page 89: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 89

表 2.7.6.2-1 評価スケジュール(続き)

追加評価コホートの被験者のスクリーニング及び投与 1 サイクル目(用量増加を含む)。表中ハイライト項目:追加評価項目

脚注は次ページ以降に記載した。 Page 1 of 3

Page 90: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 90

表 2.7.6.2-1 評価スケジュール(続き) Page 2 of 3

AE = adverse event; CSF = cerebrospinal fluid; ECG = electrocardiogram; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; HAMA = human anti-mouse antibodies; HIV = human immunodeficiency virus; IgA, IgG, IgM = immunoglobulin subclasses A, G, M; SAE = serious adverse event A Re-treatment after relapse in the follow-up period also was to start with a step-wise dose escalation like the initial treatment. B It was strongly recommended that patients be hospitalized at least during the first nine days (one week plus two days following dose step) of the first cycle and the first two days of the following cycle. The hospitalization time depended on investigator´s judgment, as well as safety and tolerability of blinatumomab. However, the hospitalization was to have spanned at least the first two days after treatment start in the first two cycles and after dose step. For cycle 3 and beyond, patients were to at least come in for an eight hours outpatient observation followed by daily outpatient follow-ups during the subsequent two days. C Only within cycles one and two. D Administration of further cycles (in total max. five cycles) in case of complete remission with partial hematologic recovery within first two cycles; discontinuation of treatment in case of progressive disease. E Not applicable for cycle 5 or the final cycle to be administered if therapy was discontinued. F Writing tests should have been repeated daily during the treatment period. Vital signs should be repeated daily while the patient is hospitalized, and during outpatient observation, if applicable. Not all time points for measurement of vital signs/temperature may have applied in case of reduced hospitalization time. G Time window for all bone marrow assessments during treatment period was ± 3 days. H Extramedullary lesions were to be assessed by Cheson criteria. I Calculated, only required if creatinine was ≥ 1.5 upper limit of normal. J Lymphocyte subsets were to only be analyzed in a subgroup of patients at all indicated sampling time points. For all other patients, lymphocyte subsets were to be only analyzed at screening, and 6 months after start of treatment. If B-cells had not recovered 6 months after start of treatment they should also have been analyzed 12 months after start of treatment. K For patients with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, information concerning hematological relapse was to be collected by phone/mail. L ECGs were to be also monitored as clinically indicated during the conduct of the trial. M Additional extended neurological examinations were to be performed in case of a grade 2 or higher central nervous system (CNS) event daily until resolution to grade ≤ 1, and once after resolution. Additional neurologic exams may have been performed at the discretion of the investigator. N MRI was to be repeated in case of CNS event Grade 3 or higher. 1 Within seven (at most ten) days prior to D1 2 Prior to start of infusion 3 In the morning and in the evening, until approximately 48 hours after start of treatment/dose step 4 During the first 12 hours after start of infusion/dose step approximately every four hours (+/− two hours). 5 In case pre-phase was administered, repeat bone marrow assessment must have been performed before start of blinatumomab treatment in the first cycle (cytomorphological assessment only, no minimal residual disease [MRD] required). 6 Within two hours prior to start of infusion/dose step 7 2 h and 6 h (+/− 30 minutes) after start of infusion /dose step 8 Recommended (in first treatment cycle only) 9 Twice within the first 12 hours after start of infusion, further samples may have been taken based on the investigator´s judgment. 10 At least 48 h after start of infusion/dose step

Page 91: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 91

表 2.7.6.2-1 評価スケジュール(続き) Page 3 of 3

11 At time of infusion stop. The following time windows were allowed: For lymphocyte subsets, +/− one hour from time of infusion stop; for phamacokinetics, within two hours prior to infusion stop. 12 Morphological assessment only (no MRD required) 13 Anti-leukemic medication 14 Related to blinatumomab or study procedures (in addition, SAEs may have been reported at any time during the study regardless of relationship)

15 The informed consent form could be signed earlier than 21 days prior to treatment start, e.g., in case of washout times that had to be observed to meet eligibility criteria. 16 24 h (+/− 6 h) after treatment start/dose step 17 48 h (+/− 6 h) after treatment start 18 Only complete blood count (CBC) required

Source: CSR 16.1.1

Page 92: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 92

表 2.7.6.2-1 評価スケジュール(続き)

投与 2~5 サイクル目(用量増加なし)及び追跡調査

Page 1 of 2

AE = adverse event; CSF = cerebrospinal fluid; ECG = electrocardiogram; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; IgA, IgG, IgM = immunoglobulin subclasses A, G, M; SAE = serious adverse event A Re-treatment after relapse in the follow-up period was to also start with a step-wise dose escalation like the initial treatment. B It was strongly recommended that patients be hospitalized at least during the first nine days (one week plus two days following dose step) of the first cycle and the first two days of the following cycle. The hospitalization time depended on investigator´s judgment, as well as safety and tolerability of blinatumomab. However, the hospitalization was to have spanned at least the first two days after treatment start in the first two cycles and after dose step. For cycle 3 and beyond, patients were to at least come in for an eight hours outpatient observation followed by daily outpatient follow-ups during the subsequent two days. C Only within cycles one and two. Lymphocyte subsets were also to be assessed at end of core study and during efficacy follow-up.

Page 93: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 93

表 2.7.6.2-1 評価スケジュール(続き) Page 2 of 2

D Administration of further cycles (in total max. five cycles) in case of complete remission with partial hematologic recovery within first two cycles; discontinuation of treatment in case of progressive disease. E Not applicable for cycle 5 or the final cycle to be administered if therapy was discontinued. F Writing tests should have been repeated daily during the treatment period. Vital signs should have been repeated daily while the patient is hospitalized, and during outpatient observation, if applicable. Not all time points for measurement of vital signs / temperature may have applied in case of reduced hospitalization time.

G Time window for all bone marrow assessments during treatment period was ± 3 days. H Extramedullary lesions were to be assessed by Cheson criteria.

I Calculated, only required if creatinine was ≥ 1.5 upper limit of normal J Lymphocyte subsets were to only be analyzed in a subgroup of patients at all indicated sampling time points. For all other patients, lymphocyte subsets were to only be analyzed at screening, and 6 months after start of treatment. If B-cells had not recovered 6 months after start of treatment they should have also been analyzed 12 months after start of treatment. K For patients with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation or chemotherapy or any other immunotherapy, e.g., rituximab, information concerning hematological relapse was to be collected by phone/mail. L ECGs were to also be monitored as clinically indicated during the conduct of the trial. 1 Within seven (at most ten) days prior to D1 2 Prior to start of infusion 3 In the morning and in the evening, until approximately 48 hours after start of treatment/dose step 4 During the first 12 hours after start of infusion/dose step approximately every four hours (+/− two hours). 5 In case of insufficient quality of the aspiration material on D29 of the treatment cycle, a core biopsy should have been performed prior to treatment start in the next cycle or at the end of core study visit, as applicable. 6 Within two hours prior to start of infusion/dose step 7 2 h and 6 h (+/− 30 minutes) after start of infusion /dose step 8 Recommended (in first treatment cycle only) 9 Further samples may have been taken based on the investigator´s judgment 10 At least 48 h after start of infusion/dose step 11 At time of infusion stop. The following time windows were allowed: For lymphocyte subsets, +/− one hour from time of infusion stop; for pharmacokinetics, within two hours prior to infusion stop 12 Morphological assessment only (no minimal residual disease required) 13 Anti-leukemic medication 14 Related to blinatumomab or study procedures (in addition, SAEs may have been reported at any time during the study regardless of relationship) 18 Only complete blood count (CBC) required

Source: CSR 16.1.1

Page 94: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 94

1.6 被験者数

目標組入れ被験者数

約 220 例(治験実施計画書第 4.0 版以前の組入れ最大 190 例[ステージ 1 で 29 例:ステージ 2 で

32 例:ステージ 3 で 129 例]及び追加評価コホート 30 例)

二次解析時の組入れ被験者数

225 例(ステージ 1 で 29 例:ステージ 2 で 37 例:ステージ 3 で 123 例:追加評価コホートで

36 例)。全体で 94 例がスクリーニング時に不適格であった。

1.7 診断及び適格性の主な基準

本治験に組入れ可能な被験者は、フィラデルフィア染色体陰性(Philadelphia chromosome -

negative:Ph-)B 前駆細胞性 ALL の成人患者とし、

- 初回救援療法で難治性又は初回寛解持続期間 12 カ月以内で再発した

- 初回救援療法後に再発又は難治性と判断された

- 同種造血幹細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation:HSCT)実施後 12 カ月以内に再

発又は難治性と判断された

のいずれかに該当し、かつ骨髄中の芽球率が 10%以上及び米国東海岸がん臨床試験グループ

(Eastern Cooperative Oncology Group:ECOG)の performance status が 2 以下の患者とした。

重要な除外基準は、CNS 又は精巣に活動性病変のある患者、又は臨床的に重要な CNS の症状(て

んかん、痙攣、麻痺、失語症、脳卒中、重度の脳損傷、認知症、パーキンソン病、小脳疾患、器質

脳症候群、精神病等)の既往歴又は現病歴のある患者とした。

1.8 被験薬、用量及び投与方法

1.8.1 治験薬

ブリナツモマブは、無菌、白色から灰白色の再溶解用の凍結乾燥粉末剤として単回使用の透明ガ

ラスバイアルで供給された。ブリナツモマブ凍結乾燥粉末剤は、希釈液(3 mL の滅菌水)で溶解

し、治験薬の cIV 投与に適合した注入バッグ(0.9%塩化ナトリウム溶液)内でさらに溶解して静脈

内投与する無菌溶液として調製された。

1 サイクル目は初回用量としてブリナツモマブ 9 μg/day を 7 日間 cIV 投与し、残る 3 週間は

28 μg/day を cIV 投与した。2 サイクル目以降は Day 1 から目標用量である 28 μg/day を cIV 投与し

た。有害事象発現時は減量可能とした。

本治験では 2 つの異なる製造バッチを使用した:治験薬 4(clinical trial material 4:CTM4)及び治

験薬 5(clinical trial material 5:CTM5)(CTM5 は商用製造プロセスによる治験薬)。

Page 95: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 95

1.9 治療期間

被験者に対し、ブリナツモマブを目標用量の 28 μg/day で 5 サイクルまで投与可能とした。追跡調

査期間中に血液学的再発を認めた被験者については、治験担当医師の裁量でブリナツモマブを 3 サ

イクルまで追加し、最大 8 サイクルまで投与可能とした。

各被験者のコア試験の参加期間は最長 37 週間で、スクリーニング期間が最長 3 週間、投与期間が

連続 5 サイクルまで(各サイクル最長 6 週間)で最長 30 週間、及びコア試験終了時来院が最終サイ

クル終了 30 日後であった。最終サイクル終了後、治療が奏効した被験者については、初回投与日か

ら最長 24 カ月後まで有効性の追跡調査来院を実施した。被験者が CR/CRh*に達しなかった、CR

/CRh*に達した後に血液学的再発を認めた、あるいは他の抗白血病療法又は HSCT を受けた場合、

投与開始後 24 カ月が経過する前に生存追跡調査へと移行した。生存追跡調査は死亡又は初回投与日

から 3 年後のいずれか早い時点まで 6 カ月ごとに実施した。追跡調査期間中に血液学的再発が認め

られ、再投与を実施した場合、再投与開始から最長 3 年間にわたり血液学的状態に関する情報を収

集した。

本治験の実施期間は、再投与の有無に応じて最長約 5 年間又は 7 年間である。主要評価項目の評

価は主要解析対象集団(primary analysis set:PAS)の最終被験者の組入れから約 3 カ月後に実施し

た。

1.10 治験の評価項目

1.10.1 主要評価項目

ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内の CR/CRh*率

1.10.2 副次評価項目

血液学的再発までの期間(寛解持続期間)

同種 HSCT に適格でありブリナツモマブ投与後に同種 HSCT を受けた被験者の割合

ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内の CR 率、CRh*率及び部分寛解率

無再発生存期間

無イベント生存期間

全生存期間

有害事象の発現率及び重症度

同種 HSCT 実施後 100 日目までの死亡率

ブリナツモマブの PK パラメータ:ブリナツモマブの定常状態での血清中濃度(Css)

サイトカイン濃度

ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内の無芽球性の低形成又は無形成骨髄の発現率

コア試験中の最良効果(CR 率、CRh*率、無芽球性の低形成又は無形成骨髄の発現率、及び部

分寛解率)

Page 96: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 96

1.10.3 探索的評価項目

全生存期間に関するランドマーク解析(Day 36 及び Day 77)

ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内の微小残存病変(minimal residual disease:MRD)

奏効率

ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内の MRD 完全寛解率

CR/CRh*及び CR 達成までの期間

末梢血リンパ球サブセットの定量及び特性評価

神経学的検査(異常所見及びベースラインからの変化)

1.11 統計手法

症例数の設定根拠

対象患者が本治験と一致する最近の抗 ALL 薬の臨床試験の公表文献(Gökbuget and Hoelzer、

2010)で、寛解率は 20%~30%未満、生存期間の中央値は 4 カ月未満、長期生存率は 10%未満と報

告されていた。主要有効性評価項目のブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内の CR/CRh*率

に対して、以下のパラメータを用いた Simon の 2 段階ミニマックスデザインに基づいて症例数を算

出した:P0 = 20%、P1 = 36%、片側第 1 種の過誤 2.5%、検出力 80%。これらのパラメータに従って

80%の検出力を確保するには、61 例の投与例数(ステージ 1 で 29 例、ステージ 2 で 32 例)が必要

であった。ステージ 1 において、CR/CRh*に達した例数が 29 例中 7 例未満の場合、ステージ 1 で

終了とした。ステージ 2 の終了時、61 例中 19 例(約 31%)がブリナツモマブ投与の最初の 2 サイ

クル以内に CR/CRh*に達した場合、H0は棄却され、ブリナツモマブの開発継続は妥当(治験を継

続、ステージ 3 で組入れ)と判断された。

最初のサイクルにおいて、140 例目の被験者が投与を開始した時点、又は 50 例目の被験者が

CTM5 の投与を開始した時点のいずれか遅い方の時点で被験者の組入れを終了することとした。

3 つのステージすべての被験者、合計 140 例以上を用いて主要解析を行った。症例数 140 例及び

P1=45%としたとき、第 1 種の過誤を 2.5%で、検出力 96%で H0を棄却する。ステージ 3 の追加によ

り、安全性リスクのより正確な推定が可能となった。N=140 で、観察されない有害事象の 95% CI は

0%~2.1%であり、本治験で観察されない事象が 50 例中約 1 例を超える頻度で発現する可能性は低

いことが示唆された。CTM5 のみを投与される被験者を 50 例及びこれらの被験者の寛解率を 45%以

上としたとき、23 例が寛解に達し、寛解率の 95% CI は 32%~61%になると期待できる。

ステージ 3 の終了時、ステージ 4 の被験者の組入れを開始した。本コホートでは 36 例に投与し、

追加で MRI 評価及び神経学的検査を実施した。神経学的検査結果を用いて、一つ以上の異常所見が

ある検査項目数をブリナツモマブ投与前と投与後で比較することにより、ベースラインからの統計

学的に有意な変化量を検定した。ベースライン時の異常所見の平均を 0、ベースラインからの平均

変化量を 0.5、SD を 1.0、片側第 1 種の過誤を 2.5%と仮定したとき、ブリナツモマブ投与後の神経

学的検査結果の異常の増加を示唆することとなる、べースラインからの平均変化量が 0 より大きい

ことを示すための検出力は、症例数 30 例としたとき約 80%であった。

ステージ 1 からステージ 3 までの症例数の合計は約 170 例(最小 140 例、最大 190 例)、追加評

価コホートの組入れ及び投与例数は 30 例と予想した。

Page 97: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 97

解析対象集団

FAS:ブリナツモマブを 1 回以上投与されたすべての被験者を対象とした。本解析対象集団に

は追加評価コホートを含み、安全性の主要解析及び有効性の感度分析に用いた。

主要解析対象集団(PAS):ブリナツモマブを 1 回以上投与された、本治験の最初の 3 ステー

ジの被験者を対象とした(追加評価コホートの被験者は対象外)。

有効性対象集団(efficacy set:EFS):PAS の被験者のうち、ブリナツモマブ投与開始後に評価

可能な有効性の評価結果が一つ以上得られた被験者を対象とした。有効性の感度分析に用い

た。

PPS:PAS の被験者のうち、主要有効性評価項目に影響を及ぼし得る治験実施計画書からの重

大な逸脱のない被験者を対象とした。有効性の感度分析に用いた。

PK 解析対象集団(PK data set:PKS):ブリナツモマブを 1 回以上投与され、PK 用検体が一つ

以上採取された被験者を対象とした。治験実施計画書からの重大な逸脱がデータ解析に影響を

及ぼす場合、あるいは主な投与、投与中断又は検体採取の情報が欠如していた場合を除き、こ

れらの被験者を対象に PK を評価した。

PD 解析対象集団(PD data set:PDS):ブリナツモマブを 1 回以上投与され、PD 用検体が一つ

以上採取された被験者を対象とした。

寛解例:ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内に CR 又は CRh*に達した被験者を対象と

した。血液学的再発までの期間(寛解持続期間)及び無再発生存期間の解析に用いた。

解析方法

主要有効性解析は PAS を用いて実施した。感度分析として FAS、EFS 及び PPS を用いた有効性解

析を実施し、有効性評価項目に関する部分集団解析も実施した。

安全性解析はデータカットオフ時点(2014 年 6 月 20 日)での FAS を用いて実施した。PK び PD

の解析はそれぞれ PKS 及び PDS を用いて実施した。

記録されたすべてのパラメータを評価した。個々のデータは一覧で示し、データは適切な記述統

計量を用いて要約した。データは全体及び分類別(年齢別、ベースライン時の芽球率別及びその他

の ALL の関連リスク因子別等)に解析を行った。奏効率について両側 95% CI を算出した。イベン

ト発生までの期間のデータは Kaplan-Meier 法を用いて解析した。ブリナツモマブ投与の最初の 2 サ

イクル以内に評価可能な有効性の評価結果が得られなかった PAS の被験者(早期脱落等)は、治療

無効例として主要有効性評価項目の解析に含めた。

ステージ 3 終了時(PAS の全被験者について最初の 2 サイクルの投与で得られた有効性の評価結

果が入手可能となった後)の主要解析では、有意水準 2.5%で正確な 2 項検定を用いて以下の仮説を

検定した(片側検定):

H0:π ≤ 30% versus H1:π > 30%

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 98

2. 結果の要約

2.1 被験者の内訳

コア試験終了時及び試験終了評価時の被験者の内訳を解析対象集団ごとに、それぞれ表 2.7.6.2-

2 及び表 2.7.6.2-3 に示す。

データカットオフ時点(2014 年 6 月 20 日)で、本治験は継続中であったが、被験者の組入れは

終了していた。合計 225 例の被験者が組み入れられ、ブリナツモマブを 1 回以上投与され、FAS に

含まれた。そのうち、5.3%(225 例中 12 例)の被験者が 5 サイクルの投与を終了し、0.4%(225 例

中 1 例)がコア試験の継続中であった。また、25.3%(225 例中 57 例)が追跡調査期間中(治験継

続中)であり、74.7%(225 例中 168 例)が治験を終了していた。PAS には 189 例が含まれた。EFS

及び PPS にはそれぞれ 173 例及び 167 例が含まれた。

表 2.7.6.2-2 コア試験終了時の解析対象集団ごとの被験者の内訳

PAS (N=189)

FAS (N=225)

EFS (N=173)

PPS (N=167)

n (%) n (%) n (%) n (%) Statusa

Core study ongoing 0 0 1 (0.4) 0 0 0 0 Completed 5 cycles 10 (5.3) 12 (5.3) 10 (5.8) 8 (4.8) Did not complete 5 cycles 179 (94.7) 212 (94.2) 163 (94.2) 159 (95.2)

Reasons for not completing 5 cycles Physician decision 47 (24.9) 55 (24.4) 46 (26.6) 40 (24.0)

Related to HSCT 31 (16.4) 38 (16.9) 31 (17.9) 26 (15.6) Not related to HSCT 16 (8.5) 17 (7.6) 15 (8.7) 14 (8.4)

Progressive disease 42 (22.2) 51 (22.7) 42 (24.3) 39 (23.4) Adverse event 32 (16.9) 37 (16.4) 20 (11.6) 27 (16.2) Disease relapse 25 (13.2) 29 (12.9) 25 (14.5) 23 (13.8) Lack of efficacy 14 (7.4) 14 (6.2) 14 (8.1) 13 (7.8) Death 7 (3.7) 10 (4.4) 6 (3.5) 7 (4.2) Withdrawal by subject 7 (3.7) 10 (4.4) 5 (2.9) 7 (4.2) Protocol violation 2 (1.1) 2 (0.9) 2 (1.2) 1 (0.6) Other 3 (1.6) 4 (1.8) 3 (1.7) 2 (1.2)

EFS = efficacy set; HSCT = hematopoietic stem cell transplantation; PAS = primary analysis set. a At the time of the data cutoff date (20 June 2014)

Source: CSR Table 9-2

表 2.7.6.2-3 試験終了評価時の解析対象集団ごとの被験者の内訳

PAS (N=189)

FAS (N=225)

EFS (N=173)

PPS (N=167)

n (%) n (%) n (%) n (%) Statusa

Study ongoing 42 (22.2) 57 (25.3) 42 (24.3) 37 (22.2) Ended study 147 (77.8) 168 (74.7) 131 (75.7) 130 (77.8)

Reasons for ending study Death 142 (75.1) 161 (71.6) 127 (73.4) 125 (74.9) Lost to follow-up 3 (1.6) 3 (1.3) 3 (1.7) 3 (1.8) Withdrawal by subject 2 (1.1) 4 (1.8) 1 (0.6) 2 (1.2) Protocol violation 0 0 0 0 0 0 0 0

EFS = efficacy set; PAS = primary analysis set. a At the time of the data cutoff date of 20 June 2014

Source: CSR Table 9-3

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 99

2.2 人口統計学的特性及びその他の特性

ベースライン時の人口統計学的特性及びその他の特性を解析対象集団ごとに表 2.7.6.2-4 に示す。

ブリナツモマブを 1 回以上投与された被験者(FAS)において、性別は男性(61.8%;225 例中

139 例)の割合が高かった。人種は、データが得られた被験者のほとんどが白人(85.5%;200 例中

171 例)であった。米国及び欧州の被験者数は同程度であった。年齢の中央値(範囲)は 39.0 歳

(18~79 歳)で、全被験者の半数以上は 55 歳未満であった。全被験者が B 前駆細胞性 ALL を有

し、B 前駆細胞性 ALL のサブタイプのデータが得られた被験者において最も多かった B 前駆細胞性

ALL のサブタイプは pre-B-ALL(61.3%;186 例中 114 例)であった。ALL のステージは、9.8%

(225 例中 22 例)が初回治療抵抗性、90.2%(225 例中 203 例)が再発であった。各解析対象集団間

で人口統計学的特性及びその他の特性は類似していた。

ベースライン時のその他の特性(HSCT の実施状況)を解析対象集団ごとに表 2.7.6.2-5 に示す。

FAS において、32.4%(225 例中 73 例)で同種 HSCT 歴があり、同種 HSCT 後の経過期間の中央

値(範囲)は 9.80 カ月(3.2~40.2 カ月)であった。

表 2.7.6.2-4 解析対象集団ごとのベースライン時の人口統計学的特性及びその他の特性

Characteristic Category

PAS (N=189)

FAS (N=225)

EFS (N=173)

PPS (N=167)

Gender, n (%) Male 119 (63.0) 139 (61.8) 109 (63.0) 110 (65.9) Female 70 (37.0) 86 (38.2) 64 (37.0) 57 (34.1)

Geographic region, n (%) Europe 95 (50.3) 116 (51.6) 88 (50.9) 82 (49.1) United States 94 (49.7) 109 (48.4) 85 (49.1) 85 (50.9)

Race, n (%) Subjects with values 169 (100.0) 200 (100.0) 155 (100.0) 150 (100.0) White 145 (85.8) 171 (85.5) 134 (86.5) 128 (85.3) Asian 6 (3.6) 8 (4.0) 5 (3.2) 6 (4.0) Black/African American 7 (4.1) 7 (3.5) 5 (3.2) 6 (4.0) American Indian/Alaska native 1 (0.6) 1 (0.5) 1 (0.6) 1 (0.7) Native Hawaiian/other Pacific islander

1 (0.6) 1 (0.5) 1 (0.6) 1 (0.7)

Other 9 (5.3) 12 (6.0) 9 (5.8) 8 (5.3) Not recordeda, n 20 25 18 17

Age, years Mean 41.1 41.5 40.6 40.7 SD 17.26 17.35 17.36 16.95 Median 39.0 39.0 36.0 38.0 Range, min - max 18 - 79 18 - 79 18 - 79 18 - 79

Age group, n (%) 18 to < 35 years 90 (47.6) 103 (45.8) 86 (49.7) 81 (48.5) 35 to < 55 years 46 (24.3) 55 (24.4) 41 (23.7) 41 (24.6) 55 to < 65 years 28 (14.8) 36 (16.0) 22 (12.7) 26 (15.6) 65 years 25 (13.2) 31 (13.8) 24 (13.9) 19 (11.4)

B-precursor ALL subtype, n (%) Subjects with values 157 (100.0) 186 (100.0) 142 (100.0) 141 (100.0) C-ALL 42 (26.8) 49 (26.3) 41 (28.9) 35 (24.8) Pre-B-ALL 97 (61.8) 114 (61.3) 86 (60.6) 89 (63.1) Pro-B-ALL 18 (11.5) 23 (12.4) 15 (10.6) 17 (12.1) Not recorded b 32 39 31 26

脚注は表最終ページに示した。 Page 1 of 2

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 100

表 2.7.6.2-4 解析対象集団ごとのベースライン時の人口統計学的特性及びその他の特性(続き) Characteristic

Category PAS

(N=189) FAS

(N=225) EFS

(N=173) PPS

(N=167) Disease stage, n (%)

Primary refractory 17 ( 9.0) 22 ( 9.8) 17 ( 9.8) 17 (10.2) Relapse >12 months of allogeneic HSCT

39 (20.6) 44 (19.6) 35 (20.2) 33 (19.8)

Entering first salvage with first remission duration 12 months

23 (12.2) 26 (11.6) 22 (12.7) 21 (12.6)

Entering second or greater salvage therapies

107 (56.6) 129 (57.3) 96 (55.5) 96 (57.5)

No criteria met 3 (1.6) 4 (1.8) 3 ( 1.7) 0 0 Time since initial diagnosis, monthsc

Mean 28.12 26.94 28.51 27.74 SD 36.542 34.159 37.932 37.784 Median 16.59 16.82 16.20 15.77 Range, min - max 1.9 - 249.0 1.9 - 249.0 1.9 - 249.0 1.9 - 249.0

Time between first remission and first relapse (subjects entering first salvage with 1 prior relapse), months N 23 26 22 21 Mean 6.83 6.90 6.68 6.56 SD 3.139 3.006 3.121 3.145 Median 7.77 7.66 7.28 6.79 Range, min - max 1.7 - 11.7 1.7 - 11.7 1.7 - 11.7 1.7 - 11.7 NA or missing 11 12 11 7

Time between initial diagnosis and first relapse (subject with only 1 prior relapse), months N 107 125 100 95 Mean 15.54 15.77 15.76 14.96 SD 13.048 12.678 13.294 12.350 Median 11.67 12.03 11.85 11.02 Range, min - max 2.0 - 70.8 2.0 - 70.8 2.0 - 70.8 2.0 - 70.8

Time since last relapse, monthsc N 172 203 156 150 Mean 2.46 2.41 2.41 2.55 SD 4.883 4.560 5.087 5.082 Median 1.38 1.38 1.33 1.52 Range, min - max 0.1 - 56.8 0.1 - 56.8 0.1 - 56.8 0.1 - 56.8 NA or missing 17 22 17 17

Pre phase medication, n (%) 129 (68.3) 152 (67.6) 116 (67.1) 113 (67.7)

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ALL = acute lymphoblastic leukemia; EFS = efficacy set; HSCT = hematopoietic stem cell transplantation; NA = not applicable; PAS = primary analysis set. a Race was not recorded for any subjects from France and for 1 further subject due to privacy reasons. b B-precursor ALL subtype was ticked “unknown” in e-CRF. c Calculated relative to start of infusion of blinatumomab.

Source: CSR Table 9-6

表 2.7.6.2-5 解析対象集団ごとのベースライン時のその他の特性(造血幹細胞移植[HSCT]の実

施状況) Type of HSCT

Category PAS

(N=189) FAS

(N=225) EFS

(N=173) PPS

(N=167) Prior Autologous HSCT, n (%)

Yes 3 (1.6) 3 (1.3) 3 (1.7) 3 (1.8) No 186 (98.4) 222 (98.7) 170 (98.3) 164 (98.2)

Time since prior autologous HSCT, monthsa N 3 3 3 3 Mean 7.34 7.34 7.34 7.34

脚注は表最終ページに記載した。 Page 1 of 2

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 101

表 2.7.6.2-5 解析対象集団ごとのベースライン時のその他の特性(造血幹細胞移植[HSCT]の実

施状況)(続き) Type of HSCT

Category PAS

(N=189) FAS

(N=225) EFS

(N=173) PPS

(N=167) Time since prior autologous HSCT, monthsa (continued)

SD 4.530 4.530 4.530 4.530 Median 9.57 9.57 9.57 9.57 Range, min - max 2.1 - 10.3 2.1 - 10.3 2.1 - 10.3 2.1 - 10.3 NA or missing 186 222 170 164

Prior Allogeneic HSCT, n (%) Yes 64 (33.9) 73 (32.4) 57 (32.9) 54 (32.3) No 125 (66.1) 152 (67.6) 116 (67.1) 113 (67.7)

Time since prior allogeneic HSCT, monthsa N 64 73 57 54 Mean 12.87 12.70 12.96 12.42 SD 9.113 8.777 9.383 9.052 Median 9.69 9.80 9.57 9.48 Range, min - max 3.3 - 40.2 3.2 - 40.2 3.3 - 40.2 3.3 - 40.2 NA 125 152 116 113

Prior allogeneic HSCT and prior relapses, n (%) Prior allogeneic HSCT 64 (33.9) 73 (32.4) 57 (32.9) 54 (32.3) No prior HSCT, no prior relapse 17 (9.0) 22 (9.8) 17 (9.8) 17 (10.2) No prior HSCT, 1 prior relapse 84 (44.4) 99 (44.0) 77 (44.5) 75 (44.9) No prior HSCT, 2 prior relapses 22 (11.6) 28 (12.4) 20 (11.6) 20 (12.0) No prior HSCT, > 2 prior relapses

2 (1.1) 3 (1.3) 2 (1.2) 1 (0.6)

Number of prior salvage therapies, n (%) No prior salvage therapy 38 (20.1) 44 (19.6) 37 (21.4) 32 (19.2) 1 prior salvage therapy 78 (41.3) 91 (40.4) 71 (41.0) 69 (41.3) 2 prior salvage therapies 41 (21.7) 48 (21.3) 37 (21.4) 40 (24.0) > 2 prior salvage therapies 32 (16.9) 42 (18.7) 28 (16.2) 26 (15.6)

No prior allogeneic HSCT, no prior salvage therapy, n (%) Subjects with values 29 (100.0) 35 (100.0) 28 (100.0) 25 (100.0) 1 prior relapse 25 (86.2) 29 (82.9) 24 (85.7) 21 (84.0) Primary refractory 4 (13.8) 6 (17.1) 4 (14.3) 4 (16.0)

No prior allogeneic HSCT, prior salvage therapies, n (%) no prior salvage therapy 29 (15.3) 35 (15.6) 28 (16.2) 25 (15.0) 1 prior salvage therapy 55 (29.1) 65 (28.9) 51 (29.5) 50 (29.9) 2 prior salvage therapies 29 (15.3) 32 (14.2) 26 (15.0) 28 (16.8) > 2 prior salvage therapies 12 (6.3) 20 (8.9) 11 (6.4) 10 (6.0)

Time between 1st allogeneic HSCT and subsequent relapse, months N 64 73 57 54 Mean 9.82 9.57 9.94 10.16 SD 9.586 9.099 10.100 10.325 Median 7.41 7.77 6.95 7.79 Range, min - max 0.5 - 65.1 0.5 - 65.1 0.5 - 65.1 0.5 - 65.1 NA or missing 125 152 116 113

Page 2 of 2

EFS = efficacy set; HSCT = hematopoietic stem cell transplantation; NA = not applicable; PAS = primary analysis set. a Calculated relative to start of first infusion of blinatumomab. b All prior allogeneic HSCT, regardless of whether followed by historical salvage therapy or not. c Excluding allogeneic HSCT that were followed by historical salvage therapies.

Source: CSR Table 9-7

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 102

2.3 有効性の結果

2.3.1 主要評価項目の結果

主要有効性評価項目であるブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内の CR/CRh*率を表

2.7.6.2-6 に示す。

CR は骨髄中の芽球率が 5%以下で、ALL のエビデンスがなく、末梢血球数が完全回復した(血小

板数 10 万/μL 超かつ ANC 1000/μL 超)状態と定義した。CRh*は骨髄中の芽球率が 5%以下で、ALL

のエビデンスがなく、末梢血球数が部分的に回復した(血小板数 5 万/μL 超かつ ANC 500/μL 超)状

態と定義した。

PAS において、ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内の CR/CRh*率は 43.9%(189 例中

83 例、95% CI:36.7%~51.3%)であった。CR/CRh*率は 30%を有意に上回り、帰無仮説は棄却さ

れた。

FAS、EFS 及び PPS における各 CR/CRh*率は、PAS での結果と同程度であった。

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 103

表 2.7.6.2-6 主要有効性評価項目解析対象集団ごとの最初の 2 サイクル以内の最良効果

Best Response During the First 2 Cycles

PAS (N=189)

FAS (N=225)

EFS (N=173)

PPS (N=167)

n % (95% CI) n % (95% CI) n % (95% CI) n % (95% CI) CR/CRh* 83 43.9 (36.7 - 51.3) 99 44.0 (37.4 - 50.8) 83 48.0 (40.3 - 55.7) 68 40.7 (33.2 - 48.6)

CR 63 33.3 (26.7 - 40.5) 73 32.4 (26.4 - 39.0) 63 36.4 (29.2 - 44.1) 51 30.5 (23.7 - 38.1) CRh* 20 10.6 (6.6 - 15.9) 26 11.6 (7.7 - 16.5) 20 11.6 (7.2 - 17.3) 17 10.2 (6.0 - 15.8)

Blast-free hypoplastic or aplastic bone marrow

15 7.9 (4.5 - 12.8) 18 8.0 (4.8 - 12.3) 15 8.7 (4.9 - 13.9) 15 9.0 (5.1 - 14.4)

PR 5 2.6 (0.9 - 6.1) 5 2.2 (0.7 - 5.1) 5 2.9 (0.9 - 6.6) 5 3.0 (1.0 - 6.8) Nonresponder during the first 2 cycles

Progressive disease 28 14.8 34 15.1 28 16.2 26 15.6 Nonresponse 41 21.7 47 20.9 41 23.7 37 22.2 No response data 17 9.0 22 9.8 1 0.6 16 9.6

CR = complete remission; CRh* = complete remission with partial hematologic recovery; EFS = efficacy set; PAS = primary analysis set; PR = partial remission.

95% CI: 2-sided exact 95% CI for percentage of subjects within each response category.

Source: CSR Table 10-1

Page 104: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 104

2.3.2 副次的評価項目の結果

ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内の CR 率、CRh*率、部分寛解率及び無芽球性の低形成

又は無形成骨髄の発現率

PAS において、ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内の CR 率は 33.3%(189 例中 63 例、

95% CI:26.7%~40.5%)、CRh*率は 10.6%(189 例中 20 例、95% CI:6.6%~15.9%)及び部分寛解

率は 2.6%(189 例中 5 例、95% CI:0.9%~6.1%)であった。ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイク

ル以内に、無芽球性の低形成又は無形成骨髄が認められた被験者の割合は 7.9%(189 例中 15 例、

95% CI:4.5%~12.8%)であった。

コア試験中の最良効果(CR 率、CRh*率、無芽球性の低形成又は無形成骨髄の発現率及び部分寛解

率)

PAS において、コア試験中の最良効果としての CR/CRh*率は 44.4%(189 例中 84 例、95% CI:

37.2%~51.8%)であった。CR 率は 35.4%(189 例中 67 例、95% CI:28.6%~42.7%)及び CRh*率は

9.0%(189 例中 17 例、95% CI:5.3%~14.0%)であった。ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル

以内に CRh*に達した 3 例は、コア試験中に CR に達した。さらに、最初の 2 サイクル以内に CR/

CRh*に達しなかった 1 例が、それ以降に CR に達した。コア試験中に無芽球性の低形成又は無形成

骨髄が認められた被験者の割合及び部分寛解率は、最初の 2 サイクル以内での結果と同じであっ

た。

コア試験中の最良効果を解析対象集団ごとに表 2.7.6.2-7 に示す。

Page 105: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 105

表 2.7.6.2-7 解析対象集団ごとのコア試験中の最良効果

Best Response During the Core Study

PAS (N=189)

FAS (N=225)

EFS (N=173)

PPS (N=167)

n % (95% CI) n % (95% CI) n % (95% CI) n % (95% CI) CR/CRh* 84 44.4 (37.2 - 51.8) 101 44.9 (38.3 - 51.6) 84 48.6 (40.9 - 56.3) 69 41.3 (33.8 - 49.2)

CR 67 35.4 (28.6 - 42.7) 78 34.7 (28.5 - 41.3) 67 38.7 (31.4 - 46.4) 55 32.9 (25.9 - 40.6) CRh* 17 9.0 (5.3 - 14.0) 23 10.2 (6.6 - 14.9) 17 9.8 (5.8 - 15.3) 14 8.4 (4.7 - 13.7)

Blast free hypoplastic or aplastic bone marrow

15 7.9 (4.5 - 12.8) 18 8.0 (4.8 - 12.3) 15 8.7 (4.9 - 13.9) 15 9.0 (5.1 - 14.4)

PR 5 2.6 (0.9 - 6.1) 5 2.2 (0.7 - 5.1) 5 2.9 (0.9 - 6.6) 5 3.0 (1.0 - 6.8) Nonresponder during the core study

Progressive disease 29 15.3 36 16.0 29 16.8 27 16.2 Nonresponse 40 21.2 45 20.0 40 23.1 36 21.6 No response data 16 8.5 20 8.9 0 0 15 9.0

CR = complete remission; CRh* = complete remission with partial hematologic recovery; EFS = efficacy set; PAS = primary analysis set; PR = partial remission.

95% CI: 2-sided exact 95% CI for percentage of subjects within each response category.

Source: CSR Table 10-2

Page 106: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 106

無再発生存期間

無再発生存期間は、コア試験中に寛解(CR/CRh*)に達した被験者を対象に、最初の寛解達成

日から最初の再発日又は理由を問わない死亡日までの期間とした。再発(血液学的又は髄外)又は

死亡が認められなかった場合、最終の骨髄評価日又は寛解を確認した最終の生存追跡調査来院日で

打ち切りとした。

PAS において、コア試験中に寛解に達した被験者における無再発生存期間の中央値は 6.8 カ月

(95% CI:5.0~10.0 カ月)であり、観察期間の中央値は 15.6 カ月であった。26 例(31.0%;84 例中

26 例)はイベントが無く(すなわち、寛解継続)、打ち切りとされた。ブリナツモマブ投与による

寛解後に HSCT を受けた被験者を HSCT 実施時点で打ち切りとした解析においても、無再発生存期

間の中央値は同様であった。その他の解析対象集団における無再発生存期間の中央値は、PAS にお

ける結果と同様であった。

コア試験中に寛解に達した被験者における無再発生存期間を図 2.7.6.2-3 に示す。

CR = complete remission; CRh* = complete remission with partial hematologic recovery; HSCT = hematopoietic stem cell transplantation; PAS = primary analysis set. Relapse-free survival is defined for subjects who reached a CR or CRh* during the core study only. Primary analysis: subjects in remission (CR or CRh*) during the core study. Secondary analysis: subjects in remission (CR or CRh*) during the core study and were censored for HSCT.

Source: CSR Figure 10-1

図 2.7.6.2-3 Kaplan-Meier 法によるコア試験中の無再発生存期間の主要解析及び副次解析(HSCTを受けた被験者を打ち切り)(PAS)

血液学的再発までの期間

血液学的再発までの期間は、寛解(CR/CRh*)に達した被験者を対象に、最初の寛解達成日か

ら最初の再発日又は ALL の進行による死亡日までの期間とした。再発(血液学的又は髄外)又は死

亡が認められなかった場合、最終の骨髄評価日又は寛解を確認した最終の生存追跡調査来院日で打

ち切りとした。血液学的再発の報告なく、又は ALL の進行の臨床的症状が認められることなく死亡

した場合、死亡日で打ち切りとした。

Pro

ba

bil

ity

of

rela

pse

-fre

e s

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iva

l

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Months

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Numbers at Risk: 84 56 31 19 11 9 6 5 4 2 2 2 1 0 84 65 57 47 37 32 18 16 13 8 6 6 2 0

Secondary analysis (N=84), Median: 6.1 months [95% CI: 4.2 months-7.4 months]Primary analysis (see prev. table/graph) (N=84), Median: 6.8 months [95% CI: 5.0 months-10.0 months]

Page 107: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 107

PAS において、コア試験中に寛解に達した被験者における血液学的再発までの期間の中央値は

9.0 カ月(95% CI:5.9~17.0 カ月)であり、観察期間の中央値は 13.1 カ月であった。コア試験中に

CR/CRh*に達した 84 例のうち、31.0%(84 例中 26 例)が寛解を継続し、治験を完了した(打ち切

り)。ブリナツモマブ投与による寛解後に HSCT を受けた被験者を HSCT 実施時点で打ち切りとし

た解析の結果、血液学的再発までの期間の中央値は 6.1 カ月で、約 3 カ月短かった(95% CI:4.2~

7.7 カ月)。

全生存期間

全生存期間は、すべての被験者を対象に、ブリナツモマブ投与開始日から理由を問わない死亡日

までとした。死亡が認められなかった被験者は、最終の追跡調査日で打ち切りとした。

PAS において、全生存期間の中央値は 6.4 カ月(95% CI:4.3~7.7 カ月)であり、観察期間の中央

値は 17.7 カ月であった。ブリナツモマブ投与による寛解後に HSCT を受けた被験者を HSCT 実施時

点で打ち切りとしたときの全生存期間の中央値は、約 1 カ月短かった。最初の CR/CRh*に達した

時点で打ち切りとしたときの全生存期間の中央値は、約 3.5 カ月(95% CI:2.4~3.9 カ月)であっ

た。

全生存期間の要約を表 2.7.6.2-8、KM 曲線を図 2.7.6.2-4(副次解析:HSCT 実施時点で打ち切り)

及び図 2.7.6.2-5(副次解析:CR/CRh*に達した時点で打ち切り)に示す。

表 2.7.6.2-8 全生存期間の要約(PAS)

Months n Median (95% CI) Overall Survival 189 6.4 (4.3 - 7.7)

Censored for HSCT 189 5.5 (4.2 - 7.5) Censoring at the time of first CR/CRh* 189 3.5 (2.4 - 3.9) Landmark = day 36

CR/CRh* 60 13.4 (9.6 - 24.2) CRh* 20 NE (6.6 - NE)

Nonresponders 104 3.1 (2.5 - 5.2) Landmark = day 77

CR/CRh* 81 11.8 (8.3 - 22.8) CRh* 20 8.8 (2.2 - NE)

Nonresponders 53 4.0 (1.7 - 5.2)

CR = complete response; CRh* = complete remission with partial hematologic recovery; HSCT = hematopoietic stem cell transplantation; NE = not estimable; PAS = primary analysis set.

Source: CSR Table 10-3

Page 108: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 108

CR = complete remission; CRh* = complete remission with partial hematologic recovery; HSCT = hematopoietic stem cell transplantation; PAS = primary analysis set.

Primary analysis: subjects in remission (CR or CRh*) during the core study.

Secondary analysis: subjects in remission (CR or CRh*) during the core study and were censored for HSCT.

Source: CSR Figure 10-3

図 2.7.6.2-4 Kaplan-Meier 法による全生存期間の主要解析及び副次解析(HSCT を受けた被験者を

打ち切り)(PAS)

CR = complete remission; CRh* = complete remission with partial hematologic recovery; PAS = primary analysis set.

Primary analysis: subjects in remission (CR or CRh*) during the core study.

Secondary analysis: censoring subjects at the time of first achievement of CR or CRh*.

Source: CSR Figure 10-4

図 2.7.6.2-5 Kaplan-Meier 法による全生存期間の主要解析及び副次解析(最初の CR/CRh*に達し

た時点で打ち切り)(PAS)

無イベント生存期間

コア試験中に 50%を超える被験者が寛解に達しておらず、これらの被験者の無イベント生存期間

は 1 日として評価されたため、算出した無イベント生存期間の中央値は有用なデータではなかっ

た。

Pro

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rall

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rviv

al

0.0

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0.4

0.6

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Months

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Numbers at Risk:189 140 87 62 40 30 22 13 12 9 6 5 1 0189 142 114 96 79 63 51 34 31 19 15 12 5 0

Secondary analysis (N=189), Median: 5.5 months [95% CI: 4.2 months-7.5 months]Primary analysis (see prev. table/graph) (N=189), Median: 6.4 months [95% CI: 4.3 months-7.7 months]

Pro

ba

bil

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of

ove

rall

su

rviv

al

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Months

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Numbers at Risk:189 77 33 24 17 11 9 4 4 1 1 1 0 0189 142 114 96 79 63 51 34 31 19 15 12 5 0

Secondary analysis (N=189), Median: 3.5 months [95% CI: 2.4 months-3.9 months]Primary analysis (see prev. table/graph) (N=189), Median: 6.4 months [95% CI: 4.3 months-7.7 months]

Page 109: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 109

同種 HSCT に適格でありブリナツモマブ投与後に同種 HSCT を受けた被験者の割合

ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内に CR/CRh*に達したすべての被験者 83 例が、解析

上、同種 HSCT に適格と判断された。これらの被験者のうち、41.0%(83 例中 34 例、95% CI:

30.3%~52.3%)がブリナツモマブ投与による寛解時に、その後に他の抗白血病治療薬の投与(前処

置レジメンを除く)を受けることなく、同種 HSCT を受けた。これらの 34 例のうち、30 例が最初

の 2 サイクル以内に CR に達し、4 例が CRh*に達した被験者であった。したがって、最初の 2 サイ

クル以内に CR に達した被験者(63 例)及び CRh*に達した被験者(20 例)における HSCT 実施率

は、それぞれ 47.6%(63 例中 30 例、95% CI:34.9%~60.6%)及び 20.0%(20 例中 4 例、 95% CI:

5.7%~43.7%)であった。そのほかの各解析対象集団において、ブリナツマブ投与による寛解後に

同種 HSCT を受けた被験者の割合は、PAS における結果と同程度であった。

PAS において、27.5%(189 例中 52 例)の被験者がブリナツモマブ投与後に同種 HSCT を受け

た。これら 52 例のうち、34 例(65.4%;52 例中 34 例)は、上述のとおり、最初の 2 サイクル以内

に CR/CRh*に達し、その後に他の抗白血病治療薬の投与を受けることなく、寛解時に同種 HSCT

を受けた。2 例(1.1%;189 例中 2 例)は、最初の 2 サイクル以内に CR/CRh*に達し、その後にほ

かの抗白血病治療薬の投与及び前処置レジメンを受け、寛解時に同種 HSCT を受けた。7 例

(3.7%;189 例中 7 例)は、最初の 2 サイクル以内に CR/CRh*に達したが、同種 HSCT 実施時に

寛解を継続していなかった。9 例(4.8%;189 例中 9 例)は、最初の 2 サイクル中に CR/CRh*に達

することなく、同種 HSCT を受けた。

同種 HSCT 実施後 100 日目までの死亡率

PAS において、ブリナツモマブによる寛解時に同種 HSCT を受けた 34 例における HSCT 実施後

100 日目(移植日を起点)までの死亡率は 11.8%(95% CI:4.6%~28.4%)であった。したがって、

同種 HSCT 実施後 100 日目の生存率は 88.2%であった。

同種 HSCT 実施後 100 日目までの死亡率を図 2.7.6.2-6 に示す。

Page 110: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 110

HSCT = hematopoietic stem cell transplantation; PAS = primary analysis set.

Source: CSR Figure 10-9

図 2.7.6.2-6 同種 HSCT 実施後 100 日目までの死亡率(PAS)

2.3.3 探索的評価項目の結果

全生存期間に関するランドマーク解析(Day 36 及び Day 77)

M5.3.5.2-2(2) MT103-211 試験 CSR 10.1.2.3.1 項参照。

ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内の MRD 奏効率及び MRD 完全寛解率

PAS において、ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内の MRD 奏効率及び MRD 完全寛解率

は、それぞれ 34.4%及び 28.0%であった。最初の 2 サイクル以内に CR/CRh*に達した被験者での

MRD 奏効率及び MRD 完全寛解率は、それぞれ 73.5%及び 61.4%であり、これらの被験者のうち、

評価可能な MRD 検体が得られた被験者での MRD 奏効率及び MRD 完全寛解率は、それぞれ 82.4%

及び 68.9%であった。

CR/CRh*及び CR 達成までの期間

M5.3.5.2-2(2) MT103-211 試験 CSR 10.1.2.5 項参照。

2.3.4 部分集団解析

部分集団解析の結果、あらかじめ規定した解析のうち、寛解率及び全生存期間との関連性が強か

った因子は、ベースライン時の骨髄中の芽球率及び血小板数であった。ベースライン時の芽球率が

50%以上の被験者及び 50%未満の被験者の CR/CRh*率は、それぞれ 30.0%及び 74.6%であった。ま

た、ベースライン時の血小板数が 100 109/L 以上の被験者、50 109/L 以上 100 109/L 未満の被験

者、及び 50 109/L 未満の被験者の CR/CRh*率は、それぞれ 75.7%、40.0%、及び 34.6%であっ

た。全体的に、ベースライン時の骨髄中の芽球率が 50%未満及びベースライン時の血小板数が

100 109/L 以上の場合に、より優れた寛解率及び良好な全生存期間が得られた。65 歳以上の被験者

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Months

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Numbers at Risk:

34

100 days

31

100 days

28

100 days

24

100 days

21

100 days

14

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0

100 days

Overall (N = 34), 100 days mortality rate: 11.8% (95% CI: [4.6%; 28.4%] )

Page 111: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 111

及び 18~35 歳の被験者の CR/CRh*率はそれぞれ 48.0%及び 44.4%であり、同程度であった。ま

た、同種 HSCT 実施後 12 カ月以内に再発した被験者及び同種 HSCT 歴のない被験者でそれぞれ

46.2%及び 43.2%であり、同程度であった。CR/CRh*率は幅広い人口統計学的及びベースライン特

性の部分集団で一貫していた。

2.4 薬力学の結果

2.4.1 血清中サイトカイン濃度

ブリナツモマブを cIV 投与された被験者での最高血清中サイトカイン濃度を表 2.7.6.2-9 に示す。

おおむね、血清中サイトカイン濃度(主に IL-10、IL-6、インターフェロン)は各サイクルのブ

リナツモマブ投与開始直後に上昇し、投与開始後 24 時間以内に最高値に達し、48 時間以内に検出

限界未満まで速やかに低下した。1 サイクル目の 9 μg/day から 28 μg/day への用量増加もサイトカイ

ンは上昇したが、その程度は小さく、また 2 サイクル目以降の上昇は 1 サイクル目よりも小さかっ

た。

表 2.7.6.2-9 ブリナツモマブを cIV 投与された被験者での最高血清中サイトカイン濃度

Cytokine

Time Point: Cycle, Week Dose, µg/day

No. Subjects (N)

Cmax Cmax Subjects with Cmax

Mean SD Median

(Min-Max) 20 pg/mLa

% 125 pg/mLa

%

IFN-γ C1, wk1: 9 (220) 86.5 ± 376 24 (10 - 5362) 53.6 12.2

C1, wk2: 28 (208)b 25.1 ± 76.4 10 (10 - 965) 21.6 2.9

C2, wk1: 28 (113) 20.9 ± 42.3 10 (10 - 315) 18.6 2.7

C3, wk1: 28 (50) 19.5 ± 25 10 (10 - 167) 24.0 2.0

IL-10 C1, wk1: 9 (220) 598 ± 801 324 (10 - 6512) 98.2 78.2

C1, wk2: 28 (208)b 97.9 ± 149 53 (10 - 1205) 75.5 23.6

C2, wk1: 28 (113) 371 ± 607 133 (10 - 3051) 85.8 53.1

C3, wk1: 28 (50) 419 ± 863 174 (10 - 5912) 96.0 60.0

IL-2 C1, wk1: 9 (220) 25.3 ± 44.3 10 (10 - 387) 28.6 2.7

C1, wk2: 28 (208)b 10.8 ± 5.01 10 (10 - 54) 2.9 0.0

C2, wk1: 28 (113) 10.9 ± 4.76 10 (10 - 53) 4.4 0.0

C3, wk1: 28 (50) 10.3 ± 1.84 10 (10 - 23) 2.0 0.0

IL-6 C1, wk1: 9 (220) 1005 ± 3358 232 (10 - 37305) 91.3 65.9

C1, wk2: 28 (208)b 264 ± 746 63 (10 - 7905) 76.9 34.1

C2, wk1: 28 (113) 284 ± 883 24 (10 - 6163) 54.9 26.5

C3, wk1: 28 (50) 64.8 ± 104 33 (10 - 677) 70.0 14.0

脚注は表最終ページに示した。 Page 1 of 2

Page 112: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 112

表 2.7.6.2-9 ブリナツモマブを cIV 投与された被験者での最高血清中サイトカイン濃度(続き)

Cytokine

Time Point: Cycle, Week Dose, µg/day

No. Subjects (N)

Cmax Cmax Subjects with Cmax

Mean SD Median

(Min-Max) 20 pg/mLa

% 125 pg/mLa

%

TNF-α C1, wk1: 9 (220) 32.5 ± 120 10 (10 - 1666) 25.0 3.6

C1, wk2: 28 (208)b 10.3 ± 3.16 10 (10 - 54) 1.0 0.0

C2, wk1: 28 (113) 12.0 ± 14.0 10 (10 - 151) 3.5 0.9

C3, wk1: 28 (50) 11.6 ± 7.08 10 (10 - 53) 6.0 0.0

Page 2 of 2

C = cycle; cIV = continuous intravenous; Cmax = maximum cytokine concentration; wk = week. a 20 pg/mL in the limit of detection of the assay (LOD) and 125 pg/mL is limit of quantification (LOQ). For descriptive statistics, data below LOD were set to 10 pg/mL while data < LOQ and > LOD were reported as measured. b Dose step Source: CSR Table 11-1

2.4.2 免疫原性

評価可能な免疫原性データが得られた 175 例の被験者のうち、3 例(1.7%)で抗ブリナツモマブ

結合及び中和抗体が陽性であった。免疫原性が安全性へ及ぼす影響を検討した結果、抗ブリナツモ

マブ抗体が陽性であった被験者で安全性プロファイルへの影響は認められなかった。

2.4.3 末梢血リンパ球サブセットの定量及び特性評価

M5.3.5.2-2(2) MT103-211 試験 CSR 11.1.2 項参照。

2.5 薬物動態の結果

ブリナツモマブを 4 週間 cIV 投与したときのブリナツモマブの定常状態での血清中濃度(Css)及

びクリアランス(CL)を表 2.7.6.2-10 に示す。また、ブリナツモマブの製剤 CTM4 又は CTM5 の

4 週間 cIV 投与時における血清中ブリナツモマブ濃度の平均値(SD)の推移を図 2.7.6.2-7 に示す。

ブリナツモマブ 9 μg/day 及び 28 μg/day を cIV 投与したとき、ブリナツモマブの Cssの平均値は、

ほぼ用量比例的に上昇した。1 サイクル目の 9 μg/day 及び 28 μg/day 投与時のブリナツモマブの Css

の平均値(SD)はそれぞれ 246(305)pg/mL 及び 632(510)pg/mL であり、2 サイクル目の

28 μg/day 投与時の Cssの平均値(SD)は 755(433)pg/mL であった。

CTM4 及び CTM5 の Cssの平均値(SD)は、1 サイクル目の 9 μg/day 投与時でそれぞれ

239(311) pg/mL 及び 255(298)pg/mL、1 サイクル目の 28 μg/day 投与時でそれぞれ

640(535) pg/mL 及び 620(473)pg/mL、2 サイクル目の 28 μg/day 投与時でそれぞれ

720(454) pg/mL 及び 796(407)pg/mL であり、製剤間で類似していた。また、1 サイクル目及び

2 サイクル目における CTM4 に対する CTM5 の Cssの最小二乗幾何平均の比[90% CI]はそれぞれ

1.00[0.85、1.18]及び 1.13[0.93、1.38]であった。

ブリナツモマブの 4 週間 cIV 投与時におけるブリナツモマブの CL の平均値(SD)を図 2.7.6.2-

8 に示す。

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 113

ブリナツモマブの CL を視覚的に検討した結果、アジア人(6 例)及び非アジア人(204 例)間で

類似していた。また、ブリナツモマブの CL とベースライン時の体重との間に臨床的に意味のある

関連性は認められなかった。

表 2.7.6.2-10 ブリナツモマブを 4 週間 cIV 投与したときのブリナツモマブの定常状態での血清中

濃度(Css)及びクリアランス(CL)

Dose

Cycle 1 Css, pg/mL Cycle 2 Css, pg/mL

CL, L/h 9 μg/day 28μg/day 28 μg/day

All Subjects Receiving Blinatumomab N 178 188 101 210

Mean (SD) 246 (305) 632 (510) 755 (433) 3.14 (3.31)

Median 137 500 638 2.13

Range, min - max 51.0 - 2700 57.0 - 2850 135 - 2760 0.356 - 20.5

Geometric mean (%CV) 169 (91.4) 472 (95.7) 642 (65.3) 2.25 (89.2)

Subjects Receiving the CTM4 Formulation of Blinatumomab N 102 113 55 -

Mean (SD) 239 (311) 640 (535) 720 (454) -

Median 135 503 635 -

Range, min - max 51.0 - 2700 66.0 - 2850 135 - 2760 -

Geometric mean (%CV) 164 (92.0) 476 (95.8) 606 (66.2) -

Subjects Receiving the CTM5 Formulation of Blinatumomab N 76 75 46 -

Mean (SD) 255 (298) 620 (473) 796 (407) -

Median 159 479 668 -

Range, min - max 51.0 -1910 57.0 - 2720 159 -1670 -

Geometric mean (%CV) 177 (91.0) 467 (96.1) 687 (64.0) -

cIV = continuous intravenous; CL = clearance after IV administration; Css = concentration at steady state; CTM4 = Clinical Trial Material 4; CTM5 = Clinical Trial Material 5 (clinical trial material from the market manufacturing process); %CV = percent coefficient of variance; - = not applicable.

