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Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS)

GCP-Training

06. April 2017, Heidelberg

Justine Rochon

http://image.slidesharecdn.com/20100629gcprefreshertrainingchcukv2-12801356683543-phpapp02/95/gcp-refresher-training-chcuk-v2-1-728.jpg?cb=1280117805

2

GCP-Refresher – GBO - 2

Was erwartet Sie?

• Integrated Addendum to ICH E6 – Neues von GCP

• Verordnung (EU) Nr. 536/2014

Qualifikationen -- „Curriculum Fortbildung“

Deutsches Ärzteblatt | 7. Oktober 2016 | DOI: 10.3238/arztbl.2016.Empfehlungen_AMG_MPG_2016

3

Integrated Addendum to

ICH E6(R1): Guideline for Good Clinical Practice

E6(R2)

http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E6/E6_R2__Addendum_Step2.pdf

4

Justine Rochon

oder

„ICH GCP Goes Risk Based!“

Justine Rochon

Hintergrund

C. Lehmann, Risikobasiertes QM in Klinischen Prüfungen

5

Justine Rochon

ICH – GuidelinesE6 Good Clinical Practice

Justine Rochon

Addendum…

• … Ergänzung!

• … keine Revision!

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Justine Rochon

Die gute Nachricht…

• … genauere Definitionen und Ausführungen

• … weniger Interpretationsspielraum

Justine Rochon

Die schlechte Nachricht…

• … es wird nicht einfacher

• … zahlreiche neue Anforderungen

• … weniger Interpretationsspielraum

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Justine Rochon

EMA Reflection Paper on risk based quality

management in clinical trials

C. Lehmann, Risikobasiertes QM in Klinischen Prüfungen

Justine Rochon

Die Neuerungen im Einzelnen…

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Justine Rochon

1. Glossary

1.11.1 Certified Copy

• Kopien von Originaldaten auf Papier oder in elektronischer Form müssen (z.B. durch Datum und Unterschrift) verifiziert werden

oder

• durch einen validierten Prozess (z.B. Scan-System) erstellt worden sein

� Elektronische Archivierung von Studiendaten!

Justine Rochon

1. Glossary

1.38.1 Monitoring Plan

• Beschreibung aller Methoden,

Verantwortlichkeiten und

Anforderungen

an das klinische Monitoring einer Studie

� Muss vor Studienbeginn erstellt werden!

9

Justine Rochon

1. Glossary

1.39 Monitoring Report

• Neben Reports über Zentrumsbesuche und / oder andere studienbezogene Kommunikation müssen auch Ergebnisse des zentralen Monitorings dem Sponsor berichtet werden

Justine Rochon

1. Glossary

1.60.1 Validation of computerized systems

• Prozesserstellung und Dokumentation, dass spezifische Anforderungen (IQ, OQ, PQ*) an ein computergestütztes System (z.B. klinische Datenbanksysteme, Scan-Systeme, …) konsistent erfüllt werden.

• Soll die Fehlerfreiheit, Zuverlässigkeit und

Konsistenz des Systems von der Entwicklung bis zur

Ausserbetriebnahme gewährleisten.

* Installation-, Operational- und Performance-Qualification

10

Justine Rochon

2. The principles of ICH GCP

2.10

• Anforderungen an Aufzeichnung, Umgang und Aufbewahrung von Studiendaten gelten gleichermaßen für elektronische als auch für papierbasierte Aufzeichnungen

Justine Rochon

4.2 Adequate Resources

4.2.5

• Aufsichtspflicht des Prüfers gegenüber jeder

Person oder Institution, an die er eine Aufgabe

delegiert

4.2.6

• Der Prüfer oder die Prüfstelle muss sich von der Qualifikation jedes Auftragnehmers überzeugen und Prozesse dazu implementieren

� z.B. Audits von Laboren, Apotheken etc.

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Justine Rochon

4.9 Records and Reports 4.9.0

• Quelldaten und Studiendaten (z.B. Direkteinträge) sollen alle studienrelevanten Beobachtungen zu einem Studienteilnehmer enthalten.

