Manel Mata CasesEquipo de Atención Primaria La Mina

Sant Adrià de Besòs. Barcelona

ANTIDIABÉTICOS ORALES CLÁSICOS

Tejido adiposo

MúsculoHígado

Páncreas

Sulfonilureas y meglitinidas

aumentan la liberación de insulina en el páncreas

Metformina reduce la producciónhepática de glucosa

Inhibidores de DPP-4

estimulan secreción insulina e inhiben glucagón

Glitazonas disminuyen la resistencia

a la insulina

Antidiabéticos orales

Inhibidores de-glucosidasas

retrasan la absorción

de hidratos de carbono

DPP-4: dipeptidil peptidasa-4.

Eficacia comparada de los antidiabéticos orales (excepto gliptinas)

Diferencias en la HbA1c vs. placebo o dieta

estudios HbA1c* IC 95%Metformina vs. control 15 -1,14 -1,40 a -0,87Sulfonilureas vs. control 11 -1,52 -1,75 a -1,28

Pioglitazona vs. control 9 -0,97 -1,18 a -0,75 Rosiglitazona vs. control 8 -1,16 -0,39 a -0,92

Repaglinida vs. control 4 -1,32 -1,90 a -0,80Nateglinida vs. control 4 -0,54 -0,80 a -0,27Acarbosa vs. control 28 -0,77 -0,90 a -0,64*Diferencias medias ajustadas

Bolen S et al. Ann Int Med. 2007; 147: 386-99.

Mayor reducción de HbA1c en los pacientes con HbA1c más

elevadasN = 266N = 1.228N = 5.269N = 1.620N = 410Número de pacientes

en ensayos clínicos

10,0-11,89,0-9,98,0-8,97,0-7,96,0-6,9HbA1c basal, %

Bloomgarden ZT et al. Diabetes Care. 2006; 29: 2137-9.

Red

ucció

n d

e la H

bA

1c,

%

Metaanálisis de 61 estudios con sulfonilureas, metformina, glinidas, glitazonas e inhibidores de las alfaglucosidasas

-0,2-0,1

-0,6

-1,0

-1,2

-1,4

-1,2

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0,0

Fármaco de primera elección en la diabetes tipo 2:

•Reduce la producción hepática de glucosa. •No aumento de peso ni hipoglucemias.•Reducción HbA1c similar a sulfonilureas (1,5-

2,5%).•Reducción morbimortalidad cardiovascular

(UKPDS 34).

Metformina

Mejora el riesgo cardiovascular: •Reduce Tg, LDL, VLDL y AGL, aumenta HDL •Reduce PAI-1, factor VII y agregación

plaquetaria•Reduce estrés oxidativo•Mejora relajación vascular ( presión arterial)

• Efectos adversos gastrointestinales dosis-dependientes.

• Contraindicada en insuficiencia renal, cardiaca, respiratoria o hepática (riesgo de acidosis láctica, aunque muy rara).

UKPDS 34. Lancet. 1998; 352: 837-53.

Metformina en el estudio UKPDS

En el grupo de metformina se observó una reducción de: 32% Cualquier complicación de la diabetes p = 0,023 * 42% Mortalidad asociada a la diabetes p = 0,017 36% Mortalidad total p = 0,011 * 39% Infarto agudo de miocardio p = 0,001 41% Accidente vascular cerebral p = 0,032 * 29% Complicaciones microvasculares p = 0,19 26% Enfermedad arterial periférica p = 0,57

*Diferencias significativas respecto a insulina y sulfonilureas

1.704 pacientes con sobrepeso > 120% del peso ideal fueron aleatorizados a:Tratamiento convencional (objetivo glucemia basal −GB− < 270): 411

Tratamiento intensivo (objetivo GB < 108): metformina (342), SU (542) o insulina (409)

Sulfonilureas

• Aumento de peso al inicio del tratamiento. • Riesgo de hipoglucemias graves:

− Mayor riesgo: ancianos e insuficiencia renal.

− Incidencia: 0,3-1,7 por 100 pacientes/año.

• Si insuf. renal moderada: gliclazida y glimepirida.

• Precisan persistencia de reserva insulínica.

• Reducción HbA1c: 1,5-2%.