Lower limit of quantitation = 50.0 pg/mL

Source: CSR Table 11-2

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 114

Cycle 1: 9 μg/day in week 1 and then 28μg/day in weeks 2 to 4

Cycle 2: 28 μg/day over weeks 1 to 4 cIV = continuous intravenous; CTM4 = Clinical Trial Material 4; CTM5 = Clinical Trial Material 5 (clinical trial material from the market manufacturing process).

Source: CSR Figure 11-6

図 2.7.6.2-7 ブリナツモマブの製剤 CTM4 又は CTM5 の 4 週間 cIV 投与時における血清中ブリナ

ツモマブ濃度の平均値(SD)の推移

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 115

(n=6) (n=204) (n=45) (n=71) (n=94)

CL in Asian and Non-Asian Subjects CL in different Body Weight Groups

cIV = continuous intravenous; CL = clearance.

Sources: CSR Figure 11-7

図 2.7.6.2-8 ブリナツモマブの 4 週間 cIV 投与時におけるブリナツモマブのクリアランス(CL)の平均値(SD)

Body Weight Grouping

< 60 kg > 80 kg 60 - 80 kg

CL

(L/h

r)

0.1

1

10

100

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 116

2.6 安全性の結果

2.6.1 治験薬の曝露

全体で 225 例にブリナツモマブが 1 回以上投与され、これらの被験者を FAS に含めた(119 例は

CTM4 のみ、91 例は CTM5 のみ、15 例は CTM4 及び CTM5 の両方)。再投与サイクルを除き、投

与期間全体での投与日数の中央値は 30.5 日間(範囲:1~150 日)であった。投与期間全体(再投与

サイクルを除く)での絶対累積投与量の中央値は 654.971 μg(範囲:10.80~6027.51 μg)であっ

た。

開始したサイクル数の中央値は 2.0 サイクル(範囲:1~8 サイクル)で、完了したサイクル数の

中央値は 1.0 サイクル(範囲:0~7 サイクル)であった。

2.6.2 有害事象

2.6.2.1 有害事象の要約

安全性データは、FAS における 2014 年 6 月 20 日のカットオフ時点までのデータを用いた。有害

事象は ICH MedDRA バージョン 17.0 を用いてコード化し、重症度は有害事象共通用語規準

(Common Terminology Criteria for Adverse Events:CTCAE)第 4.0 版に基づき判断した。

有害事象の要約を表 2.7.6.2-11 に示す。

全体で 224 例(99.6%;225 例中 224 例)に試験治療下で発現した有害事象(treatment-emergent

adverse event:TEAE)が 1 件以上認められた。治験薬と関連のある TEAE の発現率は 87.6%(225 例

中 197 例)であった。重篤な TEAE の発現率は 64.4%(225 例中 145 例)であり、このうち、治験薬

と関連ありと判断された事象は 36.0%(225 例中 81 例)であった。治験薬との因果関係を問わず、

投与中断に至った TEAE の発現率は 34.2%(225 例中 77 例)であった。投与中止に至った TEAE の

発現率は 17.8%(225 例中 40 例)であり、このうち、治験薬と関連ありと判断された事象は 9.3%

(225 例中 21 例)であった。有害事象により死亡した被験者の割合は 17.3%(225 例中 39 例)であ

った。このうち、TEAE により死亡した被験者の割合は 15.1%(225 例中 34 例)であった。治験薬

と関連ありと判断された TEAE による死亡例は 4 例であった。

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 117

表 2.7.6.2-11 有害事象の要約(FAS) CTM4 only

(N=119) CTM5 only

(N=91) CTM4 and CTM5

(N=15) Overall (N=225)

AE n Subject n (%) AE n Subject n (%) AE n Subject n (%) AE n Subject n (%) All adverse events 1985 118 (99.2) 1311 91 (100.0) 353 15 (100.0) 3649 224 (99.6) Adverse events starting before the first blinatumomab infusion 34 24 (20.2) 19 15 (16.5) 3 2 (13.3) 56 41 (18.2) Treatment-emergent adverse events 1946 118 (99.2) 1279 91 (100.0) 345 15 (100.0) 3570 224 (99.6) Adverse events starting later than 30 days after last blinatumomab infusion

10 3 (2.5) 14 4 (4.4) 5 1 (6.7) 29 8 (3.6)

Treatment-emergent adverse events of at least CTC grade 3 485 97 (81.5) 291 75 (82.4) 83 13 (86.7) 859 185 (82.2) Related treatment-emergent adverse events 562 103 (86.6) 432 79 (86.8) 146 15 (100.0) 1140 197 (87.6) Related treatment-emergent adverse events of at least CTC grade 3

160 65 (54.6) 140 49 (53.8) 53 10 (66.7) 353 124 (55.1)

Serious adverse events 227 84 (70.6) 130 59 (64.8) 32 10 (66.7) 389 153 (68.0) Treatment-emergent serious adverse events 217 81 (68.1) 117 54 (59.3) 32 10 (66.7) 366 145 (64.4) Treatment-emergent serious adverse events of at least CTC grade 3

160 69 (58.0) 92 48 (52.7) 20 9 (60.0) 272 126 (56.0)

Related treatment-emergent serious adverse events 71 40 (33.6) 56 33 (36.3) 16 8 (53.3) 143 81 (36.0) Serious adverse events starting later than 30 days after last blinatumomab infusion

5 3 (2.5) 7 4 (4.4) 0 0 0 12 7 (3.1)

Treatment-emergent adverse events leading to interruption of study medication

78 43 (36.1) 50 28 (30.8) 14 6 (40.0) 142 77 (34.2)

Treatment-emergent adverse events leading to permanent discontinuation of study medication

42 25 (21.0) 22 15 (16.5) 0 0 0 64 40 (17.8)

Related treatment-emergent adverse events leading to permanent discontinuation of study medication

26 13 (10.9) 13 8 (8.8) 0 0 0 39 21 (9.3)

Adverse events leading to death 22 22 (18.5) 17 17 (18.7) 0 0 0 39 39 (17.3) Treatment-emergent adverse events leading to death 20 20 (16.8) 14 14 (15.4) 0 0 0 34 34 (15.1) Related treatment-emergent adverse events leading to death 1 1 (0.8) 3 3 (3.3) 0 0 0 4 4 (1.8)

AE = adverse event; CTC = Common Terminology Criteria; CTM4 = Clinical Trial Material 4; CTM5 = Clinical Trial Material 5 (clinical trial material from the market manufacturing process);.

Treatment-emergent adverse event: started between the start of the first infusion of blinatumomab and 30 days after the end of the last infusion during the core study or started between the start of the first infusion of the first retreatment cycle with blinatumomab and 30 days after the end of the last infusion of blinatumomab of the last retreatment cycle. Adverse events starting before start of infusion and worsening later (after start of infusion) are defined as treatment-emergent adverse event as well.

Related adverse event: related adverse events or adverse events with missing relationship

Source: CSR Table 12-3

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 118

2.6.2.2 全有害事象

器官別大分類及び基本語別の TEAE を表 2.7.6.2-12 に示す。

全体で 224 例(99.6%;225 例中 224 例)に TEAE が 1 件以上発現した。CTM4 又は CTM5 が投与

された被験者間で、TEAE の発現率に意義のある差は認められなかった(それぞれ 99.2%[119 例中

118 例]、100%[91 例中 91 例])。

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 119

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

Number of subjects reporting treatment-emergent adverse events 118 (99.2) 91 (100.0) 15 (100.0) 224 (99.6)

一般・全身障害および投与部位の状態 100 (84.0) 78 (85.7) 14 (93.3) 192 (85.3)

発熱 70 (58.8) 54 (59.3) 12 (80.0) 136 (60.4) 末梢性浮腫 31 (26.1) 19 (20.9) 4 (26.7) 54 (24.0) 悪寒 16 (13.4) 15 (16.5) 3 (20.0) 34 (15.1) 疲労 19 (16.0) 9 (9.9) 5 (33.3) 33 (14.7) 無力症 12 (10.1) 7 (7.7) 2 (13.3) 21 (9.3) 胸痛 13 (10.9) 5 (5.5) 2 (13.3) 20 (8.9) 疼痛 10 (8.4) 5 (5.5) 0 (0.0) 15 (6.7)

浮腫 7 (5.9) 3 (3.3) 3 (20.0) 13 (5.8) 粘膜の炎症 5 (4.2) 3 (3.3) 1 (6.7) 9 (4.0) 顔面浮腫 3 (2.5) 2 (2.2) 3 (20.0) 8 (3.6) インフルエンザ様疾患 3 (2.5) 4 (4.4) 1 (6.7) 8 (3.6) 歩行障害 4 (3.4) 2 (2.2) 1 (6.7) 7 (3.1) カテーテル留置部位疼痛 4 (3.4) 2 (2.2) 0 (0.0) 6 (2.7) 全身性浮腫 3 (2.5) 2 (2.2) 0 (0.0) 5 (2.2)

医療機器合併症 3 (2.5) 2 (2.2) 0 (0.0) 5 (2.2) 限局性浮腫 2 (1.7) 2 (2.2) 0 (0.0) 4 (1.8) 倦怠感 1 (0.8) 3 (3.3) 0 (0.0) 4 (1.8) カテーテル留置部位紅斑 0 (0.0) 3 (3.3) 0 (0.0) 3 (1.3) カテーテル留置部位出血 0 (0.0) 3 (3.3) 0 (0.0) 3 (1.3) 医療機器閉塞 2 (1.7) 0 (0.0) 1 (6.7) 3 (1.3) 疾患進行 0 (0.0) 3 (3.3) 0 (0.0) 3 (1.3)

腋窩痛 0 (0.0) 2 (2.2) 0 (0.0) 2 (0.9)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 120

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

一般・全身障害および投与部位の状態(続き) カテーテル留置部位そう痒感 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) 胸部不快感 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 顔面痛 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9)

異常感 0 (0.0) 2 (2.2) 0 (0.0) 2 (0.9) 低体温 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 注射部位反応 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 多臓器不全 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 医薬品副作用 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) カテーテル留置部位静脈炎 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

カテーテル留置部位発疹 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) カテーテル留置部位関連反応 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 捻髪音 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 医療機器位置異常 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 医療機器の問題 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 全身健康状態低下 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 硬結 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

炎症 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 注入部位紅斑 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 注入部位蕁麻疹 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 注射部位炎症 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4) 局所腫脹 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 粘膜乾燥 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 穿刺部位出血 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 121

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

一般・全身障害および投与部位の状態(続き) 異物感 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 漿膜炎 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 恥骨上痛 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

圧痛 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

胃腸障害 78 (65.5) 55 (60.4) 11 (73.3) 144 (64.0)

悪心 28 (23.5) 20 (22.0) 6 (40.0) 54 (24.0) 便秘 23 (19.3) 15 (16.5) 5 (33.3) 43 (19.1) 下痢 18 (15.1) 18 (19.8) 5 (33.3) 41 (18.2) 腹痛 19 (16.0) 16 (17.6) 1 (6.7) 36 (16.0) 嘔吐 16 (13.4) 9 (9.9) 4 (26.7) 29 (12.9) 腹部膨満 8 (6.7) 3 (3.3) 0 (0.0) 11 (4.9) 上腹部痛 8 (6.7) 2 (2.2) 0 (0.0) 10 (4.4)

口内炎 2 (1.7) 5 (5.5) 1 (6.7) 8 (3.6) 腹部不快感 2 (1.7) 3 (3.3) 0 (0.0) 5 (2.2) 腹水 3 (2.5) 2 (2.2) 0 (0.0) 5 (2.2) 痔核 4 (3.4) 0 (0.0) 1 (6.7) 5 (2.2) 口内乾燥 4 (3.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (1.8) 消化不良 3 (2.5) 0 (0.0) 1 (6.7) 4 (1.8) 放屁 2 (1.7) 2 (2.2) 0 (0.0) 4 (1.8)

消化器痛 2 (1.7) 2 (2.2) 0 (0.0) 4 (1.8) 胃食道逆流性疾患 1 (0.8) 2 (2.2) 1 (6.7) 4 (1.8) 口腔内潰瘍形成 2 (1.7) 2 (2.2) 0 (0.0) 4 (1.8) 口腔内痛 2 (1.7) 1 (1.1) 1 (6.7) 4 (1.8)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 122

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

胃腸障害(続き) 胃腸出血 2 (1.7) 1 (1.1) 0 (0.0) 3 (1.3) 口腔内出血 2 (1.7) 0 (0.0) 1 (6.7) 3 (1.3) 嚥下痛 2 (1.7) 1 (1.1) 0 (0.0) 3 (1.3)

口の錯感覚 0 (0.0) 3 (3.3) 0 (0.0) 3 (1.3) アフタ性口内炎 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 大腸炎 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 嚥下障害 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 心窩部不快感 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 便失禁 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9)

変色便 1 (0.8) 0 (0.0) 1 (6.7) 2 (0.9) 舌痛 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 下腹部痛 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 裂肛 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 肛門出血 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 肛門直腸不快感 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 腸憩室 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

十二指腸胃逆流 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 小腸炎 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 胃炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4) 消化管壊死 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 血便排泄 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 口の感覚鈍麻 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) イレウス 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

口唇出血 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 123

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

胃腸障害(続き) 口唇腫脹 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 下部消化管出血 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 好中球減少性大腸炎 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

食道出血 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 口腔障害 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 口腔知覚不全 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 口腔粘膜紅斑 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 膵炎 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 耳下腺腫大 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4)

肛門周囲痛 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 直腸出血 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 直腸しぶり 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 亜イレウス 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 舌水疱形成 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 舌変色 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 舌潰瘍 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

歯痛 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

神経系障害 73 (61.3) 58 (63.7) 11 (73.3) 142 (63.1) 頭痛 38 (31.9) 32 (35.2) 8 (53.3) 78 (34.7)

振戦 22 (18.5) 10 (11.0) 4 (26.7) 36 (16.0) 浮動性めまい 14 (11.8) 15 (16.5) 0 (0.0) 29 (12.9) 脳症 7 (5.9) 2 (2.2) 2 (13.3) 11 (4.9) 傾眠 6 (5.0) 5 (5.5) 0 (0.0) 11 (4.9)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 124

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

神経系障害(続き) 錯感覚 4 (3.4) 4 (4.4) 2 (13.3) 10 (4.4) 失語症 2 (1.7) 7 (7.7) 0 (0.0) 9 (4.0) 運動失調 3 (2.5) 3 (3.3) 3 (20.0) 9 (4.0)

痙攣 2 (1.7) 5 (5.5) 0 (0.0) 7 (3.1) 感覚鈍麻 5 (4.2) 2 (2.2) 0 (0.0) 7 (3.1) 末梢性ニューロパチー 6 (5.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 7 (3.1) 構語障害 4 (3.4) 2 (2.2) 0 (0.0) 6 (2.7) 嗜眠 2 (1.7) 4 (4.4) 0 (0.0) 6 (2.7) 神経毒性 5 (4.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (2.2)

認知障害 3 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (1.3) 異常感覚 1 (0.8) 2 (2.2) 0 (0.0) 3 (1.3) 記憶障害 2 (1.7) 0 (0.0) 1 (6.7) 3 (1.3) 神経系障害 3 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (1.3) 健忘 0 (0.0) 2 (2.2) 0 (0.0) 2 (0.9) 頭蓋内出血 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 不全片麻痺 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9)

反射亢進 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 神経学的症状 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 眼振 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) 末梢性感覚ニューロパチー 1 (0.8) 0 (0.0) 1 (6.7) 2 (0.9) 反射異常 0 (0.0) 2 (2.2) 0 (0.0) 2 (0.9) 下肢静止不能症候群 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) 坐骨神経痛 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9)

副鼻腔炎に伴う頭痛 0 (0.0) 1 (1.1) 1 (6.7) 2 (0.9)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 125

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

神経系障害(続き) 失神 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 意識変容状態 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 失行症 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

平衡障害 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 脳出血 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 脳虚血 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 脳神経障害 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 意識レベルの低下 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 注意力障害 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

体位性めまい 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 書字障害 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) ジスキネジア 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 顔面神経障害 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 顔面不全麻痺 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 頭部不快感 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 知覚過敏 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

反射減弱 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 白質脳症 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 代謝性脳症 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 小字症 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) ミオクローヌス 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4) 神経痛 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 対麻痺 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4)

睡眠の質低下 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

Page 7 of 29

Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 126

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

神経系障害(続き) 精神運動機能障害 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 錐体路症候群 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 安静時振戦 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

脊髄圧迫 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 昏迷 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 一過性脳虚血発作 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 三叉神経障害 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 三叉神経痛 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 第 6 脳神経麻痺 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

感染症および寄生虫症 75 (63.0) 51 (56.0) 13 (86.7) 139 (61.8)

肺炎 16 (13.4) 6 (6.6) 0 (0.0) 22 (9.8) 医療機器関連感染 6 (5.0) 6 (6.6) 2 (13.3) 14 (6.2)

敗血症 9 (7.6) 4 (4.4) 1 (6.7) 14 (6.2) 上気道感染 3 (2.5) 6 (6.6) 3 (20.0) 12 (5.3) 口腔カンジダ症 5 (4.2) 2 (2.2) 0 (0.0) 7 (3.1) 副鼻腔炎 1 (0.8) 4 (4.4) 2 (13.3) 7 (3.1) 腸球菌感染 5 (4.2) 1 (1.1) 0 (0.0) 6 (2.7) 感染 4 (3.4) 1 (1.1) 1 (6.7) 6 (2.7) 尿路感染 3 (2.5) 1 (1.1) 2 (13.3) 6 (2.7)

蜂巣炎 2 (1.7) 3 (3.3) 0 (0.0) 5 (2.2) 真菌感染 4 (3.4) 1 (1.1) 0 (0.0) 5 (2.2) 鼻咽頭炎 3 (2.5) 1 (1.1) 1 (6.7) 5 (2.2) 鼻炎 1 (0.8) 2 (2.2) 2 (13.3) 5 (2.2)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 127

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

感染症および寄生虫症(続き) ブドウ球菌性菌血症 4 (3.4) 1 (1.1) 0 (0.0) 5 (2.2) ブドウ球菌感染 2 (1.7) 2 (2.2) 1 (6.7) 5 (2.2) 気管支炎 2 (1.7) 1 (1.1) 1 (6.7) 4 (1.8)

クロストリジウム・ディフィシレ大腸炎 1 (0.8) 2 (2.2) 1 (6.7) 4 (1.8) サイトメガロウイルス感染 2 (1.7) 2 (2.2) 0 (0.0) 4 (1.8) 毛包炎 2 (1.7) 2 (2.2) 0 (0.0) 4 (1.8) 帯状疱疹 1 (0.8) 2 (2.2) 1 (6.7) 4 (1.8) クレブシエラ感染 3 (2.5) 1 (1.1) 0 (0.0) 4 (1.8) 口腔真菌感染 2 (1.7) 2 (2.2) 0 (0.0) 4 (1.8)

真菌性肺炎 3 (2.5) 1 (1.1) 0 (0.0) 4 (1.8) 細菌感染 2 (1.7) 1 (1.1) 0 (0.0) 3 (1.3) カテーテル留置部位感染 0 (0.0) 3 (3.3) 0 (0.0) 3 (1.3) 結膜炎 1 (0.8) 1 (1.1) 1 (6.7) 3 (1.3) 腸球菌性菌血症 2 (1.7) 1 (1.1) 0 (0.0) 3 (1.3) 腸球菌性敗血症 2 (1.7) 1 (1.1) 0 (0.0) 3 (1.3) 大腸菌性敗血症 1 (0.8) 2 (2.2) 0 (0.0) 3 (1.3)

単純ヘルペス 2 (1.7) 1 (1.1) 0 (0.0) 3 (1.3) インフルエンザ 1 (0.8) 1 (1.1) 1 (6.7) 3 (1.3) 下気道感染 1 (0.8) 2 (2.2) 0 (0.0) 3 (1.3) 肺感染 1 (0.8) 2 (2.2) 0 (0.0) 3 (1.3) シュードモナス感染 2 (1.7) 1 (1.1) 0 (0.0) 3 (1.3) ライノウイルス感染 1 (0.8) 1 (1.1) 1 (6.7) 3 (1.3) 敗血症性ショック 3 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (1.3)

ブドウ球菌性敗血症 2 (1.7) 1 (1.1) 0 (0.0) 3 (1.3)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 128

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

感染症および寄生虫症(続き) アスペルギルス感染 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 細菌性敗血症 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) 気管支肺アスペルギルス症 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9)

カンジダ感染 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) 精巣上体炎 0 (0.0) 2 (2.2) 0 (0.0) 2 (0.9) フサリウム感染 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) 消化管感染 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) 好中球減少性敗血症 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) 口腔ヘルペス 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9)

爪囲炎 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 耐性病原体 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 咽頭炎 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) RS ウイルス肺炎 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) 肺敗血症 0 (0.0) 2 (2.2) 0 (0.0) 2 (0.9) 真菌性副鼻腔炎 0 (0.0) 2 (2.2) 0 (0.0) 2 (0.9) 扁桃炎 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9)

歯感染 0 (0.0) 2 (2.2) 0 (0.0) 2 (0.9) ウイルス感染 1 (0.8) 0 (0.0) 1 (6.7) 2 (0.9) 腹部感染 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) BK ウイルス感染 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 気管支肺炎 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 感染性胆嚢炎 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) クロストリジウム・ディフィシレ感染 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4)

コロナウイルス感染 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 129

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

感染症および寄生虫症(続き) 膀胱炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4) 心内膜炎 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) エンテロバクター感染 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

エプスタイン・バーウイルス感染 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 丹毒 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 大腸菌感染 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 真菌血症 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 胃腸炎 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) ヘモフィルス感染 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

腎感染 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) ロイコノストック感染 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) モルガネラ感染 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) マイコバクテリア感染 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 爪感染 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4) 口腔感染 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 毛巣嚢胞 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

クレブシエラ菌性肺炎 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) シュードモナス性菌血症 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4) 腎盂腎炎 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 膿疱性皮疹 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) RS ウイルス感染 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) ステノトロフォモナス感染 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) レンサ球菌性敗血症 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

全身性カンジダ 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 130

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

感染症および寄生虫症(続き) トルロプシス感染 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 尿路性敗血症 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 腟感染 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

ウイルス性下痢 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) ウイルス性出血性膀胱炎 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 外陰腟真菌感染 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4) 接合真菌症 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

血液およびリンパ系障害 71 (59.7) 57 (62.6) 8 (53.3) 136 (60.4)

発熱性好中球減少症 30 (25.2) 29 (31.9) 4 (26.7) 63 (28.0) 貧血 28 (23.5) 13 (14.3) 4 (26.7) 45 (20.0) 好中球減少症 21 (17.6) 16 (17.6) 4 (26.7) 41 (18.2) 血小板減少症 15 (12.6) 10 (11.0) 2 (13.3) 27 (12.0)

白血球減少症 12 (10.1) 6 (6.6) 2 (13.3) 20 (8.9) 白血球増加症 3 (2.5) 3 (3.3) 0 (0.0) 6 (2.7) 汎血球減少症 2 (1.7) 3 (3.3) 0 (0.0) 5 (2.2) 播種性血管内凝固 2 (1.7) 1 (1.1) 1 (6.7) 4 (1.8) 凝血異常 3 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (1.3) 低プロトロンビン血症 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) リンパ球減少症 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9)

脾腫 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) 無顆粒球症 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 肺門リンパ節腫脹 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 内出血発生の増加傾向 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 131: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 131

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

血液およびリンパ系障害(続き) リンパ節症 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 縦隔リンパ節腫脹 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) リンパ球増加症 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

脾臓梗塞 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

代謝および栄養障害 67 (56.3) 51 (56.0) 7 (46.7) 125 (55.6)

低カリウム血症 31 (26.1) 20 (22.0) 2 (13.3) 53 (23.6) 低マグネシウム血症 18 (15.1) 9 (9.9) 1 (6.7) 28 (12.4) 高血糖 18 (15.1) 6 (6.6) 2 (13.3) 26 (11.6) 食欲減退 11 (9.2) 8 (8.8) 2 (13.3) 21 (9.3) 低リン酸血症 6 (5.0) 10 (11.0) 2 (13.3) 18 (8.0) 腫瘍崩壊症候群 6 (5.0) 4 (4.4) 1 (6.7) 11 (4.9) 高リン酸塩血症 7 (5.9) 2 (2.2) 0 (0.0) 9 (4.0)

低アルブミン血症 6 (5.0) 3 (3.3) 0 (0.0) 9 (4.0) 水分過負荷 6 (5.0) 2 (2.2) 0 (0.0) 8 (3.6) 体液貯留 4 (3.4) 3 (3.3) 1 (6.7) 8 (3.6) 高カリウム血症 4 (3.4) 4 (4.4) 0 (0.0) 8 (3.6) 低カルシウム血症 7 (5.9) 1 (1.1) 0 (0.0) 8 (3.6) 脱水 6 (5.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 7 (3.1) 高尿酸血症 5 (4.2) 1 (1.1) 0 (0.0) 6 (2.7)

低ナトリウム血症 2 (1.7) 3 (3.3) 0 (0.0) 5 (2.2) 高トリグリセリド血症 3 (2.5) 1 (1.1) 0 (0.0) 4 (1.8) ビタミン欠乏症 0 (0.0) 3 (3.3) 1 (6.7) 4 (1.8) 高ナトリウム血症 2 (1.7) 1 (1.1) 0 (0.0) 3 (1.3)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 132: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 132

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

代謝および栄養障害(続き) 低血糖症 1 (0.8) 2 (2.2) 0 (0.0) 3 (1.3) 糖尿病 0 (0.0) 2 (2.2) 0 (0.0) 2 (0.9) アシドーシス 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

アルカローシス 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 電解質失調 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 体液平衡失調 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 痛風 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) ヘモジデリン沈着症 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4) 高アンモニア血症 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

血液量減少症 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 代謝性アシドーシス 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 多飲症 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) ビタミン D 欠乏 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

臨床検査 59 (49.6) 44 (48.4) 8 (53.3) 111 (49.3)

アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 17 (14.3) 8 (8.8) 3 (20.0) 28 (12.4) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 15 (12.6) 10 (11.0) 2 (13.3) 27 (12.0) 血中ビリルビン増加 9 (7.6) 8 (8.8) 3 (20.0) 20 (8.9) 免疫グロブリン減少 11 (9.2) 6 (6.6) 2 (13.3) 19 (8.4) 体重増加 10 (8.4) 8 (8.8) 1 (6.7) 19 (8.4)

γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 6 (5.0) 4 (4.4) 1 (6.7) 11 (4.9) 好中球数減少 4 (3.4) 6 (6.6) 1 (6.7) 11 (4.9) 白血球数減少 5 (4.2) 3 (3.3) 3 (20.0) 11 (4.9) 血中乳酸脱水素酵素増加 6 (5.0) 3 (3.3) 0 (0.0) 9 (4.0)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 133

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

臨床検査(続き) C-反応性蛋白増加 6 (5.0) 2 (2.2) 1 (6.7) 9 (4.0) 血小板数減少 6 (5.0) 2 (2.2) 1 (6.7) 9 (4.0) 血中アルカリホスファターゼ増加 6 (5.0) 0 (0.0) 2 (13.3) 8 (3.6)

血中クレアチニン増加 5 (4.2) 1 (1.1) 1 (6.7) 7 (3.1) 血中カリウム減少 4 (3.4) 3 (3.3) 0 (0.0) 7 (3.1) フィブリン D ダイマー増加 4 (3.4) 0 (0.0) 2 (13.3) 6 (2.7) 活性化部分トロンボプラスチン時間延長 4 (3.4) 1 (1.1) 0 (0.0) 5 (2.2) 体重減少 2 (1.7) 2 (2.2) 0 (0.0) 4 (1.8) 血中フィブリノゲン増加 1 (0.8) 1 (1.1) 1 (6.7) 3 (1.3)

血中免疫グロブリン G 減少 3 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (1.3) 国際標準比増加 1 (0.8) 2 (2.2) 0 (0.0) 3 (1.3) リンパ球数減少 3 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (1.3) 血中フィブリノゲン減少 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 血中ブドウ糖増加 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) 心電図 QT 延長 0 (0.0) 1 (1.1) 1 (6.7) 2 (0.9) ヘモグロビン減少 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9)

肝酵素上昇 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) プロトロンビン時間延長 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) シュードモナス検査陽性 0 (0.0) 2 (2.2) 0 (0.0) 2 (0.9) トランスアミナーゼ上昇 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) アミラーゼ増加 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) アスペルギルス検査陽性 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 血中クロール減少 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

血液培養陽性 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 134

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

臨床検査(続き) 血中葉酸減少 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 血中免疫グロブリン A 減少 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 血中免疫グロブリン M 減少 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

血中乳酸増加 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 血中マグネシウム減少 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 血中カリウム増加 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 血中尿酸増加 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 二酸化炭素増加 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 心雑音 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

コリネバクテリウム検査陽性 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) サイトメガロウイルス検査陽性 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 単純ヘルペス血清学的検査陽性 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 神経学的検査異常 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 酸素飽和度低下 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) ブドウ球菌検査陽性 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) つぎ足歩行検査異常 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

トロポニン増加 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 白血球数増加 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

筋骨格系および結合組織障害 62 (52.1) 37 (40.7) 10 (66.7) 109 (48.4)

背部痛 16 (13.4) 9 (9.9) 4 (26.7) 29 (12.9) 四肢痛 13 (10.9) 8 (8.8) 3 (20.0) 24 (10.7) 関節痛 14 (11.8) 5 (5.5) 3 (20.0) 22 (9.8) 骨痛 10 (8.4) 9 (9.9) 2 (13.3) 21 (9.3)

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 135

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

筋骨格系および結合組織障害(続き) 筋肉痛 11 (9.2) 3 (3.3) 3 (20.0) 17 (7.6) 筋力低下 8 (6.7) 6 (6.6) 2 (13.3) 16 (7.1) 筋痙縮 6 (5.0) 3 (3.3) 2 (13.3) 11 (4.9)

筋骨格痛 3 (2.5) 4 (4.4) 0 (0.0) 7 (3.1) 側腹部痛 3 (2.5) 2 (2.2) 0 (0.0) 5 (2.2) 筋骨格系胸痛 2 (1.7) 2 (2.2) 1 (6.7) 5 (2.2) 頚部痛 4 (3.4) 1 (1.1) 0 (0.0) 5 (2.2) 顎痛 0 (0.0) 4 (4.4) 1 (6.7) 5 (2.2) 鼡径部痛 0 (0.0) 2 (2.2) 1 (6.7) 3 (1.3)

ミオパチー 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 関節炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4) 尾骨痛 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 瘻孔 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 関節腫脹 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 四肢不快感 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 筋骨格不快感 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

肋間筋肉痛 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 筋炎 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 骨壊死 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4) 多発性関節炎 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 斜頚 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 53 (44.5) 28 (30.8) 8 (53.3) 89 (39.6)

咳嗽 25 (21.0) 7 (7.7) 6 (40.0) 38 (16.9) 呼吸困難 13 (10.9) 8 (8.8) 1 (6.7) 22 (9.8)

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 136

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害(続き) 鼻出血 8 (6.7) 3 (3.3) 1 (6.7) 12 (5.3) 胸水 6 (5.0) 4 (4.4) 0 (0.0) 10 (4.4) 口腔咽頭痛 5 (4.2) 4 (4.4) 0 (0.0) 9 (4.0)

低酸素症 6 (5.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 7 (3.1) 鼻閉 5 (4.2) 2 (2.2) 0 (0.0) 7 (3.1) 湿性咳嗽 3 (2.5) 2 (2.2) 1 (6.7) 6 (2.7) 無気肺 4 (3.4) 1 (1.1) 0 (0.0) 5 (2.2) 呼吸不全 3 (2.5) 2 (2.2) 0 (0.0) 5 (2.2) 喘鳴 3 (2.5) 1 (1.1) 1 (6.7) 5 (2.2)

労作性呼吸困難 2 (1.7) 1 (1.1) 0 (0.0) 3 (1.3) 咽頭紅斑 2 (1.7) 1 (1.1) 0 (0.0) 3 (1.3) 肺水腫 2 (1.7) 1 (1.1) 0 (0.0) 3 (1.3) ラ音 0 (0.0) 2 (2.2) 1 (6.7) 3 (1.3) アレルギー性鼻炎 1 (0.8) 1 (1.1) 1 (6.7) 3 (1.3) 喀血 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) しゃっくり 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9)

呼吸窮迫 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 副鼻腔うっ血 0 (0.0) 1 (1.1) 1 (6.7) 2 (0.9) 頻呼吸 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) 急性呼吸不全 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 気管支反応性亢進 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 気管支痙攣 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 嚢胞性肺疾患 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

鼻乾燥 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 137

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害(続き) 胸膜痛 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 鼻漏 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4) 睡眠時無呼吸症候群 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

咽喉刺激感 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 咽喉絞扼感 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

皮膚および皮下組織障害 47 (39.5) 34 (37.4) 6 (40.0) 87 (38.7)

発疹 14 (11.8) 9 (9.9) 3 (20.0) 26 (11.6) 点状出血 9 (7.6) 3 (3.3) 0 (0.0) 12 (5.3) 多汗症 4 (3.4) 5 (5.5) 2 (13.3) 11 (4.9) 紅斑 6 (5.0) 2 (2.2) 0 (0.0) 8 (3.6) そう痒症 3 (2.5) 4 (4.4) 1 (6.7) 8 (3.6) 寝汗 2 (1.7) 4 (4.4) 0 (0.0) 6 (2.7)

斑状丘疹状皮疹 2 (1.7) 2 (2.2) 2 (13.3) 6 (2.7) 紫斑 5 (4.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (2.2) 皮膚乾燥 3 (2.5) 0 (0.0) 1 (6.7) 4 (1.8) 顔面腫脹 4 (3.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (1.8) 脱毛症 0 (0.0) 2 (2.2) 1 (6.7) 3 (1.3) 斑状出血 3 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (1.3) 斑状皮疹 1 (0.8) 2 (2.2) 0 (0.0) 3 (1.3)

皮膚障害 3 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (1.3) 皮膚病変 1 (0.8) 1 (1.1) 1 (6.7) 3 (1.3) ざ瘡様皮膚炎 1 (0.8) 0 (0.0) 1 (6.7) 2 (0.9) 紅斑性皮疹 0 (0.0) 2 (2.2) 0 (0.0) 2 (0.9)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 138

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

皮膚および皮下組織障害(続き) 全身性皮疹 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 丘疹性皮疹 0 (0.0) 1 (1.1) 1 (6.7) 2 (0.9) 皮膚剥脱 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9)

血管浮腫 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 血性水疱 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 口周囲浮腫 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 冷汗 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 褥瘡性潰瘍 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 皮膚炎 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

薬疹 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 多形紅斑 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 嵌入爪 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4) 硬化性苔癬 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 皮膚疼痛 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 手掌・足底発赤知覚不全症候群 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 小水疱性皮疹 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

瘢痕痛 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 皮膚萎縮 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4) 皮膚刺激 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 皮膚局面 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 皮下気腫 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 蕁麻疹 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 139

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

精神障害 47 (39.5) 26 (28.6) 3 (20.0) 76 (33.8) 不眠症 23 (19.3) 6 (6.6) 0 (0.0) 29 (12.9) 不安 11 (9.2) 7 (7.7) 0 (0.0) 18 (8.0) 錯乱状態 11 (9.2) 5 (5.5) 1 (6.7) 17 (7.6)

うつ病 5 (4.2) 3 (3.3) 0 (0.0) 8 (3.6) 失見当識 4 (3.4) 3 (3.3) 1 (6.7) 8 (3.6) 精神状態変化 8 (6.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (3.6) 落ち着きのなさ 2 (1.7) 2 (2.2) 0 (0.0) 4 (1.8) 激越 1 (0.8) 2 (2.2) 0 (0.0) 3 (1.3) 精神緩慢 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9)

譫妄 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) 不快気分 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (13.3) 2 (0.9) 睡眠障害 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 攻撃性 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 熱性譫妄 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 感情的苦悩 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 感情の平板化 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

易刺激性 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 社会逃避行動 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

血管障害 34 (28.6) 30 (33.0) 4 (26.7) 68 (30.2)

低血圧 9 (7.6) 16 (17.6) 4 (26.7) 29 (12.9) 高血圧 10 (8.4) 5 (5.5) 0 (0.0) 15 (6.7) 潮紅 6 (5.0) 4 (4.4) 0 (0.0) 10 (4.4) 血腫 4 (3.4) 3 (3.3) 0 (0.0) 7 (3.1)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 140

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

血管障害(続き) 深部静脈血栓症 1 (0.8) 2 (2.2) 1 (6.7) 4 (1.8) 静脈炎 2 (1.7) 1 (1.1) 0 (0.0) 3 (1.3) 塞栓症 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9)

血栓性静脈炎 0 (0.0) 2 (2.2) 0 (0.0) 2 (0.9) 毛細血管漏出症候群 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4) 循環虚脱 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 大腿動脈閉塞 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) ほてり 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 血液量減少性ショック 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

虚血 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 蒼白 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 鎖骨下静脈血栓症 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 血栓症 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 静脈血栓症 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

傷害、中毒および処置合併症 27 (22.7) 13 (14.3) 7 (46.7) 47 (20.9)

挫傷 5 (4.2) 2 (2.2) 0 (0.0) 7 (3.1) 転倒 3 (2.5) 2 (2.2) 1 (6.7) 6 (2.7) 過量投与 3 (2.5) 2 (2.2) 1 (6.7) 6 (2.7) 腰椎穿刺後症候群 2 (1.7) 1 (1.1) 2 (13.3) 5 (2.2)

擦過傷 2 (1.7) 2 (2.2) 0 (0.0) 4 (1.8) 偶発的過量投与 2 (1.7) 1 (1.1) 0 (0.0) 3 (1.3) 裂傷 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 四肢損傷 1 (0.8) 0 (0.0) 1 (6.7) 2 (0.9)

Page 22 of 29

Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 141

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

傷害、中毒および処置合併症(続き) アレルギー性輸血反応 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 肛門損傷 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 大腿骨頚部骨折 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

股関節部骨折 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 注入に伴う反応 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4) 関節損傷 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 肉離れ 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 処置後血腫 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 処置後腫脹 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

皮膚損傷 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 硬膜下血腫 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 各種物質毒性 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 輸血反応 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4) 外傷性肝損傷 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 創傷 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 創合併症 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

免疫系障害 25 (21.0) 13 (14.3) 4 (26.7) 42 (18.7)

サイトカイン放出症候群 15 (12.6) 11 (12.1) 1 (6.7) 27 (12.0) 移植片対宿主病 3 (2.5) 1 (1.1) 0 (0.0) 4 (1.8)

皮膚移植片対宿主病 1 (0.8) 1 (1.1) 2 (13.3) 4 (1.8) 過敏症 3 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (1.3) 低 γグロブリン血症 0 (0.0) 2 (2.2) 1 (6.7) 3 (1.3) サイトカインストーム 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 142

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

免疫系障害(続き) 薬物過敏症 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 免疫不全症 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 免疫抑制 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

心臓障害 21 (17.6) 14 (15.4) 5 (33.3) 40 (17.8)

頻脈 7 (5.9) 3 (3.3) 3 (20.0) 13 (5.8)

洞性頻脈 7 (5.9) 4 (4.4) 1 (6.7) 12 (5.3) 徐脈 3 (2.5) 2 (2.2) 0 (0.0) 5 (2.2) 動悸 2 (1.7) 1 (1.1) 1 (6.7) 4 (1.8) 洞性徐脈 1 (0.8) 2 (2.2) 0 (0.0) 3 (1.3) うっ血性心不全 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 上室性頻脈 1 (0.8) 0 (0.0) 1 (6.7) 2 (0.9) 心室性期外収縮 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9)

心房細動 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 心房頻脈 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 心不全 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 心筋梗塞 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 心筋炎 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 心室機能不全 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 心室細動 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4)

眼障害 21 (17.6) 9 (9.9) 2 (13.3) 32 (14.2)

霧視 8 (6.7) 7 (7.7) 0 (0.0) 15 (6.7)

複視 4 (3.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (1.8)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 143

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

眼障害(続き) 眼瞼下垂 3 (2.5) 1 (1.1) 0 (0.0) 4 (1.8) 視力障害 1 (0.8) 1 (1.1) 1 (6.7) 3 (1.3) 結膜蒼白 1 (0.8) 0 (0.0) 1 (6.7) 2 (0.9)

眼球突出症 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) 眼運動障害 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) 眼球浮腫 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 眼痛 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 網膜出血 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) 調節障害 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

眼瞼炎 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 眼乾燥 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 眼出血 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 眼部腫脹 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 眼の知覚低下 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 流涙増加 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 散瞳 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

黄疸眼 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 視神経障害 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 眼窩周囲浮腫 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 瞳孔障害 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 視力低下 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

腎および尿路障害 16 (13.4) 16 (17.6) 0 (0.0) 32 (14.2)

排尿困難 2 (1.7) 4 (4.4) 0 (0.0) 6 (2.7) 腎不全 2 (1.7) 3 (3.3) 0 (0.0) 5 (2.2)

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Page 144: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 144

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

腎および尿路障害(続き) 急性腎不全 2 (1.7) 1 (1.1) 0 (0.0) 3 (1.3) 尿失禁 1 (0.8) 2 (2.2) 0 (0.0) 3 (1.3) 無尿 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9)

膀胱痙縮 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) 尿意切迫 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 頻尿 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 尿閉 0 (0.0) 2 (2.2) 0 (0.0) 2 (0.9) 膀胱穿孔 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 糸球体腎炎 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

血尿 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 乏尿 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 腎障害 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 尿道痛 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 排尿躊躇 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 尿路痛 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

肝胆道系障害 11 (9.2) 6 (6.6) 1 (6.7) 18 (8.0)

高ビリルビン血症 6 (5.0) 2 (2.2) 0 (0.0) 8 (3.6) 肝腫大 2 (1.7) 2 (2.2) 0 (0.0) 4 (1.8) 脂肪肝 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9)

胆嚢炎 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 肝不全 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 肝細胞損傷 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4) 肝脾腫大 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 145

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

肝胆道系障害(続き) 高トランスアミナーゼ血症 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 黄疸 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 胆汁うっ滞性黄疸 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

生殖系および乳房障害 9 (7.6) 3 (3.3) 1 (6.7) 13 (5.8)

骨盤痛 0 (0.0) 2 (2.2) 0 (0.0) 2 (0.9)

陰嚢浮腫 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) 陰嚢痛 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 性器発疹 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 不正子宮出血 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 乳頭腫脹 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 性器浮腫 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 陰嚢紅斑 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

陰嚢刺激症状 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 精巣肥大 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 精巣痛 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 腟出血 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 外陰腟そう痒症 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4)

耳および迷路障害 8 (6.7) 3 (3.3) 1 (6.7) 12 (5.3)

耳閉 3 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (1.3) 聴覚障害 0 (0.0) 3 (3.3) 0 (0.0) 3 (1.3) 耳痛 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9)

耳垢栓塞 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 146

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

耳および迷路障害(続き) 片耳難聴 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 耳鳴 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 回転性めまい 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

良性、悪性および詳細不明の新生物(嚢胞およびポリープを含む) 7 (5.9) 5 (5.5) 0 (0.0) 12 (5.3)

急性リンパ性白血病 1 (0.8) 2 (2.2) 0 (0.0) 3 (1.3)

急性白血病 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) 前駆 B 細胞型急性白血病 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) B 細胞性リンパ腫 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 緑色腫 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 歯肉癌 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 皮膚白血病 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) リンパ腫 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

新生物 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 乳頭腫 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 扁平上皮癌 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

内分泌障害 4 (3.4) 3 (3.3) 0 (0.0) 7 (3.1)

副腎機能不全 2 (1.7) 2 (2.2) 0 (0.0) 4 (1.8) 甲状腺機能低下症 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) クッシング様症状 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

先天性、家族性および遺伝性障害 2 (1.7) 3 (3.3) 0 (0.0) 5 (2.2)

形成不全 1 (0.8) 2 (2.2) 0 (0.0) 3 (1.3) 細胞遺伝学的異常 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 147

表 2.7.6.2-12 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

先天性、家族性および遺伝性障害(続き) ジルベール症候群 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

外科および内科処置 1 (0.8) 2 (2.2) 1 (6.7) 4 (1.8)

カテーテル留置 0 (0.0) 2 (2.2) 0 (0.0) 2 (0.9) 中心静脈カテーテル除去 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 蘇生法 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 148

2.6.2.3 比較的よく見られる有害事象

発現率が高かった TEAE(25%以上)は、発熱(60.4%;225 例中 136 例)、頭痛(34.7%;225 例

中 78 例)、発熱性好中球減少症(28.0%;225 例中 63 例)であった。発現率が高かったグレード

3 以上の TEAE(10%以上)は、発熱性好中球減少症(25.3%;225 例中 57 例)、好中球減少症

(16.9%;225 例中 38 例)及び貧血(14.2%;225 例中 32 例)であった。

2.6.2.4 治験中に発現した治験薬と関連のある有害事象

器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE を表 2.7.6.2-13 に示す。

治験薬と関連のある TEAE の発現率は 87.6%(225 例中 197 例)であり、CTM4 又は CTM5 が投与

された被験者間で発現率は同程度(それぞれ 86.6%[119 例中 103 例]、86.8%[91 例中 79 例])

であった。発現率が高かった治験薬と関連のある TEAE(10%以上)は、発熱(43.1%;225 例中

97 例)、発熱性好中球減少症(16.9%;225 例中 38 例)、頭痛(14.7%;225 例中 33 例)、振戦

(13.3%;225 例中 30 例)、サイトカイン放出症候群(cytokine release syndrome:CRS)及び好中球

減少症(各 12.0%;225 例中 27 例)、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加(10.7%;225 例中

24 例)並びにアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加及び悪心(各 10.2%;225 例中 23 例)

であった。発現率が高かったグレード 3 以上の治験薬と関連のある TEAE(10%以上)は、発熱性

好中球減少症(15.1%;225 例中 34 例)及び好中球減少症(11.6%;225 例中 26 例)であった。

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 149

表 2.7.6.2-13 器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(FAS)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

Number of subjects reporting treatment-emergent adverse events 103 (86.6) 79 (86.8) 15 (100.0) 197 (87.6)

一般・全身障害および投与部位の状態 58 (48.7) 49 (53.8) 10 (66.7) 117 (52.0)

発熱 50 (42.0) 39 (42.9) 8 (53.3) 97 (43.1) 悪寒 9 (7.6) 11 (12.1) 2 (13.3) 22 (9.8) 末梢性浮腫 8 (6.7) 3 (3.3) 2 (13.3) 13 (5.8) 疲労 7 (5.9) 2 (2.2) 3 (20.0) 12 (5.3) インフルエンザ様疾患 3 (2.5) 2 (2.2) 1 (6.7) 6 (2.7) 無力症 0 (0.0) 2 (2.2) 2 (13.3) 4 (1.8) 粘膜の炎症 1 (0.8) 2 (2.2) 0 (0.0) 3 (1.3)

胸痛 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 顔面浮腫 0 (0.0) 1 (1.1) 1 (6.7) 2 (0.9) 歩行障害 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 低体温 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 硬結 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 炎症 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 限局性浮腫 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

倦怠感 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 浮腫 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 疼痛 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

神経系障害 44 (37.0) 31 (34.1) 8 (53.3) 83 (36.9)

頭痛 17 (14.3) 11 (12.1) 5 (33.3) 33 (14.7) 振戦 19 (16.0) 7 (7.7) 4 (26.7) 30 (13.3) 脳症 6 (5.0) 1 (1.1) 2 (13.3) 9 (4.0)

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 150

表 2.7.6.2-13 器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

神経系障害(続き) 失語症 1 (0.8) 7 (7.7) 0 (0.0) 8 (3.6) 運動失調 2 (1.7) 3 (3.3) 2 (13.3) 7 (3.1) 浮動性めまい 3 (2.5) 4 (4.4) 0 (0.0) 7 (3.1)

痙攣 2 (1.7) 4 (4.4) 0 (0.0) 6 (2.7) 錯感覚 3 (2.5) 2 (2.2) 1 (6.7) 6 (2.7) 神経毒性 5 (4.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (2.2) 傾眠 3 (2.5) 1 (1.1) 0 (0.0) 4 (1.8) 認知障害 3 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (1.3) 構語障害 1 (0.8) 2 (2.2) 0 (0.0) 3 (1.3)

嗜眠 2 (1.7) 1 (1.1) 0 (0.0) 3 (1.3) 神経系障害 3 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (1.3) 反射亢進 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 記憶障害 1 (0.8) 0 (0.0) 1 (6.7) 2 (0.9) 神経学的症状 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 意識変容状態 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 健忘 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

失行症 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 平衡障害 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 不全片麻痺 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 小字症 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) ミオクローヌス 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4) 末梢性ニューロパチー 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 末梢性感覚ニューロパチー 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

睡眠の質低下 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 151

表 2.7.6.2-13 器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

神経系障害(続き) 精神運動機能障害 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 錐体路症候群 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 下肢静止不能症候群 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

昏迷 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 失神 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 一過性脳虚血発作 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

血液およびリンパ系障害 33 (27.7) 40 (44.0) 5 (33.3) 78 (34.7)

発熱性好中球減少症 12 (10.1) 23 (25.3) 3 (20.0) 38 (16.9) 好中球減少症 11 (9.2) 13 (14.3) 3 (20.0) 27 (12.0) 白血球減少症 10 (8.4) 6 (6.6) 2 (13.3) 18 (8.0) 貧血 9 (7.6) 3 (3.3) 2 (13.3) 14 (6.2) 血小板減少症 6 (5.0) 6 (6.6) 2 (13.3) 14 (6.2)

播種性血管内凝固 0 (0.0) 1 (1.1) 1 (6.7) 2 (0.9) リンパ球減少症 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 汎血球減少症 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 無顆粒球症 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 凝血異常 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) リンパ節症 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) リンパ球増加症 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

臨床検査 42 (35.3) 24 (26.4) 6 (40.0) 72 (32.0)

アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 14 (11.8) 7 (7.7) 3 (20.0) 24 (10.7)

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 12 (10.1) 9 (9.9) 2 (13.3) 23 (10.2)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 152

表 2.7.6.2-13 器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

臨床検査(続き) 免疫グロブリン減少 10 (8.4) 6 (6.6) 2 (13.3) 18 (8.0) 血中ビリルビン増加 5 (4.2) 7 (7.7) 3 (20.0) 15 (6.7) γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 6 (5.0) 4 (4.4) 1 (6.7) 11 (4.9)

白血球数減少 4 (3.4) 3 (3.3) 3 (20.0) 10 (4.4) C-反応性蛋白増加 5 (4.2) 2 (2.2) 1 (6.7) 8 (3.6) 血中乳酸脱水素酵素増加 6 (5.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 7 (3.1) 好中球数減少 2 (1.7) 4 (4.4) 1 (6.7) 7 (3.1) 血中アルカリホスファターゼ増加 4 (3.4) 0 (0.0) 1 (6.7) 5 (2.2) フィブリン D ダイマー増加 3 (2.5) 0 (0.0) 2 (13.3) 5 (2.2)

活性化部分トロンボプラスチン時間延長 4 (3.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (1.8) 体重増加 3 (2.5) 1 (1.1) 0 (0.0) 4 (1.8) 血中クレアチニン増加 2 (1.7) 0 (0.0) 1 (6.7) 3 (1.3) 血中フィブリノゲン増加 1 (0.8) 1 (1.1) 1 (6.7) 3 (1.3) リンパ球数減少 3 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (1.3) トランスアミナーゼ上昇 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 血中フィブリノゲン減少 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

血中免疫グロブリン A 減少 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 血中免疫グロブリン G 減少 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 血中免疫グロブリン M 減少 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) ヘモグロビン減少 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 肝酵素上昇 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 単純ヘルペス血清学的検査陽性 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 国際標準比増加 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

神経学的検査異常 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 153

表 2.7.6.2-13 器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

臨床検査(続き) プロトロンビン時間延長 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 体重減少 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

胃腸障害 15 (12.6) 20 (22.0) 3 (20.0) 38 (16.9)