• Quelldaten sollenzuordenbar, lesbar, zeitlich konsistent, originär,

korrekt und vollständig sein

• Änderungen müssen Nachvollziehbar sein

� Audit Trail bei KIS oder Praxisinformationssystemen!

Justine Rochon

5. Sponsor

5.0 Quality Management (I)

• Implementierung eines umfassenden Qualitätsmanagementsystems durch den Sponsor bezüglich:

− Studiendesign

− Vorgehen

− Aufzeichnung

− Bewertung

− Berichterstattung und

− Archivierung

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Justine Rochon

5. Sponsor

5.0 Quality Management (II)

• Umfasst ebenfalls:

− Effizientes Prüfplan-Design

− CDMS

− SOPs

− Identifizierung von Informationen zur

Entscheidungsfindung

Justine Rochon

5. Sponsor

5.0 Quality Management (III)

• Methoden des QM sollen

− dem Risiko und

− der Bedeutung der erhobenen Informationen

angepasst sein

� Risikobasierter Ansatz ausdrücklich gefordert!

13

Justine Rochon

5. Sponsor

5.0 Quality Management (IV)

• Sicherstellung der

− Durchführbarkeit (Feasibility) aller Studienaspekte

• Vermeidung von unnötiger

− Komplexität

− Studienbedingter Maßnahmen

− Datenerhebung

Datenverwertung

Anteil publizierter zu dokumentierter Daten

Clinical Trials 2013; 10:624-632

Mit jedem Daten- eintrag sind Risiken verbunden:

• Zeit• Kosten• Belastungen• Compliance• Fehler• …

14

Justine Rochon

5. Sponsor

5.0 Quality Management (V)

• Eindeutigkeit, Prägnanz und Konsistenz des

− Prüfplans, des

− CRFs und

− anderer operationaler Dokumente

Justine Rochon

5. Sponsor

5.0 Quality Management (VI)

• Risikobasierter Ansatz

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Risiko?

Ereignis mit möglicher negativer (Gefahr), eventuell auch mit positiver Auswirkung (Chance). Da nicht alle Einflussfaktoren bekannt sind, bzw. vom Zufallabhängen, ist das Risiko mit einem Wagnisverbunden.https://de.wikipedia.org/wiki/Risiko

���� Gefahr für die Einhaltung der Ziele von ICH-GCP

Risikomanagement?

Der planvolle Umgang mit Risiken.

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Risikobasierter Ansatz Integrated Addendum to

ICH E6(R1): Guideline for Good Clinical Practice

E6(R2)

http://mdatraining.com/wp-content/uploads/2013/08/Step-by-step3.png

Identifikation kritische Prozesse

& Daten (5.0.1)

Identifikation von Risiken(5.0.2)

Risikobewertung(5.0.3)

Risikokontrolle(5.0.4)

Kommunikation, Review &

Berichterstattung(5.0.5 – 5.0.7)

Identifikation kritischer Prozesse und Daten (5.0.1)

Schutz der Rechte, der Sicherheit und des Wohls der Prüfungsteilnehmer

Glaubwürdigkeit der erhobenen Daten und der berichteten Ergebnisse

(1)

(2)

17

Identifikation von Risiken (5.0.2)

(1) Systemebene:

• Ausstattung

• SOPs

• Computergestützte Systeme

• Personal

• Logistik…

(2) Studienebene:

• IMP

• Studiendesign

• Datenerhebung und –speicherung…

Mögliche Fragestellungen

18

Justine Rochon

Mögliche Fragestellungen!

• Was könnte schief gehen?

• Wo könnten Fehler gemacht werden?

• Wer könnte Fehler machen?

• Wann könnten Fehler gemacht werden?

• Wieso könnten Fehler gemacht werden?

• Was davon hat Auswirkungen auf den Patienten/ Probanden?

• Was davon hat Auswirkungen auf die Daten?

• Was führt zu Variabilitiäten in der Protokollumsetzung?

� Definition von „Key Risk Indicators“

Risiken konkret!

19

Justine Rochon

Risiken konkret!(Key Risk Indicators)

• Falsche Population

• Verteilung der Daten anders als erwartet

• Länderunterschiede

• Unterschiedliches Berichtsverhalten der Zentren

• Studienabbrecher

• Safetyprofil

• Schlechte und/ oder verzögerte Dokumentation

• Randomisierung und Verblindung

• Messungen anders als im Protokoll definiert

• Messungen zeitlich verzögert oder zum falschen Zeitpunkt

• Compliance

• Protokollverstöße

• ….