• Reducción complicaciones microvasculares

(UKPDS).

Estimulan la liberación de insulina

Secretagogos rápidos (glinidas):repaglinida y nateglinida

• Reducción de HbA1c: 0,5-1,5%. • Nateglinida menos potente que repaglinida.• Tomar al inicio de la comida (no tomar si no se va a

comer)• Nateglinida autorizada sólo en combinación con

metformina.• Menos hipoglucemias graves que sulfonilureas. • No contraindicadas en insuficiencia renal. • Ligero incremento de peso inicial (similar a las

sulfonilureas).

• Restauran la liberación de insulina postprandial inmediata.

• Reducen la glucemia postprandial y en menor grado la basal.

Adición de repaglinida o nateglinida en pacientes tratados con metformina

Met + RepaMet + Nate

N = 192 IMC: 29,5 16 semanas

Repaglinida 1-4 mg x 3 (5 mg)Nateglinida 120 mg x 3 (360 mg)

Hipoglucemias: 2% 7% (ns) Peso: -0,5 kg + 0,6 kg (ns)

0,5

-2,0

-1,5

Cam

bio

s e

n la H

bA

1c (

%)

0

-0,5

-1,0- 0,67

- 1,28

Raskin P, et al. Diabetes Care 2003; 26: 2063-8.

Inhibidores de las α-glucosidasas:

acarbosa y miglitol

• Reducen la hiperglucemia postprandial.• No aumento de peso, hiperinsulinismo ni hipoglucemias. • Reducción de la HbA1c: 0,5-1%.• No diferencias relevantes entre ambos fármacos. • Posible reducción de eventos cardiovascular (IAM).

Inhiben las alfaglucosidasas intestinales retardando la absorción de hidratos de carbono

Principal inconveniente: flatulencia (31-75%).

Reducción de eventos cardiovasculares con acarbosa

N.º de pacientes

PL(n = 932)

AC(n = 1.248)

Cocientede riesgo(95% IC)

Valorp

Muerte CV

Infarto de miocardio

Angina

Insuficiencia cardiaca

Procedimientos derevascularización

Enfermedad vascularperiférica

Ictus/accidentecerebrovascular

Cualquierevento CV

6 (0,64)

19 (2,04)

25 (2,68)

10 (1,07)

5 (0,54)

14 (1,50)

10 (1,07)

88 (9,44)

5 (0,40)

9 (0,72)

26 (2,08)

7 (0,56)

6 (0,48)

14 (1,12)

10 (0,80)

76 (6,09)

0,4368

0,0120

0,3883

0,2251

0,6784

0,4558

0,5269

0,0061

0,62 (0,19-2,05)

0,36 (0,16-0,80)

0,79 (0,45-1,36)

0,55 (0,21-1,45)

0,78 (0,24-2,56)

0,75 (0,36-1,58)

0,75 (0,31-1,81)

0,65 (0,48-0,88)

00 0,50,5 11 1,51,5

Favorece aacarbosa

Favorece aplacebo

22

Hanefeld M, et al. Eur Heart J. 2004; 25: 10-6.

-36%

-65%

NNT: 30 NNT: 30 (13 m)(13 m)

NNT: 76 NNT: 76 (13 m) (13 m)

Glitazonas: rosiglitazona y pioglitazona

Aumentan la captación de glucosa en músculo

(disminuyen la resistencia a la insulina)•Reducción de la HbA1c: 0,5-1,5%. Más efectivas en

obesos.•Mejoran otros factores de riesgo cardiovascular. •Útiles en insuficiencia renal. No producen

hipoglucemia. •Solas o asociadas a sulfonilureas, metformina e

insulina.

•Aumento de peso, edemas, insuficiencia cardiaca y fracturas de extremidades inferiores en mujeres.

•Contraindicadas si hay insuficiencia cardiaca o elevación de pruebas hepáticas (monitorizar función hepática).

•Rosiglitazona no recomendada si existe cardiopatía isquémica, arteriopatía periférica o tratamiento con insulina.

Estudio ADOPT (Diabetes Outcome Progression Trial)4.351 DM 2 de diagnóstico reciente. Rosiglitazona vs. metformina vs. glibenclamida. Cinco años

Khan SE. NEJM. 2006; 355: 2427-33.