悪心 12 (10.1) 10 (11.0) 1 (6.7) 23 (10.2) 嘔吐 5 (4.2) 6 (6.6) 2 (13.3) 13 (5.8)

口内炎 0 (0.0) 3 (3.3) 1 (6.7) 4 (1.8) 腹部膨満 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 腹痛 0 (0.0) 2 (2.2) 0 (0.0) 2 (0.9) 下痢 0 (0.0) 2 (2.2) 0 (0.0) 2 (0.9) アフタ性口内炎 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 腹水 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 便秘 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

嚥下障害 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 心窩部不快感 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 便失禁 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 胃食道逆流性疾患 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 舌痛 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 口の錯感覚 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 亜イレウス 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

免疫系障害 20 (16.8) 13 (14.3) 4 (26.7) 37 (16.4)

サイトカイン放出症候群 15 (12.6) 11 (12.1) 1 (6.7) 27 (12.0)

皮膚移植片対宿主病 0 (0.0) 1 (1.1) 2 (13.3) 3 (1.3)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 154

表 2.7.6.2-13 器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

免疫系障害(続き) 低 γグロブリン血症 0 (0.0) 2 (2.2) 1 (6.7) 3 (1.3) サイトカインストーム 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) 過敏症 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9)

移植片対宿主病 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 免疫不全症 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

皮膚および皮下組織障害 11 (9.2) 10 (11.0) 3 (20.0) 24 (10.7)

多汗症 1 (0.8) 2 (2.2) 1 (6.7) 4 (1.8) そう痒症 1 (0.8) 2 (2.2) 1 (6.7) 4 (1.8) 紅斑 3 (2.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (1.3) 寝汗 0 (0.0) 3 (3.3) 0 (0.0) 3 (1.3) 点状出血 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) 発疹 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9)

斑状丘疹状皮疹 0 (0.0) 2 (2.2) 0 (0.0) 2 (0.9) 脱毛症 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4) 冷汗 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 皮膚疼痛 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 手掌・足底発赤知覚不全症候群 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 全身性皮疹 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 丘疹性皮疹 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4)

顔面腫脹 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 感染症および寄生虫症 8 (6.7) 13 (14.3) 2 (13.3) 23 (10.2)

肺炎 4 (3.4) 2 (2.2) 0 (0.0) 6 (2.7) 気管支肺アスペルギルス症 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 155

表 2.7.6.2-13 器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

感染症および寄生虫症(続き) 蜂巣炎 0 (0.0) 2 (2.2) 0 (0.0) 2 (0.9) RS ウイルス肺炎 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) 敗血症 0 (0.0) 2 (2.2) 0 (0.0) 2 (0.9)

カンジダ感染 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 結膜炎 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) サイトメガロウイルス感染 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 大腸菌性敗血症 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 単純ヘルペス 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 感染 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

インフルエンザ 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) クレブシエラ感染 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 肺感染 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 鼻咽頭炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4) 好中球減少性敗血症 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 口腔カンジダ症 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) シュードモナス性菌血症 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4)

肺敗血症 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 腎盂腎炎 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) ライノウイルス感染 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 副鼻腔炎 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 真菌性副鼻腔炎 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) ブドウ球菌性菌血症 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) ブドウ球菌感染 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 156

表 2.7.6.2-13 器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

感染症および寄生虫症(続き) ステノトロフォモナス感染 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 歯感染 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) トルロプシス感染 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

上気道感染 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) ウイルス感染 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

精神障害 17 (14.3) 4 (4.4) 2 (13.3) 23 (10.2)

錯乱状態 7 (5.9) 2 (2.2) 1 (6.7) 10 (4.4) 失見当識 4 (3.4) 1 (1.1) 1 (6.7) 6 (2.7) 精神状態変化 4 (3.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (1.8) 不眠症 2 (1.7) 1 (1.1) 0 (0.0) 3 (1.3) 落ち着きのなさ 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 攻撃性 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

激越 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 精神緩慢 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 譫妄 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 熱性譫妄 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 不快気分 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4)

代謝および栄養障害 9 (7.6) 11 (12.1) 2 (13.3) 22 (9.8)

腫瘍崩壊症候群 5 (4.2) 3 (3.3) 1 (6.7) 9 (4.0) 食欲減退 1 (0.8) 2 (2.2) 0 (0.0) 3 (1.3) 低ナトリウム血症 1 (0.8) 2 (2.2) 0 (0.0) 3 (1.3)

高血糖 1 (0.8) 0 (0.0) 1 (6.7) 2 (0.9)

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Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 157

表 2.7.6.2-13 器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

代謝および栄養障害(続き) 低アルブミン血症 0 (0.0) 2 (2.2) 0 (0.0) 2 (0.9) 低カリウム血症 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) 水分過負荷 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

体液貯留 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 高リン酸塩血症 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 低マグネシウム血症 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 低リン酸血症 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

筋骨格系および結合組織障害 12 (10.1) 3 (3.3) 5 (33.3) 20 (8.9)

筋肉痛 4 (3.4) 2 (2.2) 2 (13.3) 8 (3.6) 筋力低下 3 (2.5) 1 (1.1) 0 (0.0) 4 (1.8) 関節痛 2 (1.7) 0 (0.0) 1 (6.7) 3 (1.3) 骨痛 2 (1.7) 1 (1.1) 0 (0.0) 3 (1.3)

筋痙縮 2 (1.7) 1 (1.1) 0 (0.0) 3 (1.3) 四肢痛 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (13.3) 2 (0.9) 側腹部痛 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 関節腫脹 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 筋骨格系胸痛 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) ミオパチー 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 筋炎 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

斜頚 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 呼吸器、胸郭および縦隔障害 12 (10.1) 7 (7.7) 0 (0.0) 19 (8.4)

呼吸困難 5 (4.2) 1 (1.1) 0 (0.0) 6 (2.7) 低酸素症 3 (2.5) 1 (1.1) 0 (0.0) 4 (1.8)

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 158

表 2.7.6.2-13 器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害(続き) 咳嗽 2 (1.7) 1 (1.1) 0 (0.0) 3 (1.3) 呼吸不全 1 (0.8) 2 (2.2) 0 (0.0) 3 (1.3) 口腔咽頭痛 0 (0.0) 2 (2.2) 0 (0.0) 2 (0.9)

胸水 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9) 頻呼吸 2 (1.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.9) 無気肺 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 気管支痙攣 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 喀血 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 湿性咳嗽 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

肺水腫 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 喘鳴 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

血管障害 9 (7.6) 8 (8.8) 2 (13.3) 19 (8.4)

低血圧 3 (2.5) 5 (5.5) 2 (13.3) 10 (4.4) 潮紅 4 (3.4) 2 (2.2) 0 (0.0) 6 (2.7) 高血圧 1 (0.8) 2 (2.2) 0 (0.0) 3 (1.3) 毛細血管漏出症候群 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4) 血腫 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

心臓障害 10 (8.4) 4 (4.4) 3 (20.0) 17 (7.6)

洞性頻脈 5 (4.2) 1 (1.1) 1 (6.7) 7 (3.1) 頻脈 3 (2.5) 1 (1.1) 0 (0.0) 4 (1.8) 徐脈 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9)

洞性徐脈 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9)

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 159

表 2.7.6.2-13 器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

心臓障害(続き) 上室性頻脈 1 (0.8) 0 (0.0) 1 (6.7) 2 (0.9) うっ血性心不全 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 動悸 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

心室細動 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4)

傷害、中毒および処置合併症 6 (5.0) 4 (4.4) 3 (20.0) 13 (5.8)

過量投与 3 (2.5) 2 (2.2) 1 (6.7) 6 (2.7) 転倒 1 (0.8) 1 (1.1) 1 (6.7) 3 (1.3) 偶発的過量投与 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 挫傷 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 注入に伴う反応 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4) 各種物質毒性 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

肝胆道系障害 5 (4.2) 2 (2.2) 0 (0.0) 7 (3.1)

高ビリルビン血症 4 (3.4) 1 (1.1) 0 (0.0) 5 (2.2) 肝腫大 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

高トランスアミナーゼ血症 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

腎および尿路障害 2 (1.7) 4 (4.4) 0 (0.0) 6 (2.7) 腎不全 1 (0.8) 2 (2.2) 0 (0.0) 3 (1.3)

糸球体腎炎 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 血尿 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4) 尿失禁 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 160

表 2.7.6.2-13 器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

CTM4 only (N=119)

n (%)

CTM5 only (N=91) n (%)

CTM4 and CTM5(N=15) n (%)

Overall (N=225)

n (%)

眼障害 0 (0.0) 2 (2.2) 1 (6.7) 3 (1.3) 視力障害 0 (0.0) 1 (1.1) 1 (6.7) 2 (0.9) 霧視 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

先天性、家族性および遺伝性障害 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9)

形成不全 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 細胞遺伝学的異常 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

耳および迷路障害 1 (0.8) 1 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.9)

片耳難聴 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

聴覚障害 0 (0.0) 1 (1.1) 0 (0.0) 1 (0.4)

生殖系および乳房障害 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 陰嚢浮腫 1 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

外科および内科処置 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4)

蘇生法 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (6.7) 1 (0.4)

Page 12 of 12

Adverse events were coded according to MedDRA version 17.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 161: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 161

2.6.2.5 死亡

データカットオフ時点(2014 年 6 月 20 日)までに、17.3%(225 例中 39 例)の被験者が有害事象

により死亡し、15.1%(225 例中 34 例)の被験者がブリナツモマブの最終投与から 30 日以内に

TEAE により死亡した。TEAE により死亡した被験者の割合は CTM4 又は CTM5 が投与された被験

者間で同程度であった。最も発現率が高かった致死的な TEAE の器官別大分類は、感染症および寄

生虫症(8.4%;225 例中 19 例)であった。最も発現率が高かった致死的な TEAE は敗血症(2.2%;

225 例中 5 例)であった。治験担当医師により治験薬と関連ありと判断された TEAE により 4 例が

死亡した。これらの事象は、大腸菌性敗血症、敗血症、脳症及びカンジダ感染であった。ブリナツ

モマブの最終投与から 30 日以内に死亡に至った TEAE を基本語別に表 2.7.6.2-14 に示す。

表 2.7.6.2-14 基本語別の致死的な TEAE(FAS)

Preferred Term (MedDRA Version: 17.0)

CTM4 only (N=119)

CTM5 only (N=91)

Overall (N=225)

n (%) n (%) n (%) 致死的な TEAE 発現例数 20 (16.8) 14 (15.4) 34 (15.1)

敗血症 3 (2.5) 2 (2.2) 5 (2.2)

急性リンパ性白血病 1 (0.8) 1 (1.1) 2 (0.9)

疾患進行 0 0 2 (2.2) 2 (0.9)

フサリウム感染 2 (1.7) 0 0 2 (0.9)

肺炎 2 (1.7) 0 0 2 (0.9)

敗血症性ショック 2 (1.7) 0 0 2 (0.9)

急性白血病 1 (0.8) 0 0 1 (0.4)

アスペルギルス感染 0 0 1 (1.1) 1 (0.4)

B 細胞性リンパ腫 0 0 1 (1.1) 1 (0.4)

膀胱穿孔 1 (0.8) 0 0 1 (0.4)

気管支肺炎 1 (0.8) 0 0 1 (0.4)

カンジダ感染 1 (0.8) 0 0 1 (0.4)

脳出血 1 (0.8) 0 0 1 (0.4)

塞栓症 1 (0.8) 0 0 1 (0.4)

脳症 0 0 1 (1.1) 1 (0.4)

腸球菌性菌血症 0 0 1 (1.1) 1 (0.4)

大腸菌性敗血症 0 0 1 (1.1) 1 (0.4)

真菌血症 0 0 1 (1.1) 1 (0.4)

胃腸出血 1 (0.8) 0 0 1 (0.4)

肺感染 1 (0.8) 0 0 1 (0.4)

リンパ腫 1 (0.8) 0 0 1 (0.4)

代謝性脳症 0 0 1 (1.1) 1 (0.4)

多臓器不全 0 0 1 (1.1) 1 (0.4)

真菌性肺炎 0 0 1 (1.1) 1 (0.4)

呼吸不全 1 (0.8) 0 0 1 (0.4)

CTM4 = Clinical Trial Material 4; CTM5 = Clinical Trial Material 5 (clinical trial material from the market manufacturing process); TEAE = treatment-emergent adverse event.

Data cutoff date: 20 June 2014. No deaths occurred for subjects who received both CTM4 and CTM5 (N=15).

Source: CSR Table 12-5

Page 162: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 162

2.6.2.6 その他の重篤な有害事象

重篤な TEAE は 64.4%(225 例中 145 例)の被験者に発現した。CTM4 又は CTM5 が投与された被

験者間で重篤な TEAE の発現率に 5%以上の差があったが(それぞれ 68.1%[119 例中 81 例]、

59.3%[91 例中 54 例])、個々の事象の発現率に両被験者間で 5%以上の差はなかった。最も発現

率が高かった重篤な TEAE の器官別大分類は、感染症および寄生虫症(30.2%;225 例中 68 例)

で、次いで血液およびリンパ系障害(17.3%;225 例中 39 例)、神経系障害(16.4%;225 例中

37 例)及び一般・全身障害および投与部位の状態(14.2%;225 例中 32 例)であった。発現率が高

かった重篤な TEAE(5%以上)は、発熱性好中球減少症(9.3%;225 例中 21 例)及び発熱(6.7%;

225 例中 15 例)であった。グレード(最悪グレード)3 以上の重篤な TEAE の発現率は 56.0%

(225 例中 126 例)であった(グレード 3 が 24.9%[225 例中 56 例]、グレード 4 が 16.0%[225 例

中 36 例]、グレード 5 が 15.1%[225 例中 34 例])。最も発現率が高かったグレード 3 以上の重篤

な TEAE は、肺炎及び敗血症で、それぞれ 10 例に発現した。コア試験中、グレードを問わず、重篤

な TEAE を 1 件以上発現した被験者のうち、90 例(62.1%;145 例中 90 例)がこれらの事象から回

復し、18 例(12.4%;145 例中 18 例)がいずれかの事象から未回復であり、3 例が転帰不明であっ

た。

治験薬と関連ありと判断された重篤な TEAE の発現率は 36.0%(225 例中 81 例)であり、

CTM4 又は CTM5 が投与された被験者間で発現率は同程度であった。最も発現率が高かった治験薬

と関連のある重篤な TEAE の器官別大分類は、神経系障害(12.4%;225 例中 28 例)であった。発

現率が高かった治験薬と関連のある重篤な TEAE(2%以上)は、発熱性好中球減少症(3.6%;

225 例中 8 例)、脳症、好中球減少症及び過量投与(各 2.7%;225 例中 6 例)、並びに発熱及び振

戦(各 2.2%;225 例中 5 例)であった。グレード(最悪グレード)3 以上の治験薬と関連のある重

篤な TEAE の発現率は、グレード 3 が 17.8%(225 例中 40 例)、グレード 4 が 9.8%(225 例中

22 例)、グレード 5 が 1.8%(225 例中 4 例)であった。グレード 3 以上の治験薬と関連のある重篤

な TEAE のうち、5 例を超えて発現した事象は、発熱性好中球減少症(8 例)、好中球減少症及び脳

症(各 6 例)であった。コア試験中、グレードを問わず、治験薬と関連のある重篤な TEAE を 1 件

以上発現した被験者のうち、64 例(79.0%;81 例中 64 例)がこれらの事象から回復し、12 例

(14.8%;81 例中 12 例)がいずれかの事象から未回復であり、1 例が転帰不明であった。器官別大

分類及び基本語別の治験薬と関連のある重篤な TEAE を表 2.7.6.2-15 に示す。

Page 163: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 163

表 2.7.6.2-15 器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある重篤な TEAE(発現率 1%以上)(FAS)

MedDRA System Organ Class Preferred Term (MedDRA Version: 17.0)

CTM4 only (N=119)

CTM5 only (N=91)

CTM4 and CTM5 (N=15)

Overall (N=225)

AE n Subject n (%) AE n Subject n (%) AE n Subject n (%) AE n Subject n (%) 重篤な TEAE 発現例数 71 40 (33.6) 56 33 (36.3) 16 8 (53.3) 143 81 (36.0)

感染症および寄生虫症 9 7 (5.9) 10 8 (8.8) 1 1 (6.7) 20 16 (7.1)

肺炎 3 3 (2.5) 2 1 (1.1) 0 0 0 5 4 (1.8)

血液およびリンパ系障害 7 6 (5.0) 12 12 (13.2) 0 0 0 19 18 (8.0)

発熱性好中球減少症 1 1 (0.8) 7 7 (7.7) 0 0 0 8 8 (3.6)

好中球減少症 3 3 (2.5) 3 3 (3.3) 0 0 0 6 6 (2.7)

免疫系障害 3 3 (2.5) 2 2 (2.2) 0 0 0 5 5 (2.2)

代謝および栄養障害 3 3 (2.5) 0 0 0 0 0 0 3 3 (1.3)

精神障害 6 5 (4.2) 3 3 (3.3) 0 0 0 9 8 (3.6)

錯乱状態 2 2 (1.7) 2 2 (2.2) 0 0 0 4 4 (1.8)

神経系障害 20 15 (12.6) 12 9 (9.9) 4 4 (26.7) 36 28 (12.4)

脳症 3 3 (2.5) 1 1 (1.1) 2 2 (13.3) 6 6 (2.7)

振戦 4 4 (3.4) 0 0 0 1 1 (6.7) 5 5 (2.2)

失語症 0 0 0 3 3 (3.3) 0 0 0 3 3 (1.3)

運動失調 1 1 (0.8) 1 1 (1.1) 1 1 (6.7) 3 3 (1.3)

認知障害 3 3 (2.5) 0 0 0 0 0 0 3 3 (1.3)

痙攣 0 0 0 3 3 (3.3) 0 0 0 3 3 (1.3)

神経毒性 3 3 (2.5) 0 0 0 0 0 0 3 3 (1.3)

脚注は表最終ページに示した。 Page 1 of 2

Page 164: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 164

表 2.7.6.2-15 器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある重篤な TEAE(発現率 1%以上)(FAS)(続き)

MedDRA System Organ Class Preferred Term (MedDRA Version: 17.0)

CTM4 only (N=119)

CTM5 only (N=91)

CTM4 and CTM5 (N=15)

Overall (N=225)

AE n Subject n (%) AE n Subject n (%) AE n Subject n (%) AE n Subject n (%) 心臓障害 3 2 (1.7) 1 1 (1.1) 3 2 (13.3) 7 5 (2.2)

血管障害 1 1 (0.8) 1 1 (1.1) 1 1 (6.7) 3 3 (1.3)

筋骨格系および結合組織障害 1 1 (0.8) 2 1 (1.1) 2 2 (13.3) 5 4 (1.8)

一般・全身障害および投与部位の状態 6 5 (4.2) 1 1 (1.1) 3 2 (13.3) 10 8 (3.6)

発熱 2 2 (1.7) 1 1 (1.1) 2 2 (13.3) 5 5 (2.2)

臨床検査 4 4 (3.4) 7 5 (5.5) 0 0 0 11 9 (4.0)

血中ビリルビン増加 0 0 0 3 3 (3.3) 0 0 0 3 3 (1.3)

傷害、中毒および処置合併症 4 4 (3.4) 3 3 (3.3) 1 1 (6.7) 8 8 (3.6)

過量投与 3 3 (2.5) 2 2 (2.2) 1 1 (6.7) 6 6 (2.7)

Page 2 of 2

AE = adverse event; CTM4 = Clinical Trial Material 4; CTM5 = Clinical Trial Material 5 (clinical trial material from the market manufacturing process); TEAE = treatment-emergent adverse event.

Treatment-emergent adverse event: started between the start of the first infusion of blinatumomab and 30 days after the end of the last infusion during the core study or started between the start of the first infusion of the first retreatment cycle with blinatumomab and 30 days after the end of the last infusion of blinatumomab of the last retreatment cycle. Adverse events starting before start of infusion and worsening later (after start of infusion) were defined as treatment-emergent adverse event as well.

Related adverse events: related adverse events or adverse events with missing relationship

The table was sorted by internationally agreed order of System Organ Classes (SOCs) and, within each SOC, by overall descending frequency of each preferred term.

Source: CSR Table 12-4

Page 165: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 165

2.6.2.7 投与中断に至った有害事象

投与中断に至った TEAE の発現率は 34.2%(225 例中 77 例)であり、CTM4 又は CTM5 が投与さ

れた被験者間で発現率は同程度であった(それぞれ 36.1%[119 例中 43 例]、30.8%[91 例中

28 例])。最も発現率が高かった投与中断に至った TEAE の器官別大分類は、神経系障害

(13.8%;225 例中 31 例)であった。発現率が高かった投与中断に至った TEAE(2%以上)は、錯

乱状態(3.6%;225 例中 8 例)、痙攣及び振戦(各 2.2%;225 例中 5 例)であった。

2.6.2.8 投与中止に至った有害事象

投与中止に至った TEAE の発現率は 17.8%(225 例中 40 例)であり、CTM4 又は CTM5 が投与さ

れた被験者間で発現率に意義のある差は認められなかった(それぞれ 21.0%[119 例中 25 例]、

16.5%[91 例中 15 例])。最も発現率が高かった投与中止に至った TEAE の器官別大分類は、感染

症及び寄生虫症(4.9%;225 例中 11 例)であった。発現率が高かった投与中止に至った TEAE(1%

以上)は、脳症及び敗血症(各 1.8%;225 例中 4 例)並びに失見当識(1.3%;225 例中 3 例)であ

った。グレード(最悪グレード)3 以上の投与中止に至った TEAE の発現率は、グレード 3 が 5.8%

(225 例中 13 例)、グレード 4 が 4.9%(225 例中 11 例)、グレード 5 が 6.2%(225 例中 14 例)で

あった。コア試験中、グレードを問わず、投与中止に至った TEAE を 1 件以上発現した被験者のう

ち、13 例(32.5%;40 例中 13 例)はこれらの事象から回復し、12 例(30.0%;40 例中 12 例)はい

ずれかの事象から未回復であり、1 例が転帰不明であった。14 例で発現した事象は致死的であっ

た。

治験薬と関連ありと判断された投与中止に至った TEAE の発現率は 9.3%(225 例中 21 例)であっ

た。最も発現率が高かった投与中止に至った治験薬と関連のある TEAE の器官別大分類は、神経系

障害(4.4%;225 例中 10 例)であった。投与中止に至った治験薬と関連のある TEAE で、2 例以上

に発現した事象は、脳症(1.8%;225 例中 4 例)、失見当識(1.3%;225 例中 3 例)並びに頭痛、筋

力低下及び敗血症(各 0.9%;225 例中 2 例)であった。グレード(最悪グレード)3 以上の投与中

止に至った治験薬と関連のある TEAE の発現率は、グレード 3 が 4.4%(225 例中 10 例)、グレード

4 が 2.7%(225 例中 6 例)、グレード 5 が 1.3%(225 例中 3 例)であった。致死的な事象は、敗血

症、大腸菌性敗血症及び脳症であった。コア試験中、グレードを問わず、投与中止に至った治験薬

と関連のある TEAE を 1 件以上発現した被験者のうち、11 例(52.4%;21 例中 11 例)がこれらの事

象から回復し、7 例(33.3%;21 例中 7 例)はいずれかの事象から未回復であった。3 例で発現した

事象は致命的であった。

2.6.2.9 注目すべき有害事象

ブリナツモマブプログラムの注目すべき事象は神経学的事象、感染症、CRS、肝酵素上昇(薬剤

に関連する肝障害)、infusion reaction、腫瘍崩壊症候群(tumor lysis syndrome:TLS)、投薬過誤、

血球減少症、好中球減少症、リンパ球減少症、免疫グロブリン減少、毛細血管漏出症候群、血栓塞

栓事象(播種性血管内凝固を含む)及び白質脳症であった。以下、各注目すべき TEAE について要

約する。

Page 166: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 166

2.6.2.9.1 神経学的事象

神経学的事象の発現率は 50.2%(225 例中 113 例)であった。発現率が高かった(10%以上)神経

学的事象は振戦(16.0%;225 例中 36 例)及び浮動性めまい(12.9%;225 例中 29 例)であった。重

篤な神経学的事象が 17.3%(225 例中 39 例)の被験者で報告された。グレード 3 以上の神経学的事

象の発現率は 13.8%(225 例中 31 例)であった。致死的な神経学的事象が 2 例で報告され、これら

は脳症及び代謝性脳症であった。このうち、脳症は治験担当医師により治験薬と関連ありと判断さ

れた。代謝性脳症を発現した被験者には当該事象の既往歴があったため、代謝性脳症は治験薬と関

連なしと判断された。神経学的事象を発現した被験者のほとんどが(74.3%;113 例中 84 例)すべ

ての神経学的事象から回復した。神経学的事象と最も関連があった因子は年齢及びベースライン時

の血小板数であった。

2.6.2.9.2 感染症

感染症関連の事象の発現率は 61.8%(225 例中 139 例)であった。発現率が高かった(5%以上)

感染症関連の事象は肺炎(9.8%;225 例中 22 例)、医療機器関連感染及び敗血症(各 6.2%;225 例

中 14 例)、並びに上気道感染(5.3%;225 例中 12 例)であった。重篤な感染症関連の事象が 30.2%

(225 例中 68 例)の被験者で報告された。グレード 3 以上の感染症関連の事象の発現率は 36.0%

(225 例中 81 例)であった。致死的な感染症関連の事象が 19 例(8.4%;225 例中 19 例)で報告さ

れ、大腸菌性敗血症、敗血症及びカンジダ感染の 3 件は治験担当医師により治験薬と関連ありと判

断された。感染症関連の事象を発現した被験者の半数以上(58.3%;139 例中 81 例)がすべての感

染症関連の事象から回復した。

2.6.2.9.3 サイトカイン放出症候群(CRS)

狭域検索により該当する事象を抽出した結果、CRS 関連の事象の発現率は 12.9%(225 例中

29 例)であった。広域検索により該当する事象を抽出した結果、CRS 関連の事象の発現率は 94.2%

(225 例中 212 例)であった。広域検索で、発現率が高かった(20%以上)CRS 関連の事象は、発

熱(60.4%;225 例中 136 例)、頭痛(34.7%;225 例中 78 例)、悪心及び末梢性浮腫(各 24.0%;

225 例中 54 例)であった。重篤な CRS 関連の事象の発現率は 19.6%(225 例中 44 例)であった。グ

レード 3 以上の CRS 関連の事象の発現率は 40.4%(225 例中 91 例)であった。致死的な CRS 関連

の事象が 2 例で報告され、これらは呼吸不全及び多臓器不全であった。いずれの事象も、治験担当

医師により治験薬との関連が否定された。CRS 関連の事象を発現した被験者の約半数(50.5%;

212 例中 107 例)がすべての CRS 関連の事象から回復した。

2.6.2.9.4 肝酵素上昇(薬剤に関連する肝障害)

狭域検索の結果、肝酵素上昇関連の事象の発現率は 28.4%(225 例中 64 例)であった。広域検索

の結果、さらに 6 例が追加された(31.1%;225 例中 70 例)。広域検索で、発現率が高かった(10%

Page 167: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 167

以上)肝酵素上昇関連の事象は、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加(12.4%;225 例中

28 例)及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加(12.0%;225 例中 27 例)であった。重

篤な肝酵素上昇関連の事象の発現率は 3.6%(225 例中 8 例)であった。グレード 3 以上の肝酵素上

昇関連の事象の発現率は 17.3%(225 例中 39 例)であった。致死的な肝酵素上昇関連の事象は報告

されなかった。グレードを問わず、薬物性肝障害の可能性を示唆する徴候又は症状が一つ以上認め

られたこれらの被験者 70 例のうち、34 例(48.8%;70 例中 34 例)はこれらすべての事象から回復

したが、34 例では少なくとも 1 事象が継続していた。また、2 例でこれらの事象の転帰が報告され

ていなかった。

2.6.2.9.5 Infusion reaction

Infusion reaction が投与開始後 48 時間以内に認められ、当該反応の持続期間を 48 時間以内とした

場合、狭域検索で、infusion reaction 関連の事象の発現率は 27.6%(225 例中 62 例)であった。広域

検索で、さらに 30 例が追加された(40.9%;225 例中 92 例)。検索方法に関わらず、最も発現率が

高かった infusion reaction 関連の事象は、発熱(20.9%;225 例中 47 例)であった。広域検索で、重

篤な infusion reaction 関連の事象の発現率は 1.8%(225 例中 4 例)であった。グレード 3 以上の

infusion reaction 関連の事象の発現率は 4.9%(225 例中 11 例)であった。

Infusion reaction が投与開始後 48 時間以内に認められ、当該反応の持続期間を考慮しなかった場

合、狭域検索で、infusion reaction 関連の事象の発現率は 47.6%(225 例中 107 例)であった。広域検

索で、さらに 43 例が追加された(66.7%;225 例中 150 例)。検索方法に関わらず、発現率が高か

った(10%以上)infusion reaction 関連の事象は、発熱(38.2%;225 例中 86 例)、頭痛(14.7%;

225 例中 33 例)であった。広域検索で、重篤な infusion reaction 関連の事象の発現率は 4.0%(225 例

中 9 例)であった。グレード 3 以上の infusion reaction 関連の事象の発現率は 14.7%(225 例中

33 例)であった。検索方法や infusion reaction の持続期間に関わらず、致死的な infusion reaction 関

連の事象は認められなかった。Infusion reaction 関連の事象を発現した被験者のほとんど(83.3%;

133 例中 125 例)がこれらのすべての事象から回復した。

2.6.2.9.6 腫瘍崩壊症候群(TLS)

狭域検索の結果、TLS 関連の事象の発現率は 4.9%(225 例中 11 例)であった。広域検索の結果、

TLS 関連の事象の発現率は 28.9%(225 例中 65 例)であり、最も発現率が高かった TLS 関連の事象

は CRS(12.0%;225 例中 27 例)であった。広域検索で、重篤な TLS 関連の事象の発現率は 3.6%

(225 例中 8 例)であった。グレード 3 以上の TLS 関連の事象の発現率は 9.3%(225 例中 21 例)で

あった。TLS 関連の事象である致死的な多臓器不全が 1 例で認められたが、治験担当医師により治

験薬との関連は否定された。TLS 関連の事象を発現した被験者のほとんど(76.9%;65 例中 50 例)

がこれらのすべての事象から回復した。

Page 168: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 168

2.6.2.9.7 投薬過誤

投薬過誤関連の事象(過量投与又は偶発的過量投与)が 3.6%(225 例中 8 例)の被験者で認めら

れた。すべての事象が治験実施計画書の規定に従い重篤と報告されたが、グレード 3 以上の投薬過

誤関連の事象の事象は認められなかった。投薬過誤関連の事象が認められたすべての被験者で、こ

れらの事象は消失と判断された。

2.6.2.9.8 血球減少症、好中球減少症、リンパ球減少症

狭域検索の結果、血球減少症、好中球減少症及びリンパ球減少症関連の事象の発現率は、それぞ

れ 54.7%(225 例中 123 例)、44.0%(225 例中 99 例)及び 2.2%(225 例中 5 例)であった。広域検

索の結果、さらに、血球減少症、好中球減少症及びリンパ球減少症関連の事象を発現した被験者が

それぞれ 10 例、15 例及び 31 例追加された(それぞれ 59.1%[225 例中 133 例]、50.7%[225 例中

114 例]、16.0%[225 例中 36 例])。広域検索で、発現率が高かった(10%以上)血球減少症及び

好中球減少症関連の事象は、発熱性好中球減少症(28.0%;225 例中 63 例)及び好中球減少症

(18.2%;225 例中 41 例)であった。血球減少症関連の事象として、貧血(20.0%;225 例中 45 例)

及び血小板減少症(12.0%;225 例中 27 例)も認められた。最も発現率が高かった(5%以上)リン

パ球減少症関連の事象は、白血球減少症(8.9%;225 例中 20 例)であった。重篤な血球減少症、好

中球減少症及びリンパ球減少症関連の事象の発現率は、それぞれ 17.8%(225 例中 40 例)、16.4%

(225 例中 37 例)及び 2.2%(225 例中 5 例)であった。グレード 3 以上の血球減少症、好中球減少

症及びリンパ球減少症関連の事象の発現率は、それぞれ 52.9%(225 例中 119 例)、46.2%(225 例

中 104 例)及び 14.2%(225 例中 32 例)であった。致死的な血球減少症、好中球減少症、リンパ球

減少症関連の事象の発現はなかった。血球減少症、好中球減少症及びリンパ球減少症関連の事象を

発現した被験者の各半数以上(それぞれ 60.2%[133 例中 80 例]、65.8%[114 例中 75 例]、58.3%

[36 例中 21 例])がこれらのすべての事象から回復した。

2.6.2.9.9 免疫グロブリン減少

狭域検索の結果、免疫グロブリン減少関連の事象の発現率は 11.1%(225 例中 25 例)であった。

広域検索の結果は狭域検索の結果と同じであった。最も発現率が高かった免疫グロブリン減少関連

の事象(基本語)は免疫グロブリン減少(8.4%;225 例中 19 例)であった。重篤な免疫グロブリン

減少関連の事象の発現はなかった。グレード 3 以上の免疫グロブリン減少関連の事象の発現率は

0.9%(225 例中 2 例)であった。致死的な免疫グロブリン減少関連の事象の発現はなかった。2 例

(8.0%;25 例中 2 例)の被験者が免疫グロブリン減少関連の事象から回復した。

2.6.2.9.10 毛細血管漏出症候群

狭域検索の結果、毛細血管漏出症候群を発現した被験者は 1 例(0.4%;225 例中 1 例)であっ

た。広域検索の結果、毛細血管漏出症候群関連の事象を発現した 97 例が追加された(43.6%;

225 例中 98 例)。広域検索で、発現率が高かった(10%以上)毛細血管漏出症候群関連の事象は末

梢性浮腫(24.0%;225 例中 54 例)及び低血圧(12.9%;225 例中 29 例)であった。重篤な毛細血管

Page 169: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 169

漏出症候群関連の事象の発現率は 3.6%(225 例中 8 例)であった。グレード 3 以上の毛細血管漏出

症候群関連の事象の発現率は 9.8%(225 例中 22 例)であった。致死的な毛細血管漏出症候群関連の

事象の発現はなかった。毛細血管漏出症候群関連の事象を発現した被験者の半数以上(64.3%;

98 例中 63 例)がこれらのすべての事象から回復した。

2.6.2.9.11 血栓塞栓事象

血栓塞栓症関連の事象の発現率は 10.2%(225 例中 23 例)であった。発現率が高かった(1%以

上)血栓塞栓症関連の事象は深部静脈血栓症及び播種性血管内凝固(各 1.8%;225 例中 4 例)並び

に医療機器閉塞(1.3%;225 例中 3 例)であった。重篤及びグレード 3 以上の血栓塞栓症関連の事

象の発現率はそれぞれ 3.6%(225 例中 8 例)であった。1 例で致死的な塞栓症が発現したが、治験

担当医師により治験薬との関連は否定された。血栓塞栓症関連の事象を発現した被験者の半数以上

(56.5%;23 例中 13 例)がこれらのすべての事象から回復した。

2.6.2.9.12 白質脳症

白質脳症を発現した被験者は 1 例(0.4%:225 例中 1 例)であった。本事象はグレード 3 で重

篤、かつ治験薬と関連ありと判断された。本事象はデータカットオフ時点で未回復であった。

追加評価コホートとして 36 例を組み入れ、MRI を用いて CNS 及び神経学的事象の検討を行っ

た。ベースライン時及びコア試験の終了時に追加評価コホートの 34 例に対して MRI による評価を

行った。事前に計画された神経学的事象の検索方法に基づき、本コホートの被験者の 16 例に CNS

又は神経学的事象が認められた。このうち 6 例に対して CNS 事象のため追加の MRI 検査を実施

し、その他 10 例に対しては追加の MRI 検査を実施しなかった。治験担当医師は事象の重症度に関

わらず、医学的判断により MRI 検査を実施するか否かを決定した。これらのデータを治験依頼者が

確認したところ、安全性のシグナルは特定されなかった。

2.6.3 臨床検査値の評価

コア試験中に、重要な血液生化学検査項目でグレード 0 又は 1 からグレード 4 への悪化が認めら

れたのは、ALT(グレード 0 から;0.9%[111 例中 1 例]、グレード 1 から;1.3%[80 例中

1 例])、AST(グレード 0 から;1.4%[144 例中 2 例])、カリウム(グレード 0 から;0.5%

[201 例中 1 例])及びカルシウム(グレード 0 から;1.8%[163 例中 3 例]、グレード 1 から;

4.7%[43 例中 2 例])であった。重要な血液学的検査項目では、ヘモグロビン(グレード 1 から;

1.0%[97 例中 1 例])、血小板数(グレード 0 から;7.1%[28 例中 2 例]、グレード 1 から;

35.0%[40 例中 14 例])、WBC(グレード 0 から;32.7%[110 例中 36 例])、リンパ球数(グレ

ード 0 から;73.3%[101 例中 74 例])、好中球数(グレード 0 から;36.3%[80 例中 29 例])で

あった。また、凝固検査項目のフィブリノゲンでグレード 1 からグレード 4 への悪化(11.1%[9 例

中 1 例])が認められた。

Page 170: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 170

2.6.4 バイタルサイン、身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目

心拍数、収縮期血圧、拡張期血圧、体重及び体温は、ほとんどの被験者で正常範囲内であった。

全体で、心拍数で異常高値(120 bpm超)及び異常低値(50 bpm未満)を示した被験者の割合

は、それぞれ 31.6%(225 例中 71 例)及び 5.3%(225 例中 12 例)であった。

全体で、収縮期血圧で異常高値(160 mmHg 以上)及び異常低値(90 mmHg 以下)を示した被験

者の割合は、それぞれ 11.6%(225 例中 26 例)及び 30.7%(225 例中 69 例)であった。拡張期血圧

で異常高値(105 mmHg 以上)及び異常低値(50 mmHg 以下)を示した被験者の割合は、それぞれ

5.3%(225 例中 12 例)及び 29.3%(225 例中 66 例)であった。

全体で、体重で異常増加(ベースライン値から 10%以上増加)及び異常減少(ベースライン値か

ら 10%以上減少)を示した被験者の割合は、それぞれ 15.2%(225 例中 34 例)及び 8.5%(225 例中

19 例)であった。

コア試験中に異常体温(39C 超)を示した被験者の割合は 30.7%(225 例中 69 例)であった。

コア試験中に ECOG の performace status でグレード 1 からグレード 4 への悪化が 7.2%(83 例中

6 例)に認められた。

2.6.5 神経学的検査

M5.3.5.2-2(2) MT103-211 試験 CSR 12.8.3 項参照。

3. 結論

本治験は複数の前治療歴を有する及び/又は進行性の成人の再発又は難治性 ALL 患者を対象とし

た。本治験の主要評価項目は CR/CRh*率で、ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内に CR/

CRh*に達した被験者は 43.9%(CR 率 33.3%、CRh*率 10.6%)であった。主要評価項目の結果は重

要な副次評価項目の結果によって裏付けられ、無再発生存期間は 6.8 カ月で、CR/CRh*に達した被

験者の約 40%が移植へ移行した。重要な探索的評価項目として、CR/CRh*に達し、評価可能な

MRD 検体が得られた被験者での MRD 奏効率は 82.4%であった。65 歳以上の被験者と 18~35 歳の

被験者間で寛解率が同程度であった結果や、同種 HSCT 実施後 12 カ月以内に再発した被験者と同種

HSCT 歴のない被験者間で寛解率が同程度であった結果を含め、寛解率は幅広い人口統計学的及び

ベースライン特性の部分集団で一貫していた。治療効果に最も強く関連していた因子は、ベースラ

イン時の骨髄中の芽球率であった。ベースライン時の芽球率が 50%以上であった被験者の寛解率は

30.0%であったのに対し、芽球率が 50%未満の被験者の寛解率は 74.6%であった。投与中断後に再開

した被験者における有効性欠如の報告はなかった。ブリナツモマブの Cssの平均値は、cIV 投与後ほ

ぼ用量比例的に上昇し、使用した 2 製剤(CTM 4 及び CTM 5)間で同程度であった。安全性プロフ

ァイルは、ブリナツモマブの他の試験での結果と一致していた。致死的な神経学的事象(脳症及び

代謝性脳症)が 2 例で報告され、脳症はブリナツモマブと関連ありと判断された。2 製剤間の安全

性プロファイルに明らかな差は認められなかった。本治験で、複数の前治療歴を有する及び/又は

進行性の成人の再発又は難治性 B 前駆細胞性 ALL 患者を対象に目標用量の 28 μg/day を投与したと

き、有害事象の多くは管理可能であり、寛解率は高いことが示された。

Page 171: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 171

4. 有害事象の叙述

4.1 死亡に至った有害事象及び重篤な有害事象の症例一覧

死亡に至った有害事象及び重篤な有害事象を表 2.7.6.2-16 に要約する(2014 年 6 月 20 日データカ

ットオフ時点)。

表 2.7.6.2-16 死亡に至った有害事象及び重篤な有害事象(2014 年 6 月 20 日データカットオフ時

点)

No 被験者 ID

理由

MedDRA 基本語 死亡 その他

重篤な有害事象 1 X 敗血症 X 大腸炎 2 X 急性白血病 3 X 敗血症 4 X 敗血症 X 播種性血管内凝固、丹毒 5 X リンパ腫

X 三叉神経障害 6 X フサリウム感染 X 胃腸出血 7 X 敗血症性ショック X 過敏症、エンテロバクター感染、好中球減少

症 8 X 呼吸不全 9 X 気管支肺炎 X 発熱性好中球減少症、敗血症

10 X 脳症 X 肺炎

11 X 脳出血 12 X アスペルギルス感染 X カテーテル留置、発熱性好中球減少症

13 X B 細胞性リンパ腫 X 下気道感染、発熱、サイトメガロウイルス感

染、ヘモフィルス感染 14 X カンジダ感染 X クレブシエラ感染、ブドウ球菌性菌血症、水

分過負荷、陰嚢浮腫、アスペルギルス感染、

呼吸窮迫、細菌性敗血症、ロイコノストック

感染、多臓器不全 15 X 敗血症性ショック X 複視、肺炎、ブドウ球菌性敗血症、レンサ球

菌性敗血症 16 X 真菌性肺炎

X 腸球菌感染、腸球菌性敗血症 17 X 大腸菌性敗血症 X 低血圧、呼吸不全、血中ビリルビン増加、う

っ血性心不全、腎不全 18 X 真菌血症 X 血中ビリルビン増加、痙攣

Page 1 of 5

Page 172: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 172

表 2.7.6.2-16 死亡に至った有害事象及び重篤な有害事象(2014 年 6 月 20 日データカットオフ時

点)(続き)

No 被験者 ID

理由

MedDRA 基本語 死亡 その他

重篤な有害事象 19 X 敗血症

X 胃腸炎、呼吸窮迫 20 X 胃腸出血 21 X 代謝性脳症 22 X 急性リンパ性白血病

X うっ血性心不全、大腿動脈閉塞、無力症、消

化管感染、うっ血性心不全 23 X 肺炎

X 腸球菌性菌血症、耐性病原体、異常感覚、異

常感覚 24 X 塞栓症

X 真菌感染 25 X フサリウム感染

X 血中ビリルビン増加 26 X 肺炎

X 医療機器合併症、真菌性肺炎、硬膜下血腫、

心房細動 27 X 敗血症

X 高血糖 28 X 急性リンパ性白血病

X 失語症、痙攣、筋力低下、ミオパチー 29 X 肺感染 30 X 多臓器不全 31 X 腸球菌性菌血症

X 汎血球減少症 32 X 疾患進行 33 X 疾患進行

X 過量投与 34 X 膀胱穿孔

X 発熱性好中球減少症、BK ウイルス感染、ウ

イルス性出血性膀胱炎 35 X 振戦 36 X 汎血球減少症、ブドウ球菌性菌血症

37 X 浮動性めまい、頭痛、神経学的症状、ウイル

ス感染 38 X C-反応性蛋白増加 39 X 発熱、血中乳酸脱水素酵素増加、胸痛 40 X 医療機器閉塞

41 X 医療機器閉塞、医療機器関連感染、医療機器

関連感染、脳症、過量投与、医療機器関連感

染 42 X 神経毒性 43 X 発熱性好中球減少症 44 X 運動失調、神経毒性 45 X 振戦、瘻孔、毛巣嚢胞

Page 2 of 5

Page 173: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 173

表 2.7.6.2-16 死亡に至った有害事象及び重篤な有害事象(2014 年 6 月 20 日データカットオフ時

点)(続き)

No 被験者 ID

理由

MedDRA 基本語 死亡 その他

重篤な有害事象

46 X 医療機器関連感染、尿路性敗血症、振戦、好

中球減少症、尿路感染 47 X 骨痛 48 X 貧血、緑色腫、 49 X 徐脈、低体温、徐脈、低体温、感染 50 X 副鼻腔炎、蘇生法、心室細動、発熱、対麻痺

51 X 脳症、真菌感染 52 X サイトカイン放出症候群、脳症、粘膜の炎症

53 X 肺敗血症、敗血症 54 X C-反応性蛋白増加 55 X 血小板減少症、肺敗血症 56 X 好中球数減少、白血球数減少 57 X 腫瘍崩壊症候群 58 X 過敏症、発熱 59 X 熱性譫妄、大腿骨頚部骨折 60 X 過量投与、好中球減少症、肺炎 61 X 細菌性敗血症 62 X 白血球増加症

63 X 痙攣、移植片対宿主病、真菌性副鼻腔炎、接

合真菌症、過量投与 64 X 錯乱状態 65 X 形成不全

66 X 過量投与、錯乱状態、神経系障害、敗血症性

ショック、腸球菌性敗血症、大腸菌性敗血症

67 X 腹部感染、感染性胆嚢炎、消化管感染、腎感

染 68 X 疾患進行 69 X 血小板数減少

70 X リンパ球減少症、錯感覚、過量投与、多汗

症、多形紅斑、急性白血病、好中球数減少、

偶発的過量投与、発熱、好中球減少症 71 X 構語障害 72 X 好中球減少症 73 X 好中球減少症、好中球減少症

74 X 好中球減少症、神経学的症状、失語症、失見

当識

75 X 発熱性好中球減少症、肺炎、シュードモナス

検査陽性 76 X 発熱性好中球減少症、皮膚病変

77 X 発熱性好中球減少症、肺炎、発熱性好中球減

少症、血液量減少性ショック、発熱、偶発的

過量投与、中心静脈カテーテル除去

78 X 骨痛、好中球減少症、血小板減少症、好中球

減少症、発熱、血小板減少症 79 X 発熱性好中球減少症 80 X 発熱性好中球減少症

Page 3 of 5

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 174

表 2.7.6.2-16 死亡に至った有害事象及び重篤な有害事象(2014 年 6 月 20 日データカットオフ時

点)(続き)

No 被験者 ID

理由

MedDRA 基本語 死亡 その他

重篤な有害事象

81 X 医療機器関連感染、耐性病原体、シュードモ

ナス感染 82 X 認知障害

83 X 医療機器関連感染、ブドウ球菌感染、医療機

器関連感染、シュードモナス感染 84 X カテーテル留置

85 X 好中球減少性敗血症、背部痛、低カリウム血

86 X 関節痛、好中球減少性敗血症、好中球減少性

敗血症、感染、下気道感染、発熱

87 X 医療機器関連感染、認知障害、医療機器合併

症 88 X 感染、好中球減少症 89 X 腰椎穿刺後症候群、四肢痛 90 X 発熱性好中球減少症 91 X 運動失調、鼻炎

92 X 失語症、運動失調、各種物質毒性、精巣上体

炎、血中クレアチニン増加 93 X 認知障害 94 X 発熱性好中球減少症 95 X 股関節部骨折、骨痛 96 X 精神状態変化、洞性徐脈 97 X RS ウイルス肺炎 98 X 白血球数減少

99 X 上室性頻脈、上室性頻脈、関節炎、疲労、発

熱、骨痛、シュードモナス性菌血症 100 X 低血圧、肺炎 101 X 医療機器関連感染

102 X 医療機器関連感染、ブドウ球菌性菌血症、肺

炎、呼吸不全

103 X 医療機器関連感染、ブドウ球菌性敗血症、蜂

巣炎、小腸炎 104 X 肺炎、肺炎 105 X 発熱性好中球減少症、ライノウイルス感染 106 X 錯乱状態、真菌性副鼻腔炎 107 X 発熱 108 X 発熱性好中球減少症 109 X 気管支肺アスペルギルス症、蜂巣炎 110 X ブドウ球菌性菌血症、ブドウ球菌感染 111 X 医療機器合併症 112 X 発熱、発熱性好中球減少症 113 X 発熱性好中球減少症、敗血症、激越 114 X 白血球増加症

115 X クレブシエラ菌性肺炎、錯乱状態、末梢性浮

Page 4 of 5

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-211 試験 ブリナツモマブ 175

表 2.7.6.2-16 死亡に至った有害事象及び重篤な有害事象(2014 年 6 月 20 日データカットオフ時

点)(続き)

No 被験者 ID

理由

MedDRA 基本語 死亡 その他

重篤な有害事象

116 X 腸球菌感染、肺炎、肺炎、肺炎、下痢、無力

117 X 発熱性好中球減少症、敗血症、前駆 B 細胞型

急性白血病

118 X 錯乱状態、神経毒性、睡眠の質低下、落ち着

きのなさ、振戦

119 X 医療機器関連感染、鎖骨下静脈血栓症、医療

機器関連感染、頭痛 120 X 白血球増加症 121 X 感染、筋力低下 122 X 発熱 123 X 頭痛、不全片麻痺 124 X 帯状疱疹、小水疱性皮疹、胸痛 125 X 偶発的過量投与 126 X サイトカイン放出症候群 127 X 発熱性好中球減少症 128 X 発熱性好中球減少症 129 X 敗血症、振戦 130 X 血中ビリルビン増加、発熱性好中球減少症 131 X 膵炎

132 X アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、血

中ビリルビン増加、失神 133 X 急性腎不全 134 X 毛細血管漏出症候群、関節痛 135 X 心不全

136 X 脳症、血中アルカリホスファターゼ増加、脱

水 137 X 好中球減少症、発熱 138 X 錯感覚 139 X 発熱 140 X 痙攣

141 X

低カリウム血症、アスパラギン酸アミノトラ

ンスフェラーゼ増加、アラニンアミノトラン

スフェラーゼ増加、血中アルカリホスファタ

ーゼ増加、腹痛 142 X 脳症、発熱性好中球減少症 143 X 発熱、血中アルカリホスファターゼ増加 144 X 頭痛 145 X 医療機器合併症、発熱性好中球減少症

Page 5 of 5

4.2 重篤な有害事象の叙述

重篤な有害事象の叙述は、M5.3.5.2-2(2) MT103-211 試験 CSR 14.6.2 項参照。

Page 176: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 176

2.7.6.3 MT103-206 試験【評価資料:5.3.5.2-3】

治験の標題:成人の再発/難治性 B 前駆細胞性急性リンパ性白血病(acute lymphoblastic

leukemia:ALL)患者を対象として BiTE®抗体ブリナツモマブの有効性、安全性及び忍容性を評価す

る非盲検多施設共同探索的第 II 相試験

1. 試験デザイン及び計画の要約

1.1 実施国及び実施施設数

ドイツ、9 施設

1.2 治験期間

治験開始日:2010 年 10 月 12 日(最初の被験者の治験薬投与開始日)

データカットオフ日:2012 年 10 月 15 日(主要解析)

総括報告書作成日:20 年 月 日

1.3 開発のフェーズ

第 II 相

1.4 目的

1.4.1 主要目的

再発/難治性 B 前駆細胞性 ALL 患者におけるブリナツモマブの有効性を評価する。

1.4.2 副次目的

再発/難治性 B 前駆細胞性 ALL 患者におけるブリナツモマブの安全性及び忍容性を評価する。

ブリナツモマブの PK 及び薬力学(pharmacodynamics:PD)を評価する。

1.5 治験方法

本治験のデザイン及び投与の概略図を図 2.7.6.3-1 に、評価スケジュールを表 2.7.6.3-1 に示す。

本治験は成人の再発/難治性 B 前駆細胞性 ALL 患者を対象として、用量設定導入期及び改変した

Simon の 2 段階デザインを用いて、ブリナツモマブの有効性、安全性及び忍容性を評価する非盲

検、多施設共同、探索的第 II 相試験である。治験開始時のデザインに基づき、ブリナツモマブ

15 μg/m2/day を投与するコホート 1 に最初の 5 例を組み入れた。本用量で忍容性が認められた場合、

30 μg/m2/day を投与するコホート 2 に次の 5 例を組み入れることとしていたが、初回投与による有害

事象を軽減させるために試験デザインを変更し、次の評価可能な 5 例は 1 サイクル目の最初の 7 日

間に 5 μg/m2/day、残り 3 週間及びその後のサイクルでは目標用量の 15 μg/m2/day を投与する暫定コ

Page 177: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 177

ホート 2a に組み入れた。本用量で忍容性が認められたため、1 サイクル目の最初の 7 日間に

5 μg/m2/day、次の 7 日間に 15 μg/m2/day、残り 2 週間及びその後のサイクルで目標用量の

30 μg/m2/day を投与するコホート 2b に次の被験者グループを組み入れた。その後、データモニタリ

ング委員会が安全性及び有効性データの結果に関して、リスク・ベネフィットを評価し、Simon の

2 段階デザインのステージ 2 での用法・用量について検討した。コホート 1、コホート 2a 及びコホ

ート 2b の有害事象の評価に基づき、データモニタリング委員会はステージ 2(コホート 3)でコホ

ート 2a の用量(1 サイクル目の最初の 7 日間に 5 μg/m2/day、残り 3 週間及びその後のサイクルでは

目標用量の 15 μg/m2/day を投与)を使用することを提言した。

合計目標症例数は評価可能な被験者として 25 例とした。倫理的及び本治験実施上の理由により、

評価可能と見込まれた 25 例目の被験者が投与を開始した時点で既にスクリーニング中であった被験

者にも治験薬を投与することを許容したため、治験開始時の治験実施計画書では、約 30 例まで評価

可能な被験者の組入れが可能であった。しかしながら、用量評価用に 1 コホートを追加したことか

ら、本治験でブリナツモマブを投与した被験者数は 36 例となった。本治験中、安全性、PK 及び PD

についてモニタリングを実施した。

本治験はコア試験及び追跡調査の 2 つの期間で構成された。コア試験は最長 33 週間(スクリーニ

ング期間:最長 3 週間、治験薬投与期間:治験薬最終投与 14 日後の安全性評価来院日を含め最長

30 週間)であった。ブリナツモマブの投与は 5 サイクルまで可能であった(ブリナツモマブ投与の

最初の 2 サイクル以内に完全寛解[complete remission:CR]又は末梢血球数の部分的な回復を伴う

完全寛解[complete remission with partial recovery of peripheral blood counts:CRh*]に達した被験者に

対して地固め療法として 3 サイクル追加可能)。4 週間の持続点滴静脈内(continuous intravenous:

cIV)投与後 2 週間の休薬期間を設け、これを 1 サイクルとした。最終投与サイクルの終了後、初回

投与日から 3、6、9、12、18 及び 24 カ月後に有効性の追跡調査来院を実施した。血液学的無再発生

存期間(relapse-free survival:RFS)評価のための 2 年間の追跡調査を終了後、死亡日又は初回投与

日から 5 年後のいずれか早い時点まで、少なくとも 6 カ月ごとに電話で生存情報を収集した。治験

薬投与を中止した被験者は、速やかに有効性及び/又は生存追跡調査期間へ移行した。追跡調査期

間中に骨髄再発が認められた被験者に対しては、ブリナツモマブの投与を 3 サイクルまで追加可能

とした。再投与した被験者は、血液学的 CR の情報収集のため、再発後の投与開始日から 3、6、

9 及び 12 カ月後、さらにその後 6 カ月ごと(最長 3 年間)に再発又は死亡が認められるまで追跡調

査を実施した。骨髄再発後の再投与は、最終の被験者が有効性追跡調査期間を完了するまで可能と

した。

本治験は、データカットオフ時点(2012 年 10 月 15 日)で継続中であり、最終の被験者による治

験実施計画書に規定した最終来院実施後に終了することとした。

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 178

DMC = data monitoring committee.