Risiken „en detail“!

• Anzahl Queries (gesamt, pro Item, unbeantwortet, beantwortet; ggf. gesondert für Hauptzielkriterien)

• Anzahl Missings (gesamt, pro Patient)

• Anzahl SAE/ AE (gesamt, pro Patient, pro Patienten-Monat)

• Zeitgerechte Dokumentation

• Einhaltung der Visitentermine

• Anzahl Protokollverletzungen (gesamt, pro Patient)

• Einschätzung des Monitors/ des Projektmanagers

• …

20

Beispiel: Prüfplanverletzungen

Beispiel: Fehlende Laboruntersuchungen

21

Beispiel: Zeitplan von Therapiezyklen wird nicht

eingehalten

Risikobewertung (5.0.3)

Eintrittswahrscheinlichkeit?

Auswirkung auf Probanden-/ Patientensicherheit & Datenintegrität?

(1)

(2)

Entdeckungswahrscheinlichkeit?(2)

22

(1) Eintrittswahrscheinlichkeit?

• keine

• sehr gering

• gering

• mittel

• hoch

(2) Auswirkungsschwere?

• keine

• leicht

• mittelschwer

• schwer

• fatal

23

Risikomatrix (nach Nohl)

76

6

5

5

5

4

4

4

4

3

3

3

3

3

2

2

2

2

1

1

1

0

00Ein

trit

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Auswirkungsschwere

keine

sehr gering

gering

mittel

hoch

kein

e

leic

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mitt

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hwer

schw

er

fata

l

Risikobewertung?

Maßzahl (1-7)

• 0: kein Risiko

• 1-2: geringes Risiko- keine Risikoreduzierung nötig (zwischen Restrisiko und Grenzrisiko)

• 3-4: signifikantes Risiko- Risikoreduzierung notwendig (in der Nähe des Grenzrisikos bis leicht darüber)

• 5-7: hohes Risiko- Risikoreduzierung dringend notwendig (über dem Grenzrisiko)

24

RACT (Risk Assessment Categorization Tool)

Quelle: TransCelerate Biopharma Inc.

Risikokontrolle (5.0.4)

• Definition von Toleranzgrenzen und Alertwerten

• „Root Cause Analysis“, z.B. bei onsite-MO-Besuche

• „CAPAs“ Corrective and Preventive Actions: z.B. erneutes oder verändertes Training, Erhöhung der Frequenz der onsite-MO-Besuche,Protokollamendment, Analyseplanänderung

• Ggf. Anpassung Risikomanagement

25

Justine Rochon

Zentrale Risikokontrolle:

Konsequenz für das

Onsite-Monitoring

- 49 -

Plan-Do-Check-Act-Zyklus(PDCA)

Plan-Zustand

Ist-Zustand

SteuerungDurchführung Soll-IstVergleich

Koordination/Implementierung

Erfassung der Ist-Daten

Abweichungs-analyse

Erarbeitung von Maßnahmen

26

- 50 -

Aufwand/ Kosten

Sachebene

Ergebnis/ Leistung

Zeit/ Termin

„Trilemma“

Alle drei Größen müssen simultan geplant werdenVeränderung eines Parameters beeinflusst auch die anderen!

- 51 -

Motivation

Beziehungsebene

Kommunikation

Kooperation

„Trilemma“

Alle drei Größen können nur bedingt geplant und beeinflusst werdenVeränderung eines Parameters beeinflusst auch die anderen!

27

- 52 -

Studienbeteiligte

„Technische“ Ebene

Technologie

Abläufe/ Umfang

„Trilemma“

Alle drei Größen müssen simultan geplant werdenVeränderung eines Parameters beeinflusst auch die anderen!

Justine Rochon

Tradition

Zentrum 1

Zentrum 2

Zentrum N

SOLL

IST

Prüfplan

Zentrum

CRAOn Site

Monitoring/Hilfestellung/

Service

PV

DM

PM

BIO

QA

Sponsor

FoBi

28

Konsequenz für das zentrale Monitoring

Justine Rochon

Zukunft?