Tiempo (años)

Evolución HbA1cIncidencia acumulada de fracaso de la monoterapia (glucemia > 180

mg/dl) C

pp

meses

Durabilidad del control glucémico: tiempo hasta la HbA1c > 7%

Tiempo (años)

Rosiglitazona tiene un efecto más duradero y

con una mayor reducción de la HbA1c

que metformina y glibenclamida

Estudio ADOPT (Diabetes Outcome Progression Trial)

Evolución temporal del peso

Tiempo (años)

Efectos adversos (%) RSG MET GLIPeso (kg) +4,8* -2,9 +1,6 Hipoglucemias 10 12 39* Edemas 14 7 9Muerte 2,3 2,1 2,2Insuficiencia cardiaca 0,8 0,8 0,2*AVC 3,4 3,2 1,8IAM 1,6 1,3 1,0 Fracturas en mujeres 15,1* 7,3 7,7P < 0,05 RSG: rosiglitazona MET: metformina GLI: glibenclamida

Khan SE et al. NEJM 2006; 355: 2427-33.Khan SE et al. Diabetes Care. 2008; 31: 845-51.

Glibenclamida se asoció a menos eventos cardiovasculares e insuficiencia cardiaca que rosiglitazona y metformina.

Rosiglitazona comportó un mayor incremento de peso y edemas pero menos efectos gastrointestinales que metformina y menos hipoglucemias que glibenclamida

Ensayo clínico comparativo de rosiglitazona vs. pioglitazona n = 802 dislipémicos no tratados, 24 semanas

Goldberg RB. et al. Diabetes Care 2005; 28: 1547-54.

Pioglitazona

Cam

bio

en t

riglic

éri

dos

(%)

51,9 mg

13,2mg

CA

MB

IO E

N L

DL-

C (

%)

Pioglitazona

2,4 mg 5,2 mg

Triglicéridos LDL

Efectos de las glitazonas en los lípidos

PROactive(Prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events)

Diferencias pioglitazona vs. placebo 0,5 HbA1c (p < 0,001)

50% pacientes que necesitan insulinización 3 mmHg la PAS (p = 0,03) 9% HDL (pero 2% LDL) (p < 0,001)

La adición de pioglitazona 45 mg vs. placebo redujo:10% Cualquier evento CV (p = 0,095) 16% IAM + AVC + muerte (p = 0,027)

Dormandy JA et al. Lancet. 2005; 366: 1279-89.

Diferencias pioglitazona vs. placebo 3,6 kg de peso 8,6% edemas (22 vs. 13%) 2% ICC que requirió ingreso (6 vs. 4%) fracturas en mujeres (1,9 vs. 1,1 por 100 p-a)

N = 5238 DM2 con ECV (prevención secundaria), 3 años

Metaanálisis de efectos adversos en 42 ensayos clínicos con rosiglitazona (RSG)OR IAM 1,43 (95% IC, 1,03-1,98; p = 0,03) OR muerte CV 1,64 (95% IC, 0,98-2,74; p = 0,06)

Nissen SE, et al. NEJM. 2007; 356: 2457-71.

86 72

39

22

42 estudiosN: 14.371 RSGN: 11.634 otros

Riesgos absolutos+ 0,07%+ 0,23%+ 0,41%

+ 0,19% + 0,13% - 0,04%

Infarto agudo de miocardioEnsayos pequeños

Muerte cardiovascularEnsayos pequeños

Numero eventos(%)

Total

Total

Metaanálisis de rosiglitazona

7 ensayos clínicos (N = 20.191)

OR Glitazonas Rosiglitazona Pioglitazona ICC 1,72 (1,21-2,42) 2,18 (1,44-3,32) 1,32 (1,04-1,68)Muerte 0,93 (0,67-1,29) 0,91 (0,63-1,32) 1,01 (0,51-2,01

NNH (30 m) 107 491 (ADOPT) 76 (Proactive)

Lago R, et al. Lancet. 2007; 370: 1129-34.

Tasa de ICC 2,3% vs. 1,4%

N casos IC casos IC eventos/año eventos/año NNH GTZ control GTZ control

Todos 107

NNH (number needed to harm): numero necesario para dañar.