Note: In the actual study, 7 subjects were enrolled in cohort 1 intended to receive blinatumomab 15 μg/m²/day, 23 subjects enrolled in cohorts 2a/3 intended to receive blinatumomab 5 and 15 μg/m²/day, and 6 subjects enrolled in cohort 2b intended to receive blinatumomab 5, 15, and 30 μg/m²/day.

Source: CSR Figure 7-1

図 2.7.6.3-1 MT103-206 試験デザイン及び投与の概略図

Page 179: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 179

表 2.7.6.3-1 評価スケジュール Core Study Follow-Up (F/U) Period

Examination Screening Treatment Period: Cycle Days 1 to 29 (Cycles 1 to 5A)

Blinatumomab infusion Cycle Days 30 to 43 of Treatment Free PeriodD

Efficacy F/U E

Survival F/U

Day (D) Month (M)

D-21 to 0 D1A D2 D3 D8B

± 1 D15B

± 1 D22 ± 1

D29 ± 1

Start of Next Cycle = D1A End of Core Study = EoCS

M3, M6, M9, M12, M18, M24 ± 2 weeks

M30, M36, M42, M48, M54, M60 by phone ± 4 weeks

D43/D1A

± 1 week EoCS

Informed Consent X Inclusion/Exclusion Criteria

X

Medical History X Physical Examination X X X X X X X X X X ECOG Performance Status

X X X X

Neurological Examination

X X

Writing Test B X X4 X4 X4 X X X X X4 X Vital Signs/Temperature B

X X5 X4 X4 X X X X X5 X

Triplicate ECG C X X8 X X9 MRI Cranial X1 Lumb. Puncture /CSF Prophylaxis

X2 X

Bone Marrow Aspirate/Biopsy

X3 X7 X X10

Safety Laboratory X X X X X X X X X X IgA, IgE, IgG, IgM X X X X Urinalysis X X X X Pregnancy Test X X Hepatitis B/C, HIV Test, HAMA

X

Leukocyte SubsetsB, C X X6 - X X X X X9 X6 X X

Page 1 of 3

脚注は表最終ページに記載した。

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 180

表 2.7.6.3-1 評価スケジュール(続き) Core Study Follow-Up (F/U) Period

Examination Screening Treatment Period: Cycle Days 1 to 29 (Cycles 1 to 5A)

Blinatumomab infusion Cycle Days 30 to 43 of Treatment Free PeriodD

Efficacy F/U E

Survival F/U

Day (D) Month (M)

D-21 to 0 D1A D2 D3 D8B

± 1 D15B

± 1 D22 ± 1

D29 ± 1

Start of Next Cycle = D1A End of Core Study = EoCS

M3, M6, M9, M12, M18, M24 ± 2 weeks

M30, M36, M42, M48, M54, M60 by phone ± 4 weeks

D43/D1A

± 1 week EoCS

PharmacokineticsB, C X6 X8 X X X X9 X6 CytokinesB X13 X X X6 Immunogenicity X X9 X Concomitant Medication Continuously throughout the whole study X11 AE/SAE Assessment Continuously throughout the whole study X12 X12 Survival X X

Page 2 of 3

AE = adverse event; CR = complete remission; CRh* = complete remission with partial recovery of peripheral blood counts; CSF = cerebrospinal fluid; ECG = electrocardiogram; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; EoCS = end of core study; HAMA = human anti-murine antibody; HIV = human immunodeficiency virus; HSCT = hematopoietic stem cell transplantation; Lumb. = lumber; max = maximum; MRD = minimal residual disease; SAE = serious adverse event. A Subjects were hospitalized during the first week at the first cycle and during the first 2 days at each following cycle. In case of dose step on days 8 and 15, subjects were hospitalized for at least 2 days after a dose step. B In case of dose step on cycle days 8 and 15, blood sampling on cycle days 1, 2, and 3 for pharmacokinetics, cytokines, leukocyte subsets and vital signs and writing tests were repeated on days as applicable days as indicated in the protocol. C Only within cycles 1 and 2 at timepoints as designated per protocol. D Administration of further cycles (in total max. five cycles) in case of CR/CRh* within first 2 cycles; discontinuation of treatment in case of protocol deviation. E For subjects with allogeneic HSCT, information concerning hematological relapse were collected by phone. 1 Within 8 weeks prior to cycle day 1 2 Within seven (max. ten) days prior to cycle day 1 3 Within four weeks prior to cycle day 1 4 In the morning and in the evening 5 During the first 12 hours after start of infusion every 4 hours. 6 Conducted at per protocol timepoint 7 Recommended for cycle 1 8 At least 48 hours after start of infusion/dose step

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 181

表 2.7.6.3-1 評価スケジュール(続き) Page 3 of 3

9 At End of Infusion 10 Morphological assessment only (no MRD required) 11 Anti-leukemic medication 12 Related to blinatumomab or study procedures 13 Within 1 hour prior to start/dose step and +2 hours and +6 hours after start/dose step

Source: CSR Section 7.9.1

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 182

1.6 被験者数

目標組入れ被験者数

評価可能な 25 例

主要解析時の組入れ被験者数

36 例(コホート 1:7 例、コホート 2a/3:23 例、コホート 2b:6 例)

1.7 診断及び適格性の主な基準

18 歳以上の B 前駆細胞性 ALL の患者で、寛解導入療法及び地固め療法後に再発した又は難治

性と判断された患者

骨髄中の芽球率が 5%超の患者

米国東海岸がん臨床試験グループ(Eastern Cooperative Oncology Group:ECOG)の performance

status が 2 以下の患者

推定余命が 12 週間以上の患者

ブリナツモマブ投与開始前 6 週間以内に自家造血幹細胞移植(hematopoietic stem cell

transplantation:HSCT)、ブリナツモマブ投与開始前 3 カ月以内に同種 HSCT、又は過去にブリ

ナツモマブ投与を受けた患者、臨床的に重要な中枢神経系(central nervous system:CNS)の症

状(てんかん、痙攣、麻痺、失語症、脳卒中、重度の脳損傷、認知症、パーキンソン病、小脳

疾患、器質脳症候群、精神病等)の既往歴又は現病歴のある患者、脳脊髄液(cerebrospinal

fluid:CSF)及び/又は精巣への白血病細胞の浸潤が認められる患者は除外した。

1.8 被験薬、用量及び投与方法

1.8.1 治験薬

ブリナツモマブは、白色から灰白色の凍結乾燥粉末剤として、賦形剤を含有した 3 mL の透明ホ

ウケイ酸ガラスバイアルで供給され、滅菌水で溶解後に静脈内投与された。

ブリナツモマブ 5、15 又は 30 μg/m2/day を定速で 4 週間 cIV 投与し、その後 2 週間の休薬期間を

設けた(これを 1 サイクルとした)。コホート 1 では投与期間中 15 μg/m2/day を投与、コホート 2a

及びコホート 3 では 1 サイクル目の最初の 7 日間に 5 μg/m2/day、残り 3 週間及びその後のサイクル

で 15 μg/m2/day を投与、コホート 2b では 1 サイクル目の最初の 7 日間に 5 μg/m2/day、次の 7 日間に

15 μg/m2/day、残り 2 週間及びその後のサイクルで 30 μg/m2/day を投与した。

1.9 治療期間

最長 3 週間のスクリーニング期間及びブリナツモマブ最終投与 14 日後の安全性評価来院日を含む

最長 30 週間(最大 5 サイクル)のブリナツモマブ投与期間をコア試験とした。有効性追跡調査期間

(最終の被験者の投与開始後 24 カ月まで)には最長 18 週間(3 サイクル)のブリナツモマブの追

加投与を含めた。

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 183

1.10 治験の評価項目

1.10.1 主要評価項目

ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内の CR 率及び CRh*率

1.10.2 副次評価項目

CR 率

CRh*率

部分寛解率

微小残存病変(minimal residual disease:MRD)奏効率

ブリナツモマブ投与後に同種 HSCT を受けた被験者の割合

血液学的再発までの期間(time to hematological relapse:TTHR)

RFS

全生存期間(overall survival:OS)

有害事象の発現率及び重症度

PK パラメータ(ブリナツモマブの定常状態での血清中濃度[steady state serum concentration:

Css]及びクリアランス[CL])

末梢血白血球サブセットの定量及び特性評価並びに血清中サイトカイン濃度

1.11 統計手法

症例数の設定根拠

統計的パラメータ(P0 = 0.10、P1 = 0.40、α = 0.05、検出力 = 0.85)を用いて、治験開始時の Simon

の 2 段階デザインに基づき、症例数は評価可能な 20 例を予定していた。デザインを変更し、ステー

ジ 1 に 1 コホートを追加した時点で症例数は評価可能な 25 例を予定した。同じ用量スケジュール

(用量コホート)で投与した 15 例以上を主要評価項目の評価に含めることとした。評価可能なサイ

クルを 1 サイクル以上実施した被験者を評価可能な被験者と定義した。倫理的及び本治験実施上の

理由により、評価可能と見込まれた 25 例目の被験者が投与を開始した時点で既にスクリーニング中

であった被験者にも治験薬の投与が許容されたため、治験開始時のデザインでは、最大約 30 例まで

評価可能な被験者の組入れが可能であった。しかしながら、用量評価用に 1 コホートを追加したた

め、本治験でブリナツモマブを投与された被験者数は 36 例となった。

解析対象集団

安全性解析対象集団:ブリナツモマブを 1 回以上投与されたすべての被験者を対象とした。

FAS:安全性解析対象集団の被験者のうち、1 サイクル目を完了し、ブリナツモマブ投与開始

後に評価可能な有効性の評価結果が一つ以上得られた被験者を対象とした。

PPS:FAS の被験者のうち、治験実施計画書を適切に遵守した(すなわち、有効性に関する適

格性の基準を満たし、治験実施計画書からの重大な逸脱がない)被験者を対象とした。

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 184

解析方法

主要解析は FAS を用いて実施し、また PPS を用いて感度分析を実施することとした。

有効性評価項目は記述統計量を用いて評価した。奏効率に対して両側 95% CI を算出した。イベン

ト発生までのデータは Kaplan-Meier(KM)法を用いて解析した。PK について、ベースライン時及

びブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル中のあらかじめ規定した測定時点におけるブリナツモマ

ブの血清中濃度をすべての被験者で測定した。ノンコンパートメント解析を実施し、PK パラメータ

を推定した。PD について、末梢血白血球サブセットのデータ、血清中グランザイム B 濃度及び血

清中サイトカイン濃度は記述統計量を用いて要約又は視覚的に示した。有害事象は、試験治療下で

発現した有害事象(treatment-emergent adverse event:TEAE)を要約し、すべての有害事象を一覧で

示した。すべての注目すべき有害事象について、要約表を作成した。安全性の臨床検査データは安

全性解析対象集団のみを用いて解析した。要約表は用量コホートごと及び全体で示した。バイタル

サインのデータは、安全性解析対象集団を用いて、サイクル及び来院時(コア試験のみ)ごとの異

常値の頻度表を用量コホートごと及び全体で示した。QT 間隔、Fridericia 法により補正した QT 間隔

(Fridericia’s correction to QT interval:QTcF)、Bazett 法により補正した QT 間隔、QRS 間隔、RR 間

隔及び PR 間隔(ベースラインからの変化量)は、安全性解析対象集団を用いて来院時ごとに記述

的に要約した。また、心電図(electrocardiogram:ECG)パラメータ関連の異常値を示した被験者の

割合は、安全性解析対象集団を用いて来院時ごとに示した。ECOG performance status は、最初のス

クリーニング来院時及びコア試験終了時間のシフトテーブルを作成し、スクリーニング来院時及び

その後のコア試験中の評価時点間で、最大の悪化及び改善の変化を示した。身体的検査、神経学的

検査、筆記検査、ヒト抗マウス抗体の評価、抗ブリナツモマブ免疫原性検査及び妊娠検査の結果並

びに入院に関するデータはすべて一覧でのみ示した。CSF 穿刺の臨床検査結果は一覧でのみ示し、

正常値又は異常値を示した。

2. 結果の要約

2.1 被験者の内訳

被験者の内訳を用量コホートごとに表 2.7.6.3-2 に示す。

計 50 例の被験者がスクリーニングされた。36 例が組み入れられてブリナツモマブを投与され、

これらの被験者を安全性解析対象集団に含めた。安全性解析対象集団の 36 例中 18 例(50.0%)がコ

ア試験を完了し、36 例中 27 例(75.0%)が長期追跡調査期間に移行した。コア試験の中止理由で最

も多かったのは有害事象(22.2%;36 例中 8 例)で、次いで投与 2 サイクル以内での CR/CRh*未

達成(13.9%;36 例中 5 例)であった。治験中止の主な理由は死亡(61.1%;36 例中 22 例)であっ

た。

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 185

表 2.7.6.3-2 被験者の内訳(安全性解析対象集団/FAS-用量コホートごと)

Cohort 1 [15 µg/m²/day]

(N=7)

Cohort 2a/3 [5-15 µg/m²/day]

(N=23)

Cohort 2b [5-15-30 µg/m²/day]

(N=6) Overall (N=36)

n (%) n (%) n (%) n (%) Completed core study 2 (28.6%) 13 (56.5%) 3 (50.0%) 18 (50.0%) Terminated core study prematurely 5 (71.4%) 10 (43.5%) 3 (50.0%) 18 (50.0%) Entered long-term follow-up 6 (85.7%) 16 (69.6%) 5 (83.3%) 27 (75.0%) Started re-treatment cycles 2 (28.6%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (5.6%) Reasons for premature termination of core study

Adverse event 4 (57.1%) 3 (13.0%) 1 (16.7%) 8 (22.2%) Subject withdraws informed consent 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Subject is lost to follow up 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Subject is not compliant 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Hematological relapse subsequent to CR/CRh* on protocol treatment 0 (0.0%) 1 (4.3%) 1 (16.7%) 2 (5.6%) Failure to achieve CR/CRh* within 2 complete treatment cycles 1 (14.3%) 3 (13.0%) 1 (16.7%) 5 (13.9%) Investigator's decision 0 (0.0%) 2 (8.7%) 0 (0.0%) 2 (5.6%) Administration of non-permitted concomitant medication(s) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Other 0 (0.0%) 1 (4.3%) 0 (0.0%) 1 (2.8%)

Primary reason for study termination End of follow-up period (efficacy F/U and safety F/U) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Subject died 7 (100.0%) 13 (56.5%) 2 (33.3%) 22 (61.1%) Subject withdraws informed consent 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Subject is lost to follow up 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Subject is not compliant 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Investigator's decision 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Other 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

CR = complete remission; CRh* = complete remission with partial recovery of peripheral blood counts; F/U: follow-up.

Note: Subjects who entered long-term follow-up includes subjects who had a survival follow-up visit or an efficacy follow-up visit.

Source: CSR Table 8-2

Page 186: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 186

2.2 人口統計学的特性及びその他の特性

ベースライン時の人口統計学的特性及びその他の特性を表 2.7.6.3-3 に示す。

安全性解析対象集団/FAS において、性別は男性が半数以上(61.1%;36 例中 22 例)であった。

年齢の中央値は 31.5 歳であり、ほとんどの被験者(80.6%;36 例中 29 例)が 60 歳以下であった。

人種は、35 例が白人であり、1 例がアジア人であった。ほとんどの被験者が再発 ALL(91.7%

[36 例中 33 例])であり、治験組入れ前の再発回数は 1 回の被験者が最も多かった(63.9%;36 例

中 23 例)。

表 2.7.6.3-3 ベースライン時の人口統計学的特性及びその他の特性(安全性解析対象集団/FAS-

用量コホートごと)

Cohort 1 [15 µg/m²/day]

(N=7)

Cohort 2a/3 [5-15 µg/m²/day]

(N=23)

Cohort 2b [5-15-30

µg/m²/day] (N=6)

Overall (N=36)

n (%) n (%) n (%) n (%) Gender

Male 4 (57.1%) 14 (60.9%) 4 (66.7%) 22 (61.1%) Female 3 (42.9%) 9 (39.1%) 2 (33.3%) 14 (38.9%)

Age group <=60 years 5 (71.4%) 20 (87.0%) 4 (66.7%) 29 (80.6%) >60 years 2 (28.6%) 3 (13.0%) 2 (33.3%) 7 (19.4%)

Relapsed/refractory status Primary refractory 0 (0.0%) 2 (8.7%) 1 (16.7%) 3 (8.3%) Relapsed 7 (100.0%) 21 (91.3%) 5 (83.3%) 33 (91.7%)

Number of prior relapses at study entry

0 0 (0.0%) 2 (8.7%) 1 (16.7%) 3 (8.3%) 1 5 (71.4%) 15 (65.2%) 3 (50.0%) 23 (63.9%) 2 2 (28.6%) 6 (26.1%) 1 (16.7%) 9 (25.0%) 3 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (16.7%) 1 (2.8%) 4 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Prior allogeneic HSCT Prior allogeneic HSCT 3 (42.9%) 10 (43.5%) 2 (33.3%) 15 (41.7%)

Sibling (last HSCT) 1 (14.3%) 1 (4.3%) 1 (16.7%) 3 (8.3%) Unrelated 2 (28.6%) 9 (39.1%) 1 (16.7%) 12 (33.3%) Haploidentical (mother/father) (last HSCT)

0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

No prior allogeneic HSCT

4 (57.1%) 13 (56.5%) 4 (66.7%) 21 (58.3%)

B-precursor ALL Yes 7 (100.0%) 23 (100.0%) 6 (100.0%) 36 (100.0%)

Pro-B-ALL 4 (57.1%) 2 (8.7%) 3 (50.0%) 9 (25.0%) C-ALL 1 (14.3%) 14 (60.9%) 1 (16.7%) 16 (44.4%) Pre-B-ALL 2 (28.6%) 7 (30.4%) 2 (33.3%) 11 (30.6%)

ALL = acute lymphoblastic leukemia; C-ALL = common type ALL; HSCT = hematopoietic stem cell transplantation; Pre-B-ALL = immunophenotypic subtype of adult B-Precursor ALL; Pro-B-ALL = immunophenotypic subtype of adult B-Precursor ALL.

Source: CSR Table 8-3

Page 187: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 187

2.3 有効性の結果

2.3.1 主要評価項目の結果

ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内の最良効果を表 2.7.6.3-4 に示す。

CR は骨髄中の芽球率が 5%以下で、ALL のエビデンスがなく、末梢血球数が完全に回復した(血

小板数 10 万/μL 超、ヘモグロビン 11 g/dL 以上かつ ANC 1500/μL 超)状態と定義した。CRh*は骨髄

中の芽球率が 5%以下で、ALL のエビデンスがなく、末梢血球数が部分的に回復した(血小板数

5 万/μL 超、ヘモグロビン 7 g/dL 以上、かつ ANC 500/μL 超)状態と定義した。

ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内の CR/CRh*率は、全体で 69.4%(36 例中 25 例;

95% CI:51.9%~83.7%)であった。用量コホート別では、コホート 1 で 71.4%(7 例中 5 例;95%

CI:29.0%~96.3%)、コホート 2a/3 で 69.6%(23 例中 16 例;95% CI:47.1%~86.8%)及びコホ

ート 2b で 66.7%(6 例中 4 例;95% CI:22.3%~95.7%)であった。Simon の 2 段階デザインの基準

に基づき、主要評価項目の CR/CRh*率があらかじめ規定した 10%を超えたことより、ブリナツモ

マブの有効性が示された。

KM 法による全体の CR/CRh*達成までの期間の中央値は 29 日であった。

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 188

表 2.7.6.3-4 ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内の最良効果(安全性解析対象集団/FAS-用量コホートごと)

Cohort 1 [15 µg/m²/day]

(N=7)

Cohort 2a/3 [5-15 µg/m²/day]

(N=23)

Cohort 2b [5-15-30 µg/m²/day]

(N=6)

Overall (N=36)

n % 95% CI n % 95% CI n % 95% CI n % 95% CI Best response during the first 2 cycles

CR/CRh* 5 (71.4%) (29.0%-96.3%) 16 (69.6%) (47.1%-86.8%) 4 (66.7%) (22.3%-95.7%) 25 (69.4%) (51.9%-83.7%) CR 1 (14.3%) (0.4%-57.9%) 10 (43.5%) (23.2%-65.5%) 4 (66.7%) (22.3%-95.7%) 15 (41.7%) (25.5%-59.2%) CRh* 4 (57.1%) (18.4%-90.1%) 6 (26.1%) (10.2%-48.4%) 0 (0.0%) (0.0%-45.9%) 10 (27.8%) (14.2%-45.2%) Partial remission 0 (0.0%) (0.0%-41.0%) 2 (8.7%) (1.1%-28.0%) 0 (0.0%) (0.0%-45.9%) 2 (5.6%) (0.7%-18.7%)

Non-responder during the first 2 cycles

Hypocellular bone marrow

0 (0.0%) 2 (8.7%) 1 (16.7%) 3 (8.3%)

Neither remission nor relapse

1 (14.3%) 2 (8.7%) 1 (16.7%) 4 (11.1%)

Hematological relapse

0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

Not available 1 (14.3%) 1 (4.3%) 0 (0.0%) 2 (5.6%)

CR = complete remission; CRh* = complete remission with partial recovery of peripheral blood counts.

Blasts were < 5% in all subjects who achieved CR/CRh*.

Source: CSR Table 9-1

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 189

2.3.2 副次評価項目の結果

CR 率、CRh*率、部分寛解率

部分寛解は骨髄中の芽球率が 25%以下と定義した。

ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内の全体での CR 率、CRh*率及び部分寛解率は、それ

ぞれ 41.7%(36 例中 15 例、95% CI:25.5%~59.2%)、27.8%(36 例中 10 例、95% CI:14.2%~

45.2%)及び 5.6%(36 例中 2 例、95% CI:0.7%~18.7%)であった。コホート 1 での CR 率、CRh*

率及び部分寛解率は、それぞれ 14.3%(7 例中 1 例、95% CI:0.4%~57.9%)、57.1%(7 例中 4 例、

95% CI:18.4%~90.1%)及び 0.0%(7 例中 0 例、95% CI:0.0%~41.0%)であった。コホート 2a/

3 での CR 率、CRh*率及び部分寛解率は、それぞれ 43.5%(23 例中 10 例、95% CI:23.2%~

65.5%)、26.1%(23 例中 6 例、95% CI:10.2%~48.4%)及び 8.7%(23 例中 2 例、95% CI:1.1%~

28.0%)であった。コホート 2b での CR 率、CRh*率及び部分寛解率は、それぞれ 66.7%(6 例中

4 例、95% CI:22.3%~95.7%)、0.0%(6 例中 0 例、95% CI:0.0%~45.9%)及び 0.0%(6 例中

0 例、95% CI:0.0%~45.9%)であった。

MRD 奏効率

MRD 奏効は MRD 量(芽球/有核細胞)が 10-4未満と定義した。

コア試験中の MRD 奏効率は、全体で 69.4%(36 例中 25 例;95% CI:51.9%~83.7%)、コホート

1 で 71.4%(7 例中 5 例;95% CI:29.0%~96.3%)、コホート 2a/3 で 73.9%(23 例中 17 例;95%

CI:51.6%~89.8%)及びコホート 2b で 50.0%(6 例中 3 例;95% CI:11.8%~88.2%)であった。ブ

リナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内に血液学的寛解(CR/CRh*)に達した被験者のうち、

88.0%(25 例中 22 例)の被験者で MRD 奏効も得られた。

同種 HSCT 実施率

ブリナツモマブ投与後に同種 HSCT を受けた被験者の割合は、全体で 50.0%(36 例中 18 例)、コ

ホート 1 で 42.9%(7 例中 3 例)、コホート 2a/3 で 60.9%(23 例中 14 例)及びコホート 2b で

16.7%(6 例中 1 例)であった。

血液学的再発までの期間(TTHR)

血液学的再発は骨髄中の芽球率が 5%超と定義し、髄外再発は血液学的再発として評価した。

TTHR は、コア試験中に寛解(CR/CRh*)に達した被験者を対象に、最初の寛解達成日から最初の

再発日又は ALL の進行による死亡日までの期間とした。再発(血液学的又は髄外)又は死亡が認め

られなかった場合、最終の骨髄評価日又は寛解を確認した最終の生存追跡調査来院日で打ち切りと

した。血液学的再発の報告なく、又は ALL の進行の臨床的徴候が認められることなく死亡した場

合、死亡日で打ち切りとした。

コア試験中に寛解に達した被験者における TTHR を用量コホートごとに図 2.7.6.3-2 に示す。

TTHR の中央値は、全体で 270 日(8.9 カ月;1 年血液学的無再発率 46.8%[95% CI:21.6%~

71.9%])であった。コホート 1 では 240 日(1 年血液学的無再発率 0.0%)であり、コホート 2a/

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 190

3 及びコホート 2b では中央値に到達しなかった(1 年血液学的無再発率:コホート 2a/3 で 61.9%

[95% CI:34.2%~89.6%]、コホート 2b で 50.0%[95% CI:1.0%~99.0%])。

CR = complete remission; CRh* = Complete remission with partial recovery of peripheral blood counts.

Note: Results displayed for subjects by intended study cohorts only. Results for subjects overall not displayed.

Source: CSR Figure 9-2

図 2.7.6.3-2 Kaplan-Meier 法によるコア試験中に寛解(CR/CRh*)に達した被験者での血液学的

再発までの期間(安全性解析対象集団/FAS-用量コホートごと)

無再発生存期間(RFS)

RFS は、コア試験中に寛解(CR/CRh*)に達した被験者を対象に、最初の寛解達成日から最初

の再発日又は理由を問わない死亡日までの期間とした。再発(血液学的又は髄外)又は死亡が認め

られなかった場合、最終の骨髄評価日又は寛解を確認した最終の生存追跡調査来院日で打ち切りと

した。

コア試験中に寛解に達した被験者における RFS を用量コホートごとに図 2.7.6.3-3 に示す。

コア試験中の RFS の中央値は、全体で 233 日(7.6 カ月;1 年無再発生存率 25.2%)であった。コ

ホート 1 では 137 日(4.6 カ月;1 年無再発生存率 0.0%)、コホート 2a/3 では 268 日(8.8 カ月、

1 年無再発生存率 25.3%)であり、コホート 2b では推定不能(1 年無再発生存率 50.0%)であった。

コア試験中に寛解に達した後に HSCT を受けた被験者を HSCT 実施時に打ち切りとした解析にお

いて、RFS の中央値は、全体で 240 日(7.9 カ月;1 年無再発生存率 27.3%)であった。

Numbers at Risk:

5 3 2 0 0 0 16 14 10 1 1 0 4 3 3 2 1 0

Cohort 1 [15 µg/m²/d] (N=5)Cohort 2a/3 [5-15 µg/m²/d] (N=16)Cohort 2b [5-15-30 µg/m²/d] (N=4)

Pro

bability

of no h

em

ato

logical r

elapse

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Time [days]

0 100 200 300 400 500

Page 191: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 191

CR: complete remission; CRh*: complete remission with partial recovery of peripheral blood counts.

Source: CSR Figure 9-5

図 2.7.6.3-3 Kaplan-Meier 法によるコア試験中に寛解(CR/CRh*)に達した被験者での無再発生

存期間(安全性解析対象集団/FAS-用量コホートごと)

無イベント生存期間

無イベント生存期間は、すべての被験者を対象に、ブリナツモマブ投与開始日から最初の血液学

的再発が認められた骨髄穿刺実施日、血液学的若しくは髄外再発の診断日、ALL に対する新たな治

療(HSCT を除く)の開始日又は死亡日のいずれか早い時点までと定義した。コア試験中に寛解

(CR/CRh*)に達しなかった被験者は、イベント発生日を Day 1 として評価した。寛解に達した被

験者で、血液学的再発を認めず、ALL に対する新たな治療(HSCT を除く)を実施せず、かつ死亡

が認められなかった場合、最後の骨髄穿刺実施日又は最後の生存追跡調査来院日のいずれか遅い時

点で打ち切りとした。

無イベント生存期間の中央値は、全体で 165 日(5.4 カ月;1 年無イベント生存率 18.0%)であっ

た。コホート 1 では 98 日(3.3 カ月;1 年無イベント生存率 0.0%)、コホート 2a/3 では 247 日

(8.1 カ月、1 年無イベント生存率 19.2%)及びコホート 2b では 134 日(4.6 カ月;1 年無イベント生

存率 33.3%)であった。

全生存期間(OS)

OS は、すべての被験者を対象に、ブリナツモマブ投与開始日から理由を問わない死亡日までとし

た。死亡が認められなかった被験者は、最終来院日で打ち切りとした。

OS を用量コホートごとに図 2.7.6.3-4 に示す。

OS の中央値は、全体で 300 日(9.8 カ月;1 年生存率 42.2%)であった。コホート 1 では 269 日

(9.0 カ月;1 年生存率 42.9%)、コホート 2a/3 では 300 日(9.8 カ月;1 年生存率 31.8%)であ

り、コホート 2b では推定不能(1 年生存率 62.5%)であった。

Numbers at Risk:

5 3 2 0 0 0 16 14 10 1 1 0 4 3 3 2 1 0

Cohort 1 [15 µg/m²/d] (N=5)Cohort 2a/3 [5-15 µg/m²/d] (N=16)Cohort 2b [5-15-30 µg/m²/d] (N=4)

Pro

bability

of re

lapse-fre

e s

urv

ival

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Time [days]

0 100 200 300 400 500

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 192

Source: CSR Figure 9-9

図 2.7.6.3-4 Kaplan-Meier 法による全生存期間(安全性解析対象集団/FAS-用量コホートごと)

2.4 薬力学の結果

2.4.1 末梢血白血球サブセットの定量及び特性評価

末梢血 B 細胞の動態

評価可能な 34 例において、ほとんどの被験者でブリナツモマブ投与の 1 サイクル目の 1 週目に末

梢血 CD19+B 細胞数の 1 個/μL 以下への枯渇が認められ、その後、投与期間中、検出不能であっ

た。

末梢血 T 細胞の動態

評価可能な 34 例において、末梢血 T 細胞数は、ブリナツモマブ投与開始後 2~6 時間以内に急速

に消失し、その後数日以内にベースライン値まで回復する特徴的な再分布が認められた。この再分

布現象を除き、ほとんどの被験者で CD4+及び CD8+T 細胞数は安定していた。複数の被験者で、

活性 T 細胞の特異的な増殖による可能性が最も高い、T 細胞コンパートメントの拡大が認められ

た。すべての被験者において、異なる CD4+及び CD8+記憶 T 細胞サブセットで同様の挙動が認め

られた。一部(コホート 1 及びコホート 2a)の被験者のデータを用いた探索的解析で、ブリナツモ

マブ投与開始後 48 時間以内に CD4+及び CD8+T 細胞上で T 細胞活性化マーカーである CD69 の一

過性のアップレギュレーションが認められ、ブリナツモマブ誘導性の T 細胞活性化が示された。

その他の末梢血白血球サブセットの動態

ブリナツモマブの作用機序から、ブリナツモマブの直接的な誘導によるものではないが、ブリナ

ツモマブ投与開始後及び用量増量後にナチュラルキラー細胞及び単球の再分布が認められた。ブリ

ナツモマブ投与と関連がある顆粒球の明らかな変化は認められなかった。

Numbers at Risk:

7 6 5 3 3 1 1 0 23 19 16 5 2 1 0 0 6 5 5 3 2 0 0 0

Cohort 1 [15 µg/m²/d] (N=7)Cohort 2a/3 [5-15 µg/m²/d] (N=23)Cohort 2b [5-15-30 µg/m²/d] (N=6)

Pro

bability

of surv

ival

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Time [days]

0 100 200 300 400 500 600 700

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 193

2.4.2 血清中グランザイム B

コホート 3 の被験者のデータを用いて評価した。大半の被験者で、ブリナツモマブ投与開始後

48 時間以内に T 細胞のエフェクター分子であるグランザイム B の血清中での一過性の上昇が認めら

れ、これはブリナツモマブ誘導性 T 細胞の細胞傷害活性の徴候であった。

2.4.3 血清中サイトカイン濃度

血清中サイトカイン濃度をサイクルごとに表 2.7.6.3-5 に示す。

ほとんどの被験者で、サイトカインの IL-2、TNF-α、IL-10、IL-6 及び IFN-γの血清中濃度は、

1 サイクル目のブリナツモマブ投与開始直後に上昇し、その後、投与開始後 24~48 時間以内に速や

かに低下した。その後のサイクルでは、血清中サイトカイン濃度は検出不能又は 1 サイクル目と比

較して低かった。検出された主なサイトカインは IL-6、IL-10 及び IFN-γであり、IL-2 及び TNF-αと

比較し、濃度の上昇が大きかった。血清中サイトカイン濃度の最高値(peak cytokine

concentrations:Cmax)は用量の増加(5~15 µg/m2/day)に伴い上昇し、被験者間の変動が大きかっ

た。

表 2.7.6.3-5 血清中サイトカイン Cmax(pg/mL)(薬力学の評価可能な被験者-サイクルごと)

IL-6 IL-10 IFN-γ IL-2 TNF-α

Cycle 1 (N=35) 2563 ± 5231 1302 ± 2563 467 ± 1824 36 ± 49 60 ± 122

Cycle 2 (N=22) 212 ± 477 351 ± 582 25 ± 28 < LOD < LOD

Cycle 3 (N=11) 21 ± 26 419 ± 730 < LOD < LOD < LOD

Cmax = peak cytokine concentrations.

Data are Mean ± SD.

< LOD: data below detection level of the assay for the respective cytokine

Source: CSR Table 10-3

2.5 薬物動態の結果

ブリナツモマブを 4 週間 cIV 投与したときのブリナツモマブの定常状態での血清中濃度(Css)

(用量ごと)及び CL を表 2.7.6.3-6 に、血清中ブリナツモマブ濃度の平均値(SD)の推移(1 サイ

クル目、用量コホートごと)を図 2.7.6.3-5 に示す。

PK 解析には 36 例から得られた PK 用検体を用いた。ブリナツモマブを 4 週間 cIV 投与したと

き、投与開始後 1 日以内にブリナツモマブの Cssに到達し、その後、ブリナツモマブの Cssは安定し

ていた。ブリナツモマブ 5、15 及び 30 µg/m2/day 投与時のブリナツモマブの Cssの平均値(SD)

は、それぞれ 167(66)、553(238)及び 1180(820)pg/mL であり、ほぼ用量比例的に上昇した。

CL の平均値(SD)は、1.34(0.61)L/m2/hr であった。

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 194

表 2.7.6.3-6 ブリナツモマブを 4 週間 cIV 投与したときのブリナツモマブの PK パラメータ(用量

ごと) Css (pg/mL) CL

Dose 5 µg/m2/day 15 µg/m2/day 30 µg/m2/day (L/m2/hr)

N 31 34 5 36

Mean 167 553 1180 1.34

SD 66 238 820 0.61

Min 60.8 90.0 458 0.747

Median 159 606 696 1.14

Max 293 1070 2330 3.85

%CV 39.3 43.0 69.3 45.9

cIV = continuous intravenous; CL = blinatumomab drug clearance after IV administration calculated by CL=R0 (infusion rate)/Css; Css = steady state serum concentration; max = maximum; min = minimum; %CV = percent coefficient of variation.

Source: CSR Table 10-2

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 195

Time Post Start of Infusion (Days)

0 8 15 22 29

Ser

um B

lina

tum

om

ab

Co

nce

ntr

atio

n (p

g/m

L)

100

1000

Cohort 1: 15 µg/m2/day (N=1-9)

0 8 15 22 29

Cohort 2b:5 µg/m2/day week 1 (N=6), 15 µg/m2/day week 2 (N=5-6), 30 µg/m2/day weeks 3 to 4 (N=3-5)

8.10 8 15 22 29

Cohort 2a & 3: 5 µg/m2/day week 1 (N=16-22), 15 µg/m2/day weeks 2 to 4 (N=4-18)

cIV = continuous intravenous.

Source: CSR Figure 10-1

図 2.7.6.3-5 ブリナツモマブを 4 週間 cIV 投与したときの 1 サイクル目における血清中ブリナツモマブ濃度の平均値(SD)の推移

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 196

2.6 安全性の結果

2.6.1 治験薬の曝露

本治験に組み入れられた 36 例すべての被験者(コホート 1 の 7 例、コホート 2a/3 の 23 例、コ

ホート 2b の 6 例)にブリナツモマブが 1 回以上投与され、これらの被験者を安全性解析対象集団に

含めた。コア試験中の投与期間(最小値~最大値)は、コホート 1 で 29~208 日、コホート 2a で

44~218 日、コホート 2b で 31~225 日及びコホート 3 で 23~251 日であった。絶対累積投与量の中

央値は全体で 711.5 μg/m2、15 μg/m2/day を投与された被験者(コホート 1)で 663.8 μg/m2、

5-15 μg/m2/day を投与された被験者(コホート 2a/3)で 765.9 μg/m2及び 5-15-30 μg/m2/day を投与し

た被験者(コホート 2b)で 600.7 μg/m2であった。

2.6.2 有害事象

2.6.2.1 有害事象の要約

有害事象は ICH MedDRA バージョン 13.1 を用いてコード化し、重症度は有害事象共通用語規準

(Common Terminology Criteria for Adverse Events:CTCAE)第 4.0 版に基づき判断した。

有害事象の要約を表 2.7.6.3-7 に示す。

すべての被験者(36 例)に TEAE が 1 件以上認められた。治験薬と関連のある TEAE の発現率は

100%(36 例中 36 例)であった。重篤な TEAE の発現率は 66.7%(36 例中 24 例)であり、このう

ち、治験薬と関連ありと判断された事象は 16 例(44.4%)に発現した。投与中断に至った TEAE の

発現率は 33.3%(36 例中 12 例)であった。投与中止に至った TEAE の発現率は 25.0%(36 例中

9 例)であり、このうち、治験薬と関連ありと判断された事象は 4 例(11.1%)に発現した。追跡調

査期間終了前に 61.1%(36 例中 22 例)の被験者が死亡し、16.7%(36 例中 6 例)の被験者が TEAE

により死亡した。治験薬と関連ありと判断された TEAE による死亡例は 1 例であった。

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 197

表 2.7.6.3-7 有害事象の要約(安全性解析対象集団-用量コホートごと)

Cohort 1

[15 µg/m²/day] (N=7)

Cohort 2a/3

[5-15 µg/m²/day] (N=23)

Cohort 2b

[5-15-30 µg/m²/day] (N=6)

Overall (N=36)

AE n

Pat. n (%) AE n

Pat. n (%) AEn

Pat. n (%) AEn

Pat. n (%)

Adverse event (AE) 265 7 (100.0%) 424 23 (100.0%) 145 6 (100.0%) 834 36 (100.0%) AE starting before first infusion 2 1 (14.3%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 2 1 (2.8%) Treatment emergent AE (TEAE) 260 7 (100.0%) 424 23 (100.0%) 145 6 (100.0%) 829 36 (100.0%) AE starting more than 30 days after last infusion

3 1 (14.3%) 0 0 (0.0%) 0 0 (0.0%) 3 1 (2.8%)

TEAE grade >= 3 49 7 (100.0%) 48 15 (65.2%) 16 5 (83.3%) 113 27 (75.0%) Related TEAE 152 7 (100.0%) 192 23 (100.0%) 81 6 (100.0%) 425 36 (100.0%) Related TEAE grade >= 3 30 7 (100.0%) 31 12 (52.2%) 13 4 (66.7%) 74 23 (63.9%) Serious AE 25 6 (85.7%) 32 13 (56.5%) 7 5 (83.3%) 64 24 (66.7%) Serious TEAE 24 6 (85.7%) 32 13 (56.5%) 7 5 (83.3%) 63 24 (66.7%) Serious TEAE grade >= 3 17 6 (85.7%) 22 12 (52.2%) 4 4 (66.7%) 43 22 (61.1%) Serious related TEAEs 13 4 (57.1%) 18 8 (34.8%) 5 4 (66.7%) 36 16 (44.4%) TEAE leading to interruption of study medication

5 3 (42.9%) 14 6 (26.1%) 4 3 (50.0%) 23 12 (33.3%)

TEAE leading to permanent discontinuation of study medication

7 4 (57.1%) 6 4 (17.4%) 1 1 (16.7%) 14 9 (25.0%)

AE leading to death 2 2 (28.6%) 5 4 (17.4%) 1 1 (16.7%) 8 7 (19.4%) TEAE leading to death 1 1 (14.3%) 5 4 (17.4%) 1 1 (16.7%) 7 6 (16.7%)

AE = adverse event; Pat.= patient/subject; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events, which were recorded in different records because of changes in severity, are combined to 1 AE.

Related AEs = AEs with certain, probable, possible or missing relationship

Source: CSR Table 11-1

Page 198: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 198

2.6.2.2 全有害事象

器官別大分類及び基本語別の TEAE を表 2.7.6.3-8 に示す。

すべての被験者(36 例)に TEAE が 1 件以上発現した。

Page 199: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 199

表 2.7.6.3-8 器官別大分類及び基本語別の TEAE(安全性解析対象集団-用量コホートごと)

System Organ Class Preferred Term

Cohort 1 [15 µg/m2/d]

(N=7) n (%)

Cohort 2a/3 [5-15 µg/m2/d]

(N=23) n (%)

Cohort 2b [5-15-30 µg/m2/d]

(N=6) n (%)

Overall (N=36) n (%)

Number of subjects reporting treatment-emergent adverse events 7 (100.0) 23 (100.0) 6 (100.0) 36 (100.0)

一般・全身障害および投与部位の状態 6 (85.7) 21 (91.3) 6 (100.0) 33 (91.7)

発熱 5 (71.4) 18 (78.3) 6 (100.0) 29 (80.6) 疲労 5 (71.4) 8 (34.8) 5 (83.3) 18 (50.0) 末梢性浮腫 6 (85.7) 5 (21.7) 3 (50.0) 14 (38.9)

悪寒 2 (28.6) 2 (8.7) 3 (50.0) 7 (19.4) 胸痛 2 (28.6) 3 (13.0) 0 (0.0) 5 (13.9) 粘膜の炎症 2 (28.6) 2 (8.7) 1 (16.7) 5 (13.9) カテーテル留置部位疼痛 0 (0.0) 3 (13.0) 0 (0.0) 3 (8.3) 全身健康状態低下 0 (0.0) 2 (8.7) 0 (0.0) 2 (5.6) 倦怠感 0 (0.0) 1 (4.3) 1 (16.7) 2 (5.6) 医薬品副作用 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

無力症 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) カテーテル留置部位血腫 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) カテーテル留置部位出血 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8) 胸部不快感 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 医療機器機能不良 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 不快感 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 顔面浮腫 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

歩行障害 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) インフルエンザ様疾患 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8) 注入部位浮腫 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 13.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 200: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 200

表 2.7.6.3-8 器官別大分類及び基本語別の TEAE(安全性解析対象集団-用量コホートごと)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Cohort 1 [15 µg/m2/d]

(N=7) n (%)

Cohort 2a/3 [5-15 µg/m2/d]

(N=23) n (%)

Cohort 2b [5-15-30 µg/m2/d]

(N=6) n (%)

Overall (N=36) n (%)

一般・全身障害および投与部位の状態(続き)

注入部位血栓 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 限局性浮腫 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 疼痛 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 口渇感減少 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

臨床検査 6 (85.7) 17 (73.9) 5 (83.3) 28 (77.8)

体重増加 3 (42.9) 7 (30.4) 3 (50.0) 13 (36.1) C-反応性蛋白増加 3 (42.9) 6 (26.1) 1 (16.7) 10 (27.8)

フィブリン D ダイマー増加 3 (42.9) 4 (17.4) 2 (33.3) 9 (25.0) 血中免疫グロブリン A 減少 2 (28.6) 4 (17.4) 2 (33.3) 8 (22.2) 体重減少 4 (57.1) 2 (8.7) 2 (33.3) 8 (22.2) 血中免疫グロブリン G 減少 2 (28.6) 3 (13.0) 2 (33.3) 7 (19.4) 血中免疫グロブリン M 減少 3 (42.9) 2 (8.7) 2 (33.3) 7 (19.4) γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 4 (57.1) 3 (13.0) 0 (0.0) 7 (19.4) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 2 (28.6) 2 (8.7) 1 (16.7) 5 (13.9)

血中フィブリノゲン増加 1 (14.3) 4 (17.4) 0 (0.0) 5 (13.9) 血中カリウム減少 2 (28.6) 3 (13.0) 0 (0.0) 5 (13.9) アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 2 (28.6) 1 (4.3) 1 (16.7) 4 (11.1) 尿 pH 低下 2 (28.6) 2 (8.7) 0 (0.0) 4 (11.1) 酸素飽和度低下 2 (28.6) 1 (4.3) 0 (0.0) 3 (8.3) 血中アミラーゼ増加 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6) 血中ビリルビン増加 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 13.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 201: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 201

表 2.7.6.3-8 器官別大分類及び基本語別の TEAE(安全性解析対象集団-用量コホートごと)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Cohort 1 [15 µg/m2/d]

(N=7) n (%)

Cohort 2a/3 [5-15 µg/m2/d]

(N=23) n (%)

Cohort 2b [5-15-30 µg/m2/d]

(N=6) n (%)

Overall (N=36) n (%)

臨床検査(続き)

血中乳酸脱水素酵素増加 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6) 免疫グロブリン減少 0 (0.0) 2 (8.7) 0 (0.0) 2 (5.6) プロトロンビン時間延長 0 (0.0) 1 (4.3) 1 (16.7) 2 (5.6) 網状赤血球数増加 0 (0.0) 2 (8.7) 0 (0.0) 2 (5.6) 血中アルブミン減少 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8)

血中アルカリホスファターゼ増加 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 血中カルシウム減少 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 血中フィブリノゲン減少 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 血中マグネシウム減少 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) CSF 白血球数陽性 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 心電図 QT 延長 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) ヘモグロビン減少 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

心拍数増加 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) INR 増加 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) リパーゼ増加 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) ロンベルグ徴候陽性 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 肺活量異常 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 白血球数減少 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

神経系障害 5 (71.4) 16 (69.6) 6 (100.0) 27 (75.0)

頭痛 2 (28.6) 11 (47.8) 4 (66.7) 17 (47.2) 振戦 2 (28.6) 8 (34.8) 3 (50.0) 13 (36.1)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 13.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 202: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 202

表 2.7.6.3-8 器官別大分類及び基本語別の TEAE(安全性解析対象集団-用量コホートごと)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Cohort 1 [15 µg/m2/d]

(N=7) n (%)

Cohort 2a/3 [5-15 µg/m2/d]

(N=23) n (%)

Cohort 2b [5-15-30 µg/m2/d]

(N=6) n (%)

Overall (N=36) n (%)

神経系障害(続き)

浮動性めまい 1 (14.3) 4 (17.4) 0 (0.0) 5 (13.9) 失語症 2 (28.6) 2 (8.7) 0 (0.0) 4 (11.1) 錯感覚 1 (14.3) 3 (13.0) 0 (0.0) 4 (11.1) 脳症 1 (14.3) 1 (4.3) 1 (16.7) 3 (8.3) 記憶障害 0 (0.0) 2 (8.7) 1 (16.7) 3 (8.3)

失行症 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6) 痙攣 0 (0.0) 1 (4.3) 1 (16.7) 2 (5.6) 平衡障害 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8) 脳神経障害 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 書字障害 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) てんかん 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 顔面不全麻痺 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

蟻走感 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8) ホルネル症候群 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 感覚鈍麻 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 企図振戦 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 神経毒性 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8) 起立不耐性 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 髄液細胞増加症 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

多発ニューロパチー 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 会話障害 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 13.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 203: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 203

表 2.7.6.3-8 器官別大分類及び基本語別の TEAE(安全性解析対象集団-用量コホートごと)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Cohort 1 [15 µg/m2/d]

(N=7) n (%)

Cohort 2a/3 [5-15 µg/m2/d]

(N=23) n (%)

Cohort 2b [5-15-30 µg/m2/d]

(N=6) n (%)

Overall (N=36) n (%)

感染症および寄生虫症 6 (85.7) 15 (65.2) 5 (83.3) 26 (72.2)

鼻咽頭炎 1 (14.3) 4 (17.4) 1 (16.7) 6 (16.7) カテーテル留置部位感染 3 (42.9) 2 (8.7) 0 (0.0) 5 (13.9) 副鼻腔炎 2 (28.6) 1 (4.3) 1 (16.7) 4 (11.1) カンジダ症 2 (28.6) 1 (4.3) 0 (0.0) 3 (8.3) 感染 1 (14.3) 1 (4.3) 1 (16.7) 3 (8.3)

口腔ヘルペス 0 (0.0) 3 (13.0) 0 (0.0) 3 (8.3) 尿路感染 1 (14.3) 1 (4.3) 1 (16.7) 3 (8.3) 膀胱炎 0 (0.0) 2 (8.7) 0 (0.0) 2 (5.6) 爪囲炎 0 (0.0) 2 (8.7) 0 (0.0) 2 (5.6) 咽頭炎 1 (14.3) 0 (0.0) 1 (16.7) 2 (5.6) 肺炎 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6) 真菌性肺炎 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6)

鼻炎 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6) ブドウ球菌感染 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6) アデノウイルス感染 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8) カンジダ性敗血症 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8) 中枢神経系感染 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) サイトメガロウイルス性脈絡網膜炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8) サイトメガロウイルス感染 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

エンテロバクター感染 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 熱性感染症 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 皮膚真菌感染 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 13.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 204: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 204

表 2.7.6.3-8 器官別大分類及び基本語別の TEAE(安全性解析対象集団-用量コホートごと)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Cohort 1 [15 µg/m2/d]

(N=7) n (%)

Cohort 2a/3 [5-15 µg/m2/d]

(N=23) n (%)

Cohort 2b [5-15-30 µg/m2/d]

(N=6) n (%)

Overall (N=36) n (%)

感染症および寄生虫症(続き)

JC ウイルス感染 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 口腔カンジダ症 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 口腔真菌感染 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 中耳炎 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 肺敗血症 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

RS ウイルス感染 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8) 敗血症 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 軟部組織感染 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 扁桃炎 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

胃腸障害 4 (57.1) 17 (73.9) 4 (66.7) 25 (69.4)

下痢 3 (42.9) 6 (26.1) 3 (50.0) 12 (33.3) 悪心 1 (14.3) 6 (26.1) 2 (33.3) 9 (25.0) 便秘 1 (14.3) 4 (17.4) 2 (33.3) 7 (19.4) 嘔吐 1 (14.3) 3 (13.0) 2 (33.3) 6 (16.7)

口内乾燥 2 (28.6) 0 (0.0) 2 (33.3) 4 (11.1) 腹痛 1 (14.3) 0 (0.0) 2 (33.3) 3 (8.3) 上腹部痛 1 (14.3) 2 (8.7) 0 (0.0) 3 (8.3) 腹部膨満 1 (14.3) 0 (0.0) 1 (16.7) 2 (5.6) 消化不良 0 (0.0) 1 (4.3) 1 (16.7) 2 (5.6) 嚥下障害 0 (0.0) 2 (8.7) 0 (0.0) 2 (5.6) 便失禁 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 13.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 205: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 205

表 2.7.6.3-8 器官別大分類及び基本語別の TEAE(安全性解析対象集団-用量コホートごと)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Cohort 1 [15 µg/m2/d]

(N=7) n (%)

Cohort 2a/3 [5-15 µg/m2/d]

(N=23) n (%)

Cohort 2b [5-15-30 µg/m2/d]

(N=6) n (%)

Overall (N=36) n (%)

胃腸障害(続き)

胃食道逆流性疾患 0 (0.0) 1 (4.3) 1 (16.7) 2 (5.6) 口内炎 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6) アフタ性口内炎 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 胃炎 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 歯肉出血 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8)

歯肉痛 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 血便排泄 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 痔出血 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 口の感覚鈍麻 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 口腔内出血 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 口腔内痛 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 肛門周囲痛 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

直腸炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8)

皮膚および皮下組織障害 5 (71.4) 14 (60.9) 3 (50.0) 22 (61.1)

発疹 1 (14.3) 6 (26.1) 1 (16.7) 8 (22.2) 皮膚乾燥 1 (14.3) 2 (8.7) 1 (16.7) 4 (11.1) 紅斑 2 (28.6) 1 (4.3) 1 (16.7) 4 (11.1) 多汗症 0 (0.0) 3 (13.0) 0 (0.0) 3 (8.3) 点状出血 1 (14.3) 1 (4.3) 1 (16.7) 3 (8.3) そう痒症 1 (14.3) 2 (8.7) 0 (0.0) 3 (8.3) 全身性皮疹 2 (28.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.6)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 13.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 206: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 206

表 2.7.6.3-8 器官別大分類及び基本語別の TEAE(安全性解析対象集団-用量コホートごと)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Cohort 1 [15 µg/m2/d]

(N=7) n (%)

Cohort 2a/3 [5-15 µg/m2/d]

(N=23) n (%)

Cohort 2b [5-15-30 µg/m2/d]

(N=6) n (%)

Overall (N=36) n (%)

皮膚および皮下組織障害(続き)

ざ瘡 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 血性水疱 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 冷汗 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8) 皮膚症 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 男性型多毛症 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8)

顔面感覚鈍麻 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 寝汗 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 乾癬 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 丘疹性皮疹 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 皮膚びらん 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 5 (71.4) 13 (56.5) 3 (50.0) 21 (58.3)

鼻出血 2 (28.6) 6 (26.1) 1 (16.7) 9 (25.0) 咳嗽 1 (14.3) 4 (17.4) 2 (33.3) 7 (19.4) 呼吸困難 1 (14.3) 2 (8.7) 0 (0.0) 3 (8.3)

呼吸不全 2 (28.6) 1 (4.3) 0 (0.0) 3 (8.3) 咽喉乾燥 0 (0.0) 1 (4.3) 1 (16.7) 2 (5.6) 口腔咽頭痛 0 (0.0) 2 (8.7) 0 (0.0) 2 (5.6) 喀血 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8) しゃっくり 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 過換気 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 縦隔出血 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 13.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 207: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 207

表 2.7.6.3-8 器官別大分類及び基本語別の TEAE(安全性解析対象集団-用量コホートごと)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Cohort 1 [15 µg/m2/d]

(N=7) n (%)

Cohort 2a/3 [5-15 µg/m2/d]

(N=23) n (%)

Cohort 2b [5-15-30 µg/m2/d]

(N=6) n (%)

Overall (N=36) n (%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害(続き)

閉塞性気道障害 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 胸水 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 胸膜痛 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 湿性咳嗽 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) アレルギー性鼻炎 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8)

咽喉刺激感 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

筋骨格系および結合組織障害 4 (57.1) 14 (60.9) 2 (33.3) 20 (55.6)

背部痛 2 (28.6) 3 (13.0) 1 (16.7) 6 (16.7) 四肢痛 0 (0.0) 5 (21.7) 0 (0.0) 5 (13.9) 骨痛 0 (0.0) 4 (17.4) 0 (0.0) 4 (11.1) 筋痙縮 0 (0.0) 2 (8.7) 2 (33.3) 4 (11.1) 関節痛 2 (28.6) 1 (4.3) 0 (0.0) 3 (8.3) 筋骨格痛 0 (0.0) 3 (13.0) 0 (0.0) 3 (8.3) 椎間板突出 0 (0.0) 2 (8.7) 0 (0.0) 2 (5.6)