Fehlerprävention

Strategie-Mix

FoBi QA PM

Risikoanalyse CAPA/Grenzwerte

CRAzentral BIO

Prüfplan

Statistischer Analyseplan

DM

PV

Fehleridentifikation

Tagesaktueller Qualitätsstatus

IST

Zentrum

SOLL

Prüfplan

CRAOn Site

Auftrag: SDV

CAPA

Studienspezifische Monitoringpläne

Site Feasibility/ Site Selection

29

Kommunikation (5.0.5), Review (5.0.6), Berichterstattung (5.0.7)

• Wer macht was bis wann?

• Wer muss was wissen?

• Update bei Änderung des Risikoprofils?

• Dokumentation aller Aktionen!

Justine Rochon

5. Sponsor

5.2 Contract Research Organization (CRO)

− 5.2.1

• Sponsor hat die Aufsichtspflicht über sämtliche in seinem Auftrag durchgeführten Aufgaben und Funktionen

− 5.2.2

• Sponsor muss der Vergabe von Unterverträgen (Subcontracting) schriftlich zustimmen

30

Justine Rochon

5. Sponsor

5.5 Trial Management, Data Handling, and Record

Keeping (I)

− 5.5.3 SOPs für CDMS und RDE-Systeme für

9 Themen für SOPs werden explizit genannt

• Systemvalidierung und Funktionalitätstests

• Datenerhebung und –bearbeitung

• Systempflege

• Maßnahmen zur Systemsicherheit

• Change Control

• Backup

• Wiederherstellung

• Notfallplan

• Ausserbetriebnahme

Justine Rochon

5. Sponsor

5.5 Trial Management, Data Handling, and Record

Keeping (II)

− 5.5.3 CDMS und RDE-Systeme

weitere Punkte

• Klare Aufgabentrennung von Sponsor, Prüfer und anderen Beteiligten bezüglich der Systeme (Rollen-Modell)

• Training der Anwender

• Sicherstellung der Datenintegrität für Struktur- und Metadaten („Datenbankbeschreibung“)

31

Justine Rochon

5. Sponsor

5.18 Monitoring (I)

− 5.18.3 Extent and Nature of Monitoring

• Forderung eines risiko-basierten Ansatz

• Begründung der gewählten Monitoring-Strategie (Monitoring Plan)

• Kombination von On-Site und zentralem Monitoring möglich

• Zentrales Monitoring als Ergänzung des On-Site-Monitorings

� Steigerung der Effektivität und Effizienz des Monitorings

���� Reduzierung des Ausmaßes bzw. der Frequenz des On-Site-

Monitorings

Justine Rochon

5. Sponsor

5.18 Monitoring (II)

− 5.18.3 Extent and Nature of Monitoring

• Methoden des zentralen Monitorings:

− Regelmäßiger Review eingehender Daten

− Identifizierung von

− fehlenden Daten

− inkonsistenten Daten

− „Ausreißern“

− Protokoll-Verstößen

− Statistische Analyse zur Identifizierung von Daten-Verläufen

− Analyse von Zentrums-Charakteristika und –Leistungen

− Zentrumsauswahl und/oder Auswahl von Prozessen für fokussiertes On-Site-Monitoring

32

Justine Rochon

Auswirkungen, nicht nur auf das Monitoring

C. Lehmann, Risikobasiertes QM in Klinischen Prüfungen

Justine Rochon

5. Sponsor

5.18 Monitoring (III)

− 5.18.6 Monitoring Report

− Ergebnisse des Monitorings müssen dem Sponsor für den Review und Follow-Up zeitnah zur Verfügung gestellt werden

− Nachvollziehbarkeit der Einhaltung des Monitoring-Plans durch genaue Beschreibung der Ergebnisse der Monitoring-Aktivität

33

Justine Rochon

5. Sponsor

5.18 Monitoring (IV)

− 5.18.7 Monitoring Plan

− Erstellung eines Monitoring-Plans durch den Sponsor

� Studienspezifische Risiken für Pateientenschutz

und Datenintegrität berücksichtigen!