Metaanálisis insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) con glitazonas

PAI-1 PAI-1

Grasa visceral Grasa visceral

Migración y proliferaciónCélula múscular lisa vascular Transmigración monocitos

Migración y proliferaciónCélula múscular lisa vascular Transmigración monocitos

PCR Otros marcadores

de inflamación

PCR Otros marcadores

de inflamación

GLITAZONAS

Efectos de las glitazonas en otros FRCV y la aterosclerosis

Tamaño LDL Tamaño LDL

Triglicéridos3 Triglicéridos3

HDL HDL

Ácidos grasos libres

Ácidos grasos libres

Presión arterial

Presión arterial

Albuminuria Albuminuria

Glucemia Glucemia

IAM: infarto agudo de miocardio. AVC: accidente vascular cerebral. PCR: proteína C reactiva. PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1.

PROactive: 16% RR muerte + IAM + AVC1

Metaanálisis rosiglitazona: ↑ 40% RR IAM2

Dormandy JA et al. Lancet. 2005; 366: 1279-89.Nissen SE et al. NEJM. 2007; 356: 2457-71.

Sólo pioglitazona. Goldberg RB et al. Diabetes Care. 2005; 28; 1547-54.

EMEA 18-10-07

• …Los beneficios, tanto de pioglitazona como de rosiglitazona, continúan superando sus potenciales riesgos, manteniendo un balance beneficio-riesgo favorable en sus condiciones de uso autorizadas.

• En pacientes con cardiopatía isquémica, rosiglitazona solamente debería utilizarse después de una cuidadosa evaluación del riesgo individual de cada paciente.

• El uso combinado de rosiglitazona e insulina solamente debería llevarse a cabo en casos excepcionales y bajo una estrecha supervisión médica. Esta combinación aumenta el riesgo de retención de líquidos y de insuficiencia cardiaca.

Comunicados de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) sobre

rosiglitazona

EMEA 24-1-08 • Nuevas contraindicaciones y restricciones para rosiglitazona. • Contraindicada en pacientes con síndrome coronario agudo.• No se recomienda en pacientes con cardiopatía isquémica y/o

arteriopatía periférica.

Beneficios de la terapia combinada:mejor añadir que sustituir fármacos

Fronzo RA et al. N Engl J Med. 1995; 333: 541-9.

8,5 8,7 8,9 8,5 8,8

7,1

5

6

7

8

9

10

Control(Glib 20)

Cambio(Met 2500)

Glib + Met

Basal 6 meses

-1,9 (p < 0,001)

N: 632; edad: 55 años; IMC: 29 kg/m2; duración: 29 semanas (protocolo 2)Aleatorización: seguir glibenclamida (Glib), cambio a metformina (Met) o añadir metformina

(Glib + Met)

8,7

7

8,8

7,3

4

5

6

7

8

9

10

Insulina+ Metformina Triple oral

- 1,7 - 1,5

Triple terapia oral (metformina + sulfonilurea + rosiglitazona) vs. insulina glargina combinada con

metformina

Rosenstock J et al. Diabetes Care. 2006; 29: 554-9.

Dosis de insulina 38 UI/díaPeso: + 1,6 kg + 3,0 kg (p = 0,02)

Edemas: 0% 12,5% (p < 0,01) Hipoglucemia 7,7 3,4 (p < 0,01)

(tasa pac/año):

N = 216IMC 34

24 semanasH

bA

1c

(%)

Basa

l

Basa

l

Final

Final

Algoritmo de tratamientoConsenso ADA/EASD 2008

1er escalón 2.º escalón 3er escalón

Nivel 1. Tratamientos básicos con buena evidencia

Nivel 2. Tratamientos con menor evidencia

Estilos de vida + metformina

+pioglitazona

Estilos de vida + metformina

+GLP-1 agonistas

Estilos de vida + metformina

+pioglitazona

+sulfonilurea

Estilos de vida + metformina

+insulina basal

En el diagnóstico

Estilos de vida (E/V)+

Metformina

Estilos de vida + metformina

+Insulina basal

Estilos de vida + metformina

+sulfonilureas

E/V + Metformina+

Insulinización intensiva

E/V + metformina+

insulinización intensiva