ミオパチー 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6) 頚部痛 2 (28.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.6) 結合組織障害 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 鼡径部痛 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 筋力低下 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 筋骨格系胸痛 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 13.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 208: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 208

表 2.7.6.3-8 器官別大分類及び基本語別の TEAE(安全性解析対象集団-用量コホートごと)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Cohort 1 [15 µg/m2/d]

(N=7) n (%)

Cohort 2a/3 [5-15 µg/m2/d]

(N=23) n (%)

Cohort 2b [5-15-30 µg/m2/d]

(N=6) n (%)

Overall (N=36) n (%)

血液およびリンパ系障害 7 (100.0) 8 (34.8) 3 (50.0) 18 (50.0)

白血球減少症 4 (57.1) 1 (4.3) 2 (33.3) 7 (19.4) 血小板減少症 3 (42.9) 3 (13.0) 1 (16.7) 7 (19.4) リンパ球減少症 3 (42.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (8.3) 貧血 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6) 播種性血管内凝固 2 (28.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.6)

発熱性好中球減少症 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6) 白血球増加症 2 (28.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.6) 凝血異常 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 凝固低下状態 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) リンパ節炎 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 単球増加症 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 好中球減少症 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

汎血球減少症 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 脾腫 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8)

眼障害 4 (57.1) 8 (34.8) 2 (33.3) 14 (38.9)

結膜炎 2 (28.6) 2 (8.7) 0 (0.0) 4 (11.1) 眼乾燥 0 (0.0) 2 (8.7) 1 (16.7) 3 (8.3) 眼瞼浮腫 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6) 視力低下 0 (0.0) 1 (4.3) 1 (16.7) 2 (5.6) 結膜出血 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 眼の障害 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 13.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 209: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 209

表 2.7.6.3-8 器官別大分類及び基本語別の TEAE(安全性解析対象集団-用量コホートごと)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Cohort 1 [15 µg/m2/d]

(N=7) n (%)

Cohort 2a/3 [5-15 µg/m2/d]

(N=23) n (%)

Cohort 2b [5-15-30 µg/m2/d]

(N=6) n (%)

Overall (N=36) n (%)

眼障害(続き)

眼痛 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 眼部腫脹 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 角膜炎 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 乾性角結膜炎 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 流涙増加 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8)

眼窩周囲浮腫 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 霧視 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 視力障害 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

血管障害 6 (85.7) 6 (26.1) 2 (33.3) 14 (38.9)

高血圧 2 (28.6) 5 (21.7) 1 (16.7) 8 (22.2) 循環虚脱 2 (28.6) 1 (4.3) 1 (16.7) 4 (11.1) 低血圧 3 (42.9) 0 (0.0) 1 (16.7) 4 (11.1) 潮紅 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 血腫 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8)

心臓障害 3 (42.9) 6 (26.1) 2 (33.3) 11 (30.6) 頻脈 2 (28.6) 5 (21.7) 2 (33.3) 9 (25.0) 大動脈弁閉鎖不全症 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

不整脈 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 徐脈 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8) 洞性頻脈 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 13.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 210: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 210

表 2.7.6.3-8 器官別大分類及び基本語別の TEAE(安全性解析対象集団-用量コホートごと)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Cohort 1 [15 µg/m2/d]

(N=7) n (%)

Cohort 2a/3 [5-15 µg/m2/d]

(N=23) n (%)

Cohort 2b [5-15-30 µg/m2/d]

(N=6) n (%)

Overall (N=36) n (%)

代謝および栄養障害 5 (71.4) 6 (26.1) 0 (0.0) 11 (30.6)

低カリウム血症 2 (28.6) 3 (13.0) 0 (0.0) 5 (13.9) 高血糖 4 (57.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (11.1) 食欲減退 0 (0.0) 2 (8.7) 0 (0.0) 2 (5.6) 腫瘍崩壊症候群 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6) 脱水 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

低カルシウム血症 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

精神障害 3 (42.9) 4 (17.4) 2 (33.3) 9 (25.0)

睡眠障害 0 (0.0) 2 (8.7) 2 (33.3) 4 (11.1) 不眠症 1 (14.3) 2 (8.7) 0 (0.0) 3 (8.3) 不安 1 (14.3) 0 (0.0) 1 (16.7) 2 (5.6) 失見当識 2 (28.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.6) 錯乱状態 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) うつ病 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 恐怖 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8)

身体疾患による精神障害 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 精神病性障害 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

腎および尿路障害 4 (57.1) 4 (17.4) 1 (16.7) 9 (25.0)

失禁 1 (14.3) 0 (0.0) 1 (16.7) 2 (5.6) 尿路痛 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 13.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 211: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 211

表 2.7.6.3-8 器官別大分類及び基本語別の TEAE(安全性解析対象集団-用量コホートごと)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Cohort 1 [15 µg/m2/d]

(N=7) n (%)

Cohort 2a/3 [5-15 µg/m2/d]

(N=23) n (%)

Cohort 2b [5-15-30 µg/m2/d]

(N=6) n (%)

Overall (N=36) n (%)

腎および尿路障害(続き)

血尿 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 夜間頻尿 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 蛋白尿 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 腎不全 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 急性腎不全 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8)

尿失禁 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

傷害、中毒および処置合併症 2 (28.6) 5 (21.7) 1 (16.7) 8 (22.2)

アレルギー性輸血反応 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8) 転倒 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 処置による頭痛 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 皮膚裂傷 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 脊柱損傷 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 硬膜下出血 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 外傷性骨折 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

血管処置合併症 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8)

免疫系障害 2 (28.6) 2 (8.7) 1 (16.7) 5 (13.9) サイトカイン放出症候群 1 (14.3) 1 (4.3) 1 (16.7) 3 (8.3)

急性肝移植片対宿主病 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 急性皮膚移植片対宿主病 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 移植片対宿主病 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 13.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 212: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 212

表 2.7.6.3-8 器官別大分類及び基本語別の TEAE(安全性解析対象集団-用量コホートごと)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Cohort 1 [15 µg/m2/d]

(N=7) n (%)

Cohort 2a/3 [5-15 µg/m2/d]

(N=23) n (%)

Cohort 2b [5-15-30 µg/m2/d]

(N=6) n (%)

Overall (N=36) n (%)

耳および迷路障害 0 (0.0) 2 (8.7) 2 (33.3) 4 (11.1)

回転性めまい 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (33.3) 2 (5.6) 耳不快感 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 耳痛 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

肝胆道系障害 1 (14.3) 0 (0.0) 1 (16.7) 2 (5.6)

肝不全 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 肝毒性 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8)

良性、悪性および詳細不明の新生物(嚢胞およびポリープを含む) 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6)

急性リンパ性白血病 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 急性骨髄性白血病 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

内分泌障害 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

クッシング様 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

生殖系および乳房障害 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 乳房腫瘤 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 外陰腟乾燥 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 13.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 213: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 213

2.6.2.3 比較的よく見られる有害事象

全体で、最も発現率が高かった TEAE の器官別大分類は一般・全身障害および投与部位の状態

(91.7%;36 例中 33 例)であった。最も発現率が高かった TEAE は発熱(80.6%;36 例中 29 例)で

あり、次いで疲労(50.0%;36 例中 18 例)であった。発現率が 10%超のグレード 3 以上の TEAE は

白血球減少症(13.9%;36 例中 5 例)及び血小板減少症(11.1%;36 例中 4 例)であった。

2.6.2.4 治験中に発現した治験薬と関連のある有害事象

器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE を表 2.7.6.3-9 に示す。

治験薬と関連のある TEAE の発現率は 100%(36 例中 36 例)であった。最も発現率が高かった治

験薬と関連のある TEAE は発熱(75.0%;36 例中 27 例)であった。発現率が 10%超のグレード 3 以

上の治験薬と関連のある TEAE は白血球減少症(13.9%;36 例中 5 例)であった。

Page 214: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 214

表 2.7.6.3-9 器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(安全性解析対象集団-用量コホートごと)

System Organ Class Preferred Term

Cohort 1 [15 µg/m2/d]

(N=7) n (%)

Cohort 2a/3 [5-15 µg/m2/d]

(N=23) n (%)

Cohort 2b [5-15-30 µg/m2/d]

(N=6) n (%)

Overall (N=36) n (%)

Number of subjects reporting treatment-emergent adverse events 7 (100.0) 23 (100.0) 6 (100.0) 36 (100.0)

一般・全身障害および投与部位の状態 5 (71.4) 18 (78.3) 6 (100.0) 29 (80.6)

発熱 5 (71.4) 16 (69.6) 6 (100.0) 27 (75.0) 疲労 4 (57.1) 6 (26.1) 5 (83.3) 15 (41.7) 悪寒 2 (28.6) 2 (8.7) 3 (50.0) 7 (19.4)

末梢性浮腫 3 (42.9) 1 (4.3) 2 (33.3) 6 (16.7) 無力症 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 顔面浮腫 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) インフルエンザ様疾患 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8) 限局性浮腫 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 疼痛 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

臨床検査 6 (85.7) 15 (65.2) 5 (83.3) 26 (72.2)

体重増加 3 (42.9) 5 (21.7) 3 (50.0) 11 (30.6) C-反応性蛋白増加 3 (42.9) 6 (26.1) 1 (16.7) 10 (27.8)

フィブリン D ダイマー増加 3 (42.9) 4 (17.4) 2 (33.3) 9 (25.0) 血中免疫グロブリン A 減少 2 (28.6) 4 (17.4) 2 (33.3) 8 (22.2) 血中免疫グロブリン G 減少 2 (28.6) 3 (13.0) 2 (33.3) 7 (19.4) 血中免疫グロブリン M 減少 3 (42.9) 2 (8.7) 2 (33.3) 7 (19.4) γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 4 (57.1) 3 (13.0) 0 (0.0) 7 (19.4) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 2 (28.6) 2 (8.7) 1 (16.7) 5 (13.9) 血中フィブリノゲン増加 1 (14.3) 4 (17.4) 0 (0.0) 5 (13.9)

体重減少 3 (42.9) 0 (0.0) 2 (33.3) 5 (13.9)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 13.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 215

表 2.7.6.3-9 器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(安全性解析対象集団-用量コホートごと)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Cohort 1 [15 µg/m2/d]

(N=7) n (%)

Cohort 2a/3 [5-15 µg/m2/d]

(N=23) n (%)

Cohort 2b [5-15-30 µg/m2/d]

(N=6) n (%)

Overall (N=36) n (%)

臨床検査(続き)

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 2 (28.6) 1 (4.3) 1 (16.7) 4 (11.1) 血中カリウム減少 2 (28.6) 1 (4.3) 0 (0.0) 3 (8.3) 血中アミラーゼ増加 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6) 血中ビリルビン増加 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6) 免疫グロブリン減少 0 (0.0) 2 (8.7) 0 (0.0) 2 (5.6)

酸素飽和度低下 2 (28.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.6) 網状赤血球数増加 0 (0.0) 2 (8.7) 0 (0.0) 2 (5.6) 血中アルブミン減少 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 血中アルカリホスファターゼ増加 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 血中カルシウム減少 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 血中フィブリノゲン減少 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 血中乳酸脱水素酵素増加 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8)

血中マグネシウム減少 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) ヘモグロビン減少 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 心拍数増加 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) INR 増加 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) リパーゼ増加 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) プロトロンビン時間延長 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 肺活量異常 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8)

白血球数減少 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 尿 pH 低下 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 13.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 216: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 216

表 2.7.6.3-9 器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(安全性解析対象集団-用量コホートごと)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Cohort 1 [15 µg/m2/d]

(N=7) n (%)

Cohort 2a/3 [5-15 µg/m2/d]

(N=23) n (%)

Cohort 2b [5-15-30 µg/m2/d]

(N=6) n (%)

Overall (N=36) n (%)

神経系障害 5 (71.4) 13 (56.5) 6 (100.0) 24 (66.7)

頭痛 2 (28.6) 9 (39.1) 4 (66.7) 15 (41.7) 振戦 2 (28.6) 7 (30.4) 3 (50.0) 12 (33.3) 失語症 2 (28.6) 2 (8.7) 0 (0.0) 4 (11.1) 浮動性めまい 1 (14.3) 2 (8.7) 0 (0.0) 3 (8.3) 脳症 1 (14.3) 1 (4.3) 1 (16.7) 3 (8.3)

錯感覚 1 (14.3) 2 (8.7) 0 (0.0) 3 (8.3) 失行症 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6) 痙攣 0 (0.0) 1 (4.3) 1 (16.7) 2 (5.6) 記憶障害 0 (0.0) 1 (4.3) 1 (16.7) 2 (5.6) 平衡障害 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8) 脳神経障害 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 書字障害 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

てんかん 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 顔面不全麻痺 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) ホルネル症候群 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 感覚鈍麻 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 企図振戦 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 神経毒性 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8) 髄液細胞増加症 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

多発ニューロパチー 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8)

Page 3 of 7

TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 13.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 217: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 217

表 2.7.6.3-9 器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(安全性解析対象集団-用量コホートごと)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Cohort 1 [15 µg/m2/d]

(N=7) n (%)

Cohort 2a/3 [5-15 µg/m2/d]

(N=23) n (%)

Cohort 2b [5-15-30 µg/m2/d]

(N=6) n (%)

Overall (N=36) n (%)

血液およびリンパ系障害 7 (100.0) 6 (26.1) 3 (50.0) 16 (44.4)

白血球減少症 4 (57.1) 1 (4.3) 2 (33.3) 7 (19.4) 血小板減少症 2 (28.6) 3 (13.0) 1 (16.7) 6 (16.7) リンパ球減少症 3 (42.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (8.3) 貧血 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6) 播種性血管内凝固 2 (28.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.6)

凝血異常 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 白血球増加症 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 単球増加症 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 好中球減少症 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 汎血球減少症 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

胃腸障害 4 (57.1) 6 (26.1) 3 (50.0) 13 (36.1)

口内乾燥 2 (28.6) 0 (0.0) 2 (33.3) 4 (11.1) 悪心 1 (14.3) 3 (13.0) 0 (0.0) 4 (11.1) 嘔吐 1 (14.3) 2 (8.7) 1 (16.7) 4 (11.1)

腹痛 1 (14.3) 0 (0.0) 1 (16.7) 2 (5.6) 下痢 0 (0.0) 2 (8.7) 0 (0.0) 2 (5.6) 腹部膨満 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 上腹部痛 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) アフタ性口内炎 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 便秘 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 便失禁 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 13.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 218: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 218

表 2.7.6.3-9 器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(安全性解析対象集団-用量コホートごと)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Cohort 1 [15 µg/m2/d]

(N=7) n (%)

Cohort 2a/3 [5-15 µg/m2/d]

(N=23) n (%)

Cohort 2b [5-15-30 µg/m2/d]

(N=6) n (%)

Overall (N=36) n (%)

皮膚および皮下組織障害 4 (57.1) 6 (26.1) 2 (33.3) 12 (33.3)

紅斑 2 (28.6) 1 (4.3) 1 (16.7) 4 (11.1) 発疹 1 (14.3) 2 (8.7) 0 (0.0) 3 (8.3) 皮膚乾燥 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6) そう痒症 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6) 全身性皮疹 2 (28.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.6)

血性水疱 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 冷汗 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8)

感染症および寄生虫症 5 (71.4) 4 (17.4) 0 (0.0) 9 (25.0)

カンジダ症 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 中枢神経系感染 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 熱性感染症 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 感染 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) JC ウイルス感染 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 口腔真菌感染 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

口腔ヘルペス 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 真菌性肺炎 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 副鼻腔炎 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) ブドウ球菌感染 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 尿路感染 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

Page 5 of 7

TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 13.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 219: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 219

表 2.7.6.3-9 器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(安全性解析対象集団-用量コホートごと)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Cohort 1 [15 µg/m2/d]

(N=7) n (%)

Cohort 2a/3 [5-15 µg/m2/d]

(N=23) n (%)

Cohort 2b [5-15-30 µg/m2/d]

(N=6) n (%)

Overall (N=36) n (%)

血管障害 5 (71.4) 2 (8.7) 2 (33.3) 9 (25.0)

高血圧 1 (14.3) 2 (8.7) 1 (16.7) 4 (11.1) 低血圧 2 (28.6) 0 (0.0) 1 (16.7) 3 (8.3) 循環虚脱 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 潮紅 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8)

眼障害 3 (42.9) 3 (13.0) 0 (0.0) 6 (16.7)

結膜炎 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6) 眼瞼浮腫 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8)

眼窩周囲浮腫 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 霧視 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 視力障害 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

代謝および栄養障害 1 (14.3) 4 (17.4) 0 (0.0) 5 (13.9)

低カリウム血症 0 (0.0) 2 (8.7) 0 (0.0) 2 (5.6) 腫瘍崩壊症候群 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6) 脱水 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 低カルシウム血症 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

筋骨格系および結合組織障害 2 (28.6) 3 (13.0) 0 (0.0) 5 (13.9)

関節痛 2 (28.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.6) 背部痛 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6) 骨痛 0 (0.0) 2 (8.7) 0 (0.0) 2 (5.6)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 13.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 220: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 220

表 2.7.6.3-9 器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(安全性解析対象集団-用量コホートごと)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Cohort 1 [15 µg/m2/d]

(N=7) n (%)

Cohort 2a/3 [5-15 µg/m2/d]

(N=23) n (%)

Cohort 2b [5-15-30 µg/m2/d]

(N=6) n (%)

Overall (N=36) n (%)

心臓障害 1 (14.3) 3 (13.0) 0 (0.0) 4 (11.1)

頻脈 1 (14.3) 3 (13.0) 0 (0.0) 4 (11.1) 洞性頻脈 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8)

精神障害 2 (28.6) 1 (4.3) 1 (16.7) 4 (11.1)

失見当識 2 (28.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.6) 不安 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8) 身体疾患による精神障害 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8) 精神病性障害 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8)

免疫系障害 1 (14.3) 1 (4.3) 1 (16.7) 3 (8.3)

サイトカイン放出症候群 1 (14.3) 1 (4.3) 1 (16.7) 3 (8.3)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 (14.3) 1 (4.3) 0 (0.0) 2 (5.6) 鼻出血 0 (0.0) 1 (4.3) 0 (0.0) 1 (2.8) 胸水 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8)

耳および迷路障害 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8)

回転性めまい 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8)

肝胆道系障害 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8) 肝毒性 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (2.8)

腎および尿路障害 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8)

蛋白尿 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.8)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 13.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 221: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 221

2.6.2.5 死亡

全体で、追跡調査期間終了前に 61.1%(36 例中 22 例)の被験者が死亡し、16.7%(36 例中 6 例)

の被験者が TEAE により死亡した。これらの TEAE の器官別大分類は、いずれも感染症および寄生

虫症であった。致死的な TEAE の内訳は、感染(1 例、コホート 1)、肺炎、真菌性肺炎、肺敗血

症、中枢神経系感染及び敗血症(各 1 例、コホート 2a/3)及びカンジダ性敗血症(1 例、コホート

2b)であった。これらの事象のうち、中枢神経系感染(1 例)は治験薬と関連ありと判断された。

2.6.2.6 その他の重篤な有害事象

全体で、重篤な TEAE の発現率は 66.7%(36 例中 24 例)であった。発現率が 20%以上であった

重篤な TEAE の器官別大分類は、感染症および寄生虫症(33.3%;36 例中 12 例)及び神経系障害

(22.2%;36 例中 8 例)であった。2 例以上に発現した重篤な TEAE は、カテーテル留置部位感染

(11.1%;36 例中 4 例)、サイトカイン放出症候群(cytokine release syndrome:CRS)、脳症、振戦

及び発熱(各 8.3%;36 例中 3 例)、肺炎、副鼻腔炎、痙攣、悪心及び C-反応性蛋白増加(各

5.6%;36 例中 2 例)であった。グレード 3 の重篤な TEAE は 17 例に発現した。グレード 4 の重篤

な TEAE は 4 例に発現し、内訳は、CRS 及び腫瘍崩壊症候群(tumor lysis syndrome:TLS)が 1 例、

CRS が 1 例、白血球減少症が 1 例及び汎血球減少症が 1 例であった。

治験薬と関連のある重篤な TEAE の発現率は 44.4%(36 例中 16 例)であった。発現率が 20%以

上であった治験薬と関連のある重篤な TEAE の器官別大分類は、神経系障害(22.2%;36 例中

8 例)であった。2 例以上に発現した治験薬と関連のある重篤な TEAE は、CRS、脳症及び振戦(各

8.3%;36 例中 3 例)、C-反応性蛋白増加、痙攣及び発熱(各 5.6%;36 例中 2 例)であった。グレ

ード 3 以上の治験薬と関連のある重篤な TEAE で、発現例数が 2 例(5.6%)超であった事象は脳症

のみであり、本事象は 3 例(各用量コホートで 1 例)で認められた。治験薬と関連のある重篤な

TEAE の大半は、治験薬投与期間中又は治験薬投与終了後に消失した。2 例に発現した治験薬と関連

のある重篤な TEAE は、コア試験中において継続中又は未消失であった。内訳は、C-反応性蛋白増

加が 1 例で継続中、及び中枢神経系感染が死亡した 1 例に認められた。基本語別の治験薬と関連の

ある重篤な TEAE(全体で 2 例以上発現)を表 2.7.6.3-10 に示す。

Page 222: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 222

表 2.7.6.3-10 全体で 2 例以上に発現した治験薬と関連のある重篤な TEAE(安全性解析対象集団-用量コホートごと)

Cohort 1 [15 µg/m²/day]

(N=7)

Cohort 2a/3 [5-15 µg/m²/day]

(N=23)

Cohort 2b [5-15-30 µg/m²/day]

(N=6) Overall (N=36)

MedDRA Preferred Term AE n Pat. n Pat. % AE n Pat. n Pat. % AE n Pat. n Pat. % AE n Pat. n Pat. % 計 13 4 (57.1%) 18 8 (34.8%) 5 4 (66.7%) 36 16 (44.4%) サイトカイン放出症候

群 1 1 (14.3%) 2 1 (4.3%) 1 1 (16.7%) 4 3 (8.3%)

脳症 3 1 (14.3%) 2 1 (4.3%) 1 1 (16.7%) 6 3 (8.3%) 振戦 0 0 (0.0%) 2 2 (8.7%) 1 1 (16.7%) 3 3 (8.3%)

C-反応性蛋白増加 1 1 (14.3%) 1 1 (4.3%) 0 0 (0.0%) 2 2 (5.6%) 痙攣 0 0 (0.0%) 1 1 (4.3%) 1 1 (16.7%) 2 2 (5.6%) 発熱 1 1 (14.3%) 0 0 (0.0%) 1 1 (16.7%) 2 2 (5.6%)

AE = adverse event; Pat. = patient/subject; TEAE = treatment-emergent adverse event.

Source: CSR Table 11-9

Page 223: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 223

2.6.2.7 投与中断に至った有害事象

全体で、投与中断に至った TEAE の発現率は 33.3%(36 例中 12 例)であった。2 例以上に発現し

た投与中断に至った TEAE は、脳症(8.3%;36 例中 3 例)、カテーテル留置部位感染、痙攣及び発

熱(各 5.6%;36 例中 2 例)であった。

2.6.2.8 投与中止に至った有害事象

全体で、投与中止に至った TEAE の発現率は 25.0%(36 例中 9 例)であった。投与中止に至った

治験薬と関連のある TEAE の発現率は 11.1%(36 例中 4 例)であった。2 例以上に発現した投与中

止に至った TEAE は脳症(5.6%;36 例中 2 例)のみであり、いずれも治験薬と関連ありと判断され

た。コホート 1 の 1 例で、ブリナツモマブ 5 μg/m2/day をサイクル 2 で投与中及びその後に

15 μg/m2/day を再投与サイクル 1 で投与中にグレード 3 の脳症が発現した。また、コホート 2a/3 の

1 例で、ブリナツモマブ 5 μg/m2/day をサイクル 2 で投与中にグレード 1 の失語症及び振戦並びにグ

レード 3 の脳症が発現した。

2.6.2.9 注目すべき有害事象

ブリナツモマブ臨床開発プログラムにおける重要な特定されたリスクは、CNS 事象(すなわち、

神経系及び精神医学に関連する事象)、CRS、TLS、肝酵素上昇及び投薬過誤(過量投与)であっ

た。重要な潜在的リスクは、感染症及び凝固異常であった。本治験中に投薬過誤(過量投与)は認

められなかった。以下、試験治療下で認められた重要な特定されたリスク及び重要な潜在的リスク

について要約する。また、その他の注目すべき有害事象として血液学的事象、QT 間隔/補正 QT

(corrected QT:QTc)間隔延長及び催不整脈作用の潜在的可能性についても要約する。

2.6.2.9.1 中枢神経系(CNS)事象

全体で、CNS 事象(器官別大分類の神経系障害及び精神障害の TEAE で、頭痛及び不眠症/睡眠

障害を除く)の発現率は 58.3%(36 例中 21 例)であった。最も発現率が高かった CNS 事象は振戦

(36.1%;36 例中 13 例)であった。グレード 3 以上の治験薬と関連のある CNS 事象で 2 例以上に発

現した事象は、振戦及び脳症(各 8.3%;36 例中 3 例)であった。

2.6.2.9.2 サイトカイン放出症候群(CRS)

全体で、CRS の発現率は 8.3%(36 例中 3 例)であった。いずれの事象も治験薬と関連ありと判

断された。治験期間中に発現したこれらの事象のうち、2 例の事象はグレード 3 以上であった。

2.6.2.9.3 腫瘍崩壊症候群(TLS)

全体で、TLS の発現率は 5.6%(36 例中 2 例)であった。いずれの事象もグレード 3 以上であっ

た。

Page 224: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 224

2.6.2.9.4 肝酵素上昇

肝胆道系障害関連の事象であるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加及びアラニン・ア

ミノトランスフェラーゼ増加が、それぞれ 13.9%(36 例中 5 例)及び 11.1%(36 例中 4 例)の被験

者に発現した。いずれの事象も治験薬と関連ありと判断された。グレード 3 以上のアスパラギン酸

アミノトランスフェラーゼ増加及びアラニン・アミノトランスフェラーゼ増加の発現率は、それぞ

れ 2.8%(36 例中 1 例)であった。

2.6.2.9.5 感染症

全体で、感染症関連の事象の発現率は 72.2%(36 例中 26 例)であった。最も発現率が高かった感

染症関連の事象は副鼻腔炎(16.7%;36 例中 6 例)であった。2 例以上に発現したグレード 3 以上の

事象は、カテーテル留置部位感染、感染及び副鼻腔炎(各 5.6%;36 例中 2 例)であった。本治験で

認められた致死的な TEAE(16.7%;36 例中 6 例)の器官別大分類は、いずれも感染症および寄生虫

症であった。

2.6.2.9.6 凝固異常

全体で、凝固異常関連の事象の発現率は 30.6%(36 例中 11 例)であった。最も発現率が高かった

凝固異常関連の事象はフィブリン D ダイマー増加(25.0%;36 例中 9 例)で、次いで血中フィブリ

ノゲン増加(13.9%;36 例中 5 例)であった。グレード 3 のフィブリン D ダイマー増加が 8.3%

(36 例中 3 例)の被験者に発現した。その他の事象はすべてグレード 1 又はグレード 2 であった。

2.6.2.9.7 血液学的事象

血液学的事象である白血球減少症、血小板減少症及びリンパ球減少症は予測できない事象ではな

く、これらの事象の発現はブリナツモマブの作用機序に合致するものである。白血球減少症、血小

板減少症及びリンパ球減少症の発現率は、それぞれ 19.4%(36 例中 7 例)、19.4%(36 例中 7 例)

及び 8.3%(36 例中 3 例)であった。グレード 3 及びグレード 4 の白血球減少症は、それぞれ 5.6%

(36 例中 2 例)及び 8.3%(36 例中 3 例)の被験者に発現した。グレード 4 の血小板減少症及びリ

ンパ球減少症は、それぞれ 11.1%(36 例中 4 例)及び 8.3%(36 例中 3 例)の被験者に発現した。

2.6.2.9.8 QT 間隔/補正 QT(QTc)間隔延長及び催不整脈作用

QTcF の減少はわずかであり、心再分極に対する顕著な影響は認められなかった。

2.6.3 臨床検査値の評価

臨床検査値は、大半の被験者で、CTCAE 第 4.0 版に基づき正常範囲内であるか又は有害事象の基

準に合致していなかった。コア試験中に、全体で重要な血液生化学検査項目でグレード 0 又は 1 か

らグレード 4(アルブミンでは 3/4)以上への悪化が認められたのは、ALT(グレード 1 から;

1 例[コホート 2b])、AST(グレード 1 から;1 例[コホート 2b])、GGT(グレード 0 から;

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 225

1 例[コホート 2a/3])、アルブミン(グレード 1 から;1 例[コホート 2a/3])及びリパーゼ

(グレード 0 から;1 例[コホート 1])であった。全体で重要な血液学的検査項目でグレード 0 又

は 1 からグレード 4 以上への悪化が認められたのは、リンパ球数(グレード 0/1 から;12 例[コホ

ート 1 で 1 例、コホート 2a/3 で 8 例、コホート 2b で 3 例])、WBC(グレード 0 から;1 例[コ

ホート 2b]、グレード 1 から;2 例[コホート 2a/3 及びコホート 2b で各 1 例])、血小板数(グ

レード 0 から;1 例[コホート 1]、グレード 1 から;3 例[コホート 1、コホート 2a/3 及びコホ

ート 2b で各 1 例])及びヘモグロビン(グレード 1 から;1 例[コホート 2a/3])であった。

2.6.4 バイタルサイン、身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目

バイタルサイン、脈拍数、収縮期血圧、拡張期血圧及び体温は、ほとんどの被験者で正常範囲内

であった。ECG で心拍数の中等度の増加が認められ、これはブリナツモマブの T 細胞活性化による

サイトカイン放出に関連している可能性が高かった。PR 間隔及び QRS 間隔の測定結果から、房室

伝導又は心再分極に及ぼす影響の徴候は認められなかった。1 例の ECG で新たな形態学的変化が認

められたが、臨床的に重要でなはいと考えられた。

3. 結論

再発/難治性 B 前駆細胞性 ALL 患者を対象とした本治験において、ブリナツモマブ単剤投与によ

る有効性が示され、有害事象は臨床的に管理可能であった。ブリナツモマブを 4 週間 cIV 投与した

際に、ブリナツモマブの Cssの平均値は、ほぼ用量比例的に上昇した。データモニタリング委員会

によるデータ評価後の提言に基づき、5-15 μg/m2/day(コホート 2a/3)の用法・用量がブリナツモ

マブの推奨用法・用量として選択された。本治験において、ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイク

ル以内に全体で 69.4%(36 例中 25 例)の被験者が血液学的寛解(CR[末梢血球数が完全に回復]

/CRh*[末梢血球数が部分的に回復])に達した(CR 率 41.7%[36 例中 15 例]、CRh*率 27.8%

[36 例中 10 例])。ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内の用量コホート別での CR/CRh*

率は、コホート 1 で 71.4%(7 例中 5 例)、コホート 2a/3 で 69.6%(23 例中 16 例)及びコホート

2b で 66.7%(6 例中 4 例)であった。

4. 有害事象の叙述

4.1 死亡に至った有害事象及び重篤な有害事象の症例一覧

死亡に至った有害事象及び重篤な有害事象を表 2.7.6.3-11 に要約する(2012 年 10 月 15 日データ

カットオフ時点)。

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-206 試験 ブリナツモマブ 226

表 2.7.6.3-11 死亡に至った有害事象及び重篤な有害事象(2012 年 10 月 15 日データカットオフ時

点)

No 被験者 ID

理由

MedDRA 基本語 死亡 その他

重篤な有害事象 1 X 真菌性肺炎 X カテーテル留置部位感染

2 X カンジダ性敗血症 3 X 肺炎、肺敗血症 X 口腔内出血、リンパ節炎、発熱性好中球減少

症、発熱 4 X 敗血症 5 X 感染 6 X 中枢神経系感染 X てんかん、精神病性障害

7 X 失見当識、脳症、脳症、熱性感染症、脳症

8 X 播種性血管内凝固、白血球減少症、腹痛、移

植片対宿主病、肺炎、カテーテル留置部位感

染、乾性角結膜炎、肺炎 9 X サイトカイン放出症候群、痙攣、悪心

10 X 発熱 11 X 扁桃炎、胃炎

12 X サイトカイン放出症候群、サイトカイン放出

症候群 13 X カテーテル留置部位感染、血管処置合併症

14 X サイトカイン放出症候群、腫瘍崩壊症候群、

粘膜の炎症 15 X 脳症

16 X 副鼻腔炎

17 X 血中乳酸脱水素酵素増加、C-反応性蛋白

増加、硬膜下出血

18 X 脳症、脳症

19 X 振戦

20 X 失語症、書字障害、振戦

21 X 汎血球減少症

22 X カテーテル留置部位感染、発熱、副鼻腔

炎、C-反応性蛋白増加、急性リンパ性白

血病

23 X 振戦、痙攣

24 X 無力症、脱水、悪心、嘔吐

4.2 重篤な有害事象の叙述

重篤な有害事象の叙述は、M5.3.5.2-3 MT103-206 試験 CSR Appendix 11 参照。

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2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 227

2.7.6.4 20120216 試験【評価資料:5.3.5.2-4】

治験の標題:成人の再発/難治性フィラデルフィア染色体陽性(Philadelphia chromosome-

positive :Ph+)B 前駆細胞性急性リンパ性白血病(acute lymphoblastic leukemia:ALL)患者を対象

として BiTE®抗体であるブリナツモマブの有効性を評価する多施設共同単群第 II 相試験(Alcantara

試験)

1. 試験デザイン及び計画の要約

1.1 実施国及び実施施設数

フランス、ドイツ、イタリア、英国及び米国、19 施設

1.2 治験期間

治験開始日:2014 年 1 月 3 日( 初の被験者の組入れ)

データカットオフ日:2015 年 5 月 20 日(主要解析)

総括報告書作成日:20 年 月 日

1.3 開発のフェーズ

第 II 相

1.4 目的

1.4.1 主要目的

成人の再発/難治性 Ph+B 前駆細胞性 ALL 患者を対象としてブリナツモマブを投与したときの

完全寛解(complete remission:CR)/造血機能の部分的な回復を伴う完全寛解(complete remission

with partial hematologic recovery:CRh*)率を評価する。

1.4.2 副次目的

成人の再発/難治性 Ph+B 前駆細胞性 ALL 患者における微小残存病変(minimal residual

disease:MRD)奏効率。

成人の再発/難治性 Ph+B 前駆細胞性 ALL 患者におけるブリナツモマブの有効性に関する他

の指標を評価する。

成人の再発/難治性 Ph+B 前駆細胞性 ALL 患者におけるブリナツモマブの安全性を推定す

る。

成人の再発/難治性 Ph+B 前駆細胞性 ALL 患者におけるブリナツモマブの PK を評価する。

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2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 228

1.4.3 探索的目的

特異的な BCR-ABL 融合遺伝子(BCR-ABL)の変異に対するブリナツモマブの有効性を評価す

る。

1.5 治験方法

本治験のデザイン及び投与の概略図を図 2.7.6.4-1 に、評価スケジュールを表 2.7.6.4-1 に示す。

本治験は、成人の再発/難治性 Ph+B 前駆細胞性 ALL 患者を対象としてブリナツモマブの有効

性及び安全性を評価する多施設共同単群試験である。

本治験は、スクリーニング期間、寛解導入期(ブリナツモマブ投与の 初の 2 サイクル)、地固

め療法期(寛解導入期の 2 サイクル以内に CR/CRh*/造血機能の回復が不十分な完全寛解

[complete remission with incomplete hematologic recovery:CRi]に達した被験者に対してブリナツモ

マブを 大 3 サイクル追加)、及び治験薬 終投与 30 日後の安全性追跡調査来院で構成された。安

全性追跡調査来院の実施後、長期追跡調査を実施し、18 カ月後又は死亡のいずれか早い時点まで

3 カ月ごとに奏効期間及び生存を確認した。

寛解導入期に CR/CRh*/CRi に達しなかった被験者に対しては、安全性追跡調査来院及び長期

追跡調査を実施した。1 サイクル目終了後、時点を問わず、被験者が同種造血幹細胞移植

(hematopoietic stem cell transplantation:HSCT)に適格であった場合、ブリナツモマブの投与を中止

し、移植実施前に安全性追跡調査来院を完了した。また、これらの被験者に対して長期追跡調査を

継続した。

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2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 229

cIV = continuous intravenous; CR/CRh*/CRi = complete remission/complete remission with partial hematologic recovery/complete remission with incomplete hematologic recovery; HSCT = hematopoietic stem cell transplantation. a The prephase period within the 21-day screening period was permitted for the administration of dexamethasone to reduce tumor burden and the incidence of tumor lysis syndrome. b The primary analysis for CR/CRh* occurred after the last subject completed 2 induction cycles. c A safety follow-up visit was required 30 days after last dose of blinatumomab. All subjects, including subjects who withdrew early, completed a safety follow-up visit 30 days (± 3 days) after the last dose of blinatumomab, or before they received HSCT/chemotherapy, if applicable. d Long-term follow-up visits were required every 3 months for 18 months to measure duration of CR/CRh* and overall survival.

Source: CSR Figure 8-1

図 2.7.6.4-1 20120216 試験デザイン及び投与の概略図

Treatment Phase:

Consolidation Phase

Subjects who achieve a CR/CRh*/CRi within 2 induction cycles of treatment may continue to receive additional consolidation cycles of blinatumomab (up to a maximum of 5 total induction and consolidation cycles).

Treatment Phase:

Inductionb

Subjects will receive 2 induction cycles of blinatumomab. A single cycle of blinatumomab is defined as 6 weeks in duration, which includes 4 weeks of cIV infusion of blinatumomab followed by a 2-week treatment-free interval.

Lon

g-te

rm F

ollo

w-u

p V

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d

Saf

ety

Fol

low

-up

Vis

itc

Scr

eeni

ng/P

reph

asea

Page 230: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 230

表 2.7.6.4-1 評価スケジュール

Examinationa Screening Treatment Period: Each Cycle (Day 1-42) SFU Visit

Long-term FU

Efficacy/ Survivalm

Day (D) D -21 to

D0 D1 D2 D3

D8 (±

1 day)

D9o (D8 + 1 day)

D10o (D8 +

2 days)

D15 ±

1 day

D29 ± 1 dayEnd of

Treatment Cycle

2-week Treatment

-free Interval

30 Days After Last Dose

(± 3 days)

Every 3 Months

(± 2 weeks) Informed consent X Medical history/ demographics

X

Physical examination X X X X X X Vital signs and temperatureb X X (X) X Height/weightc X X ECOG performance status X X Neurological examination X X X MMSEp X X X X Lumbar puncture/ CNS prophylaxisq

X Xr

BM aspirate/biopsy Xd X X X Hematology with differential

Xf X X X X X X X

Chemistries Xf X X X X X X Coagulationn X X X X IgGe X X X Urinalysis via dipstick X X Creatinine clearance (calculated)f

(x)

脚注は次ページ以降に記載した。 Page 1 of 3

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2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 231

表 2.7.6.4-1 評価スケジュール(続き)

Examinationa Screening Treatment Period: Each Cycle (Day 1-42) SFU Visit

Long-term FU

Efficacy/ Survivalm

Day (D) D-21 to

D0 D1 D2 D3

D8 (±

1 day)

D9o (D8 + 1 day)

D10o (D8 +

2 days)

D15 ±

1 day

D29 ± 1 dayEnd of

Treatment Cycle

2-week Treatment

- free Interval

30 Days After Last Dose

(± 3 days)

Every 3 Months

(± 2 weeks) Pregnancy test X f X Lymphocyte subsetsg X X (X) Pharmacokineticsh X X Biomarker samplei X X X Anti-blinatumomab antibodyj

X X X

HAMAj X Blinatumomab dosing Continuous 4-week infusion Writing testk Continuously throughout the study X AE/SAE assessment X Continuously throughout the study X X Concomitant medicationl X Continuously throughout the study X X X Survival Continuously throughout the study X X X

Page 2 of 3

AE = adverse event; BM = bone marrow; CNS = central nervous system; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; FU = follow-up; HAMA = human anti-murine antibody; IgG = immunoglobulin G; MMSE = mini mental status examination; MRD = minimal residual disease; SAE = serious adverse event; SFU = safety follow-up. a All procedures completed on Day 1 were to be completed before the initiation of blinatumomab therapy. Assessments were performed on specified day of each treatment cycle unless otherwise stated via a footnote. b Vital signs (ie, systolic/diastolic blood pressure, pulse rate, and respirations) and temperature collected every 12 hours during cycle 1, Day 1 and Day 2, once daily on Day 1 and Day 2 for each subsequent cycle. Vital signs collected at cycle 1, Day 8 only if dose step was performed, and at the SFU visit. c Height and weight performed before first dose at baseline only. Weight performed at the SFU visit only. d Completed only if BM aspirate was not performed as part of standard of care and a sample was not provided for hematological and MRD assessment at the central laboratory. BM aspirate/biopsy was performed at the SFU visit, if the subject ended treatment for any other reason than relapse. If a subject had not relapsed by Day 29 of their last treatment cycle, BM aspirate was performed every 3 months until relapse. e IgGs collected before first dose at baseline, at Day 29 of each treatment cycle, and the SFU visit. f Screening chemistry, hematology, creatinine clearance, and pregnancy test within 7 days of cycle 1 Day 1. Calculation of creatinine clearance only required if screening creatinine was 1.5 upper level of normal. g Lymphocyte subsets collected at baseline before first dose and at the SFU visit. If B cells had not recovered (number of CD19-positive cells is 90 to 570 per μL) at the SFU visit, lymphocyte subsets were also collected 6 months after the SFU visit.

Page 232: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 232

表 2.7.6.4-1 評価スケジュール(続き) Page 3 of 3

h Two PK samples collected: (1) cycle 1, Day 8, 6 to 8 hours after the dose step to 28 µg/day, and (2) cycle 2, Day 1, 6 to 8 hours after blinatumomab infusion of 28 µg/day. (If no dose step was performed due to safety reasons, the samples were taken nevertheless.) I Biomarker samples: One 5-mL blood draw collected at baseline. Additional samples collected at cycle 1, Day 3 and end of cycle 1 (Day 29). j Anti-blinatumomab antibody and HAMA samples collected on Day 1 before first dose. Anti-blinatumomab antibody samples also collected on Day 29 after the completion of cycle 2, and at the SFU visit. Subjects who tested positive for neutralizing antibodies to blinatumomab at the final scheduled study visit were asked to return for additional FU testing. k Subject writing test completed in the morning and evening on Day 1 and Day 2, then once daily through Day 29 for each cycle. l Concomitant medication documentation during long-term FU period was limited to only antileukemic treatments. m Subjects who did not respond to or relapsed after blinatumomab therapy and were being followed in long-term FU were to only undergo a telephone contact to determine survival status by either the research investigational site or treating physician and collection of antileukemic treatment concomitant medications. n Coagulation included international normalized ratio (INR) and partial thromboplastin time (PTT). o It was strongly recommended that subjects were hospitalized for at least the first 9 days of treatment (1 week plus 2 days following dose step) of the first induction cycle and the first 2 days of the following cycles, as well as after an additional dose step, if applicable. p MMSE completed on Day 1, Day 3, and Day 9 of the first cycle only. MMSE also completed at the SFU visit. q Lumbar puncture/intrathecal CNS prophylaxis within 1 week (+ 3 days) before start of blinatumomab therapy, and following each treatment cycle (after BM aspiration on Day 29). r Day 29 BM aspirate/biopsy for MRD on cycles 1 and 2 only. Day 29 BM aspirate/biopsy for cytomorphology on every treatment cycle.

Source: CSR Table 8-2

Page 233: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 233

1.6 被験者数

目標組入れ被験者数

約 41 例

主要解析時の組入れ被験者数

45 例

1.7 診断及び適格性の主な基準

18 歳以上の成人の Ph+B 前駆細胞性 ALL 患者で、以下のいずれかに該当する患者

- 第 2 世代以降のチロシンキナーゼ阻害薬(tyrosine kinase inhibitor[TKI]:ダサチニブ、ニ

ロチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ)1 剤以上による治療後に再発又は難治性と判断された

患者

- 第 2 世代 TKI に忍容性がなく、かつ、イマチニブメシル酸塩に忍容性がない又は難治性と

判断された患者

骨髄中の芽球率が 5%超の患者

米国東海岸がん臨床試験グループ(Eastern Cooperative Oncology Group:ECOG)performance

status が 2 以下の患者

ブリナツモマブ投与前 5 年以内に ALL 以外の悪性腫瘍の既往歴がある患者(適切に治療され、

病変のエビデンスがないものを除く)、重要な中枢神経系(central nervous system:CNS)の症

状の既往歴又は現病歴がある患者、孤立性の髄外 ALL を有する患者、自己免疫疾患の現病歴の

ある患者又は自己免疫疾患の既往歴があり、CNS 浸潤が疑われる患者、ブリナツモマブ投与前

12 週間以内に同種 HSCT を受けた患者、活動性急性又は広範性慢性の移植片対宿主病(graft-

versus-host disease:GvHD)患者(ブリナツモマブ投与前 2 週間以内に GvHD の予防又は治療の

ため免疫抑制剤を使用した場合を含む)、CNS 浸潤が判明している又は疑われる患者、直前に

がん化学療法、放射線療法又は免疫療法を受けた患者、本治験組入れ時に同種 HSCT に適格で

ある患者は除外した。

1.8 被験薬、用量及び投与方法

1.8.1 治験薬

ブリナツモマブは、無菌、防腐剤無添加、白色から灰白色の凍結乾燥粉末剤として単回使用のガ

ラスバイアルで供給され、滅菌水で溶解後に静脈内投与された。

ブリナツモマブは、定速で持続点滴静脈内(continuous intravenous:cIV)投与し、4 週間投与後

2 週間休薬を 1 サイクルとした。寛解導入期の 1 サイクル目は、 初の 7 日間のみブリナツモマブ

9 μg/day を cIV 投与し、Day 8(2 週目)から Day 29(4 週目)まで 28 μg/day を cIV 投与(用量増

量)した。その後の各サイクルでは、4 週間 28 μg/day を cIV 投与した。

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2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 234

1.9 治療期間

投与中止の基準に該当しない限り、5 サイクルまで投与可能とした。1 サイクルは 4 週間の cIV 投

与及び 2 週間の休薬の計 6 週間であり、休薬期間は 大 7 日間延長可能とした。治験薬 終投与

30 日後に安全性追跡調査来院を実施し、その後、3 カ月ごとに 長 18 カ月間、長期追跡調査を実施

した。

1.10 治験の評価項目

1.10.1 主要評価項目

ブリナツモマブ投与の 初の 2 サイクル以内の CR/CRh*率

1.10.2 副次評価項目

ブリナツモマブ投与の 初の 2 サイクル以内の MRD 奏効率

CR 又は CRh*持続期間

ブリナツモマブ投与の 初の 2 サイクル以内の CR 率

ブリナツモマブ投与の 初の 2 サイクル以内の CRh*率

ブリナツモマブ投与の 初の 2 サイクル以内の CR + CRh* + CRi 率

全生存期間(overall survival:OS)

同種 HSCT 実施率及び同種 HSCT 実施後 100 日目までの死亡率

有害事象発現率及び抗ブリナツモマブ抗体発現率

PK パラメータ:ブリナツモマブの血清中濃度

1.10.3 探索的評価項目

特異的な BCR-ABL 変異に対するブリナツモマブの有効性

1.11 統計手法

症例数の設定根拠

症例数は、主要評価項目であるブリナツモマブ投与の 初の 2 サイクル以内の CR/CRh*率に基

づき算出した。Simon の 2 段階ミニマックスデザイン(Simon、1989)を用いて、治療無効と判断す

る閾値完全寛解率、治療有効と判断する期待完全寛解率 30%以上としたとき、片側第 1 種の過誤

0.025、検出力 90%で検出するため、ステージ 1 での症例数を 23 例、評価可能症例数を合計で 41 例

に設定した。ステージ 1 で CR 又は CRh*に達した被験者が 23 例中 3 例未満の場合、治験を中止す

ることとした。ステージ 2 の終了時、ブリナツモマブ投与の 初の 2 サイクル以内に CR 又は CRh*

に達した被験者が 41 例中 9 例以上の場合、治療が無効であると仮定した帰無仮説は棄却された。

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2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 235

解析方法

主要解析は、ブリナツモマブの投与を受けたすべての被験者を含む FAS を用いて実施した。ま

た、あらかじめ定義した PPS の定義を満たした被験者を対象に感度分析を実施した。

全般的な解析アプローチは推定であった。連続変数は欠測していない症例数(n)、平均値、

SD、中央値、第 1 及び第 3 四分位数、 小値及び 大値を用いて要約した。カテゴリー変数は各カ

テゴリーの n 及び割合(%)を用いて要約した。

他に規定のない限り、欠測データは欠測として扱った。主要評価項目について、奏効評価データ

が欠測であった被験者は非奏効例とみなした。欠測データは特性評価を試みた。

イベント発生までの期間の評価項目(CR 又は CRh*持続期間、OS、同種 HSCT 実施後 100 日目ま

での死亡率)は、Kaplan-Meier(KM)法(Kaplan and Meier、1958)を用いた。推定可能な場合、

KM 四分位数及び両側 95% CI(Brookmeyer and Crowley、1982)、打ち切りとなった被験者数、イベ

ント件数を示した。KM 推定値はグラフでも示した。有効性評価項目の解析において、多重性の調

整は計画しなかった。

安全性解析は FAS の被験者を対象に実施し、結果を記述的に示した。安全性の解析項目はブリナ

ツモマブの投与期間及び曝露量、有害事象、併用薬、臨床検査値、バイタルサイン、抗体検査であ

った。

PK 解析はブリナツモマブを投与され、PK 用検体を一つ以上採取されたすべての被験者を対象に

実施した。ブリナツモマブ投与の 初の 2 サイクルにおけるすべての被験者の血清中濃度につい

て、記述統計量を用いて要約した。

外部の独立データモニタリング委員会は、組入れ率が十分であった場合、約 6 カ月ごとに安全性

を評価した。

2. 結果の要約

2.1 被験者の内訳

被験者の内訳を表 2.7.6.4-2 に示す。

2015 年 5 月 20 日のデータカットオフ時点で、計 45 例の被験者が組み入れられた。2 例がブリナ

ツモマブの投与を継続中、21 例が投与中止後に追跡調査を継続中であり、22 例が死亡していた。ブ

リナツモマブの投与を中止した 43 例の中止理由は、29 例(64.4%)が治験実施計画書に規定された

中止基準に合致したため、7 例(15.6%)が代替療法を要したため、3 例(6.7%)が有害事象発現の

ため、3 例(6.7%)が死亡のため、1 例(2.2%)が治療無効のためであった。治験実施計画書に規

定された中止基準に合致したため投与を中止した患者の内訳は、3 例(6.7%)が CR/CRh*後の血

液学的又は髄外再発、12 例(26.7%)が ALL の進行による寛解導入期の早期中止、4 例(8.9%)が

ブリナツモマブ投与の 初の 2 サイクル以内の CR/CRh*/CRi 未達成、6 例(13.3%)が同種

HSCT 実施予定及び 4 例(8.9%)が地固め療法期の完了であった。

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2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 236

表 2.7.6.4-2 被験者の内訳

Blinatumomab (N=45) n (%)

Subjects enrolled 45 (100.0)

Investigational product accounting

Subjects who never received investigational product 0 (0.0)

Subjects who received investigational product 45 (100.0)

Subjects continuing investigational producta 2 (4.4)

Subjects who discontinued investigational product 43 (95.6)

Ineligibility determined 0 (0.0)

Protocol deviation 0 (0.0)

Noncompliance 0 (0.0)

Adverse event 3 (6.7)

Subject request 0 (0.0)

Decision by sponsor 0 (0.0)

Lost to follow-up 0 (0.0)

Death 3 (6.7)

Protocol-specified criteria 29 (64.4) Hematological or extramedullary relapse subsequent to CR/CRh* on protocol treatment 3 (6.7) Premature end to induction phase from disease/clinical progression without prior CR/CRh*/CRi 12 (26.7)

Failure to achieve CR/CRh*/CRi within 2 treatment cycles 4 (8.9)

Intention to receive allogeneic HSCT 6 (13.3)

Subject reached end of consolidation period 4 (8.9)

Pregnancy 0 (0.0)

Requirement for alternative therapy 7 (15.6)

Other 1 (2.2)

Lack of response 1 (2.2)

Study completion accounting

Subjects who completed study 0 (0.0)

Subjects continuing study 23 (51.1)

Subjects who discontinued study 22 (48.9)

Withdrawal of consent from study 0 (0.0)

Decision by sponsor 0 (0.0)

Lost to follow-up 0 (0.0)

Death 22 (48.9)

CR/CRh* = complete remission/complete remission with partial hematological recovery; CR/CRh*/CRi = complete remission/complete remission with partial hematological recovery/complete remission with incomplete hematologic recovery; HSCT = hematopoietic stem cell transplantation.

Number of subjects screened: 60

First subject enrolled: 03JAN2014 a Continuing investigational product at time of data cutoff for the analysis.

Source: CSR Table 14-1-1

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2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 237

2.2 人口統計学的特性及びその他の特性

ベースライン時の人口統計学的特性及びその他の特性を表 2.7.6.4-3 に示す。

性別は男性が 24 例(53.3%)及び女性が 21 例(46.7%)であった。人種はほとんどが白人

(39 例;86.7%)であり、民族性はほとんどが非ヒスパニック又はラテン系(43 例;95.6%)であ

った。年齢の平均値(SD)は 52.8(15.0)歳であり、12 例(26.7%)が 65 歳以上であった。すべて

の被験者(45 例;100%)に 1~4 種の TKI の治療歴があった。42 例(93.3%)が再発であり、31 例

(68.9%)に救援療法歴があった。 後の再発からブリナツモマブの初回投与までの期間の中央値

は 0.9 カ月(範囲:0.2~74.0 カ月)であった。20 例(44.4%)に同種 HSCT 歴があり、これらの被

験者は 1~3 回以上の再発であった。

表 2.7.6.4-3 ベースライン時の人口統計学的特性及びその他の特性(FAS)

Blinatumomab

(N=45) Sex - n (%)

Male 24 (53.3)

Female 21 (46.7)

Ethnicity - n (%)

Hispanic/Latino 2 (4.4)

Not Hispanic/Latino 43 (95.6)

Race - n (%)

White 39 (86.7)

Asian 1 (2.2)

Black (or African American) 3 (6.7)

Other 2 (4.4)

Age (years)

n 45

Mean 52.8

SD 15.0

Median 55.0

Q1, Q3 42.0, 65.0

Minimum, maximum 23, 78

Age group - n (%)

18 and < 35 years 5 (11.1)

35 and < 55 years 17 (37.8)

55 and < 65 years 11 (24.4)

65 years 12 (26.7)

Geriatric age group - n (%)

65 years and < 75 years 10 (22.2)

75 years 2 (4.4)

Eastern Cooperative Oncology Group performance status - n (%)

0 16 (35.6)

1 20 (44.4)

2 9 (20.0)

脚注は表 終ページに記載した。 Page 1 of 3

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2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 238

表 2.7.6.4-3 ベースライン時の人口統計学的特性及びその他の特性(FAS)(続き)

Blinatumomab

(N=45) Prior tyrosine kinase inhibitor treatment - n (%)

1 7 (15.6)

2 21 (46.7)

3 13 (28.9)

4 4 (8.9)

Number of prior relapses - n (%)

0 3 (6.7)

1 25 (55.6)

2 13 (28.9)

3 4 (8.9)

Number of prior salvage regimens - n (%)

0 14 (31.1)

1 12 (26.7)

2 11 (24.4)

3 8 (17.8)

Prior Allogeneic HSCT - n (%)

Yes 20 (44.4)

No 25 (55.6)

Number of prior relapses in subjects who did not have allogeneic HSCT - n (%)

0 3 (6.7)

1 16 (35.6)

2 4 (8.9)

3 2 (4.4)

Number of prior relapses in subjects with previous allogeneic HSCT - n (%)

0 0 (0.0)

1 9 (20.0)

2 9 (20.0)

3 2 (4.4)

Renal impairment (creatinine clearance [mL/min]) - n (%)

Normal function ( 90 mL/min) 31 (68.9)

Mild impairment ( 60 to < 90 mL/min) 8 (17.8)

Moderate impairment ( 30 to < 60 mL/min)b 6 (13.3)

Hepatic impairment - n (%)

AST and ALT 3 x ULN and total bilirubin 1.5 x ULN 42 (93.3)

AST or ALT > 3 x ULN or total bilirubin > 1.5 x ULN 3 (6.7)

Time (months) from initial diagnosis to the first dose of blinatumomab

n 45

Mean 27.3

SD 26.1

Median 19.9

Q1, Q3 9.5, 31.6

Minimum, maximum 6.2, 116.9

脚注は表 終ページに記載した。 Page 2 of 3

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2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 239

表 2.7.6.4-3 ベースライン時の人口統計学的特性及びその他の特性(FAS)(続き)

Blinatumomab

(N=45) Time (months) from initial diagnosis to the first prior relapse

n 42

Mean 15.7

SD 15.8

Median 13.0

Q1, Q3 7.2, 18.9

Minimum, maximum 2.7, 97.7

Time (months) from last prior relapse to the first dose of blinatumomab

n 42

Mean 4.4

SD 11.5

Median 0.9

Q1, Q3 0.5, 5.2

Minimum, maximum 0.2, 74.0

Page 3 of 3

HSCT = hematopoietic stem cell transplantation; Q1 = quartile 1; Q3 = quartile 3; ULN = upper limit of normal.