− Beschreibung von:

− Strategien

− Verantwortlichkeiten

− Methoden

− Begründung des gewählten Vorgehens

− Fokus auf kritische Daten und Prozesse

Justine Rochon

5. Sponsor

5.20 Noncompliance

− Bei signifikanten Abweichungen Ursachenanalyse und CAPAs durch den Sponsor

− Schwere Verstöße gegen geltende Gesetze und Regularien hat der Sponsor den Aufsichtsbehörden zu melden

34

Justine Rochon

8. Essential Documents

8.1 Introduction (I)

− Sowohl Sponsor als auch Prüfstelle sollen eine Aufstellung führen, wo sie ihre essentiellen Dokumente aufbewahren

− Unabhängig vom Aufbewahrungssystem (Papier oder elektronisch) müssen essentielle Dokumente

• leicht zu identifizieren

• suchbar und

• wiederauffindbar sein

− Neben den unter 8.2 bis 8.4 aufgeführten essentiellen Dokumenten können auch weitere studienspezifische Dokumente zwingend erforderlich sein

Justine Rochon

8. Essential Documents

8.1 Introduction (II)

− Zugangsrecht des Prüfers zu den CRF-Daten, die er dem Sponsor übermittelt hat

− Prüfer soll Zugriff auf alle essentiellen Dokumente haben, die er oder seine Institution während der Prüfung generiert haben

�Kein alleiniges Verfügungsrecht des Sponsors!

− Ersatz von Originaldokumenten durch Kopien nur dann statthaft, wenn die Kopie die Kriterien einer „Certified Copy“ erfüllt.

35

Justine Rochon

Fazit

− Berücksichtigung aktueller Entwicklungen:

• Elektronische Medien, Datenerfassung und –haltung

• Risikobasierte Ansätze

• Kostenentwicklung

• Globalisierung

− Weniger Interpretationsmöglichkeiten und somit

„Schlupflöcher“ und „Ausreden“ durch Definitionen und

Zusätze….

…“Wo steht denn das?“

…“Das steht so aber nicht in GCP!“

…„Das habe ich aber ganz anders verstanden!“

EU-Verordnung 536 / 2014 …

… über Klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der

Richtlinie 2001/20/EG

EU-Verordnung

36

Erwägensgründe 1-85

Zusammengefasst:

1. Weitere europäische Harmonisierung der Anforderungen an die Durchführung klinischer Prüfungen mit Humanarzneimitteln

– Datenvalidität

– Schutz der Teilnehmer

2. Stärkung der internationalen Wettbewerbsfähigkeit EU– Vereinfachung internationaler Studien

– Zentrales Portal

3. Transparenz zu Studien und Ergebnissen– Einheitliche, automatisierte Datenbank

EU-Verordnung

KernpunkteRechtlich regulativ

• Verordnung, keine Umsetzung in nat. Recht

• Umfassende Harmonisierung– Keine generelle Öffnung für nat. Regelungen

– Aber nat. Durchführungsgesetze denkbar

Inhaltlich• Zentrales online Antrags-Portal (EG 4)

• Einheitliches Antragsdossier für alle KPs der EU (EG 4)

• Einreichung / Kommunikation ausschließlich elektronisch

• Gemeinschaftliches Bewertungsverfahren durch alle betroffenen Mitgliedstaaten für zentrale Aspekte der KP

• aber auch Raum für nationale Aspekte, Beteiligung nat. Stellen (BOB, EKs)

• Einheitliche (enge) Fristen, Prüfen ohne Verzögerung (EG 10)

• Öffentliche Datenbank zu Studien und Ergebnissen

EU-Verordnung

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Zeitrahmen

Verabschiedung durch EU Parlament und EU Rat: 16. Apr. 2014

Veröffentlichung im Amtsblatt der EU: 28. Mai 2014

In Kraft 20 Tage nach Veröffentlichung 17. Jun. 2014

Die Verordnung ist …

• … in allen Teilen verbindlich.

• … gilt unmittelbar in jedem Mitgliedstaat.