Source: CSR Table 9-5

2.3 有効性の結果

2.3.1 主要評価項目の結果

ブリナツモマブ投与の 初の 2 サイクル以内の 良効果を表 2.7.6.4-4 に示す。

CR は、骨髄中の芽球率が 5%以下、ALL のエビデンスがなく、末梢血球数が完全に回復(血小板

数 10 万/µL 超かつ ANC 1,000/µL 超)と定義した。CRh*は、骨髄中の芽球率が 5%以下、ALL のエ

ビデンスがなく、末梢血球数が部分的に回復(血小板数 5 万/µL 超かつ ANC 500/µL 超)と定義し

た。CRi は、骨髄中の芽球率が 5%以下、ALL のエビデンスがなく、末梢血球数の回復が不十分(血

小板数 10 万/µL 超又は ANC 1,000/µL 超)と定義した。

FAS において、ブリナツモマブ投与の 初の 2 サイクル以内の CR/CRh*率は、35.6%(45 例中

16 例、95% CI:21.9%~51.2%)であった。CR/CRh*率の 95% CI が帰無仮説として設定した治療

無効と判断する閾値完全寛解率 10%を含まないことから、CR/CRh*率は 10%より有意に高かっ

た。

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2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 240

表 2.7.6.4-4 ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内の最良効果(FAS 及び PPS)

FAS

(N=45) PPS

(N=41) Number of subjects with best overall response of CR/CRh* - n (%) 16 (35.6) 16 (39.0)

(95% CI) (21.9, 51.2) (24.2, 55.5)Subject status

CR - n (%) 14 (31.1) 14 (34.1) (95% CI) (18.2, 46.6) (20.1, 50.6)

CRh* - n (%) 2 (4.4) 2 (4.9) (95% CI) (0.5, 15.1) (0.6, 16.5)

CRi (without CRh*) - n (%) 2 (4.4) 2 (4.9) (95% CI) (0.5, 15.1) (0.6, 16.5)

Blast free hypoplastic or aplastic bone marrow (without CRi) - n (%) 3 (6.7) 3 (7.3) (95% CI) (1.4, 18.3) (1.5, 19.9)

Partial remission - n (%) 2 (4.4) 2 (4.9) (95% CI) (0.5, 15.1) (0.6, 16.5)

No response - n (%) 12 (26.7) 10 (24.4) Progressive disease - n (%) 4 (8.9) 4 (9.8) Assessment not evaluable - n (%) 2 (4.4) 1 (2.4) No response data - n (%) 4 (8.9) 3 (7.3)

Number of subjects with best overall response of CR/CRh*/CRi - n (%) 18 (40.0) 18 (43.9) (95% CI) (25.7, 55.7) (28.5, 60.3)

Number of subjects with best overall response of CR/CRh*/CRi/blast free hypoplastic or aplastic bone marrow - n (%)

21 (46.7) 21 (51.2)

(95% CI) (31.7, 62.1) (35.1, 67.1)

CR/CRh*/CRi = complete remission/complete remission with partial hematological recovery/complete remission with incomplete hematological recovery.

Partial remission is defined as bone marrow blasts between 6% to 25% and at least 50% reduction from baseline levels.

Source: CSR Table 10-1

データカットオフ時点(2015 年 5 月 20 日)以降に収集された本主要評価項目に関するデータは

総括報告書 終版に示すこととした。

2.3.2 副次評価項目の結果

ブリナツモマブ投与の 初の 2 サイクル以内の CR 率、CRh*率及び CR + CRh* + CRi 率

FAS において、ブリナツモマブ投与の 初の 2 サイクル以内の CR 率は、31.1%(45 例中 14 例、

95% CI:18.2%~46.6%)、CRh*率は 4.4%(45 例中 2 例、95% CI:0.5%~15.1%)であった。さら

に 2 例(4.4%)がブリナツモマブ投与の 初の 2 サイクル以内に CRi に達し、CR + CRh* + CRi 率

は 40.0%(45 例中 18 例、95% CI:25.7%~55.7%)であった。

ブリナツモマブ投与の 初の 2 サイクル以内の MRD 奏効率

MRD 奏効はポリメラーゼ連鎖反応(polymerase chain reaction:PCR)又はフローサイトメトリー

測定による MRD 量が 10-4未満と定義した。MRD 完全寛解は PCR 又はフローサイトメトリー測定に

よる白血病細胞の検出なしと定義した。

FAS において、ブリナツモマブ投与の 初の 2 サイクル以内に CR/CRh*に達した 16 例のうち、

CR に達した 14 例中 12 例(85.7%)及び CRh*に達した 2 例中 2 例(100%)が MRD 完全寛解に達

した。残る 2 例では MRD 奏効は得られなかった。

Page 241: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 241

無再発生存期間(relapse-free survival:RFS)

RFS は、ブリナツモマブ投与の 初の 2 サイクル以内に CR/CRh*/CRi を達成した被験者を対

象として、 初の寛解達成日から 初の再発日又は理由を問わない死亡日までの期間とした。再発

(血液学的又は髄外)又は死亡が認められなかった場合、 終の骨髄評価日又は寛解を確認した

終の生存追跡調査来院日で打ち切りとした。

FAS において、ブリナツモマブ投与の 初の 2 サイクル以内に CR/CRh*に達した被験者

(16 例)での RFS の中央値は 6.7 カ月(95% CI:4.4 カ月~推定不能)であり、観察期間の中央値

は 9.0 カ月であった。ブリナツモマブ投与の 初の 2 サイクル以内に CR/CRh*/CRi に達した被験

者(18 例)での RFS の中央値はわずかに短く、5.5 カ月(95% CI:3.8 カ月~推定不能)であり、観

察期間の中央値は 9.0 カ月であった。CR/CRh*に達した 16 例中 9 例(56.3%)にイベントが発現し

(再発 8 例、死亡 1 例)、7 例は打ち切りとされた。PPS における RFS の中央値は FAS の結果と同

様であり、また、FAS 及び PPS における HSCT 実施時点で打ち切りとした解析でも RFS の中央値は

同様であった。

ブリナツモマブ投与の 初の 2 サイクル以内に CR/CRh*に達した被験者における KM 法による

RFS を図 2.7.6.4-2 に示す。

CR/CRh* = complete remission/complete remission with partial hematological recovery; HSCT = hematopoietic stem cell transplantation.

Source: CSR Figure 10-2

図 2.7.6.4-2 ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内に CR/CRh*に達した被験者での

Kaplan-Meier 法による無再発生存期間(HSCT 実施時での打ち切り有無別)(FAS)

CR 又は CRh*持続期間(血液学的再発までの期間)

血液学的再発は、CR/CRh*/CRi 達成後に骨髄中の芽球率が 5%超又は末梢血中に芽球を認めた

場合と定義し、髄外再発は血液学的再発とみなした。血液学的再発までの期間(寛解持続期間)

は、寛解(CR/CRh*/CRi)に達した被験者を対象として、 初の寛解達成日から 初の再発日又

は ALL の進行による死亡日までの期間とした。再発(血液学的又は髄外)又は死亡が認められなか

った場合、 終の骨髄評価日又は寛解を確認した 終の生存追跡調査来院日で打ち切りとした。血

Page 242: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 242

液学的再発の報告なく、又は ALL の進行の臨床的徴候が認められることなく死亡した場合、死亡日

で打ち切りとした。

FAS において、ブリナツモマブ投与の 初の 2 サイクル以内に CR/CRh*/CRi に達した被験者

での血液学的再発までの期間の中央値は 6.7 カ月(95% CI:3.8 カ月~推定不能)であり、観察期間

の中央値は 7.0 カ月であった。HSCT を受けた被験者を HSCT 実施時点で打ち切りとした解析の結

果、血液学的再発までの期間の中央値は 5.5 カ月(95% CI:3.8 カ月~推定不能)であった。ブリナ

ツモマブ投与の 初の 2 サイクル以内に CR/CRh*に達した被験者での血液学的再発までの期間の

中央値は 6.7 カ月(95% CI:4.5 カ月~推定不能)であった。PPS における血液学的再発までの期間

は FAS の結果と同様であった。FAS 及び PPS における HSCT 実施時点で打ち切りとした解析、CR

又は CR/CRh*の 良効果別の解析でも血液学的再発までの期間はそれぞれ同様であった。

全生存期間(OS)

OS は、すべての被験者を対象に、ブリナツモマブ投与開始日から理由を問わない死亡日までとし

た。死亡が認められなかった被験者は、 終の追跡調査日で打ち切りとした。

FAS において、OS の中央値は 7.1 カ月(95% CI:5.6 カ月~推定不能)で、観察期間の中央値は

8.8 カ月であった。 終の追跡調査日の時点で、51.1%(45 例中 23 例)の被験者が生存しており

(打ち切り)、48.9%(45 例中 22 例)の被験者が死亡していた。HSCT を受けた被験者を HSCT 実

施時点で打ち切りとした解析でも OS の中央値は同じであった。KM 法による OS(HSCT 実施時点

での打ち切り有無別)を図 2.7.6.4-3 に示す。

HSCT = Hematopoietic stem cell transplant.

Source: CSR Figure 10-3

図 2.7.6.4-3 Kaplan-Meier 法による全生存期間(HSCT 実施時点での打ち切り有無別)(FAS)

Page 243: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 243

同種 HSCT 実施率及び同種 HSCT 実施後 100 日目までの死亡率

FAS の 45 例のうち 8 例(17.8%)が治験期間中に同種 HSCT を受けた。

ブリナツモマブ投与の 初の 2 サイクル以内に CR/CRh*に達した 16 例のうち、7 例(43.8%)

が治験期間中に同種 HSCT を受けた。このうち、4 例(25.0%;16 例中 4 例)はブリナツモマブ投与

の 初の 2 サイクル以内に CR/CRh*に達した後に、他の抗白血病治療薬の投与を受けることな

く、寛解時に同種 HSCT を受けた。この 4 例のサブセットを対象に、同種 HSCT 実施後 100 日目ま

での死亡率を評価した結果、同種 HSCT 実施後 100 日目までの死亡率は 25.0%(95% CI:3.9%~

87.2%)であった。また、他の 1 例はブリナツモマブ投与の 初の 2 サイクル以内に CR/CRh*に達

した後、同種 HSCT を受ける前に他の抗白血病治療薬の投与を受け、他の 2 例はブリナツモマブ投

与の 初の 2 サイクル以内に CR/CRh*に達した後、寛解期ではない期間に同種 HSCT を受けた。

また、これらの 7 例以外に、奏効の評価を行わなかった 1 例が治験期間中に同種 HSCT を受け

た。

2.3.3 探索的評価項目の結果

特異的な BCR-ABL 変異に対するブリナツモマブの有効性

M5.3.5.2-4 20120216 試験 CSR Table 14-4.14.1、Table 14-4.14.2、Table 14-4.15.1、Table 14-

4.15.2、Table 14-4.16.1 及び Table 14-4.16.2 参照。

2.4 薬物動態の結果

ブリナツモマブの定常状態での血清中濃度(Css)及びクリアランス(CL)を表 2.7.6.4-5 に、ブリ

ナツモマブ 28 µg/day cIV 投与開始後 4~10 時間の各被験者の Cssを図 2.7.6.4-4 に示す。

ブリナツモマブ 28 µg/day を cIV 投与したとき(1 サイクル目の 2 週目以降)のブリナツモマブの

PK を 1 サイクル目(N=28)及び 2 サイクル目(N=21)に評価した。ブリナツモマブ 9 µg/day の

cIV 投与時(1 サイクル目の 1 週目)の検体採取は計画されていなかった。ブリナツモマブ 9 µg/day

cIV 投与時のブリナツモマブの血清中濃度は、関連する投与情報が適切に記録されている場合に要

約し、本データを 9 µg/day の cIV 投与時の Css及び CL の算出に用いた。

ブリナツモマブの Cssの平均値(SD)は、1 サイクル目で 673(614)pg/mL、2 サイクル目で

756(565)pg/mL であった。曝露量は個体間変動が大きかった(変動係数は 大 91.2%)。CL の中

央値(範囲)は 2.28(0.526~19.0)L/hr であった。

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2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 244

表 2.7.6.4-5 成人の再発/難治性 Ph+B 前駆細胞性 ALL の被験者におけるブリナツモマブ cIV 投

与時のブリナツモマブの定常状態での血清中濃度(Css)及びクリアランス

Summary Statistics

9 g/day Cycle 1 Css

(pg/mL)

28 g/day Cycle 1 Css

(pg/mL)

28 g/day Cycle 2 Css

(pg/mL) Clearance (L/hr)No. of subjects 8 28 21 38 Mean 155 673 756 4.09 SD 106 614 565 4.04 Minimum 50 50 50 0.526 Median 123 534 528 2.28 Maximum 328 2490 1890 19.0 CV% 68.5 91.2 74.7 98.8 Geometric mean 124 449 532 2.69 Geometric mean CV%

84.8 125.6 128.7 117

ALL = acute lymphoblastic leukemia; cIV = continuous intravenous; Css = concentration at steady state; CV = coefficient of variance; Ph+ = Philadelphia chromosome-positive.

Source: CSR Table 11-1

ALL = acute lymphoblastic leukemia; Css = concentration at steady state; hr = hour; Ph+ = Philadelphia chromosome-positive.

Note: Css was described as the concentration at steady state, largely collected between 6 to 8 hours postdose. One sample in Cycle 1 drawn at 33 hours postdose was not shown above and is presented in CSR Section 16.1.13.1.

Source: CSR Figure 11-1

図 2.7.6.4-4 成人の再発/難治性 Ph+B 前駆細胞性 ALL の各被験者におけるブリナツモマブ

28 µg/day 投与時のブリナツモマブの定常状態での血清中濃度(Css)

2.4.1 抗ブリナツモマブ抗体

抗ブリナツモマブ結合抗体が陽性の被験者は認められなかった。そのため、ブリナツモマブの PK

に及ぼす抗ブリナツモマブ抗体の影響は評価できなかった。

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2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 245

2.5 安全性の結果

2.5.1 治験薬の曝露

45 例すべての被験者がブリナツモマブを 1 回以上投与され、これらの被験者を FAS に含めた。

28 例が 2 サイクル目、12 例が 3 サイクル目、9 例が 4 サイクル目及び 7 例が 5 サイクル目を開始し

た。1 サイクル目の 2 例及び 2 サイクル目の 2 例が、8 日間以上の投与中断後にそれぞれのサイクル

を再開した。投与期間全体での投与日数の中央値は 53.8 日(範囲:11~141 日)であり、各サイク

ルの投与日数の中央値は同程度であった。投与期間全体での累積投与量の中央値は 1238.0 µg(範

囲:174~3823 μg)であった。開始したサイクル数及び完了したサイクル数の中央値は、いずれも

2.0 サイクル(範囲:1~5 サイクル)であった。

2.5.2 有害事象

2.5.2.1 有害事象の要約

有害事象は、ICH MedDRA バージョン 18.0 を用いてコード化し、重症度は有害事象共通用語規準

(Common Terminology Criteria for Adverse Events:CTCAE)第 4.03 版に基づき判断した。

有害事象の要約を表 2.7.6.4-6 に示す。

45 例(100%)すべての被験者に試験治療下で発現した有害事象(treatment-emergent adverse

event:TEAE)が 1 件以上認められた。治験薬と関連のある TEAE の発現率は 91.1%(45 例中

41 例)であった。重篤な TEAE の発現率は 62.2%(45 例中 28 例)であり、このうち、治験薬と関

連ありと判断された事象は 12 例(26.7%)に発現した。投与中断に至った TEAE の発現率は 35.6%

(45 例中 16 例)であり、このうち、治験薬と関連ありと判断された事象は 12 例(26.7%)に発現

した。投与中止に至った TEAE の発現率は 6.7%(45 例中 3 例)であり、このうち、治験薬と関連あ

りと判断された事象は 2 例(4.4%)に発現した。データカットオフ時点(2015 年 5 月 20 日)まで

に、11.1%(45 例中 5 例)の被験者が TEAE により死亡した。このうち、治験薬と関連ありと判断

された TEAE による死亡例は 1 例であった。

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2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 246

表 2.7.6.4-6 有害事象の要約(FAS)

Blinatumomab

(N=45)

All treatment-emergent adverse events - n (%) 45 (100.0)

Grade 3 37 (82.2)

Grade 4 18 (40.0)

Serious adverse events 28 (62.2)

Leading to discontinuation of investigational product 3 (6.7)

Serious 2 (4.4)

Leading to interruption of investigational product 16 (35.6)

Serious 12 (26.7)

Fatal adverse events 5 (11.1)

Treatment-related treatment-emergent adverse events - n (%) 41 (91.1)

Grade 3 20 (44.4)

Grade 4 7 (15.6)

Serious adverse events 12 (26.7)

Leading to discontinuation of investigational product 2 (4.4)

Serious 1 (2.2)

Leading to interruption of investigational product 12 (26.7)

Serious 7 (15.6)

Fatal adverse events 1 (2.2)

Source: CSR Table 12-3

2.5.2.2 全有害事象

器官別大分類及び基本語別の TEAE を表 2.7.6.4-7 に示す。

45 例(100%)すべての被験者に TEAE が 1 件以上発現した。グレード 3 以上の TEAE の発現率は

82.2%(45 例中 37 例)であった。

表 2.7.6.4-7 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)

System Organ Class Preferred Term

Blinatumomab (N=45) n (%)

Number of subjects reporting treatment-emergent adverse events 45 (100.0)

一般・全身障害および投与部位の状態 40 (88.9)

発熱 26 (57.8) 末梢性浮腫 8 (17.8) 疼痛 7 (15.6)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 247

表 2.7.6.4-7 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Blinatumomab (N=45) n (%)

一般・全身障害および投与部位の状態(続き)

無力症 6 (13.3) 疲労 6 (13.3) 胸痛 5 (11.1)

悪寒 4 (8.9) 低体温 2 (4.4) 倦怠感 2 (4.4) 非心臓性胸痛 2 (4.4) カテーテル留置部位紅斑 1 (2.2) 胸部不快感 1 (2.2)

活動性低下 1 (2.2) 医療機器による注入の問題 1 (2.2) 医療機器機能不良 1 (2.2) 歩行障害 1 (2.2) 全身健康状態低下 1 (2.2) 多臓器不全 1 (2.2) 浮腫 1 (2.2)

穿刺部位紅斑 1 (2.2) 医療機器関連の血栓症 1 (2.2) 乾燥症 1 (2.2)

血液およびリンパ系障害 33 (73.3)

発熱性好中球減少症 18 (40.0) 貧血 13 (28.9) 血小板減少症 10 (22.2) 白血球増加症 4 (8.9) 好中球減少症 3 (6.7) 白血球減少症 2 (4.4)

播種性血管内凝固 1 (2.2) 白血球停滞症候群 1 (2.2) リンパ節痛 1 (2.2) リンパ芽球症 1 (2.2) 汎血球減少症 1 (2.2) 脾腫 1 (2.2)

胃腸障害 29 (64.4)

下痢 9 (20.0) 便秘 7 (15.6)

悪心 7 (15.6) 嘔吐 6 (13.3) 腹痛 3 (6.7)

Page 2 of 8

TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 248: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 248

表 2.7.6.4-7 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Blinatumomab (N=45) n (%)

胃腸障害(続き)

痔核 3 (6.7) 上腹部痛 2 (4.4) 胃炎 2 (4.4)

歯痛 2 (4.4) 腹部膨満 1 (2.2) 下腹部痛 1 (2.2) 腹水 1 (2.2) 大腸炎 1 (2.2) 消化不良 1 (2.2)

歯肉変色 1 (2.2) 口腔内痛 1 (2.2) 唾液腺障害 1 (2.2) 変色歯 1 (2.2)

筋骨格系および結合組織障害 25 (55.6)

骨痛 9 (20.0) 筋骨格痛 5 (11.1) 関節痛 4 (8.9) 背部痛 4 (8.9) 四肢痛 3 (6.7)

筋肉痛 2 (4.4) 関節炎 1 (2.2) 側腹部痛 1 (2.2) 鼡径部痛 1 (2.2) 関節腫脹 1 (2.2) 筋痙縮 1 (2.2) 筋緊張 1 (2.2)

筋骨格系胸痛 1 (2.2) 頚部痛 1 (2.2) 脊椎痛 1 (2.2)

神経系障害 25 (55.6)

頭痛 14 (31.1) 錯感覚 6 (13.3) 浮動性めまい 4 (8.9) 振戦 4 (8.9) 失語症 2 (4.4)

小脳症候群 2 (4.4) 記憶障害 2 (4.4) 神経系障害 2 (4.4)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 249: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 249

表 2.7.6.4-7 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Blinatumomab (N=45) n (%)

神経系障害(続き)

健忘 1 (2.2) 運動失調 1 (2.2) 平衡障害 1 (2.2)

脳出血 1 (2.2) 意識レベルの低下 1 (2.2) 脳症 1 (2.2) 片麻痺 1 (2.2) 感覚鈍麻 1 (2.2) 筋緊張低下 1 (2.2)

白質脳症 1 (2.2) 神経痛 1 (2.2) 末梢性ニューロパチー 1 (2.2) 失神寸前の状態 1 (2.2) 錐体路症候群 1 (2.2) 脊髄圧迫 1 (2.2)

感染症および寄生虫症 22 (48.9)

医療機器関連感染 5 (11.1) 敗血症 4 (8.9) 尿路感染 4 (8.9)

鼻咽頭炎 3 (6.7) ブドウ球菌感染 3 (6.7) サイトメガロウイルス感染 2 (4.4) 帯状疱疹 2 (4.4) 口腔カンジダ症 2 (4.4) 気管支肺アスペルギルス症 1 (2.2) カンジダ感染 1 (2.2)

カテーテル留置部位蜂巣炎 1 (2.2) カテーテル留置部位感染 1 (2.2) クロストリジウム・ディフィシレ大腸炎 1 (2.2) 膀胱炎 1 (2.2) 皮膚真菌感染 1 (2.2) 感染 1 (2.2)

クレブシエラ感染 1 (2.2) 肺感染 1 (2.2) リンパ管炎 1 (2.2) 好中球減少性敗血症 1 (2.2) 肺炎 1 (2.2) 歯髄炎 1 (2.2) サルモネラ症 1 (2.2)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 250

表 2.7.6.4-7 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Blinatumomab (N=45) n (%)

感染症および寄生虫症(続き)

敗血症性ショック 1 (2.2) 副鼻腔炎 1 (2.2) 皮膚カンジダ 1 (2.2)

レンサ球菌性菌血症 1 (2.2) 歯膿瘍 1 (2.2) 歯感染 1 (2.2) 外陰腟真菌感染 1 (2.2)

皮膚および皮下組織障害 22 (48.9)

紅斑 5 (11.1) 点状出血 4 (8.9) 多汗症 3 (6.7) そう痒症 3 (6.7)

皮膚乾燥 2 (4.4) 斑状出血 2 (4.4) 薬疹 1 (2.2) 紅色症 1 (2.2) 爪床の炎症 1 (2.2) 寝汗 1 (2.2) 発疹 1 (2.2)

斑状丘疹状皮疹 1 (2.2) 皮膚色素過剰 1 (2.2) 皮膚刺激 1 (2.2) 顔面腫脹 1 (2.2) 中毒性皮疹 1 (2.2) 蕁麻疹 1 (2.2)

臨床検査 21 (46.7)

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 6 (13.3) アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 5 (11.1)

血中ビリルビン増加 3 (6.7) 血中カルシウム減少 3 (6.7) 血中アルカリホスファターゼ増加 2 (4.4) 血中クレアチニン増加 2 (4.4) 血中乳酸脱水素酵素増加 2 (4.4) C-反応性蛋白増加 2 (4.4) 血小板数減少 2 (4.4)

白血球数減少 2 (4.4) アミラーゼ増加 1 (2.2) 血中フィブリノゲン減少 1 (2.2)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 251

表 2.7.6.4-7 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Blinatumomab (N=45) n (%)

臨床検査(続き)

血中フィブリノゲン増加 1 (2.2) 血中マグネシウム減少 1 (2.2) 血圧上昇 1 (2.2)

胸部 X 線異常 1 (2.2) γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 1 (2.2) 免疫グロブリン減少 1 (2.2) リパーゼ増加 1 (2.2) 酸素飽和度低下 1 (2.2) 体重増加 1 (2.2)

代謝および栄養障害 18 (40.0)

低カリウム血症 8 (17.8) 食欲減退 3 (6.7)

低アルブミン血症 3 (6.7) 低カルシウム血症 3 (6.7) 悪液質 2 (4.4) 体液貯留 2 (4.4) 高尿酸血症 2 (4.4) 低マグネシウム血症 2 (4.4) 低リン酸血症 2 (4.4)

糖尿病 1 (2.2) 水分過負荷 1 (2.2) 高血糖 1 (2.2) 高カリウム血症 1 (2.2) 高リン酸塩血症 1 (2.2) 低カリウム血症候群 1 (2.2)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 18 (40.0)

呼吸困難 6 (13.3) 咳嗽 5 (11.1)

鼻出血 5 (11.1) 労作性呼吸困難 2 (4.4) 低酸素症 2 (4.4) 口腔咽頭痛 2 (4.4) ラ音 2 (4.4) 呼吸不全 2 (4.4) 胞隔炎 1 (2.2)

徐呼吸 1 (2.2) 発声障害 1 (2.2) しゃっくり 1 (2.2)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 252

表 2.7.6.4-7 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Blinatumomab (N=45) n (%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害(続き)

咽頭紅斑 1 (2.2) 胸水 1 (2.2) 肺塞栓症 1 (2.2)

肺出血 1 (2.2) 血管障害 13 (28.9)

低血圧 6 (13.3) 高血圧 4 (8.9) 起立性低血圧 2 (4.4) 潮紅 1 (2.2) 出血 1 (2.2) 末梢動脈閉塞性疾患 1 (2.2)

免疫系障害 10 (22.2)

サイトカイン放出症候群 3 (6.7) 低 γグロブリン血症 3 (6.7)

急性移植片対宿主病 1 (2.2) アナフィラキシー反応 1 (2.2) サイトカインストーム 1 (2.2) 季節性アレルギー 1 (2.2)

精神障害 10 (22.2) 錯乱状態 5 (11.1) 不眠症 3 (6.7) 感情不安定 1 (2.2) 激越 1 (2.2)

不安 1 (2.2) うつ病 1 (2.2) 失見当識 1 (2.2) 睡眠障害 1 (2.2)

心臓障害 9 (20.0)

頻脈 4 (8.9) 心房細動 3 (6.7) 心筋症 2 (4.4) 動悸 2 (4.4) 心不全 1 (2.2)

眼障害 6 (13.3)

眼乾燥 2 (4.4)

白内障 1 (2.2)

Page 7 of 8

TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 253: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 253

表 2.7.6.4-7 器官別大分類及び基本語別の TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Blinatumomab (N=45) n (%)

眼障害(続き)

結膜出血 1 (2.2) 眼瞼下垂 1 (2.2) 眼充血 1 (2.2)

傷害、中毒および処置合併症 6 (13.3)

硬膜外血腫 1 (2.2)

転倒 1 (2.2) 大腿骨骨折 1 (2.2) 裂傷 1 (2.2) 過量投与 1 (2.2) 処置後血腫 1 (2.2)

腎および尿路障害 5 (11.1)

多尿 2 (4.4) 排尿困難 1 (2.2) ネフローゼ症候群 1 (2.2)

頻尿 1 (2.2) 腎不全 1 (2.2)

肝胆道系障害 3 (6.7)

胆嚢障害 1 (2.2) 肝不全 1 (2.2) 肝細胞損傷 1 (2.2)

先天性、家族性および遺伝性障害 2 (4.4)

形成不全 2 (4.4)

耳および迷路障害 1 (2.2) 耳痛 1 (2.2)

良性、悪性および詳細不明の新生物(嚢胞およびポリープを含む) 1 (2.2)

脂肪腫 1 (2.2)

生殖系および乳房障害 1 (2.2) 月経障害 1 (2.2)

外科および内科処置 1 (2.2)

抜歯 1 (2.2)

Page 8 of 8

TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 254: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 254

2.5.2.3 比較的よく見られる有害事象

発現率が 30%以上であった TEAE は、発熱(57.8%;45 例中 26 例)、発熱性好中球減少症

(40.0%;45 例中 18 例)及び頭痛(31.1%;45 例中 14 例)であった。グレード 3 以上の TEAE のう

ち、発現率が 15%以上であった事象は、発熱性好中球減少症(26.7%;45 例中 12 例)、血小板減少

症(22.2%;45 例中 10 例)及び貧血(15.6%;45 例中 7 例)であった。

2.5.2.4 治験中に発現した治験薬と関連のある有害事象

器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE を表 2.7.6.4-8 に示す。

治験薬と関連のある TEAE の発現率は 91.1%(45 例中 41 例)であった。グレード 3 以上の治験薬

と関連のある TEAE の発現率は 44.4%(45 例中 20 例)であった。グレード 3 以上の治験薬と関連の

ある TEAE のうち、発現率が も高かった事象は、発熱性好中球減少症及びアラニンアミノトラン

スフェラーゼ増加(各 11.1%;45 例中 5 例)であった。

表 2.7.6.4-8 器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(FAS)

System Organ Class Preferred Term

Blinatumomab (N=45) n (%)

Number of subjects reporting treatment-emergent adverse events 41 (91.1)

一般・全身障害および投与部位の状態 29 (64.4)

発熱 21 (46.7) 悪寒 3 (6.7) 疲労 2 (4.4) 倦怠感 2 (4.4) 無力症 1 (2.2) カテーテル留置部位紅斑 1 (2.2) 胸痛 1 (2.2)

活動性低下 1 (2.2) 低体温 1 (2.2) 非心臓性胸痛 1 (2.2) 末梢性浮腫 1 (2.2) 疼痛 1 (2.2) 穿刺部位紅斑 1 (2.2)

血液およびリンパ系障害 21 (46.7)

発熱性好中球減少症 11 (24.4) 貧血 6 (13.3) 血小板減少症 3 (6.7)

白血球減少症 2 (4.4) 好中球減少症 2 (4.4)

Page 1 of 4

TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 255: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 255

表 2.7.6.4-8 器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Blinatumomab (N=45) n (%)

神経系障害 16 (35.6)

頭痛 5 (11.1) 錯感覚 4 (8.9) 振戦 4 (8.9)

失語症 2 (4.4) 小脳症候群 2 (4.4) 浮動性めまい 2 (4.4) 神経系障害 2 (4.4) 運動失調 1 (2.2) 平衡障害 1 (2.2)

脳症 1 (2.2) 記憶障害 1 (2.2) 神経痛 1 (2.2) 錐体路症候群 1 (2.2)

臨床検査 11 (24.4)

アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 5 (11.1) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 5 (11.1) 血中ビリルビン増加 3 (6.7) 血中アルカリホスファターゼ増加 2 (4.4) C-反応性蛋白増加 2 (4.4)

アミラーゼ増加 1 (2.2) 血中クレアチニン増加 1 (2.2) 血中マグネシウム減少 1 (2.2) γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 1 (2.2) リパーゼ増加 1 (2.2) 血小板数減少 1 (2.2) 白血球数減少 1 (2.2)

胃腸障害 7 (15.6) 腹痛 2 (4.4)

腹水 1 (2.2) 大腸炎 1 (2.2) 下痢 1 (2.2) 悪心 1 (2.2) 嘔吐 1 (2.2)

感染症および寄生虫症 7 (15.6)

サイトメガロウイルス感染 2 (4.4) 医療機器関連感染 1 (2.2) 帯状疱疹 1 (2.2)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 256: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 256

表 2.7.6.4-8 器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Blinatumomab (N=45) n (%)

感染症および寄生虫症(続き)

感染 1 (2.2) 肺炎 1 (2.2) 敗血症 1 (2.2)

敗血症性ショック 1 (2.2) ブドウ球菌感染 1 (2.2)

皮膚および皮下組織障害 7 (15.6)

皮膚乾燥 1 (2.2) 紅斑 1 (2.2) 点状出血 1 (2.2) そう痒症 1 (2.2) 発疹 1 (2.2) 斑状丘疹状皮疹 1 (2.2)

皮膚色素過剰 1 (2.2) 中毒性皮疹 1 (2.2)

免疫系障害 6 (13.3)

サイトカイン放出症候群 3 (6.7) 急性移植片対宿主病 1 (2.2) サイトカインストーム 1 (2.2) 低 γグロブリン血症 1 (2.2)

筋骨格系および結合組織障害 4 (8.9)

関節炎 1 (2.2) 骨痛 1 (2.2) 筋緊張 1 (2.2)

筋骨格痛 1 (2.2) 脊椎痛 1 (2.2)

代謝および栄養障害 3 (6.7)

悪液質 1 (2.2) 食欲減退 1 (2.2) 低アルブミン血症 1 (2.2) 低カリウム血症 1 (2.2)

精神障害 3 (6.7)

錯乱状態 3 (6.7) 激越 1 (2.2)

Page 3 of 4

TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 257: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 257

表 2.7.6.4-8 器官別大分類及び基本語別の治験薬と関連のある TEAE(FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

Blinatumomab (N=45) n (%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 3 (6.7)

呼吸困難 1 (2.2) 鼻出血 1 (2.2) 呼吸不全 1 (2.2)

血管障害 2 (4.4)

低血圧 2 (4.4)

心臓障害 1 (2.2) 頻脈 1 (2.2)

先天性、家族性および遺伝性障害 1 (2.2)

形成不全 1 (2.2)

肝胆道系障害 1 (2.2) 肝細胞損傷 1 (2.2)

腎および尿路障害 1 (2.2)

ネフローゼ症候群 1 (2.2)

Page 4 of 4

TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 18.0. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

2.5.2.5 死亡

データカットオフ時点(2015 年 5 月 20 日)までに、11.1%(45 例中 5 例)の被験者が TEAE によ

り死亡した。これらの事象は、多臓器不全、敗血症、敗血症性ショック、脳出血及び呼吸不全(各

1 例)であった。敗血症性ショックは、治験担当医師により治験薬と関連ありと判断された。デー

タカットオフ時点での死亡例は 22 例(48.9%)であった。

2.5.2.6 その他の重篤な有害事象

重篤な TEAE は 62.2%(45 例中 28 例)の被験者に発現した。 も発現率が高かった重篤な TEAE

の器官別大分類は、感染症および寄生虫症(20.0%;45 例中 9 例)であった。 も発現率が高かっ

た重篤な TEAE は、発熱性好中球減少症(8.9%;45 例中 4 例)で、次いで医療機器関連感染、敗血

症及び振戦(各 6.7%;45 例中 3 例)であった。グレード 3 以上の重篤な TEAE の発現率は 53.0%

(45 例中 24 例)であった。 も発現率が高かったグレード 3 以上の重篤な TEAE は、医療機器関

連感染及び敗血症(各 7%;45 例中 3 例)であった。重篤な TEAE のうち、投与中止に至った事象

が 4.4%(45 例中 2 例)の被験者に発現した。

Page 258: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 258

治験薬と関連ありと判断された重篤な TEAE の発現率は 26.7%(45 例中 12 例)であった。 も発

現率が高かった治験薬と関連のある重篤な TEAE の器官別大分類は、神経系障害(8.9%;45 例中

4 例)であった。治験薬と関連のある重篤な TEAE のうち、2 例以上に発現した事象は、振戦

(6.7%;45 例中 3 例)及び発熱性好中球減少症(4.4%;45 例中 2 例)であった。

グレード 3 以上の治験薬と関連のある重篤な TEAE を表 2.7.6.4-9 に示す。

表 2.7.6.4-9 グレード 3 以上の治験薬と関連のある重篤な TEAE(FAS)

Preferred Term Grade

Blinatumomab (N=45) n (%)

敗血症性ショック 5 1 (2.2)

肺炎 4 1 (2.2)

呼吸不全 4 1 (2.2)

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 4 1 (2.2)

敗血症 3 1 (2.2)

大腸炎 3 1 (2.2)

医療機器関連感染 3 1 (2.2)

急性移植片対宿主病 3 1 (2.2)

非心臓性胸痛 3 1 (2.2)

失語症 3 1 (2.2)

アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 3 1 (2.2)

関節炎 3 1 (2.2)

TEAE = treatment-emergent adverse event.

Coded using MedDRA version 18.0. Severity graded according to Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03.

Source: CSR Table 12-10

2.5.2.7 投与中断に至った有害事象

投与中断に至った TEAE は 35.6%(45 例中 16 例)の被験者に発現した。 も発現率が高かった投

与中断に至った TEAE の器官別大分類は、一般・全身障害および投与部位の状態(13.3%;45 例中

6 例)であった。投与中断に至った TEAE のうち、2 例以上に発現した事象は、発熱(6.7%;45 例

中 3 例)、悪寒、医療機器関連感染、敗血症、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加及びアスパ

ラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加(各 4.4%;45 例中 2 例)であった。投与中断に至った治験

薬と関連のある TEAE は 26.7%(45 例中 12 例)の被験者に発現した。 も発現率が高かった投与中

断に至った治験薬と関連のある TEAE の器官別大分類は、一般・全身障害および投与部位の状態

(11.1%;45 例中 5 例)であった。投与中断に至った治験薬と関連のある TEAE のうち、2 例以上に

発現した事象は、発熱(6.7%;45 例中 3 例)、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加及びアスパ

ラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加(各 4.4%;45 例中 2 例)であった。

2.5.2.8 投与中止に至った有害事象

投与中止に至った TEAE は 6.7%(45 例中 3 例)の被験者に発現した。これらの事象は、グレード

4 の好中球減少症、グレード 3 の急性移植片対宿主病及びグレード 3 の肺感染(各 1 例)であった。

Page 259: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 259

重篤な TEAE であった急性移植片対宿主病及び肺感染は、ブリナツモマブ投与の寛解導入期に発現

した。好中球減少症は、ブリナツモマブ投与の地固め療法期に発現した。好中球減少症及び急性移

植片対宿主病は治験担当医師により治験薬と関連ありと判断された。

2.5.2.9 注目すべき有害事象

注目すべき事象は、神経学的事象、腫瘍崩壊症候群(tumor lysis syndrome:TLS)、感染症、持続

期間を考慮しない infusion reaction、毛細血管漏出症候群、サイトカイン放出症候群(cytokine release

syndrome:CRS)、投薬過誤、免疫グロブリン減少、肝酵素上昇、血球減少症、好中球減少症及び

リンパ球減少症とし、それぞれ含まれる有害事象を定義した。試験治療下で発現した TLS、毛細血

管漏出症候群及びリンパ球減少症は認められなかった。以下、各注目すべき TEAE について要約す

る。

2.5.2.9.1 神経学的事象

神経学的事象の発現率は 46.7%(45 例中 21 例)であった。 も発現率が高かった神経学的事象

は、錯感覚(13.3%;45 例中 6 例)で、次いで錯乱状態(11.1%;45 例中 5 例)、浮動性めまい及び

振戦(各 8.9%;45 例中 4 例)であった。グレード 3 以上の神経学的事象は 3 例(6.7%)の被験者に

発現し、内訳は、失語症、意識レベルの低下、片麻痺及び神経系障害が各 1 例であった。重篤な神

経学的事象は 6 例(13.3%)の被験者に発現し、内訳は、振戦が 3 例、失語症、意識レベルの低下、

脳症及び片麻痺が各 1 例であった。致死的な神経学的事象は認められなかった。

2.5.2.9.2 感染症

感染症関連の事象の発現率は 48.9%(45 例中 22 例)であった。 も発現率が高かった感染症関連

の事象は、医療機器関連感染(11.1%;45 例中 5 例)で、次いで敗血症(8.9%;45 例中 4 例)及び

尿路感染(8.9%;45 例中 4 例)であった。グレード 3 以上の感染症関連の事象は 11 例(24.4%)の

被験者に発現し、内訳は、敗血症が 4 例、医療機器関連感染が 3 例、カテーテル留置部位感染、帯

状疱疹、肺感染、好中球減少性敗血症、口腔カンジダ症、肺炎、敗血症性ショック、副鼻腔炎及び

尿路感染が各 1 例であった。重篤な感染症関連の事象は 9 例(20.0%)の被験者に発現し、内訳は、

医療機器関連感染及び敗血症が各 3 例、カテーテル留置部位感染、肺感染、好中球減少性敗血症、

肺炎、敗血症性ショック及び尿路感染が各 1 例であった。敗血症及び敗血症性ショック(各 1 例)

は致死的であり、敗血症性ショックは治験薬と関連ありと判断された。

2.5.2.9.3 持続期間を考慮しない infusion reaction

Infusion reaction 関連の事象は、持続時間を考慮せず、投与開始後 48 時間以内に認められた事象を

対象とした。Infusion reaction 関連の事象の発現率は 48.9%(45 例中 22 例)であった。 も発現率が

高かった infusion reaction 関連の事象は、発熱(40.0%;45 例中 18 例)で、次いで低血圧(6.7%;

45 例中 3 例)及び高血圧(4.4%;45 例中 2 例)であった。グレード 3 以上の infusion reaction 関連の

Page 260: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 260

事象は 3 例(6.7%)の被験者に発現し、内訳は、発熱が 2 例、高血圧が 1 例であった。重篤な

infusion reaction 関連の事象である CRS が 1 例の被験者に発現した。致死的な infusion reaction 関連の

事象は認められなかった。

2.5.2.9.4 サイトカイン放出症候群(CRS)

グレードを問わない CRS 関連の事象の発現率は 8.9%(45 例中 4 例)であった。内訳は、CRS が

6.7%(45 例中 3 例)及びサイトカインストームが 2.2%(45 例中 1 例)であった。これらのうち、

グレード 3 以上の事象はなく、投与中止又は中断に至った事象、致死的な事象は認められなかっ

た。基本語で CRS と報告された事象 1 例は重篤と判断された。CRS 関連の事象の初回発現までの期

間の中央値は、6.0 日であった。

2.5.2.9.5 投薬過誤

投薬過誤関連の事象が 2.2%(45 例中 1 例)の被験者に認められ、治験実施計画書の規定に従い、

重篤と判断された。本事象は致死的ではなかった。

2.5.2.9.6 免疫グロブリン減少

免疫グロブリン減少関連の事象の発現率は 8.9%(45 例中 4 例)であった。内訳は、低 γグロブリ

ン血症が 6.7%(45 例中 3 例)及び免疫グロブリン減少が 2.2%(45 例中 1 例)であった。これらの

事象はいずれもグレード 3 以上ではなく、重篤ではなかった。

2.5.2.9.7 肝酵素上昇

肝酵素上昇関連の事象の発現率は 24.4%(45 例中 11 例)であった。 も発現率が高かった肝酵素

上昇関連の事象は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加(13.3%;45 例中 6 例)で、次

いでアラニンアミノトランスフェラーゼ増加(11.1%;45 例中 5 例)及び血中ビリルビン増加

(6.7%;45 例中 3 例)であった。治験期間中に Hy の法則の臨床検査値の全基準を 1 日以内に満た

した被験者は認められなかったが、1 例の被験者が Hy の法則の各臨床検査値の基準を治験期間中の

いずれかの時点で満たしていた。グレード 3 以上の肝酵素上昇関連の事象は 7 例(15.6%)の被験者

に発現し、内訳は、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加及びアスパラギン酸アミノトランスフ

ェラーゼ増加が各 5 例、血中ビリルビン増加、血中フィブリノゲン減少及び γ-グルタミルトランス

フェラーゼ増加が各 1 例であった。重篤な肝酵素上昇関連の事象は 2 例(4.4%)の被験者に発現

し、内訳は、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ

増加及び肝不全が各 1 例であった。致死的な肝酵素上昇関連の事象は認められなかった。

2.5.2.9.8 血球減少症

血球減少症関連の事象の発現率は 64.4%(45 例中 29 例)であった。 も発現率が高かった血球減

少症関連の事象は、発熱性好中球減少症(40.0%;45 例中 18 例)で、次いで血小板減少症

Page 261: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 261

(22.2%;45 例中 10 例)及び好中球減少症(6.7%;45 例中 3 例)であった。グレード 3 以上の血球

減少症関連の事象は 24 例(53.3%)の被験者に発現した。 も発現率が高かったグレード 3 以上の

血球減少症関連の事象は、発熱性好中球減少症(26.7%;45 例中 12 例)で、次いで血小板減少症

(22.2%;45 例中 10 例)及び好中球減少症(6.7%;45 例中 3 例)であった。重篤な血球減少症関連

の事象は 4 例(8.9%)の被験者に発現し、内訳は、発熱性好中球減少症が 4 例、好中球減少性敗血

症及び汎血球減少症が各 1 例であった。致死的な血球減少症関連の事象は認められなかった。

2.5.2.9.9 好中球減少症

好中球減少症関連の事象の発現率は 46.7%(45 例中 21 例)であった。内訳は、発熱性好中球減少

症(40.0%;45 例中 18 例)、好中球減少症(6.7%;45 例中 3 例)及び好中球減少性敗血症(2.2%;

45 例中 1 例)であった。グレード 3 以上の好中球減少症関連の事象は 15 例(33.3%)の被験者に発

現し、内訳は、発熱性好中球減少症(26.7%;45 例中 12 例)、好中球減少症(6.7%;45 例中 3 例)

及び好中球減少性敗血症(2.2%;45 例中 1 例)であった。重篤な好中球減少症関連の事象は 4 例

(8.9%)の被験者に発現し、内訳は、発熱性好中球減少症が 4 例及び好中球減少性敗血症が 1 例で

あった。致死的な好中球減少症関連の事象は認められなかった。

2.5.3 臨床検査値の評価

重要な血液生化学検査項目でグレード 0 又は 1 からグレード 4 への悪化が認められたのは、ALT

(グレード 1 から;2.2%[45 例中 1 例])及び AST(グレード 0 から;2.2%[45 例中 1 例])であ

った。重要な血液学的検査項目でグレード 0 又は 1 からグレード 4 への悪化が認められたのは、血

小板数(グレード 0 から;4.4%[45 例中 2 例]、グレード 1 から;6.7%[45 例中 3 例])、WBC

(グレード 0 から;13.3%[45 例中 6 例]、グレード 1 から;8.9%[45 例中 4 例])、リンパ球数

(グレード 0 から;26.7%[45 例中 12 例]、グレード 1 から;2.2%[45 例中 1 例])及び ANC

(グレード 0 から;15.6%[45 例中 7 例])であった(ANC はグレード不明からグレード 4 への悪

化が 4.4%[45 例中 2 例]あり)。

2.5.4 バイタルサイン、身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目

全体で、心拍数で異常高値(120 bpm超)を示した被験者の割合は 13.3%(45 例中 6 例)であ

り、異常低値を示した被験者は認められなかった。

全体で、収縮期血圧で異常高値(160 mmHg 以上)及び異常低値(90 mmHg 以下)を示した被験

者の割合は、それぞれ 11.1%(45 例中 5 例)及び 15.6%(45 例中 7 例)であった。拡張期血圧で異

常高値(105 mmHg 以上)及び異常低値(50 mmHg 以下)を示した被験者の割合は、それぞれ 4.4%

(45 例中 2 例)及び 6.7%(45 例中 3 例)であった。

全体で、体重で異常増加(ベースライン値から 10%以上増加)を示した被験者の割合は 6.7%

(45 例中 3 例)であり、異常減少(ベースライン値から 10%以上減少)を示した被験者は認められ

なかった。

体温が 39C 超を示した被験者の割合は 11.1%(45 例中 5 例)であった。

Page 262: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 262

3. 結論

再発/難治性 Ph+ALL 患者を対象とした本治験において、ブリナツモマブの目標用量である

28 µg/day を投与したときの有効性が示され、ブリナツモマブ 28 µg/day の投与は化学療法以外の単

剤治療の選択肢となることが示された。これらの患者は、同種 HSCT を含む標準治療レジメンを受

けた後に再発した患者であり、ブリナツモマブによる治療選択肢がなければ適切な治療は緩和治療

のみと考えられていた。

2015 年 5 月 20 日のデータカットオフ時点で計 45 例が組み入れられ、2 例がブリナツモマブの投

与を継続中、21 例がブリナツモマブの投与を中止し、追跡調査を継続中であり、22 例が死亡してい

た。

本治験の主要評価項目であるブリナツモマブ投与の 初の 2 サイクル以内の CR/CRh*率は、

35.6%(45 例中 16 例[CR 達成 14 例及び CRh*達成 2 例]、95% CI:21.9%~51.2%)であり、帰無

仮説として設定した治療無効と判断する閾値完全寛解率 10%と比較して有意に高かった。本主要評

価項目の結果は、主な副次評価項目である MRD 奏効率、RFS、血液学的再発までの期間、OS 及び

ブリナツモマブ投与による寛解時の同種 HSCT 実施率の結果によって裏付けられた。CR/CRh*に

達した 16 例のうち、CR に達した 14 例中 12 例(85.7%)及び CRh*に達した 2 例中 2 例(100%)

は、MRD 完全寛解にも達した。

ブリナツモマブを 28 µg/day で cIV 投与したとき、1 サイクル目及び 2 サイクル目のブリナツモマ

ブの PK は同様であり、個体間変動が大きかった。

安全性プロファイルは、これまでに再発/難治性 ALL 患者を対象にブリナツモマブを評価した他

の試験で得られた結果と一致した。発現率が 30%以上であった TEAE は、発熱(57.8%)、発熱性

好中球減少症(40.0%)及び頭痛(31.1%)であり、発現率が 15%以上であったグレード 3 以上の

TEAE は、発熱性好中球減少症(26.7%)、血小板減少症(22.2%)及び貧血(15.6%)であった。

4. 有害事象の叙述

4.1 死亡に至った有害事象及び重篤な有害事象の症例一覧

死亡に至った有害事象及び重篤な有害事象を表 2.7.6.4-10 に要約する(2015 年 5 月 20 日データカ

ットオフ時点)。

表 2.7.6.4-10 死亡に至った有害事象及び重篤な有害事象(2015 年 5 月 20 日データカットオフ時

点)

No 被験者 ID

理由

MedDRA 基本語 死亡 その他

重篤な有害事象 1 X 脳出血 X 発熱、胞隔炎、片麻痺

2 X 多臓器不全 3 X 敗血症性ショック X 医療機器関連感染、失語症、肺炎、肺出血、

呼吸不全

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2.7.6 個々の試験のまとめ 20120216 試験 ブリナツモマブ 263

表 2.7.6.4-10 死亡に至った有害事象及び重篤な有害事象(2015 年 5 月 20 日データカットオフ時

点)(続き)

No 被験者 ID

理由

MedDRA 基本語 死亡 その他

重篤な有害事象 4 X 敗血症 X 好中球減少性敗血症、発熱性好中球減少症 5 X 呼吸不全 6 X 意識レベルの低下 7 X 貧血、形成不全 8 X 敗血症 9 X 脳症、振戦、大腸炎、発熱

10 X 振戦、医療機器機能不良、医療機器関連感

染、医療機器関連感染 11 X 大腿骨骨折 12 X カテーテル留置部位感染 13 X 医療機器による注入の問題、高血糖 14 X 急性移植片対宿主病 15 X 胸部X線異常 16 X 敗血症、振戦、肝不全 17 X 筋肉痛、全身健康状態低下 18 X 脊髄圧迫 19 X 白血球増加症、非心臓性胸痛

20 X 発熱性好中球減少症、汎血球減少症、リンパ

芽球症、発熱性好中球減少症 21 X 非心臓性胸痛

22 X 発熱性好中球減少症、発熱性好中球減少症、

発熱性好中球減少症、骨痛 23 X 発熱性好中球減少症 24 X 肺感染、白血球増加症 25 X 医療機器関連感染

26 X アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、ア

スパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増

加、関節炎、悪心、嘔吐

27 X サイトカイン放出症候群、サイトカイン放出

症候群 28 X 過量投与、尿路感染、リンパ節痛

Page 2 of 2

4.2 重篤な有害事象の叙述

重篤な有害事象の叙述は、M5.3.5.2-4 20120216 試験 CSR 14.6.2 項参照。

Page 264: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 264

2.7.6.5 MT103-205 試験【評価資料:5.3.5.2-5】

治験の標題:小児及び青年期の再発/難治性 B 前駆細胞性急性リンパ性白血病(Acute

Lymphoblastic Leukemia:ALL)患者を対象とした BiTE®抗体ブリナツモマブ(MT103)の用量を先

行して評価し、その後有効性、安全性及び忍容性を評価する単群多施設共同第 II 相試験

1. 試験デザイン及び計画の要約

1.1 実施国及び実施施設数

ドイツ、フランス、イタリア、オランダ、英国及び米国、26 施設

1.2 治験期間

治験開始日:2012 年 1 月 31 日(初回スクリーニング来院実施日)

データカットオフ日:2015 年 1 月 12 日(主要解析)

総括報告書作成日:20 年 月 日

1.3 開発のフェーズ

第 I/II 相

1.4 目的

1.4.1 主要目的

第 I 相パート

ブリナツモマブの第 II 相パートにおける推奨用量の決定

第 II 相パート

ブリナツモマブの有効性の評価

1.4.2 副次目的

第 I 相パート

様々な年齢群を対象として、ブリナツモマブを様々な用量レベルで投与したときの安全性及び

PK の評価

ブリナツモマブの抗白血病効果

ブリナツモマブに対する抗薬物抗体(anti-drug antibody:ADA)発現の評価

ブリナツモマブを様々な用量レベルで投与したときの薬力学的(pharmacodynamics:PD)マー

カーの変化の記述的要約

Page 265: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 265

第 II 相パート

ブリナツモマブの安全性及びブリナツモマブに対する ADA 発現の評価

1.4.3 探索的目的

ブリナツモマブの抗白血病効果の程度の評価

1.5 治験方法

本治験のデザイン及び投与の概略図を図 2.7.6.5-1 に、評価スケジュールを表 2.7.6.5-1 に示す。

MT103-205 試験は、2 回目以降の骨髄再発又は同種造血幹細胞移植(hematopoietic stem cell

transplantation:HSCT)後に骨髄再発を生じた、あるいはその他の治療に難治性と判断された小児及

び青年期の B 前駆細胞性 ALL 患者を対象として、ブリナツモマブの PK、安全性及び有効性を検討

した、初回(first-in-human 試験ではない)の非盲検、多施設共同、第 I/II 相試験である。

本治験の第 I 相パートはブリナツモマブの様々な用量レベルでの評価及び包括的な PK/PD 評価を

含み、以下の 2 つのパートに分かれていた。

2~17 歳の被験者を対象として、第 II 相パートにおけるブリナツモマブの推奨用量を設定する

第 I 相用量評価/漸増パート:ブリナツモマブ 5、15、30 又は 60 g/m2/day、及び必要な場合は

その他の用量での投与を計画した。

18 歳未満の被験者を対象として、推奨用量で PK/PD をさらに評価した第 I 相 PK 拡大パート:

2 歳未満の乳幼児の募集を開始可能とする前に、2 歳以上の 2 つの年齢群(2~6 歳及び 7~

17 歳)で各 6 例の PK 解析を確実に実施するため、第 II 相パートの推奨用量で追加の被験者を

組み入れることとした。その後、第 II 相パートの推奨用量で 2 歳未満の被験者を 6 例組み入れ

ることとし、包括的な PK/PD 評価を行った。

本治験の第 I 相パートで推奨用量を選定後、第 II 相パート/拡大コホートでブリナツモマブの推

奨用量の安全性及び有効性の評価を開始した。

本治験はスクリーニング期間、治験薬投与期間、及びコア試験終了時来院で構成された(図

2.7.6.5-1)。コア試験終了時来院は、治験薬最終投与 30 日後(又は該当する場合はその後の治験実

施計画書に規定されていない治療[化学療法又は HSCT など]の開始前のいずれか早い時点)に実

施した。4 週間の持続点滴静脈内(continuous intravenous:cIV)投与及びその後 2 週間の休薬を 1 サ

イクルとした。ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内に完全寛解(complete remission:CR)

に達した場合は、地固めサイクルとしてブリナツモマブの投与を最大 3 サイクル追加可能とした。

治験担当医師の裁量で、ブリナツモマブの地固めサイクルを実施する代わりに、早ければ 1 サイク

ル目でもブリナツモマブの投与を中止し、化学療法又は同種 HSCT を受けることも可能とした。投

与の最終サイクル及びコア試験終了時来院の実施後、すべての被験者に対して投与開始から 24 カ月

後まで有効性及び生存状況の追跡調査を行った。投与中止の時期次第では個々の追跡調査来院は行

われなかった。ブリナツモマブの投与を早期に中止、又は 5 サイクル終了前に中止した被験者は、

速やかに追跡調査期間へと移行した。追跡調査期間中(投与終了から 3 カ月以上経過後)に B 前駆

細胞性 ALL の血液学的再発を認めた場合、ブリナツモマブの再投与を可能とした。

Page 266: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 266

ALL = acute lymphoblastic leukemia; BM = bone marrow; DSMB = Data Safety Monitoring Board. a Doses (5 µg/m2/day; 15 µg/m2/day; 30 µg/m2/day; 60 µg/m2/day planned) were to be evaluated consecutively; alternative dose groups could be evaluated. b Three age groups (7–17 years; 2–6 years; <2 years) were to be enrolled; age group <2 years would be enrolled only after 6 patients in each of the older age groups had been treated with the recommended phase 2 dose.