• … anzuwenden 6 Monate nach der Veröffentlichung der Funktionalität von EU-Portal und EU-Datenbank,jedoch nicht vor dem 4. Quartal 2018 (4 1/2 Jahre nach Veröffentlichung im Amtsblatt!!!).Zu diesem Zeitpunkt wird Richtlinie 2001/20/EG aufgehoben.

EU-Verordnung

Zeitplan und Meilensteine

38

ÜbergangsregelungenFalls eine klinische Prüfung vor dem Geltungsdatum der VO eingereicht wurde gelten für diese für weitere 3 Jahre die Bestimmungen der Richtlinie 2001/20/EG (Art. 98)

Abweichend von Artikel 96 (1) kann eine klinische Prüfung, für die ein Antrag auf Genehmigung in einem Zeitraum zwischen sechs Monaten und 18 Monaten nach der Veröffentlichung hinsichtlich der Funktionalität der EU-Datenbank und des EU-Portals* nach Maßgabe der Artikel 6, 7 und 9 der Richtlinie begonnen werden. Für die klinische Prüfung gelten die Bestimmungen der Richtlinie dann noch für einen Zeitraum von bis zu 42 Monaten** nach der Veröffentlichung hinsichtlich der Funktionalität der EU-Datenbank und des EU-Portals* bzw. zwei und drei Jahren nach Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union, falls die Veröffentlichung

hinsichtlich der Funktionalität früher erfolgt.

** fünf Jahre nach Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union, falls die Veröffentlichung hinsichtlich der Funktionalität früher erfolgt.

GültigkeitRisikobasierter Ansatz (Art. 1):

• VO gilt nur für alle klinischen Prüfungen (KP). Die „klinische Prüfung“ wird als Kategorie des Oberbegriffs „klinische Studie“ definiert

Klinische Studie

Nicht-interventionelleklinische Studie

Klinische Prüfung (KP)

Minimalinterventionelle klinische Prüfung

EU-Verordnung

39

Klinische Studie

Artikel 2 (2) 1

… ist jede am Menschen durchgeführte Untersuchung, die dazu bestimmt ist,

a) die klinischen, pharmakologischen oder sonstigen pharmakodynamischen Wirkungen eines AM zu erforschen oder zu bestätigen,

b) jegliche Nebenwirkungen festzustellen,

c) die Pharmakokinetik zu untersuchen

mit dem Ziel, die Sicherheit und/oder Wirksamkeit dieser AM festzustellen.

EU-Verordnung

Klinische Prüfung (KP)

Artikel 2 (2) 2

… ist eine klinische Studie, die mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllt:

a) der Prüfungsteilnehmer wird vorab einer Behandlung zugewiesen, die nicht der normalen klinischen Praxis im Mitgliedsland entspricht (Offlabel)

b) die Entscheidung, die Prüfpräparate zu verschreiben, wird zusammen mit der Entscheidung zur Aufnahme in die KP getroffen (Randomisierung)

c) an den Prüfungsteilnehmern werden diagnostische oder Überwachungsverfahren angewendet, die über die normale Klinische Praxis hinausgehen (belastende Maßnahmen)

EU-Verordnung

40

Minimalinterventionelle KP

Artikel 2 (2) 3

… ist eine KP, die alle der folgenden Bedingungen erfüllt:

a) die Prüfpräparate –außer Plazebo- sind zugelassen

b) dem Prüfplan der KP zufolge– werden die Prüfpräparate gemäß der Zulassung verwendet

oder

– stellt die Verwendung in einem betroffenen Mitgliedsland eine evidenzbasierte Verwendung dar, mit entsprechenden wiss. Artikeln zu Sicherheit und Wirksamkeit

c) die zusätzlichen diagnostischen oder Überwachungsverfahren stellen im Vergleich zur normalen klinischen Praxis in dem betroffenen Mitgliedsland nur ein minimales zusätzliches Risiko bzw. Belastung für die Sicherheit der Teilnehmer dar.