Source: CSR Figure 8-1

図 2.7.6.5-1 MT103-205 試験デザイン及び投与の概略図

Phase 1 Part: Dose Ranging

Phase 2 Part: Efficacy

Rolling 6 Design Two-Stage Design

B-Precursor ALL

> 25% Blasts in BM (M3)

N = up to 48 patients Up to 6 dosesa 3 age groupsb

B-Precursor ALL

> 25% Blasts in BM (M3)

N = 40 patients Stage 1: 21 patients Stage 2: 19 patients

DSMB Decision Follow-up

Core Study

Page 267: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 267

表 2.7.6.5-1 評価スケジュール

第 I 相パート/ブリナツモマブ投与 1 サイクル目

Page 1 of 2

AE = adverse event; CBC = complete blood count; CSF = cerebrospinal fluid; HAMA = human anti-murine antibodies; HIV = human immunodeficiency virus; SAE = serious adverse event.

Page 268: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 268

表 2.7.6.5-1 評価スケジュール(続き) Page 2 of 2

A Patients were to be hospitalized at least during the first 7 days at the 1st cycle. In case of dose step on Day 8, Day 15 after re-start of infusion, the patient was to be hospitalized for at least two days afterwards and examinations of Days 1, 2 and 3 were to be repeated on Days 8, 9, 10 and/or Days 15, 16 and 17, respectively. B See section 9.2.2.2 in Study Protocol (ver. 4.0) in Clinical Study Report (CSR) 16.1.1 for subsequent treatment cycles. C In case of non-response (M3 bone marrow): discontinuation of treatment, the patient should have come for End of Core Study and was to enter the survival follow up period. D Not required if creatinine based on age/gender is normal. E HAMA only in patients with prior exposure to murine antibodies or proteins. F If feasible, see section 8.1 in Study Protocol (ver. 4.0) in CSR 16.1.1. G Intrathecal triple combination regimen of methotrexate, cytarabine and prednisolone or hydrocortisone at age-adjusted doses defined in section 7.1.4.3 in Study Protocol (ver. 4.0) in CSR 16.1.1. H Aliquots should have been collected for central evaluations. I In female post-menarchal adolescent patients. 1 During the first 12 hours after start of infusion approximately every four hours. 2 In the morning and in the evening. 3 Within seven days prior to Day 1. 4 Could be delayed until Day 42. 5 If platelets < 50 x 109/L and/or absolute neutrophil count < 0.5 x 109/L on Day 42, a bone marrow aspirate was to be performed prior to start of next cycle. 6 Prior to start of infusion/dose step. 7 Prior to infusion. 8 Only if no leukemic blasts in peripheral blood. 9 Not in case of premature treatment discontinuation.

Source: CSR 16.1.1

Page 269: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 269

表 2.7.6.5-1 評価スケジュール(続き)

第 I 相パート/ブリナツモマブ投与 2~5 サイクル目及び 追跡調査

Page 1 of 2

AE = adverse event; CBC = complete blood count; CSF = cerebrospinal fluid; SAE = serious adverse event. A Patients were to be hospitalized at least during the first 2 days at the 2nd cycle. For cycle 3 and beyond, patients came in for an 8 h outpatient observation followed by daily outpatient follow-ups during the subsequent 2 days. In case of dose step on Day 8, Day 15 after re-start of infusion, the patient was to be hospitalized for at least two days afterwards and examinations of Days 1, 2 and 3 were to be repeated on Days 8, 9, 10 and/or Days 15, 16 and 17 respectively. B See section 9.2.2.2 Criteria in Study Protocol (ver. 4.0) in Clinical Study Report 16.1.1 for subsequent treatment cycles. C In case of response within two cycles (complete remission): administration of three additional cycles; in case of non-response, progressive disease or relapse: discontinuation of treatment. D In case of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) or chemotherapy after blinatumomab treatment End of Core Study should have been performed prior to HSCT or chemotherapy start. E Not applicable for cycle 5 or the final cycle to be administered if therapy was discontinued. F Intrathecal triple combination regimen of methotrexate, cytarabine and prednisolone or hydrocortisone at age-adjusted doses. G Aliquots should have been collected for central evaluations.

Page 270: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 270

表 2.7.6.5-1 評価スケジュール(続き)

Page 2 of 2 H In female post-menarchal adolescent patients. I Follow up visits were to be calculated from treatment start. Patients who discontinued treatment prematurely were to enter immediately follow-up. 1 During the first 12 hours after start of infusion approximately every four hours. 2 In the morning and in the evening. 3 Could be delayed until Day 42. 4 If platelets < 50 x 109/L and/or absolute neutrophil count < 0.5 x 109/L, a bone marrow aspirate was to be performed prior to start of next cycle. 5 Prior to start of infusion/dose step. 6 Prior to infusion. 7 Anti-leukemic medication. 8 AEs/SAEs related to blinatumomab were to be reported, other SAEs may have been recorded. 9 Not in case of premature treatment discontinuation.

Source: CSR 16.1.1

Page 271: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 271

表 2.7.6.5-1 評価スケジュール(続き)

第 I 相パート/PK/PD 評価、ブリナツモマブ投与 1~2 サイクル目

A Patients were to be hospitalized at least during the first 7 days at the 1st cycle and during the first 2 days at the 2nd cycle. For cycle 3 and beyond, patients came in for an 8 h outpatient observation followed by daily outpatient follow-ups during the subsequent 2 days. B Blood samples should have always been taken at the same time of the day. 1 Prior to start of infusion (0 h). 2 Day 1 - Prior to start of infusion (0 h), 2 h, 6 h; timewindow for samples after infusion is ± 15 minutes, the exact time of sampling need to be recorded in the electronic Case Report Form (eCRF). 3 At least 48 h after start of infusion. 4 At end of infusion (EoI) (all age groups); 2 h, 4 h, 8 h after EoI (age groups 2-6 and 7-17 only); timewindow for samples after infusion is ± 15 minutes, the exact time of sampling needed to be recorded in the eCRF.

Source: CSR 16.1.1

Page 272: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 272

表 2.7.6.5-1 評価スケジュール(続き)

第 II 相パート

Page 1 of 2

AE = adverse event; CBC = complete blood count; CSF = cerebrospinal fluid; HAMA = human anti-murine antibodies; HIV = human immunodeficiency virus; SAE = serious adverse event. A Patients were to be hospitalized at least during the first 7 days at the 1st cycle and during the first 2 days at the 2nd cycle. For cycle 3 and beyond, patients came in for an 8 h outpatient observation followed by daily outpatient follow-ups during the subsequent 2 days. In case of dose step the patient was to be hospitalized for at least two days afterwards. After the re-start of a treatment cycle examinations of Days 1, 2 and 3 were to be repeated on Days 8, 9, 10 and/or Days 15, 16 and 17 respectively.

Page 273: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 273

表 2.7.6.5-1 評価スケジュール(続き)

Page 2 of 2

B In case of response (complete remission) within two cycles: administration of three additional cycles at current dose level; in case of non-response, progressive disease or relapse at cycles 2-5: discontinuation of treatment. C See section 9.2.2.2 in Study Protocol (ver. 4.0) in Clinical Study Report (CSR) 16.1.1 for subsequent treatment cycles. D In case of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) or chemotherapy after blinatumomab treatment End of Core Study should have been performed prior to HSCT or chemotherapy start. E Not applicable for cycle 5 or the final cycle to be administered if therapy was discontinued. F HAMA only in patients with prior exposure to murine antibodies or proteins. G If feasible, see section 8.1 in Study Protocol (ver. 4.0) in CSR 16.1.1 H Intrathecal triple combination regimen of methotrexate, cytarabine and prednisolone or hydrocortisone at age-adjusted doses. I Not required if creatinine based on age/gender was normal. J In female post-menarchal adolescent patients. K Follow up visits were to be calculated from treatment start. Patients who discontinued treatment prematurely were to enter immediately follow-up. 1 During the first 12 hours after start of infusion approximately every four hours. 2 In the morning and in the evening. 3 In the morning (all cycles) and in the evening (only cycle 1). 4 Within seven days prior to Day 1. 5 Only during the 1st cycle. 6 Could be done any day between Day 29 and Day 42, all assessments should have been done on the same day. 7 Prior to start of infusion/dose step. 8 Prior to infusion. 9 Anti-leukemic medication. 10 AEs/SAEs related to blinatumomab or study assessments. 11 Only if no leukemic blasts in peripheral blood 12 Not in case of premature treatment discontinuation

Source: CSR 16.1.1

Page 274: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 274

1.6 被験者数

目標組入れ被験者数:

第 I 相パート:最大 48 例、用量レベル 6 段階まで(計画時 4 段階、2 段階まで追加可能)

第 II 相パート:最小でステージ 1 における 21 例、最大で計 40 例の評価可能例

主要解析時の組入れ被験者数:

第 I 相パート:49 例(用量評価/漸増パート:23 例、PK 拡大パート:18 例、第 II 相パート推奨

用量における乳幼児の患者数:8 例)

第 II 相パート:44 例

1.7 診断及び適格性の主な基準

B 前駆細胞性 ALL の形態学的及び免疫表現型のエビデンスを有し、治験組入れ時の骨髄中の芽

球率が 25%超(M3)の患者

組入れ時の年齢が 18 歳未満の小児又は青年期患者。第 II 相パート推奨用量の決定前は 2~17 歳

の患者のみを組み入れた。

再発/難治性 ALL の患者

- 2 回目以降の骨髄再発、又は

- 同種 HSCT 実施後の骨髄再発、又は

- 他の治療に難治性

初回再発患者:4 週間以上にわたる十分な治療強度を有する標準再寛解導入化学療法で

CR に達しなかった患者

初回寛解に達しなかった患者:十分な治療強度を有する標準寛解導入化学療法で CR に

達しなかった患者

Karnofsky Performance Status が 50%以上(16 歳以上の場合)又は Lansky Performance Statusが

50%以上(16 歳未満の場合)

活動性急性又は広範性慢性の移植片対宿主病(graft-versus-host disease:GvHD)患者(ブリナ

ツモマブ投与開始前 2 週間以内に GvHD の予防又は治療のため免疫抑制剤を投与していた場合

を含む)、中枢神経系(central nervous system:CNS)浸潤が判明している又は疑われる患者、

重要な CNS の症状の既往歴又は現病歴のある患者、ブリナツモマブ投与前 3 カ月以内に HSCT

を受けた患者、直前にがん化学療法、放射線療法又は免疫療法を受けた患者は除外した。

1.8 被験薬、用量及び投与方法

1.8.1 治験薬

ブリナツモマブは、無菌、白色から灰白色の再溶解用の凍結乾燥粉末剤として単回使用の透明の

バイアルで供給された。各ロットに対するブリナツモマブの正確な含有量を決定し、各バイアルの

ラベルに表示した。凍結乾燥粉末剤のブリナツモマブは希釈液で溶解し、さらに、治験薬の cIV 投

与に適合した注入バッグ内で混合し、静脈内投与する無菌溶液として調製された。

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 275

ブリナツモマブは定速で 4 週間にわたり連日 cIV 投与し、その後 2 週間休薬とした。用量範囲は

5~30 μg/m2/day であった。治験実施計画書に従って推奨又は必須とされている前投薬及び併用薬を

使用することとした。

1.9 治療期間

各被験者のコア試験の参加期間は最長 34 週間であった。スクリーニング期間が最長 2 週間、治験

薬投与期間が各サイクル 6 週間(ブリナツモマブを 4 週間 cIV 投与後 2 週間休薬)を連続 5 サイク

ルまでで最長 30 週間、及びコア試験終了時来院が治験薬最終投与 30 日後であった。

コア試験の予定期間は、本治験の第 I 相パート及び第 II 相パートへの各募集期間を含めて最長

44 カ月間であった。本治験の追跡調査期間は投与開始から最長 2 年とした。本治験の終了は、最後

の被験者が治験実施計画書で規定された最終評価を受けた時点と定義した。

1.10 治験の評価項目

1.10.1 主要評価項目

第 I 相パート

最大耐用量(maximum tolerated dose:MTD);用量制限毒性[dose-limiting toxicities:DLT]を発

現した被験者が 6 例中 1 例以下の用量又は最大投与量[maximum administered dose:MAD]を MTD

と定義した。

第 II 相パート

最初の 2 サイクル以内の CR 率(末梢血球数の回復が不十分な患者を含む)

(CR は M1[骨髄中の芽球率 5%未満]かつ循環芽球又は髄外 ALL のエビデンスなしと定義)

1.10.2 副次評価項目

第 I 相パート

有害事象の発現率及び重症度

経時的な PK パラメータの定量及び特性評価

最初の 2 サイクル以内の CR 率

血液学的再発までの期間(time to hematological relapse:TTR)

CR 持続期間

全生存期間(overall survival:OS)

無再発生存期間(relapse-free survival:RFS)

時点を問わず ADA を発現した被験者の割合

サイトカインの血清中濃度の定量及び特性評価

第 II 相パート

有害事象の発現率及び重症度

ブリナツモマブ投与後に同種 HSCT を受けた被験者の割合

TTR

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 276

CR 持続期間

OS

RFS

時点を問わず ADA を発現した被験者の割合

1.10.3 探索的評価項目

第 I 相パート及び第 II 相パート

微小残存病変(minimal residual disease:MRD)奏効率(ポリメラーゼ連鎖反応[polymerase

chain reaction:PCR]又はフローサイトメトリー測定による MRD 量が 10-4未満と定義)

MRD 完全寛解率(PCR 又はフローサイトメトリー測定による白血病細胞が検出不能と定義)

CR までの期間、末梢血球数の完全な回復を伴う M1、末梢血球数の回復が不十分な M1 及び末

梢血球数の完全又は不十分な回復を伴わない M1 までの各期間(末梢血球数の完全な回復を伴

う M1 は血小板数 100 109/L 超及び好中球絶対数[absolute neutrophil count:ANC]1.0 109/L

超と定義。末梢血球数の回復が不十分な M1 は血小板数 50 109/L 超 100 109/L 以下、かつ

ANC 0.5 109/L 超 1.0 109/L 以下と定義。末梢血球数の完全又は不十分な回復を伴わない

M1 は血小板数 50 109/L 以下及び ANC 0.5 109/L 以下と定義)

同種 HSCT 実施後 100 日目までの死亡率

1.11 統計手法

症例数設定の根拠

第 I 相パート

本疾患の希少性を考慮し、正式な症例数設定は行わなかった。各群の症例数は第 I 相 rolling-6 デ

ザイン(Skolnik、2008)を用いて、有害事象の発現率及び重症度により決まった。ブリナツモマブ

を投与した 6 例において DLT 発現例を 1 例以上検出する確率は、それらの事象の未知の真の発現率

を 10%、20%及び 30%としたとき、それぞれ 0.469、0.738 及び 0.882 であった。

第 II 相パート

Simon 法(Simon、1989)に類似した 2 段階デザインに基づき、以下のパラメータを用いて症例数

を算出した:両側第 1 種の過誤 0.05、検出力 80%、帰無仮説(H0)の下での CR 率 P0 = 10%、対立

仮説(H1)の下での CR 率 P1 = 27.5%。

この 2 段階デザインでは、H0の下で H0を棄却する確率は 5%未満、H1の下で H0を棄却する確率

は 80%(検出力)以上、及びステージ 1 の後に H0を棄却する確率は 0 に等しい(ステージ 1 で有効

中止が許容されていない)という点において、Simon の 2 段階デザインのミニマックス又は最適基

準を満たしている。さらに、このデザインは H1の下でステージ 1 を無効中止する確率を最小化し、

Simon のミニマックス及び最適基準の各症例数の中間の症例数となる。

投与例数 40 例(ステージ 1 で 21 例、ステージ 2 で 19 例)で、ステージ 1 で CR 例が 21 例中 2 例

以下の場合、治験は中止することとした。治験終了時、CR 例が 40 例中 9 例以上の場合、帰無仮説

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 277

は棄却され、治験は成功とすることとした。さらに、本症例数では、H1の下での CR 率 27.5%が真

の場合、ステージ 1 での早期中止の確率は 4.6%である。

解析方法

主要解析及び安全性の解析は FAS(ブリナツモマブの投与を受けた被験者)を用いて実施した。

第 I 相パート及び第 II 相パートについて別々に実施した主要解析に加え、第 I 相パート又は第 II 相

パートでブリナツモマブ 5-15 μg/m2/day を投与した被験者について探索的併合解析を実施した。ま

た、PPS(FAS の被験者において、有効性の評価に影響を与え得る治験実施計画書からの重大な逸

脱がない被験者)を用いて、有効性の感度分析を実施した。

記録されたすべてのパラメータを評価した。個々のデータは一覧で示した。データは適切な記述

統計量を用いて要約した。データは全体の解析及び分類別(年齢別、ベースラインの芽球率別及び

その他の疾患関連リスク因子別など)に解析を実施した。CR 率について両側 95% CI を算出した。

イベント発生までの時間のデータは Kaplan-Meier(KM)法を用いて解析した。評価可能な奏効に関

する結果がない FAS の被験者(早期脱落例など)は、治療無効例として主要有効性評価項目の解析

に含めた。

第 I 相パートに対する統計的仮説は定義しなかった。

第 II 相パートの主要解析では、CR 率が 27.5%であるとした対立仮説に対して真の CR 率が 10%で

あるとした帰無仮説を、Simon 法に類似した 2 段階デザインを用いて検定した。真の CR 率が 27.5%

以上の場合、計画時の症例数による両側第 1 種の過誤は 0.05、検出力は 80%であった。

2. 結果の要約

2.1 被験者の内訳

試験終了評価時点の被験者の内訳を表 2.7.6.5-2 に示す。

被験者 93 例を組み入れ、全例にブリナツモマブを 1 回以上投与し、これらの被験者を FAS に含

めた。治験の相別では、第 I 相パートの FAS は 49 例(用量評価/漸増パート 23 例、PK 拡大パート

18 例[2~6 歳群及び 7~17 歳群各 9 例]、及び推奨用量を投与した乳幼児 8 例)であり、第 I 相パ

ートでは 26 例にブリナツモマブの推奨用量(5-15 μg/m2/day)を投与した。第 II 相パートの FAS

は、ブリナツモマブの推奨用量(5-15 μg/m2/day)を投与した 44 例(うち乳幼児 2 例)であった。

したがって、第 I 相パート又は第 II 相パートのいずれかで 70 例にブリナツモマブの推奨用量(5-

15 μg/m2/day)を投与し、FAS に含めた(5-15 μg/m2/day FAS)。データカットオフ時点(2015 年

1 月 12 日)で、5-15 μg/m2/day FAS の 49 例(70.0%)が治験を終了しており、21 例(30.0%)が継続

中であった。治験終了の理由は、「死亡」が最も多かった(61.4%;70 例中 43 例)。データカット

オフ時点で、5-15 μg/m2/day FAS のすべての被験者がコア試験を終了し、予定した 2 年間の追跡調査

期間を終了していた被験者は認められなかった。

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 278

表 2.7.6.5-2 第 I 相パート及び第 II 相パートの被験者の内訳(試験終了評価時)(5-15 μg/m2/day FAS 及び PPS)

Treatment Cohort

5-15 µg/m²/day FAS

(N=70)

5-15 µg/m²/day PPS

(N=65) n (%) n (%) Status Study ongoing 21 (30.0) 18 (27.7) Ended study 49 (70.0) 47 (72.3) Reasons for ending study Death 43 (61.4) 41 (63.1) Withdrawal by subject 4 (5.7) 4 (6.2) Lost to follow-up 1 (1.4) 1 (1.5) Physician decision 1 (1.4) 1 (1.5) Completed (end of follow up period) 0 (0.0) 0 (0.0) Other 0 (0.0) 0 (0.0) Protocol violation 0 (0.0) 0 (0.0)

Source: CSR Table 9-3

2.2 人口統計学的特性及びその他の特性

ベースライン時の人口統計学的特性及びその他の特性を表 2.7.6.5-3 に示す。

5-15 μg/m2/day FAS において、性別は男性が多く(67.1%;70 例中 47 例)、人種は白人がほとん

どであった(87.3%;70 例中 55 例)。年齢の中央値は 8.0 歳(範囲:0~17 歳)であった。年齢群

別では、2 歳未満の乳幼児 10 例(14.3%)、2~6 歳 20 例(28.6%)及び 7~17 歳 40 例(57.1%)で

あった。留意すべき点として、包括的な PK/PD 評価を実施する第 I 相パートへの乳幼児の組入れ

は、2 歳以上の 2 つの年齢群で第 II 相パート推奨用量が決定された後のみ可能とした。

5-15 μg/m2/day FAS における再発が報告された 68 例において、前回の再発からブリナツモマブの

投与開始までの期間の中央値は 1.92 カ月(範囲:0.1~13.7 カ月)であった。この期間が比較的長期

となったのは、本治験における難治性患者の割合が高かったためである。難治性患者はブリナツモ

マブ投与前の最後の治療として再発 ALL に対する化学療法を受けたが奏効しなかった。5-

15 μg/m2/day FAS において、被験者の 57.1%(70 例中 40 例)に同種 HSCT 歴があった。直近の同種

HSCT 実施からブリナツモマブ投与開始までの期間の中央値は 10.51 カ月(範囲:3.3~49.3 カ月、

同種 HSCT 実施後に救援療法を実施した場合を除く)であった。同種 HSCT 歴のある 40 例のうち、

13 例(32.5%;40 例中 13 例)が難治性再発であった。同種 HSCT 歴のない 30 例のうち、2 例は初

回治療から難治性、20 例は難治性で初回再発、4 例は難治性で 2 回目以降の再発であり、計 26 例が

同種 HSCT 歴のない難治性患者であった(86.7%;30 例中 26 例)。したがって、計 70 例のうち、

2 例が初回治療から難治性、37 例が難治性再発で、ベースライン時の難治性患者は 39 例(55.7%)

であった。74.3%の被験者(70 例中 52 例)でベースライン時の骨髄中の芽球率が 50%以上であっ

た。ベースライン時の骨髄中の芽球浸潤率の中央値(中央検査機関)は 75.5%(範囲:13%~98%)

であった。

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 279

表 2.7.6.5-3 ベースライン時の人口統計学的特性及びその他の特性 Phase 1 FAS Phase 2 5-15 µg/m²/day Pooled Treatment Cohort Total Treatment Cohort Treatment Cohort

5 µg/m²/day

(N=5)

15 µg/m²/day

(N=7)

30 µg/m²/day

(N=5)

15-30 µg/m²/day

(N=6)

5-15 µg/m²/day

(N=26)

(N=49)

5-15 µg/m²/day

FAS (N=44)

5-15 µg/m²/day

PPS (N=41)

5-15 µg/m²/day

FAS (N=70)

5-15 µg/m²/day

PPS (N=65)

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Gender Male 2 (40.0) 3 (42.9) 3 (60.0) 5 (83.3) 15 (57.7) 28 (57.1) 32 (72.7) 29 (70.7) 47 (67.1) 42 (64.6) Female 3 (60.0) 4 (57.1) 2 (40.0) 1 (16.7) 11 (42.3) 21 (42.9) 12 (27.3) 12 (29.3) 23 (32.9) 23 (35.4) Geographic region Europe 5 (100.0) 7 (100.0) 2 (40.0) 3 (50.0) 17 (65.4) 34 (69.4) 31 (70.5) 28 (68.3) 48 (68.6) 43 (66.2) USA 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (60.0) 3 (50.0) 9 (34.6) 15 (30.6) 13 (29.5) 13 (31.7) 22 (31.4) 22 (33.8) Racea Subjects with values 5 (100.0) 7 (100.0) 5 (100.0) 6 (100.0) 25 (100.0) 48 (100.0) 38 (100.0) 35 (100.0) 63 (100.0) 58 (100.0) White 5 (100.0) 7 (100.0) 5 (100.0) 5 (83.3) 22 (88.0) 44 (91.7) 33 (86.8) 30 (85.7) 55 (87.3) 50 (86.2) Other 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 3 (12.0) 4 (8.3) 5 (13.2) 5 (14.3) 8 (12.7) 8 (13.8) Age groupb <2 years 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (30.8) 8 (16.3) 2 (4.5) 1 (2.4) 10 (14.3) 8 (12.3) 2 - 6 years 3 (60.0) 5 (71.4) 2 (40.0) 4 (66.7) 9 (34.6) 23 (46.9) 11 (25.0) 11 (26.8) 20 (28.6) 20 (30.8) 7 - 17 years 2 (40.0) 2 (28.6) 3 (60.0) 2 (33.3) 9 (34.6) 18 (36.7) 31 (70.5) 29 (70.7) 40 (57.1) 37 (56.9) Age groupc Infants: 1 month up to 2 years 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (30.8) 8 (16.3) 2 (4.5) 1 (2.4) 10 (14.3) 8 (12.3) Children: 2 years up to 12 years 4 (80.0) 6 (85.7) 4 (80.0) 5 (83.3) 16 (61.5) 35 (71.4) 24 (54.5) 24 (58.5) 40 (57.1) 39 (60.0) Adolescents: 12 years to up to 18 years 1 (20.0) 1 (14.3) 1 (20.0) 1 (16.7) 2 (7.7) 6 (12.2) 18 (40.9) 16 (39.0) 20 (28.6) 18 (27.7) B-precursor ALLd Yes 5 (100.0) 7 (100.0) 5 (100.0) 5 (83.3) 26 (100.0) 48 (98.0) 44 (100.0) 41 (100.0) 70 (100.0) 65 (100.0) No 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1e (16.7) 0 (0.0) 1 (2.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) B-prec. ALL Subtyped Subjects with values 5 (100.0) 6 (100.0) 5 (100.0) 6 (100.0) 26 (100.0) 48 (100.0) 43 (100.0) 40 (100.0) 69 (100.0) 64 (100.0) C-ALL 5 (100.0) 4 (66.7) 2 (40.0) 2 (33.3) 10 (38.5) 23 (47.9) 27 (62.8) 25 (62.5) 37 (53.6) 34 (53.1) Pre-B-ALL 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (60.0) 3 (50.0) 11 (42.3) 17 (35.4) 13 (30.2) 13 (32.5) 24 (34.8) 24 (37.5) Pro-B-ALL 0 (0.0) 2 (33.3) 0 (0.0) 1 (16.7) 5 (19.2) 8 (16.7) 3 (7.0) 2 (5.0) 8 (11.6) 6 (9.4) Unknown/missing 0 1 0 0 0 1 1 1 1 1

脚注は表最終ページに記載した。 Page 1 of 4

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 280

表 2.7.6.5-3 ベースライン時の人口統計学的特性及びその他の特性(続き) Phase 1 FAS Phase 2 5-15 µg/m²/day Pooled Treatment Cohort Total Treatment Cohort Treatment Cohort

5 µg/m²/day

(N=5)

15 µg/m²/day

(N=7)

30 µg/m²/day

(N=5)

15-30 µg/m²/day

(N=6)

5-15 µg/m²/day

(N=26)

(N=49)

5-15 µg/m²/day

FAS (N=44)

5-15 µg/m²/day

PPS (N=41)

5-15 µg/m²/day

FAS (N=70)

5-15 µg/m²/day

PPS (N=65)

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Number of prior relapsesf No prior relapse 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (7.7) 2 (4.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 2 (3.1) 1 prior relapse 2 (40.0) 3 (42.9) 1 (20.0) 2 (33.3) 9 (34.6) 17 (34.7) 22 (50.0) 22 (53.7) 31 (44.3) 30 (46.2) 2 prior relapses 3 (60.0) 4 (57.1) 4 (80.0) 2 (33.3) 10 (38.5) 23 (46.9) 19 (43.2) 16 (39.0) 29 (41.4) 25 (38.5) > 2 prior relapses 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (33.3) 5 (19.2) 7 (14.3) 3 (6.8) 3 (7.3) 8 (11.4) 8 (12.3) Prior allogeneic HSCT and prior relapsesf Prior alloHSCT 3 (60.0) 6 (85.7) 2 (40.0) 4 (66.7) 15 (57.7) 30 (61.2) 25 (56.8) 23 (56.1) 40 (57.1) 36 (55.4) No prior alloHSCT, no prior relapse, refractory

0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (7.7) 2 (4.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 2 (3.1)

No prior alloHSCT, 1 prior relapse, refractory

2 (40.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 1 (16.7) 5 (19.2) 9 (18.4) 15 (34.1) 15 (36.6) 20 (28.6) 20 (30.8)

No prior alloHSCT, 2 prior relapses 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (60.0) 1 (16.7) 4 (15.4) 8 (16.3) 4 (9.1) 3 (7.3) 8 (11.4) 7 (10.8) Line of prior therapiesg No prior salvage therapy 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (23.1) 7 (14.3) 2 (4.5) 2 (4.9) 8 (11.4) 7 (10.8) 1 prior salvage therapy 5 (100.0) 3 (42.9) 2 (40.0) 2 (33.3) 7 (26.9) 19 (38.8) 34 (77.3) 31 (75.6) 41 (58.6) 38 (58.5) 2 prior salvage therapies 0 (0.0) 3 (42.9) 3 (60.0) 3 (50.0) 12 (46.2) 21 (42.9) 6 (13.6) 6 (14.6) 18 (25.7) 17 (26.2) > 2 prior salvage therapies 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (3.8) 2 (4.1) 2 (4.5) 2 (4.9) 3 (4.3) 3 (4.6) Prior allogeneic HSCT and prior line salvage therapies Prior alloHSCT 3 (60.0) 6 (85.7) 2 (40.0) 4 (66.7) 15 (57.7) 30 (61.2) 25 (56.8) 23 (56.1) 40 (57.1) 36 (55.4) No prior salvage therapy 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (15.4) 5 (10.2) 2 (4.5) 2 (4.9) 6 (8.6) 5 (7.7) 1 prior salvage therapy 3 (60.0) 2 (28.6) 2 (40.0) 1 (16.7) 1 (3.8) 9 (18.4) 16 (36.4) 14 (34.1) 17 (24.3) 15 (23.1) 2 prior salvage therapies 0 (0.0) 3 (42.9) 0 (0.0) 2 (33.3) 9 (34.6) 14 (28.6) 5 (11.4) 5 (12.2) 14 (20.0) 13 (20.0) > 2 prior salvage therapies 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (3.8) 2 (4.1) 2 (4.5) 2 (4.9) 3 (4.3) 3 (4.6) No prior alloHSCT 2 (40.0) 1 (14.3) 3 (60.0) 2 (33.3) 11 (42.3) 19 (38.8) 19 (43.2) 18 (43.9) 30 (42.9) 29 (44.6) No prior salvage therapy 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (7.7) 2 (4.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 2 (3.1) 1 prior salvage therapy 2 (40.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 1 (16.7) 6 (23.1) 10 (20.4) 18 (40.9) 17 (41.5) 24 (34.3) 23 (35.4) 2 prior salvage therapies 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (60.0) 1 (16.7) 3 (11.5) 7 (14.3) 1 (2.3) 1 (2.4) 4 (5.7) 4 (6.2) > 2 prior salvage therapies 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

脚注は表最終ページに記載した。 Page 2 of 4

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 281

表 2.7.6.5-3 ベースライン時の人口統計学的特性及びその他の特性(続き) Phase 1 FAS Phase 2 5-15 µg/m²/day Pooled Treatment Cohort Total Treatment Cohort Treatment Cohort

5 µg/m²/day

(N=5)

15 µg/m²/day

(N=7)

30 µg/m²/day

(N=5)

15-30 µg/m²/day

(N=6)

5-15 µg/m²/day

(N=26)

(N=49)

5-15 µg/m²/day

FAS (N=44)

5-15 µg/m²/day

PPS (N=41)

5-15 µg/m²/day

FAS (N=70)

5-15 µg/m²/day

PPS (N=65)

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Disease stage No prior alloHSCT refractory 2 (40.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 1 (16.7) 7 (26.9) 11 (22.4) 15 (34.1) 15 (36.6) 22 (31.4) 22 (33.8) No prior alloHSCT 2nd relapse 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (60.0) 1 (16.7) 4 (15.4) 8 (16.3) 4 (9.1) 3 (7.3) 8 (11.4) 7 (10.8) Prior alloHSCT 1st relapse 0 (0.0) 2 (28.6) 1 (20.0) 1 (16.7) 4 (15.4) 8 (16.3) 7 (15.9) 7 (17.1) 11 (15.7) 10 (15.4) Prior alloHSCT 2nd relapse 3 (60.0) 4 (57.1) 1 (20.0) 3 (50.0) 11 (42.3) 22 (44.9) 18 (40.9) 16 (39.0) 29 (41.4) 26 (40.0) Refractory Patients with values 2 (100.0) 4 (100.0) 4 (100.0) 3 (100.0) 13 (100.0) 26 (100.0) 26 (100.0) 26 (100.0) 39 (100.0) 39 (100.0) Primary refractory 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (15.4) 2 (7.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.1) 2 (5.1) Refractory, 1st relapse, no alloHSCT 2 (100.0) 1 (25.0) 0 (0.0) 1 (33.3) 5 (38.5) 9 (34.6) 15 (57.7) 15 (57.7) 20 (51.3) 20 (51.3) Refractory, 1st relapse, with alloHSCT 0 (0.0) 1 (25.0) 1 (25.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (7.7) 5 (19.2) 5 (19.2) 5 (12.8) 5 (12.8) Refractory, 2nd relapse, no alloHSCT 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (75.0) 1 (33.3) 3 (23.1) 7 (26.9) 1 (3.8) 1 (3.8) 4 (10.3) 4 (10.3) Refractory, 2nd relapse, with alloHSCT

0 (0.0) 2 (50.0) 0 (0.0) 1 (33.3) 3 (23.1) 6 (23.1) 5 (19.2) 5 (19.2) 8 (20.5) 8 (20.5)

Prior autologous HSCT Yes 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.3) 1 (2.4) 1 (1.4) 1 (1.5) No 5 (100.0) 7 (100.0) 5 (100.0) 6 (100.0) 26 (100.0) 49 (100.0) 43 (97.7) 40 (97.6) 69 (98.6) 64 (98.5) Any cytogenetic/ molecular aberrations (missing assessments will be counted as ‘no’) Yes 1 (20.0) 3 (42.9) 2 (40.0) 2 (33.3) 16 (61.5) 24 (49.0) 20 (45.5) 19 (46.3) 36 (51.4) 34 (52.3) No 4 (80.0) 4 (57.1) 3 (60.0) 4 (66.7) 10 (38.5) 25 (51.0) 24 (54.5) 22 (53.7) 34 (48.6) 31 (47.7) Known cytogenetic or molecular aberrations (missing assessments will be counted as ‘no’) t(4;11)/AF4/MLL Yes 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (19.2) 6 (12.2) 1 (2.3) 0 (0.0) 6 (8.6) 4 (6.2) No 5 (100.0) 6 (85.7) 5 (100.0) 6 (100.0) 21 (80.8) 43 (87.8) 43 (97.7) 41 (100.0) 64 (91.4) 61 (93.8) t(12;21)/ETV6/AML1 Yes 1 (20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 2 (4.1) 5 (11.4) 5 (12.2) 5 (7.1) 5 (7.7) No 4 (80.0) 7 (100.0) 5 (100.0) 5 (83.3) 26 (100.0) 47 (95.9) 39 (88.6) 36 (87.8) 65 (92.9) 60 (92.3)

脚注は表最終ページに記載した。 Page 3 of 4

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 282

表 2.7.6.5-3 ベースライン時の人口統計学的特性及びその他の特性(続き) Phase 1 FAS Phase 2 5-15 µg/m²/day Pooled Treatment Cohort Total Treatment Cohort Treatment Cohort

5 µg/m²/day

(N=5)

15 µg/m²/day

(N=7)

30 µg/m²/day

(N=5)

15-30 µg/m²/day

(N=6)

5-15 µg/m²/day

(N=26)

(N=49)

5-15 µg/m²/day

FAS (N=44)

5-15 µg/m²/day

PPS (N=41)

5-15 µg/m²/day

FAS (N=70)

5-15 µg/m²/day

PPS (N=65)

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Known cytogenetic or molecular aberrations (missing assessments will be counted as 'no') (continued) t(1;19)/PBX1/E2A Yes 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.8) 1 (2.0) 2 (4.5) 1 (2.4) 3 (4.3) 2 (3.1) No 5 (100.0) 7 (100.0) 5 (100.0) 6 (100.0) 25 (96.2) 48 (98.0) 42 (95.5) 40 (97.6) 67 (95.7) 63 (96.9) t(9;22) Yes 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.8) 2 (4.1) 1 (2.3) 1 (2.4) 2 (2.9) 2 (3.1) No 5 (100.0) 6 (85.7) 5 (100.0) 6 (100.0) 25 (96.2) 47 (95.9) 43 (97.7) 40 (97.6) 68 (97.1) 63 (96.9) Cytogenetic hyperdiploidy Yes 0 (0.0) 1 (14.3) 1 (20.0) 0 (0.0) 3 (11.5) 5 (10.2) 2 (4.5) 2 (4.9) 5 (7.1) 5 (7.7) No 5 (100.0) 6 (85.7) 4 (80.0) 6 (100.0) 23 (88.5) 44 (89.8) 42 (95.5) 39 (95.1) 65 (92.9) 60 (92.3) Cytogenetic hypodiploidy Yes 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (3.8) 1 (2.0) 3 (6.8) 3 (7.3) 4 (5.7) 4 (6.2) No 5 (100.0) 7 (100.0) 5 (100.0) 6 (100.0) 25 (96.2) 48 (98.0) 41 (93.2) 38 (92.7) 66 (94.3) 61 (93.8)

Other cytogenetic/ molecular aberrations Yes 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (40.0) 1 (16.7) 9 (34.6) 12 (24.5) 13 (29.5) 12 (29.3) 22 (31.4) 21 (32.3) No 5 (100.0) 7 (100.0) 3 (60.0) 5 (83.3) 17 (65.4) 37 (75.5) 31 (70.5) 29 (70.7) 48 (68.6) 44 (67.7)

Page 4 of 4

ALL = acute lymphoblastic leukemia; HSCT = hematopoietic stem cell transplantation. a Race was not recorded for any subject from France; in phase 2 and overall populations, race was not recorded for any subject from France and for two further subjects. b The age group summary is based on site entry. c Lower limit of interval included d According to bone marrow assessment of central lab at screening. If information is missing information of last relapse/ primary diagnosis is used. e This subject was originally diagnosed with pre-B lymphoblastic lymphoma at diagnosis (6%-7% blasts in bone marrow) but at relapse presented with pre-B ALL (90% blasts in bone marrow). f Relapse at start of study is included. g Lines of salvage therapies refer to number of different regimens.

Source: CSR Table 9-4

Page 283: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 283

2.3 有効性の結果

2.3.1 主要評価項目の結果

第 I 相パートで MTD は 15 μg/m2/day と決定され、第 II 相パートでは 5-15 μg/m2/day の段階的投与

(7 日間は 5 μg/m2/day、その後 15 μg/m2/day)が行われた(2.6.2 項参照)。

第 II 相パートにおけるブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内の最良効果を表 2.7.6.5-4 に示

す。

第 II 相パートの FAS において、最初の 2 サイクル以内の CR 率は 31.8%(44 例中 14 例)であっ

た。6.8%(44 例中 3 例)が部分寛解(循環血中の芽球が完全に消失し、M2[骨髄中の芽球率 5%以

上 25%未満]に達し、かつ正常前駆細胞が認められる)に達した。したがって、第 II 相パートのデ

ータにおいて、本治験の仮説に基づき、真の CR 率は 10%を上回るとの結論が得られた。

表 2.7.6.5-4 第 II 相パートにおけるブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内の最良効果(第 II

相パート FAS 及び PPS) Treatment Cohort

Phase 2 FAS

(N=44)

Phase 2 PPS

(N=41) n (%) 95% CIa n (%) 95% CIa Best response during the first 2 cycles CR 14 (31.8) (18.6-47.6) 12 (29.3) (16.1-45.5) M1 with full recovery of peripheral blood counts

6 (13.6) (5.2-27.4) 5 (12.2) (4.1-26.2)

M1 with incomplete recovery of peripheral blood counts

5 (11.4) (3.8-24.6) 4 (9.8) (2.7-23.1)

M1 did not qualify for full or incomplete recovery of peripheral blood counts

3 (6.8) (1.4-18.7) 3 (7.3) (1.5-19.9)

Partial remission 3 (6.8) (1.4-18.7) 3 (7.3) (1.5-19.9) Non-responder during the first 2 cycles Progressive disease 8 (18.2) (8.2-32.7) 7 (17.1) (7.2-32.1) Non-response 14 (31.8) (18.6-47.6) 14 (34.1) (20.1-50.6) No response data 5 (11.4) (3.8-24.6) 5 (12.2) (4.1-26.2) Blast free hypoplastic or aplastic bone marrow

0 (0.0) 0 (0.0)

CR = complete remission. a 95% CI: lower and upper limit of 2-sided exact 95% confidence interval for percentage of subjects within each response category.

Source: CSR Table 10-2

第 I 相パート及び第 II 相パートの 5-15 μg/m2/day(5-15 μg/m2/day FAS)の用量において、最初の

2 サイクル以内の CR 率は 38.6%(70 例中 27 例)であった。CR 率に加え、5.7%(70 例中 4 例)の

被験者が部分寛解に達した。これらを CR 率に加えると、5-15 μg/m2/day FAS の最初の 2 サイクル以

内の奏効率は 44.3%であった。

5-15 μg/m2/day FAS における最初の 2 サイクル以内の最良効果を表 2.7.6.5-5 に示す。

Page 284: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 284

表 2.7.6.5-5 第 I 相パート及び第 II 相パートにおけるブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内

の最良効果(5-15 µg/m²/day FAS 及び PPS) Treatment Cohort

5-15 µg/m²/day FAS

(N=70)

5-15 µg/m²/day PPS

(N=65) n (%) 95% CIa n (%) 95% CIa Best response during the first 2 cycles CR 27 (38.6) (27.2-51.0) 23 (35.4) (23.9-48.2) M1 with full recovery of peripheral blood counts

12 (17.1) (9.2-28.0) 10 (15.4) (7.6-26.5)

M1 with incomplete recovery of peripheral blood counts

11 (15.7) (8.1-26.4) 9 (13.8) (6.5-24.7)

M1 did not qualify for full or incomplete recovery of peripheral blood counts

4 (5.7) (1.6-14.0) 4 (6.2) (1.7-15.0)

Partial remission 4 (5.7) (1.6-14.0) 4 (6.2) (1.7-15.0) Non-responder during the first 2 cycles Progressive disease 10 (14.3) (7.1-24.7) 9 (13.8) (6.5-24.7) Non-response 21 (30.0) (19.6-42.1) 21 (32.3) (21.2-45.1) No response data 6 (8.6) (3.2-17.7) 6 (9.2) (3.5-19.0) Blast free hypoplastic or aplastic bone marrow

2 (2.9) (0.3-9.9) 2 (3.1) (0.4-10.7)

CR = complete remission. a 95% CI: lower and upper limit of 2-sided exact 95% confidence interval for percentage of subjects within each response category.

Source: CSR Table 10-3

2.3.2 副次評価項目の結果

最初の 2 サイクル以内の CR 率(第 I 相パート)

第 I 相パートにおけるブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内の最良効果を表 2.7.6.5-6 に示

す。

CR 率は 5-15 μg/m2/day コホートで最も高く、50.0%(26 例中 13 例)であった。5-15 μg/m2/day コ

ホートで 1 例(3.8%;26 例中 1 例)が部分寛解に達した。

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 285

表 2.7.6.5-6 第 I 相パートにおけるブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内の最良効果(第 I 相パート FAS) Treatment Cohort

5 µg/m²/day

(N=5) 15 µg/m²/day

(N=7) 30 µg/m²/day

(N=5) 15-30 µg/m²/day

(N=6) 5-15 µg/m²/day

(N=26) n (%) 95% CIa n (%) 95% CIa n (%) 95% CIa n (%) 95% CIa n (%) 95% CIa Best response during the first 2 cycles CR 1 (20.0) (0.5-71.6) 3 (42.9) (9.9-81.6) 1 (20.0) (0.5-71.6) 2 (33.3) (4.3-77.7) 13 (50.0) (29.9-70.1) M1 with full recovery of peripheral blood counts

1 (20.0) (0.5-71.6) 3 (42.9) (9.9-81.6) 1 (20.0) (0.5-71.6) 1 (16.7) (0.4-64.1) 6 (23.1) (9.0-43.6)

M1 with incomplete recovery of peripheral blood counts

0 (0.0) (0.0-52.2) 0 (0.0) (0.0-41.0) 0 (0.0) (0.0-52.2) 1 (16.7) (0.4-64.1) 6 (23.1) (9.0-43.6)

M1 did not qualify for full or incomplete recovery of peripheral blood counts

0 (0.0) (0.0-52.2) 0 (0.0) (0.0-41.0) 0 (0.0) (0.0-52.2) 0 (0.0) (0.0-45.9) 1 (3.8) (0.1-19.6)

Partial remission 3 (60.0) (14.7-94.7) 1 (14.3) (0.4-57.9) 1 (20.0) (0.5-71.6) 0 (0.0) (0.0-45.9) 1 (3.8) (0.1-19.6) Non-responder during the first 2 cycles Progressive disease 0 (0.0) (0.0-52.2) 0 (0.0) (0.0-41.0) 0 (0.0) (0.0-52.2) 0 (0.0) (0.0-45.9) 2 (7.7) (0.9-25.1) Non-response 1 (20.0) (0.5-71.6) 3 (42.9) (9.9-81.6) 1 (20.0) (0.5-71.6) 1 (16.7) (0.4-64.1) 7 (26.9) (11.6-47.8) No response data 0 (0.0) (0.0-52.2) 0 (0.0) (0.0-41.0) 2 (40.0) (5.3-85.3) 2 (33.3) (4.3-77.7) 1 (3.8) (0.1-19.6) Blast free hypoplastic or aplastic bone marrow

0 (0.0) (0.0-52.2) 0 (0.0) (0.0-41.0) 0 (0.0) (0.0-52.2) 1 (16.7) (0.4-64.1) 2 (7.7) (0.9-25.1)

CR = complete remission. a 95% CI: lower and upper limit of 2-sided exact 95% confidence interval for percentage of subjects within each response category.

Source: CSR Table 10-1

Page 286: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 286

無再発生存期間(RFS)

RFS は、コア試験中に CR を達成した被験者を対象として、最初の寛解達成日から最初の再発日

又は理由を問わない死亡日までの期間とした。再発又は死亡が認められなかった場合、最終の骨髄

評価日又は寛解を確認した最終の生存追跡調査来院日で打ち切りとした。

第 I 相パートの FAS において、RFS の中央値は 7.9 カ月(95% CI:3.0~12.4 カ月)であり、観察

期間の中央値は 23.5 カ月であった。4 例(19.0%;21 例中 4 例)はイベントなし(すなわち寛解継

続)のため打ち切りとされた。

第 II 相パートの FAS において、RFS の中央値は 3.4 カ月(95% CI:1.7~13.9 カ月)であり、観察

期間の中央値は 11.5 カ月であった。4 例(28.6%;14 例中 4 例)はイベントなし(すなわち寛解継

続)のため打ち切りとされた。

5-15 μg/m2/day FAS において、RFS の中央値は 4.4 カ月(95% CI:2.3~12.1 カ月)であり、観察期

間の中央値は 11.5 カ月であった。7 例(25.9%;27 例中 7 例)はイベントなし(すなわち寛解継

続)のため打ち切りとされた。5-15 μg/m2/day FAS における KM 法による RFS を図 2.7.6.5-2 に示

す。

Relapse free survival only includes subjects who reached CR during the core study.

CR = complete remission; Months = days / 30.5.

Note: Survival curve falls down to zero as the subject with the longest observation period for this endpoint had an event. After this timepoint, no further data was available.

Source: CSR Figure 14-04-3-4-2

図 2.7.6.5-2 Kaplan-Meier 法による無再発生存期間、主要解析(5-15 μg/m2/day FAS)

CR に達した被験者における血液学的再発までの期間(TTR)(寛解持続期間)

血液学的再発は、CR 達成後に骨髄中の芽球率が 25%超と定義し、髄外再発は血液学的再発とみ

なした。TTR は、CR に達した被験者のみを対象として、最初の寛解達成日から最初の再発日又は

ALL の進行による死亡日までの期間とした。再発又は死亡が認められなかった場合、最終の骨髄評

価日又は寛解を確認した最終の生存追跡調査来院日で打ち切りとした。血液学的再発の報告なく、

又は ALL の進行の臨床的徴候が認められることなく死亡した場合、死亡日で打ち切りとした。

Page 287: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 287

第 I 相パートの FAS において、TTR の中央値は 10.3 カ月(95% CI:3.9~16.4 カ月)であり、観

察期間の中央値は 23.5 カ月であった。4 例(19.0%;21 例中 4 例)はイベントなし(すなわち寛解

継続)のため打ち切りとされた。

第 II 相パートの FAS において、TTR の中央値は 3.4 カ月(95% CI:1.7~推定不能)であり、観察

期間の中央値は 11.5 カ月であった。4 例(28.6%;14 例中 4 例)はイベントなし(すなわち寛解継

続)のため打ち切りとされた。

5-15 μg/m2/day FAS において、TTR の中央値は 5.2 カ月(95% CI:2.3~16.4 カ月)であり、観察

期間の中央値は 11.5 カ月であった。コア試験中に CR に達した被験者のうち、25.9%(27 例中

7 例)の被験者が寛解を継続し、試験を完了した(打ち切り)。HSCT を受けた被験者を HSCT 実施

時点で打ち切りとした解析の結果、TTR の中央値は 3.5 カ月(95% CI:1.9 カ月~推定不能)で、観

察期間の中央値は 4.4 カ月であった。5-15 μg/m2/day FAS における KM 法による寛解持続期間を

図 2.7.6.5-3 に示す。

CR = complete remission; HSCT = hematopoietic stem cell transplantation.

Time to hematological relapse (duration of response) is defined for subjects who reached CR during the core study.

Primary analysis: no censoring. Secondary analysis: censoring for HSCT.

Note: Survival curve falls down to zero as the subject with the longest observation period for this endpoint had an event. After this timepoint, no further data was available.

Source: CSR Figure 10-3

図 2.7.6.5-3 Kaplan-Meier 法による寛解持続期間、主要解析及び副次解析(HSCT を受けた被験者

を打ち切り)(5-15 μg/m2/day FAS)

全生存期間(OS)

OS は、すべての被験者を対象に、ブリナツモマブ投与開始日から理由を問わない死亡日までとし

た。死亡が認められなかった被験者は、最終の追跡調査日で打ち切りとした。

第 I 相パートの FAS において、OS の中央値は 6.5 カ月(95% CI:3.6~10.6 カ月)であり、観察期

間の中央値は 23.5 カ月であった。15 例(30.6%;49 例中 15 例)が最終の追跡調査日に生存してい

た(打ち切り)。

Pro

ba

bil

ity

of

rela

pse

-fre

e s

urv

iva

l

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Months

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Numbers at Risk: 27 14 7 4 2 2 0 0 0 0 0 0 0 27 20 13 11 8 7 3 1 1 0 0 0 0

Secondary analysis (N=27), Median: 3.5 months [95% CI: 1.9 months-not estimable ]Primary analysis (see prev. table/graph) (N=27), Median: 5.2 months [95% CI: 2.3 months-16.4 months]

Page 288: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 288

第 II 相パートの FAS において、OS の中央値は 8.2 カ月(95% CI:4.0~14.6 カ月)であり、観察

期間の中央値は 11.6 カ月であった。19 例(43.2%;44 例中 19 例)が最終の追跡調査日に生存して

いた(打ち切り)。

5-15 μg/m2/day FAS において、OS の中央値は 7.5 カ月(95% CI:4.0~11.8 カ月)であり、観察期

間の中央値は 11.6 カ月であった。最終の追跡調査日の時点で、38.6%(70 例中 27 例)が生存してい

た。ブリナツモマブ投与による寛解後に HSCT を受けた被験者を打ち切りとした解析の場合、OS の

中央値は 6.5 カ月(95% CI:4.0~10.6 カ月)であり、観察期間の中央値は 5.6 カ月であった。KM 法

による OS を図 2.7.6.5-4 に示す。

HSCT = hematopoietic stem cell transplantation.

Primary analysis: no censoring. Secondary analysis: censoring for HSCT.

Note: Survival curve falls down to zero as the subject with the longest observation period for this endpoint had an event. After this timepoint, no further data was available.

Source: CSR Figure 10-4

図 2.7.6.5-4 Kaplan-Meier 法による全生存期間、主要解析及び副次解析(HSCT を受けた被験者を

打ち切り)(5-15 μg/m2/day FAS)

同種 HSCT 実施率

第 II 相パートの FAS において、ブリナツモマブ投与による寛解時に同種 HSCT を受けた被験者の

割合は 29.5%(44 例中 13 例)であった。最初の 2 サイクル以内に CR に達し、同種 HSCT を受けた

被験者の割合は、11.4%(44 例中 5 例)であった。最初の 2 サイクル中に CR に達することなく、同

種 HSCT を受けた被験者の割合は、18.2%(44 例中 8 例)であった。

5-15 μg/m2/day FAS において、ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内に CR に達した 27 例

のうち、13 例(48.1%;27 例中 13 例)が同種 HSCT を受けた。また、最初の 2 サイクル以内に CR

に達しなかった被験者のうち、11 例(25.6%;43 例中 11 例)がブリナツモマブの投与中止後に同種

HSCT を受けた。ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内に CR に達した被験者のうち、2 例

(7.4%;27 例中 2 例)は同種 HSCT を受けたが、HSCT 実施時には寛解を継続していなかった。

Pro

ba

bil

ity

of

ove

rall

su

rviv

al

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Months

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Numbers at Risk: 70 49 30 16 11 5 2 0 0 0 0 0 0 0 70 53 40 33 26 17 8 3 2 1 0 0 0 0

Secondary analysis (N=70), Median: 6.5 months [95% CI: 4.0 months-10.6 months]Primary analysis (see prev. table/graph) (N=70), Median: 7.5 months [95% CI: 4.0 months-11.8 months]

Page 289: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 289

時点を問わず ADA を発現した被験者の割合

本治験において、抗ブリナツモマブ抗体が陽性であった被験者は認められなかった。

2.3.3 探索的評価項目

MRD 奏効率及び MRD 完全寛解率

M5.3.5.2-5 MT103-205 試験 CSR 10.3.1 項参照。

CR 及び末梢血球数の完全な回復を伴う M1、末梢血球数の回復が不十分な M1、末梢血球数の完

全又は不十分な回復を伴わない M1

M5.3.5.2-5 MT103-205 試験 CSR 10.2.4 項参照。

同種 HSCT 実施後 100 日目までの死亡率

M5.3.5.2-5 MT103-205 試験 CSR 10.2.6 項参照。

2.3.4 部分集団

ブリナツモマブ投与の最初の 2 サイクル以内の CR 率の部分集団解析の結果、ベースライン時の

骨髄中の芽球率が 50%未満及び 50%以上であった被験者の CR 率は、それぞれ 55.6%(18 例中

10 例)及び 32.7%(52 例中 17 例)であった。同種 HSCT 歴がある被験者及びない被験者の CR 率

は、それぞれ 47.5%(40 例中 19 例)及び 26.7%(30 例中 8 例)であった。難治性及び非難治性の被

験者の CR 率は、それぞれ 30.8%(39 例中 12 例)及び 48.4%(31 例中 15 例)であった。年齢別で

は、2 歳未満、2~6 歳及び 7~17 歳の被験者の CR 率は、それぞれ 60.0%(10 例中 6 例)、40.0%

(20 例中 8 例)及び 32.5%(40 例中 13 例)であった。地理的地域、HSCT 歴の有無を問わない再発

回数又は血小板数と CR 率との関連性はほとんど認められなかった。

2.4 薬力学の結果

第 I 相パートにおいて、ブリナツモマブ 5、15 又は 30 µg/m2/day を cIV 投与したときのサイトカ

イン濃度を表 2.7.6.5-7 に、サイクル 1 及びサイクル 2 での最初の 3 日間におけるサイトカイン濃度

の平均値(SD)の推移を図 2.7.6.5-5 に示す。

ブリナツモマブの cIV 投与後、最初の数日間に用量依存的な一過性のサイトカイン濃度の上昇が

認められ、それ以降の時点又はサイクルでは、上昇の程度は大幅に減少した。サイトカイン濃度は

被験者の大半で 1 サイクル目の Day 1 又は Day 2 に最高値に達した。測定したサイトカインのう

ち、IL-6、IL-10 及び IFN-γは大きく上昇しており、IL-2 及び TNF-αのベースラインからの変化は限

定的であった。1 サイクル目の 1 週目において、5、15 及び 30 μg/m2/day を投与したときの IL-6 の最

高値の中央値はそれぞれ 349、577 及び 12900 pg/mL、IL-10 の最高値の中央値はそれぞれ 293、

595 及び 2960 pg/mL、IFN-γの最高値の中央値はそれぞれ 43.0、52.0 及び 1870 pg/mL であった。

Page 290: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 290

表 2.7.6.5-7 小児の再発/難治性 ALL の被験者におけるブリナツモマブ 5、15 又は 30 µg/m2/day cIV 投与時のサイトカイン濃度(第 I 相パート

FAS)

Cytokine Cycle, Week: Dose

No. Subjects (N)

Cmax Cmax Subjects with Cmax

Mean ± SD Median (Min - Max) ≥20 pg/mL % ≥125 pg/mL %

IL-6 C1, wk1: 5 µg/m2/day (31) 4970 ± 17000 349 (10.0 - 83900) 87.1 61.3

C2, wk1: 5 µg/m2/day (4) 526 ± 844 145 (29.0 - 1790) 100 50.0

C1, wk1: 15 µg/m2/day (13) 1780 ± 2620 577 (10.0 - 8560) 92.3 69.2

C2, wk1: 15 µg/m2/day (14) 892 ± 2370 223 (10.0 - 9070) 64.3 57.1

C1, wk1: 30 µg/m2/day (5) 23400 ± 24100 12900 (2040 - 59200) 100 100

C2, wk1: 30 µg/m2/day (5) 40.4 ± 68.0 10.0 (10.0 - 162) 20.0 20.0

IL-10 C1, wk1: 5 µg/m2/day (31) 562 ± 710 293 (10.0 - 3220) 96.8 64.5

C2, wk1: 5 µg/m2/day (4) 519 ± 497 510 (44.0 - 1010) 100 75.0

C1, wk1: 15 µg/m2/day (13) 1400 ± 2030 595 (10.0 - 6650) 76.9 53.8

C2, wk1: 15 µg/m2/day (14) 432 ± 692 114 (10.0 - 2560) 85.7 50.0

C1, wk1: 30 µg/m2/day (5) 3170 ± 1720 2960 (740 - 5450) 100 100 C2, wk1: 30 µg/m2/day (5) 277 ± 308 119 (10.0 - 769) 80.0 40.0

IFN-γ C1, wk1: 5 µg/m2/day (31) 207 ± 516 43.0 (10.0 - 2280) 64.5 16.1 C2, wk1: 5 µg/m2/day (4) 51.8 ± 65.6 24.5 (10.0 - 148) 50.0 25.0

C1, wk1: 15 µg/m2/day (13) 539 ± 1240 52.0 (10.0 - 4560) 53.8 38.5 C2, wk1: 15 µg/m2/day (14) 47.6 ± 51.5 21.0 (10.0 - 182) 50.0 7.10

C1, wk1: 30 µg/m2/day (5) 2260 ± 1540 1870 (271 - 4200) 100 100 C2, wk1: 30 µg/m2/day (5) 22.8 ± 28.6 10.0 (10.0 - 74) 20.0 0.00

脚注は表最終ページに記載した。 Page 1 of 2

Page 291: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 291

表 2.7.6.5-7 小児の再発/難治性 ALL の被験者におけるブリナツモマブ 5、15 又は 30 µg/m2/day cIV 投与時のサイトカイン濃度(第 I 相パート

FAS)(続き)

Cytokine Cycle, Week: Dose

No. Subjects (N)

Cmax Cmax Subjects with Cmax

Mean ± SD Median (Min - Max) ≥20 pg/mL % ≥125 pg/mL %

IL-2 C1, wk1: 5 µg/m2/day (31) 22.7 ± 23 10.0 (10.0 - 102) 35.5 0.00 C2, wk1: 5 µg/m2/day (4) 10.0 ± 0.00 10.0 (10.0 - 10.0) 0.00 0.00

C1, wk1: 15 µg/m2/day (13) 93.9 ± 150 10.0 (10.0 - 526) 38.5 30.8 C2, wk1: 15 µg/m2/day (14) 14.3 ± 8.84 10.0 (10.0 - 34.0) 21.4 0.00

C1, wk1: 30 µg/m2/day (5) 900 ± 1390 229 (144 - 3380) 100 100 C2, wk1: 30 µg/m2/day (5) 10.0 ± 0.00 10.0 (10.0 - 10.0) 0.00 0.00

TNF- C1, wk1: 5 µg/m2/day (31) 87.3 ± 241 10.0 (10.0 - 1290) 25.8 12.9 C2, wk1: 5 µg/m2/day (4) 10.0 ± 0.00 10.0 (10.0 - 10.0) 0.00 0.00

C1, wk1: 15 µg/m2/day (13) 60.2 ± 127 10.0 (10.0 - 422) 15.4 15.4 C2, wk1: 15 µg/m2/day (14) 10.0 ± 0.00 10.0 (10.0 - 10.0) 0.00 0.00

C1, wk1: 30 µg/m2/day (5) 285 ± 306 125 (10 - 722) 80.0 60.0

C2, wk1: 30 µg/m2/day (5) 10.0 ± 0.00 10.0 (10.0 - 10.0) 0.00 0.00

Page 2 of 2

ALL = acute lymphoblastic leukemia; C = cycle; Cmax = mean peak value; Max = maximum; Min = minimum; wk = week.

Source: CSR Table 11-1

Page 292: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 292

ALL = acute lymphoblastic leukemia; cIV = continuous intravenous.

Source: CSR Figure 11-1

図 2.7.6.5-5 小児の再発/難治性 ALL の被験者におけるブリナツモマブ 5、15 又は 30 µg/m2/day cIV 投与開始後 3 日間(サイクル 1 及びサイクル 2)の血清中サイトカイン濃度の平均値

(SD)の推移(第 I 相パート FAS)

本治験において、抗ブリナツモマブ抗体が陽性であった被験者は認められなかった。

2.5 薬物動態の結果

第 I 相パートでブリナツモマブ 5、15 及び 30 μg/m2/day を 4 週間 cIV 投与したときのブリナツモマ

ブの定常状態での血清中濃度(steady state serum concentration:Css)(用量、サイクル及び年齢群ご

と)を表 2.7.6.5-8 に、ブリナツモマブの年齢群ごとの PK パラメータを表 2.7.6.5-9 に示す。

2 歳未満の 8 例、2~6 歳の 23 例及び 7~17 歳の 17 例から各用量のブリナツモマブの血清中濃度

データを入手した。1 サイクル目で、ブリナツモマブ 5、15 及び 30 μg/m2/day を 4 週間 cIV 投与した

ときの全被験者(17 歳以下)における Cssの平均値(SD)は、それぞれ 162(179)、533(392)及

び 1520(1020)pg/mL であった。Cssの平均値は用量の増加に伴って上昇し、PK は線形性を示すこ

IL‐6 IL‐10

Time Post Start of Infusion (hours)

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Cyt

oki

ne

IL-6

Le

vels

(pg

/mL

)

1

10

100

1000

10000

100000 Cycle 1

0 6 12 18 24 30 36 42 48

5 g/m2/day15 g/m2/day30 g/m2/day

Cycle 2

Time Post Start of Infusion (hours)

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Cyt

oki

ne

IL

-10

Le

vels

(p

g/m

L)

1

10

100

1000

10000

100000 Cycle 1

0 6 12 18 24 30 36 42 48

5 g/m2/day15 g/m2/day30 g/m2/day

Cycle 2

Time Post Start of Infusion (hours)

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Cyt

okin

e IF

N-

Le

vels

(pg

/mL

)

1

10

100

1000

10000

100000

0 6 12 18 24 30 36 42 48

5 g/m2/day15 g/m2/day30 g/m2/day

Cycle 2Cycle 1 IFN‐γ

Time Post Start of Infusion (hours)

0 6 12 18 24 30 36 42 48C

yto

kine

IL-

2 L

evel

s (p

g/m

L)1

10

100

1000

10000

100000 Cycle 1

0 6 12 18 24 30 36 42 48

5 g/m2/day15 g/m2/day30 g/m2/day

Cycle 2

IL‐2

Time Post Start of Infusion (hours)

0 6 12 18 24 30 36 42 48

Cyt

okin

e T

NF

- L

evel

s (p

g/m

L)

1

10

100

1000

10000

100000 Cycle 1

0 6 12 18 24 30 36 42 48

5 g/m2/day15 g/m2/day30 g/m2/day

Cycle 2TNF‐α

Page 293: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 293

とが示唆された。終末期の分布容積(volume of distribution based on terminal phase:Vz)、クリアラ

ンス(CL)及び終末相における消失半減期(terminal elimination half-life:t1/2,Z)の平均値(SD)

は、それぞれ 3.91(3.36)L/m2、1.88(1.90)L/hr/m2及び 2.19(1.53)時間であった。ブリナツモマ

ブの CL の平均値(SD)は 2 歳未満(1.57[0.435]L/hr/m2)、2~6 歳(2.28[2.47]L/hr/m2)及び

7~17 歳(1.49[1.38]L/hr/m2)の年齢群において同程度であった。

表 2.7.6.5-8 小児の再発/難治性 ALL の被験者における 4 週間のブリナツモマブ cIV 投与時のブリ

ナツモマブの定常状態での血清中濃度(Css)

Age Group Statistic Css (pg/mL)

Cycle 1 Cycle 2 5 µg/m2/day 15 µg/m2/day 30 µg/m2/day 5 µg/m2/day 15 µg/m2/day 30 µg/m2/day

<2 years

N 8 8 NA NA 4 NA Mean 110 508 NA NA 403 NA SD 42.6 215 NA NA 69.1 NA Min 61.0 277 NA NA 313 NA Median 92.0 437 NA NA 411 NA Max 176 828 NA NA 476 NA CV% 38.9 42.3 NA NA 17.2 NA GeoMean 103 469 NA NA 398 NA CV% GeoMean 37.6 44.6 NA NA 18.1 NA

2-6 years

N 10 15 2 3 5 2 Mean 208 434 NC 456 935 NC SD 275 353 NC 288 648 NC Min 81.0 58.5 1090 148 283 310 Median 129 433 2300 502 811 755 Max 987 1370 3520 718 1760 1200 CV% 132.4 81.3 NC 63.1 69.3 NC GeoMean 146 303 NC 377 740 NC CV% GeoMean 81.9 120.8 NC 99.3 94.7 NC

7-17 years

N 9 11 5 NA 4 3 Mean 157 686 1210 NA 1240 1420 SD 109 510 635 NA 817 722 Min 53.0 170 214 NA 566 591 Median 130 559 1220 NA 1010 1720 Max 380 2090 1960 NA 2380 1940 CV% 69.1 74.3 52.5 NA 65.8 51.0 GeoMean 129 567 978 NA 1060 1250 CV% GeoMean 73.5 70.2 106.7 NA 70.5 73

≤17 years

N 27 34 7 3 13 5 Mean 162 533 1520 456 866 1150 SD 179 392 1020 288 655 701 Min 53.0 58.5 214 148 283 310 Median 122 498 1220 502 566 1200 Max 987 2090 3520 718 2380 1940 CV% 110.5 73.6 67.1 63.1 75.7 60.8 GeoMean 126 411 1190 377 684 940 CV% GeoMean 66.6 93.0 104.3 99.3 79.3 90.5

ALL = acute lymphoblastic leukemia; cIV = continuous intravenous; Css = concentration at steady state; CV = coefficient of variation; GeoMean = geometric mean; Max = maximum; Min = minimum; NA = not applicable; NC = not calculated since the number of subjects is less than 3.

Source: CSR Table 11-3

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 294

表 2.7.6.5-9 小児の再発/難治性 ALL の被験者における 4 週間のブリナツモマブ cIV 投与時の PKパラメータ

Age Group Statistic Blinatumomab PK Parameters

Cycle 1 CL (L/hr/m2)

CL (L/hr) Vz (L/m2) t1/2,z (hr)

<2 years

N NA NA 8 8 Mean NA NA 1.57 0.680 SD NA NA 0.435 0.154 Min NA NA 1.00 0.371 Median NA NA 1.51 0.718 Max NA NA 2.17 0.868 CV% NA NA 27.7 22.6 GeoMean NA NA 1.52 0.662 CV% GeoMean NA NA 28.9 27.1

2-6 years

N 9 9 21 21 Mean 5.08 2.41 2.28 1.75 SD 4.25 1.86 2.47 2.05 Min 0.821 0.862 0.325 0.277 Median 3.56 1.69 1.44 1.05 Max 12.1 6.04 10.7 8.87 CV% 83.6 77.1 108.2 117.2 GeoMean 3.44 1.96 1.50 1.15 CV% GeoMean 132.9 72.0 116.0 108.8

7-17 years

N 11 11 16 16 Mean 2.95 2.01 1.49 1.61 SD 2.18 1.28 1.38 1.05 Min 0.569 0.653 0.604 0.562 Median 2.24 1.69 1.04 1.22 Max 6.99 4.62 5.84 4.38 CV% 74.0 63.5 92.2 65.2 GeoMean 2.27 1.71 1.17 1.35 CV% GeoMean 91.8 63.2 72.1 65.5

≤17 years

N 20 20 45 45 Mean 3.91 2.19 1.88 1.51 SD 3.36 1.53 1.90 1.56 Min 0.569 0.653 0.325 0.277 Median 2.67 1.69 1.29 1.00 Max 12.1 6.04 10.7 8.87 CV% 86.0 70.1 101.2 103.6 GeoMean 2.74 1.82 1.38 1.10 CV% GeoMean 110.2 65.5 86.5 85.8

ALL = acute lymphoblastic leukemia; cIV = continuous intravenous; CL = clearance; CV = coefficient of variation; GeoMean = geometric mean; Max = maximum; Min = minimum; NA = Not applicable; t1/2,z = terminal elimination half-life; Vz = volume of distribution based on terminal phase.

Source: CSR Table 11-4

第 I 相パート及び第 II 相パートにおいて、1 サイクル目の Day 8 及び Day 15 に 68 例からブリナツ

モマブの脳脊髄液(cerebrospinal fluid:CSF)中濃度データを入手した。ブリナツモマブ 5、15 及び

30 μg/m2/day を投与したときの Day 8 の CSF 中ブリナツモマブ濃度の中央値(範囲)はそれぞれ

0.00(0.00~0.00)、0.00(0.00~94.0)及び 0.00(0.00~26.0)pg/mL、Day 15 の CSF 中ブリナツモ

マブ濃度は定量下限未満であった。これらの 68 例のうち、35 例で血清及び CSF の両検体が同時に

採取された。Day 8 及び Day 15 における CSF 中/血清中の濃度比の中央値(範囲)は、それぞれ

0.00(0.00~0.236)及び 0.00(0.00~0.00)であった。

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 295

2.6 安全性の結果

2.6.1 治験薬の曝露

第 I 相パートで、49 例がブリナツモマブを 1 回以上投与された(FAS)。23 例が 2 サイクル目を

開始し、13 例が 3~5 サイクル目を開始した。ブリナツモマブが奏効した被験者のうち 1 例が奏効

期間 3 カ月以上経過後に再発し、ブリナツモマブを再投与された。投与期間全体(再投与サイクル

を含む)での投与日数の中央値は 28.92 日(範囲:1.6~159.2 日)であった。被験者の大半が各サイ

クルで 28 日間の投与を受けた。投与期間全体(再投与サイクルを除く)で投与された絶対累積投与

量の中央値は 350.313 μg(範囲:15.86~4098.86 μg)であった。開始したサイクル数の中央値は

1.0 サイクル(範囲:1~6 サイクル)で、完了したサイクル数の中央値は 1.0 サイクル(範囲:0~

5 サイクル)であった。

第 II 相パートで、44 例がブリナツモマブを 1 回以上投与された(FAS)。12 例が 2 サイクル目を

開始し、12 例が 3~5 サイクル目を開始した。ブリナツモマブが奏効した被験者のうち 1 例が奏効

期間 3 カ月以上経過後に再発し、ブリナツモマブを再投与された。投与期間全体(再投与サイクル

を含む)での投与日数の中央値は 28.00 日(範囲:9.9~146.4 日)であった。被験者の大半が各サイ

クルで 28 日間の投与を受けた。投与期間全体(再投与サイクルを除く)で投与された絶対累積投与

量の中央値は 349.880 μg(範囲:79.78~2126.03 μg)であった。開始したサイクル数の中央値は

1.0 サイクル(範囲:1~5 サイクル)で、完了したサイクル数の中央値は 1.0 サイクル(範囲:0~

5 サイクル)であった。

5-15 μg/m2/day FAS において、コア試験中に 70 例がブリナツモマブを 1 回以上投与された。23 例

が 2 サイクル目を開始し、14 例が 3~5 サイクル目を開始した。ブリナツモマブが奏効した被験者

のうち 1 例が奏効期間 3 カ月以上経過後に再発し、ブリナツモマブを再投与された。投与期間全体

(再投与サイクルを含む)での投与日数の中央値は 28.00 日(範囲:3.4~146.4 日)であった。被験

者の大半が各サイクルで 28 日間の投与を受けた。投与期間全体(再投与サイクルを除く)で投与さ

れた絶対累積投与量の中央値は 349.894 μg(範囲:15.86~2126.03 μg)であった。開始したサイク

ル数の中央値は 1.0 サイクル(範囲:1~5 サイクル)で、完了したサイクル数の中央値は 1.0 サイ

クル(範囲:0~5 サイクル)であった。

2.6.2 用量制限毒性及び最大耐用量

第 I 相パートにおいて、計 4 件の DLT が発現し、内訳は、15 μg/m2/day 群(n=7 例)でグレード

4 のサイトカイン放出症候群(cytokine release syndrome:CRS)が 1 件(グレード 4 の胃腸出血に関

連すると判断)、30 μg/m2/day 群(n=5 例)でグレード 4 の CRS が 2 件(うち 1 件はグレード 5 の心

不全に関連すると判断)、15-30 μg/m2/day 群(n=6 例)でグレード 5 の呼吸不全が 1 件であった。

MTD(DLT を発現した被験者が 6 例中 1 例以下の用量又は MAD を MTD と定義)は 15 μg/m2/day

と決定した。

データ安全性モニタリング委員会より、CRS のリスク軽減のため、第 I 相 PK 拡大パート及び第 II

相パートにおいて、1 サイクル目の 1 週目(7 日間)は 5 μg/m2/day、その後は 15 μg/m2/day を投与す

る段階的投与が提言された。

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 296

2.6.3 有害事象

2.6.3.1 有害事象の要約

計 93 例に治験薬を 1 回以上投与し、これらの被験者を安全性解析対象集団(第 I 相パート及び第

II 相パートの FAS)に含めた。有害事象は、ICH MedDRA バージョン 17.1 を用いてコード化し、重

症度は有害事象共通用語規準(Common Terminology Criteria for Adverse Events:CTCAE)第 4.03 版

に基づき判断した。

有害事象の要約を表 2.7.6.5-10 に示す。

全体(第 I 相パート及び第 II 相パートの FAS)で、93 例(100%)の被験者に試験治療下で発現し

た有害事象(treatment-emergent adverse event:TEAE)が 1 件以上発現した。治験薬と関連のある

TEAE の発現率は 86.0%(93 例中 80 例)であった。重篤な TEAE の発現率は 58.1%(93 例中

54 例)であった。投与中断に至った TEAE 及び投与中止に至った TEAE の発現率は、それぞれ

15.1%(93 例中 14 例)及び 10.8%(93 例中 10 例)であった。14.0%(93 例中 13 例)の被験者が

TEAE により死亡した。

5-15 μg/m2/day を投与した被験者(5-15 μg/m2/day FAS)における安全性プロファイルは、安全性

解析対象集団全体(第 I 相パート及び第 II 相パートの FAS)での結果とほぼ一致していた。

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 297

表 2.7.6.5-10 有害事象の要約(第 I 相パート及び第 II 相パートの FAS) Treatment Cohort 5 µg/m²/day

(N=5) 15 µg/m²/day

(N=7) 5-15 µg/m²/day

(N=70) 15-30 µg/m²/day

(N=6) 30 µg/m²/day

(N=5) Total

(N=93) AE n Pat. n Pat. % AE n Pat. n Pat. % AE n Pat. n Pat. % AE n Pat. n Pat. % AE n Pat. n Pat. % AE n Pat. n Pat. % All AEs 126 5 (100.0) 186 7 (100.0) 1216 70 (100.0) 173 6 (100.0) 149 5 (100.0) 850 93 (100.0) AEs starting before the first blinatumomab infusion

1 1 (20.0) 4 3 (42.9) 9 7 (10.0) 0 0 (0.0) 0 0 (0.0) 14 11 (11.8)

AEs starting later than 30 days after last blinatumomab infusion

0 0 (0.0) 0 0 (0.0) 3 3 (4.3) 1 1 (16.7) 0 0 (0.0) 4 4 (4.3)

Serious AEs (SAEs) 7 4 (80.0) 13 4 (57.1) 85 40 (57.1) 17 4 (66.7) 8 3 (60.0) 130 55 (59.1) Serious AEs starting later than 30 days after last blinatumomab infusion

0 0 (0.0) 0 0 (0.0) 3 3 (4.3) 0 0 (0.0) 0 0 (0.0) 3 3 (3.2)

AEs leading to death 0 0 (0.0) 1 1 (14.3) 12 11 (15.7) 3 3 (50.0) 1 1 (20.0) 17 16 (17.2) TEAEs 125 5 (100.0) 183 7 (100.0) 1204 70 (100.0) 172 6 (100.0) 149 5 (100.0) 1833 93 (100.0) TEAEs of at least CTC grade 3

32 4 (80.0) 56 7 (100.0) 339 61 (87.1) 61 6 (100.0) 49 5 (100.0) 537 83 (89.2)

Treatment emergent SAEs (TESAEs)

7 4 (80.0) 13 4 (57.1) 77 39 (55.7) 17 4 (66.7) 8 3 (60.0) 122 54 (58.1)

TESAEs of at least CTC grade 3

5 4 (80.0) 10 3 (42.9) 55 28 (40.0) 17 4 (66.7) 7 3 (60.0) 94 42 (45.2)

TEAEs leading to interruption of study medication

0 0 (0.0) 0 0 (0.0) 12 10 (14.3) 4 2 (33.3) 3 2 (40.0) 19 14 (15.1)

TEAEs leading to permanent discontinuation of study medication

1 1 (20.0) 2 1 (14.3) 4 4 (5.7) 2 2 (33.3) 6 2 (40.0) 15 10 (10.8)

TEAEs leading to death 0 0 (0.0) 1 1 (14.3) 9 8 (11.4) 3 3 (50.0) 1 1 (20.0) 14 13 (14.0)

脚注は表最終ページに記載した。 Page 1 of 2

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 298

表 2.7.6.5-10 有害事象の要約(第 I 相パート及び第 II 相パートの FAS)(続き) Treatment Cohort 5 µg/m²/day

(N=5) 15 µg/m²/day

(N=7) 5-15 µg/m²/day

(N=70) 15-30 µg/m²/day

(N=6) 30 µg/m²/day

(N=5) Total

(N=93) AE n Pat. n Pat. % AE n Pat. n Pat. % AE n Pat. n Pat. % AE n Pat. n Pat. % AE n Pat. n Pat. % AE n Pat. n Pat. % Related TEAEs 51 5 (100.0) 69 6 (85.7) 424 59 (84.3) 71 5 (83.3) 59 5 (100.0) 674 80 (86.0) Related TEAEs of at least CTC grade 3

24 4 (80.0) 28 5 (71.4) 149 38 (54.3) 26 4 (66.7) 23 5 (100.0) 250 56 (60.2)

Related TESAEs 4 3 (60.0) 10 2 (28.6) 17 15 (21.4) 4 1 (16.7) 6 2 (40.0) 41 23 (24.7) Related TEAEs leading to permanent discontinuation of study medication

1 1 (20.0) 2 1 (14.3) 2 2 (2.9) 1 1 (16.7) 6 2 (40.0) 12 7 (7.5)

Related TEAEs leading to death

0 0 (0.0) 0 0 (0.0) 0 0 (0.0) 1 1 (16.7) 0 0 (0.0) 1 1 (1.1)

Page 2 of 2

AE = adverse event; CTC = Common Terminology Criteria; Pat. = subject; TEAE = treatment emergent adverse event.

TEAE: started between the start of the first infusion of blinatumomab and 30 days after the end of the last infusion during the core study, or started between the start of the first infusion of the first retreatment cycle with blinatumomab and 30 days after the end of the last infusion of blinatumomab of the last retreatment cycle. Adverse events starting before start of infusion and worsening later (after start of infusion) are defined as TEAE as well.

The sum of AEs starting before first infusion, TEAEs and AEs starting later than 30 days after infusion is therefore greater than the number of all AEs.

Related AE: related AEs or AEs with missing relationship

Source: CSR Table 12-8

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 299

2.6.3.2 全有害事象

器官別大分類及び基本語別の TEAE を表 2.7.6.5-11 に示す。

全体で、93 例(100%)の被験者に TEAE が 1 件以上発現した。

5-15 μg/m2/day FAS においても、70 例すべての被験者で TEAE が 1 件以上発現した。

5-15 μg/m2/day FAS における TEAE のプロファイルは、安全性解析対象集団全体の結果と一致して

いた。

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 300

表 2.7.6.5-11 器官別大分類及び基本語別の TEAE(第 I 相パート及び第 II 相パート FAS)

System Organ Class Preferred Term

5 µg/m2/d (N=5) n (%)

10 µg/m2/d (N=7) n (%)

5-15 µg/m2/d (N=70) n (%)

15-30 µg/m2/d (N=6) n (%)

30 µg/m2/d (N=5) n (%)

Total (N=93) n (%)

Number of subjects reporting treatment-emergent adverse events

5 (100.0) 7 (100.0) 70 (100.0) 6 (100.0) 5 (100.0) 93 (100.0)

一般・全身障害および投与部位の状態 5 (100.0) 7 (100.0) 64 (91.4) 6 (100.0) 5 (100.0) 87 (93.5)

発熱 5 (100.0) 7 (100.0) 56 (80.0) 4 (66.7) 5 (100.0) 77 (82.8) 疼痛 1 (20.0) 2 (28.6) 6 (8.6) 3 (50.0) 0 (0.0) 12 (12.9) 疲労 2 (40.0) 2 (28.6) 5 (7.1) 0 (0.0) 2 (40.0) 11 (11.8)

末梢性浮腫 1 (20.0) 0 (0.0) 5 (7.1) 0 (0.0) 1 (20.0) 7 (7.5) 浮腫 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (4.3) 2 (33.3) 0 (0.0) 5 (5.4) 悪寒 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (4.3) 0 (0.0) 1 (20.0) 4 (4.3) 非心臓性胸痛 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (5.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (4.3) 胸痛 1 (20.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (3.2) 顔面浮腫 1 (20.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 1 (20.0) 3 (3.2) 粘膜の炎症 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (4.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (3.2)

無力症 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) 疾患進行 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 1 (16.7) 0 (0.0) 2 (2.2) インフルエンザ様疾患 0 (0.0) 1 (14.3) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) 限局性浮腫 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 1 (20.0) 2 (2.2) 倦怠感 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) 多臓器不全 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) 医薬品副作用 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

適用部位痂皮 1 (20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) カテーテル留置部位紅斑 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) カテーテル留置部位血腫 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (20.0) 1 (1.1) 死亡 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

Page 1 of 18

TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 17.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 301

表 2.7.6.5-11 器官別大分類及び基本語別の TEAE(第 I 相パート及び第 II 相パート FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

5 µg/m2/d (N=5) n (%)

10 µg/m2/d (N=7) n (%)

5-15 µg/m2/d (N=70) n (%)

15-30 µg/m2/d (N=6) n (%)

30 µg/m2/d (N=5) n (%)

Total (N=93) n (%)

一般・全身障害および投与部位の状態(続き)

医療機器機能不良 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 顔面痛 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 1 (1.1) 全身性浮腫 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

低体温 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 炎症 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 注射部位紅斑 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 注射部位血腫 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 医療機器関連損傷 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 末梢腫脹 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

穿刺部位疼痛 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 臨床検査 3 (60.0) 7 (100.0) 43 (61.4) 6 (100.0) 5 (100.0) 64 (68.8)

アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 1 (20.0) 0 (0.0) 13 (18.6) 2 (33.3) 2 (40.0) 18 (19.4)

アスパラギン酸アミノトランスフェラー

ゼ増加 1 (20.0) 1 (14.3) 10 (14.3) 2 (33.3) 2 (40.0) 16 (17.2)

体重増加 0 (0.0) 1 (14.3) 12 (17.1) 2 (33.3) 1 (20.0) 16 (17.2) 好中球数減少 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (12.9) 3 (50.0) 2 (40.0) 14 (15.1) 血小板数減少 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (14.3) 2 (33.3) 1 (20.0) 13 (14.0) 白血球数減少 0 (0.0) 0 (0.0) 8 (11.4) 3 (50.0) 2 (40.0) 13 (14.0) 血中乳酸脱水素酵素増加 0 (0.0) 1 (14.3) 7 (10.0) 0 (0.0) 2 (40.0) 10 (10.8)

フィブリン D ダイマー増加 0 (0.0) 2 (28.6) 6 (8.6) 1 (16.7) 1 (20.0) 10 (10.8) 血中ビリルビン増加 0 (0.0) 1 (14.3) 4 (5.7) 1 (16.7) 3 (60.0) 9 (9.7) 国際標準比増加 1 (20.0) 2 (28.6) 3 (4.3) 2 (33.3) 0 (0.0) 8 (8.6) 活性化部分トロンボプラスチン時間延長 0 (0.0) 1 (14.3) 4 (5.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (5.4)

Page 2 of 18

TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 17.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 302

表 2.7.6.5-11 器官別大分類及び基本語別の TEAE(第 I 相パート及び第 II 相パート FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

5 µg/m2/d (N=5) n (%)

10 µg/m2/d (N=7) n (%)

5-15 µg/m2/d (N=70) n (%)

15-30 µg/m2/d (N=6) n (%)

30 µg/m2/d (N=5) n (%)

Total (N=93) n (%)

臨床検査(続き)

血中免疫グロブリン G 減少 0 (0.0) 4 (57.1) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (5.4) リンパ球数減少 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (4.3) 1 (16.7) 1 (20.0) 5 (5.4) 体重減少 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (5.7) 1 (16.7) 0 (0.0) 5 (5.4)

血中クレアチニン増加 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 2 (40.0) 4 (4.3) γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (4.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (3.2) 総蛋白減少 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 1 (16.7) 0 (0.0) 3 (3.2) 血中アルカリホスファターゼ増加 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (20.0) 2 (2.2) 血中フィブリノゲン減少 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (20.0) 2 (2.2) 血中免疫グロブリン M 減少 0 (0.0) 1 (14.3) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2)

サイトメガロウイルス検査陽性 0 (0.0) 1 (14.3) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) リンパ球数増加 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) プロトロンビン時間延長 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) アスパラギン酸アミノトランスフェラー

ゼ 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

血中フィブリノゲン増加 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 血中免疫グロブリン A 減少 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

呼吸音異常 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) C-反応性蛋白増加 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) CSF 蛋白増加 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 心電図 QT 延長 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 脳波異常 1 (20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) エンテロコッカス検査陽性 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 1 (1.1) 大腸菌検査陽性 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 1 (1.1)

Page 3 of 18

TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 17.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 303: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 303

表 2.7.6.5-11 器官別大分類及び基本語別の TEAE(第 I 相パート及び第 II 相パート FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

5 µg/m2/d (N=5) n (%)

10 µg/m2/d (N=7) n (%)

5-15 µg/m2/d (N=70) n (%)

15-30 µg/m2/d (N=6) n (%)

30 µg/m2/d (N=5) n (%)

Total (N=93) n (%)

臨床検査(続き)

尿中ブドウ糖陽性 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) ヘモグロビン減少 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 1 (1.1) ヘモグロビン増加 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

免疫グロブリン減少 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 呼吸数減少 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) RS ウイルス検査陽性 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) ロゼオロウイルス検査陽性 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 1 (1.1) ブドウ球菌検査陽性 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 1 (1.1) ステノトロフォモナス検査陽性 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 1 (1.1)

尿量減少 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

血液およびリンパ系障害 4 (80.0) 5 (71.4) 44 (62.9) 5 (83.3) 4 (80.0) 62 (66.7) 貧血 3 (60.0) 2 (28.6) 29 (41.4) 2 (33.3) 4 (80.0) 40 (43.0)

血小板減少症 2 (40.0) 2 (28.6) 15 (21.4) 1 (16.7) 2 (40.0) 22 (23.7) 発熱性好中球減少症 0 (0.0) 0 (0.0) 14 (20.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 15 (16.1) 白血球減少症 0 (0.0) 2 (28.6) 9 (12.9) 1 (16.7) 2 (40.0) 14 (15.1) 好中球減少症 0 (0.0) 1 (14.3) 12 (17.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 13 (14.0) 播種性血管内凝固 1 (20.0) 2 (28.6) 3 (4.3) 2 (33.3) 1 (20.0) 9 (9.7) 貪食細胞性組織球症 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 1 (20.0) 2 (2.2) 低グロブリン血症 1 (20.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2)

白血球増加症 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) リンパ球減少症 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 1 (20.0) 2 (2.2) 骨髄機能不全 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 1 (1.1)

Page 4 of 18

TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 17.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 304: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 304

表 2.7.6.5-11 器官別大分類及び基本語別の TEAE(第 I 相パート及び第 II 相パート FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

5 µg/m2/d (N=5) n (%)

10 µg/m2/d (N=7) n (%)

5-15 µg/m2/d (N=70) n (%)

15-30 µg/m2/d (N=6) n (%)

30 µg/m2/d (N=5) n (%)

Total (N=93) n (%)

血液およびリンパ系障害(続き)

凝血異常 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (20.0) 1 (1.1) 高フィブリノゲン血症 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

胃腸障害 3 (60.0) 5 (71.4) 45 (64.3) 4 (66.7) 3 (60.0) 60 (64.5)

悪心 2 (40.0) 1 (14.3) 23 (32.9) 1 (16.7) 1 (20.0) 28 (30.1) 嘔吐 2 (40.0) 2 (28.6) 17 (24.3) 2 (33.3) 2 (40.0) 25 (26.9)

腹痛 3 (60.0) 3 (42.9) 13 (18.6) 0 (0.0) 1 (20.0) 20 (21.5) 下痢 2 (40.0) 2 (28.6) 9 (12.9) 0 (0.0) 1 (20.0) 14 (15.1) 便秘 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (8.6) 2 (33.3) 0 (0.0) 8 (8.6) 口内炎 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (5.4) 腹部膨満 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 1 (20.0) 3 (3.2) 消化不良 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 1 (16.7) 0 (0.0) 3 (3.2) 口腔内出血 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 2 (40.0) 3 (3.2)

裂肛 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) 腹水 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 1 (20.0) 2 (2.2) 口唇炎 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) 大腸炎 1 (20.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) イレウス 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 1 (16.7) 0 (0.0) 2 (2.2) 上腹部痛 1 (20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) アフタ性口内炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

口唇症 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 胃粘膜紅斑 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 消化器痛 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 舌痛 1 (20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

Page 5 of 18

TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 17.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 305

表 2.7.6.5-11 器官別大分類及び基本語別の TEAE(第 I 相パート及び第 II 相パート FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

5 µg/m2/d (N=5) n (%)

10 µg/m2/d (N=7) n (%)

5-15 µg/m2/d (N=70) n (%)

15-30 µg/m2/d (N=6) n (%)

30 µg/m2/d (N=5) n (%)

Total (N=93) n (%)

胃腸障害(続き)

吐血 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 血便排泄 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 食道粘膜紅斑 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

食道痛 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 肛門周囲紅斑 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 腸壁気腫症 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 肛門周囲痛 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 歯痛 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 神経系障害 5 (100.0) 4 (57.1) 34 (48.6) 3 (50.0) 3 (60.0) 49 (52.7)

頭痛 5 (100.0) 4 (57.1) 21 (30.0) 0 (0.0) 2 (40.0) 32 (34.4) 振戦 0 (0.0) 1 (14.3) 4 (5.7) 2 (33.3) 0 (0.0) 7 (7.5) 浮動性めまい 1 (20.0) 1 (14.3) 3 (4.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (5.4) 痙攣 1 (20.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (3.2) 傾眠 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (4.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (3.2) 認知障害 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (20.0) 2 (2.2) 脳症 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 1 (16.7) 0 (0.0) 2 (2.2)

筋緊張低下 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 1 (16.7) 0 (0.0) 2 (2.2) 神経痛 1 (20.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) 錯感覚 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) 末梢性運動ニューロパチー 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) 失語症 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 1 (1.1) 運動失調 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 脱力発作 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

Page 6 of 18

TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 17.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

Page 306: 2.7.6 個々の試験のまとめ...III 相試験(TOWER 試験) 5.3.5.1-1(1) Primary analysis CSR 9 2.7.6.2 MT103-211 成人の再発/難治性B 前駆細胞性急性リンパ性白

2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 306

表 2.7.6.5-11 器官別大分類及び基本語別の TEAE(第 I 相パート及び第 II 相パート FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

5 µg/m2/d (N=5) n (%)

10 µg/m2/d (N=7) n (%)

5-15 µg/m2/d (N=70) n (%)

15-30 µg/m2/d (N=6) n (%)

30 µg/m2/d (N=5) n (%)

Total (N=93) n (%)

胃腸障害(続き)

脳脊髄液漏 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 意識レベルの低下 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 異常感覚 1 (20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

味覚異常 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) ジスキネジア 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (20.0) 1 (1.1) てんかん 1 (20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 本態性振戦 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 頭蓋内出血 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 感覚鈍麻 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

嗜眠 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (20.0) 1 (1.1) 不随意性筋収縮 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 末梢性ニューロパチー 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 眼振 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 末梢性感覚ニューロパチー 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (20.0) 1 (1.1) 失神 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

感染症および寄生虫症 3 (60.0) 2 (28.6) 35 (50.0) 4 (66.7) 1 (20.0) 45 (48.4)

鼻炎 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (10.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (7.5) 結膜炎 0 (0.0) 1 (14.3) 2 (2.9) 0 (0.0) 1 (20.0) 4 (4.3) 医療機器関連感染 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (4.3) 1 (16.7) 0 (0.0) 4 (4.3)

感染 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (4.3) 1 (16.7) 0 (0.0) 4 (4.3) 敗血症 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (4.3) 1 (16.7) 0 (0.0) 4 (4.3) アデノウイルス感染 1 (20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 2 (2.2)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 17.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 307

表 2.7.6.5-11 器官別大分類及び基本語別の TEAE(第 I 相パート及び第 II 相パート FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

5 µg/m2/d (N=5) n (%)

10 µg/m2/d (N=7) n (%)

5-15 µg/m2/d (N=70) n (%)

15-30 µg/m2/d (N=6) n (%)

30 µg/m2/d (N=5) n (%)

Total (N=93) n (%)

感染症および寄生虫症(続き)

気管支肺アスペルギルス症 0 (0.0) 1 (14.3) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) クロストリジウム・ディフィシレ感染 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) 鼻咽頭炎 1 (20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 2 (2.2)

口腔ヘルペス 0 (0.0) 1 (14.3) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) 肺炎 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) ライノウイルス感染 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 1 (16.7) 0 (0.0) 2 (2.2) 虫垂炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) BK ウイルス感染 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 1 (1.1) 菌血症 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 1 (1.1)

気管支肺炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) カンジダ感染 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) クロストリジウム・ディフィシレ大腸炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) サイトメガロウイルス感染 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 感染性小腸結腸炎 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 1 (1.1) 真菌感染 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 胃腸炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

ウイルス性胃腸炎 1 (20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 歯肉炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 単純ヘルペス 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) レジオネラ感染 1 (20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 口唇感染 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 肺感染 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) リンパ節感染 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 17.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 308

表 2.7.6.5-11 器官別大分類及び基本語別の TEAE(第 I 相パート及び第 II 相パート FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

5 µg/m2/d (N=5) n (%)

10 µg/m2/d (N=7) n (%)

5-15 µg/m2/d (N=70) n (%)

15-30 µg/m2/d (N=6) n (%)

30 µg/m2/d (N=5) n (%)

Total (N=93) n (%)

感染症および寄生虫症(続き)

乳様突起炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) メタニューモウイルス感染 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 小球菌感染 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

モルガネラ感染 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 外耳炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 中耳炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 眼窩周囲蜂巣炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) ニューモシスチス・イロベチイ肺炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) ポリオーマウイルス関連腎症 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

直腸膿瘍 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) RS ウイルス感染 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 唾液腺炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 副鼻腔炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) ブドウ球菌感染 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 1 (1.1) ブドウ球菌性敗血症 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 1 (1.1) 発汗熱 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

上気道感染 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 尿路感染 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) ウイルス性筋炎 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 1 (1.1)

筋骨格系および結合組織障害 3 (60.0) 3 (42.9) 30 (42.9) 5 (83.3) 4 (80.0) 45 (48.4)

背部痛 2 (40.0) 2 (28.6) 14 (20.0) 1 (16.7) 2 (40.0) 21 (22.6) 四肢痛 3 (60.0) 2 (28.6) 8 (11.4) 2 (33.3) 2 (40.0) 17 (18.3)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 17.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 309

表 2.7.6.5-11 器官別大分類及び基本語別の TEAE(第 I 相パート及び第 II 相パート FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

5 µg/m2/d (N=5) n (%)

10 µg/m2/d (N=7) n (%)

5-15 µg/m2/d (N=70) n (%)

15-30 µg/m2/d (N=6) n (%)

30 µg/m2/d (N=5) n (%)

Total (N=93) n (%)

筋骨格系および結合組織障害(続き)

骨痛 1 (20.0) 1 (14.3) 7 (10.0) 1 (16.7) 1 (20.0) 11 (11.8) 関節痛 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (5.7) 0 (0.0) 1 (20.0) 5 (5.4) 筋力低下 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (5.7) 1 (16.7) 0 (0.0) 5 (5.4)

頚部痛 0 (0.0) 1 (14.3) 3 (4.3) 0 (0.0) 1 (20.0) 5 (5.4) 筋骨格痛 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 1 (20.0) 3 (3.2) 顎痛 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (4.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (3.2) 側腹部痛 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 関節可動域低下 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 筋痙縮 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

筋肉痛 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (20.0) 1 (1.1) ミオパチー 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 1 (1.1) 筋炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 顎関節症候群 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

代謝および栄養障害 0 (0.0) 6 (85.7) 29 (41.4) 4 (66.7) 3 (60.0) 42 (45.2)

低カリウム血症 0 (0.0) 4 (57.1) 15 (21.4) 3 (50.0) 0 (0.0) 22 (23.7) 低リン酸血症 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (14.3) 2 (33.3) 0 (0.0) 12 (12.9) 低カルシウム血症 0 (0.0) 1 (14.3) 8 (11.4) 1 (16.7) 1 (20.0) 11 (11.8) 低アルブミン血症 0 (0.0) 2 (28.6) 4 (5.7) 2 (33.3) 0 (0.0) 8 (8.6) 高血糖 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (8.6) 1 (16.7) 0 (0.0) 7 (7.5)

低マグネシウム血症 0 (0.0) 0 (0.0) 6 (8.6) 1 (16.7) 0 (0.0) 7 (7.5) 低ナトリウム血症 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (7.1) 2 (33.3) 0 (0.0) 7 (7.5) 食欲減退 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (4.3) 0 (0.0) 1 (20.0) 4 (4.3)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 17.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 310

表 2.7.6.5-11 器官別大分類及び基本語別の TEAE(第 I 相パート及び第 II 相パート FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

5 µg/m2/d (N=5) n (%)

10 µg/m2/d (N=7) n (%)

5-15 µg/m2/d (N=70) n (%)

15-30 µg/m2/d (N=6) n (%)

30 µg/m2/d (N=5) n (%)

Total (N=93) n (%)

代謝および栄養障害(続き)

腫瘍崩壊症候群 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (60.0) 4 (4.3) 高尿酸血症 0 (0.0) 1 (14.3) 2 (2.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (3.2) アシドーシス 0 (0.0) 1 (14.3) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2)

脱水 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 1 (20.0) 2 (2.2) 体液貯留 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) 高リン酸塩血症 0 (0.0) 2 (28.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) 高カリウム血症 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 高ナトリウム血症 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 1 (1.1) 高トリグリセリド血症 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

代謝性アシドーシス 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 (20.0) 3 (42.9) 29 (41.4) 4 (66.7) 5 (100.0) 42 (45.2) 咳嗽 1 (20.0) 0 (0.0) 14 (20.0) 0 (0.0) 2 (40.0) 17 (18.3)

鼻出血 0 (0.0) 2 (28.6) 10 (14.3) 1 (16.7) 0 (0.0) 13 (14.0) 低酸素症 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (5.7) 0 (0.0) 2 (40.0) 6 (6.5) 呼吸不全 0 (0.0) 2 (28.6) 2 (2.9) 1 (16.7) 1 (20.0) 6 (6.5) 無気肺 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (5.7) 1 (16.7) 0 (0.0) 5 (5.4) 呼吸困難 0 (0.0) 1 (14.3) 2 (2.9) 1 (16.7) 0 (0.0) 4 (4.3) 胸水 0 (0.0) 1 (14.3) 2 (2.9) 0 (0.0) 1 (20.0) 4 (4.3) 肺水腫 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 1 (16.7) 1 (20.0) 3 (3.2)

頻呼吸 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (4.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (3.2) 肺障害 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 1 (16.7) 0 (0.0) 2 (2.2) 口腔咽頭痛 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 1 (16.7) 0 (0.0) 2 (2.2)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 17.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 311

表 2.7.6.5-11 器官別大分類及び基本語別の TEAE(第 I 相パート及び第 II 相パート FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

5 µg/m2/d (N=5) n (%)

10 µg/m2/d (N=7) n (%)

5-15 µg/m2/d (N=70) n (%)

15-30 µg/m2/d (N=6) n (%)

30 µg/m2/d (N=5) n (%)

Total (N=93) n (%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害(続き)

湿性咳嗽 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 1 (20.0) 2 (2.2) 鼻漏 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) 喉頭浮腫 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (20.0) 1 (1.1)

鼻閉 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 誤嚥性肺炎 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 1 (1.1) 肺臓炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 肺高血圧症 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) くしゃみ 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 喘鳴 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (20.0) 1 (1.1)

血管障害 0 (0.0) 5 (71.4) 25 (35.7) 4 (66.7) 4 (80.0) 38 (40.9)

高血圧 0 (0.0) 5 (71.4) 18 (25.7) 2 (33.3) 1 (20.0) 26 (28.0) 低血圧 0 (0.0) 2 (28.6) 10 (14.3) 2 (33.3) 1 (20.0) 15 (16.1)

毛細血管漏出症候群 0 (0.0) 1 (14.3) 2 (2.9) 2 (33.3) 1 (20.0) 6 (6.5) 潮紅 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (4.3) 0 (0.0) 1 (20.0) 4 (4.3) 血腫 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 1 (20.0) 3 (3.2) 出血 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 充血 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (20.0) 1 (1.1) 高血圧クリーゼ 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

皮膚および皮下組織障害 3 (60.0) 5 (71.4) 14 (20.0) 1 (16.7) 1 (20.0) 24 (25.8)

斑状丘疹状皮疹 0 (0.0) 2 (28.6) 3 (4.3) 1 (16.7) 1 (20.0) 7 (7.5) 紅斑 2 (40.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (4.3)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 17.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 312

表 2.7.6.5-11 器官別大分類及び基本語別の TEAE(第 I 相パート及び第 II 相パート FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

5 µg/m2/d (N=5) n (%)

10 µg/m2/d (N=7) n (%)

5-15 µg/m2/d (N=70) n (%)

15-30 µg/m2/d (N=6) n (%)

30 µg/m2/d (N=5) n (%)

Total (N=93) n (%)

皮膚および皮下組織障害(続き)

そう痒症 1 (20.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (3.2) 発疹 1 (20.0) 1 (14.3) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (3.2) おむつ皮膚炎 0 (0.0) 1 (14.3) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2)

皮膚乾燥 0 (0.0) 1 (14.3) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) 紫斑 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) 脱毛症 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 1 (1.1) アレルギー性皮膚炎 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 薬疹 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 結節性紅斑 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 1 (1.1)

毛髪成長異常 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (20.0) 1 (1.1) 多汗症 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 点状出血 1 (20.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 斑状皮疹 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 皮膚変色 0 (0.0) 1 (14.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 裂毛 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 0 (0.0) 1 (1.1)

免疫系障害 1 (20.0) 2 (28.6) 11 (15.7) 2 (33.3) 4 (80.0) 20 (21.5)

サイトカイン放出症候群 1 (20.0) 1 (14.3) 8 (11.4) 2 (33.3) 4 (80.0) 16 (17.2) 薬物過敏症 0 (0.0) 1 (14.3) 2 (2.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (3.2) 急性移植片対宿主病 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

免疫グロブリン療法アレルギー 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 低 γグロブリン血症 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 17.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.

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2.7.6 個々の試験のまとめ MT103-205 試験 ブリナツモマブ 313

表 2.7.6.5-11 器官別大分類及び基本語別の TEAE(第 I 相パート及び第 II 相パート FAS)(続き)

System Organ Class Preferred Term

5 µg/m2/d (N=5) n (%)

10 µg/m2/d (N=7) n (%)

5-15 µg/m2/d (N=70) n (%)

15-30 µg/m2/d (N=6) n (%)

30 µg/m2/d (N=5) n (%)

Total (N=93) n (%)

傷害、中毒および処置合併症 1 (20.0) 1 (14.3) 15 (21.4) 1 (16.7) 2 (40.0) 20 (21.5)

過量投与 1 (20.0) 0 (0.0) 3 (4.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (4.3) 挫傷 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 1 (20.0) 3 (3.2) 転倒 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (16.7) 1 (20.0) 2 (2.2)

注入に伴う反応 0 (0.0) 1 (14.3) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) 処置後出血 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) 処置による疼痛 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.2) 耳擦過傷 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (20.0) 1 (1.1) 擦過傷 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 靱帯捻挫 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

口唇損傷 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 腰椎穿刺後症候群 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 橈骨骨折 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 皮膚擦過傷 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (20.0) 1 (1.1) 脊椎圧迫骨折 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 縫合関連合併症 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 輸血反応 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

血管確保合併症 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1) 創傷出血 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.1)

心臓障害 0 (0.0) 1 (14.3) 11 (15.7) 1 (16.7) 5 (100.0) 18 (19.4)

洞性頻脈 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (7.1) 1 (16.7) 1 (20.0) 7 (7.5) 洞性徐脈 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (4.3) 1 (16.7) 2 (40.0) 6 (6.5) 頻脈 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (4.3) 0 (0.0) 1 (20.0) 4 (4.3)

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TEAE = treatment-emergent adverse event.

Adverse events were coded according to MedDRA version 17.1. Adverse events are sorted by descending order of frequency, then by alphabetic order.