EU-Verordnung

IT - Innovation

EU – Portal (Art. 80) EU – Datenbank (Art. 81)

EMA betreibt EMA betreibt

Zentral, verpflichtend Enthält langfristig alle übermittelten Daten

Vollständiges Genehmigungsverfahren

Verweis auf / Verfügbarkeit aller Unterlagen

Einheitliche Anträge (Dossier), unabhängig von EU-Land

Vereinfachung der Kommunikation

Automatisierte Verteilung an beteiligte Länder

Doppelerfassung zu vermeiden (z.B. EudraCT bzw. EudraVig-DB)

EU-Verordnung

41

Antragstellung EU Portal

Titel

Rückfragen in Teil IEU

PORTAL

Berichterstattender Mitgliedstaat (Reporting Member State – rMS)Vorschlag Sponsor; Einigung unter den MS

Initiale Bewertung Teil I durch rMS unter Einbeziehung von Anmerkungen cMS; gemeinsamer Review mit cMS; Konsolidierung durch rMS

Betroffene Mitgliedstaaten (Concerned MS – cMS)

Einreichung eines Dossier (Antrag)

Antragstellung (Teil I)

Antragstellung (Teil II)

Gemeinsamer Review / Anmerkung zum Entwurf Teil I

EntwurfBewertung

(Teil I)

Rückfragen in Teil II

„Eine Entscheidung der MS“, Basis Teil I und II

EMA (in Zusammenarbeit mit MS und Kommission): Aufstellung und Wartung des EU Portals (entry point) und der EU-Datenbanken (repository).

Reaktion auf Rückfragen (Teil I)

Reaktion auf Rückfragen (Teil II)

Bewertung (Teil I)

Bewertung Teil II

Meldungen Beginn der kl. Prüfung, 1. Besuch;

1.Pat./MSUnterbrechung

(frühzeitiges)Ende der klin. Prüfung/ erneuter Beginn

Meldungen

adaptiert nach Ruppert / vfa

SponsorSponsor

EU-Verordnung

LänderaufgabenReporting Member State (rMS)Berichterstattendes Mitgliedsland

Concerned Member State (cMS)Betroffenes Mitgliedsland

Rollenverteilung zu klären 3-6 Tage nach Antragseingang(Sponsor schlägt vor)

Kommuniziert mit Sponsor machen Anmerkungen, stellen ggf. Fragen

Konsolidierung und Finalisierung der wissenschaftlichen Bewertung (Bewertungsbericht Teil 1)

National Opt-Out Möglichkeit wenn• schlechtere Behandlg. als Standard• Verstoß gg. nat. Rechte (besondere

AM (Art. 90)• Bedenken bzgl. Pat. Sicherheit oder

Datentransfer

Nationale ethische Bewertung (Bewertungsbericht Teil 2)

EU-Verordnung

42

Bewertungsinhalte

82

AntragsdossierAntragsdossier

Optional bis 2 Jahre im Voraus zu stellen•minimalinterventionelle KP?•Therapeutischer Nutzen & Nutzen für öffentliche Gesundheit, u. a. Relevanz der KP inkl. Begründung Population, Eigenschaften Prüfpräparate, Zuverlässigkeit/ Belastbarkeit der Daten (Design, Statistik)•Risiken & Nachteile für die Prüfungsteilnehmer•Herstellung/Einfuhr der Prüf- u. Hilfspräparate•Kennzeichnung•Prüferinformationen

Optional bis 2 Jahre im Voraus zu stellen•minimalinterventionelle KP?•Therapeutischer Nutzen & Nutzen für öffentliche Gesundheit, u. a. Relevanz der KP inkl. Begründung Population, Eigenschaften Prüfpräparate, Zuverlässigkeit/ Belastbarkeit der Daten (Design, Statistik)•Risiken & Nachteile für die Prüfungsteilnehmer•Herstellung/Einfuhr der Prüf- u. Hilfspräparate•Kennzeichnung•Prüferinformationen

• Einhaltung der Voraussetzungen für die Einwilligung nach Aufklärung

• Vergütung oder Aufwandsentschädigung der Prüfer/Prüfungsteilnehmer

• Rekrutierung von Prüfungsteilnehmern• Datenschutzaspekte• Eignung der Prüfer• Eignung der Prüfstellen• Schadenersatzregelungen, Versicherung• Biologische Proben (Gewinnung/

Lagerung/ zukünftige Nutzung)

• Einhaltung der Voraussetzungen für die Einwilligung nach Aufklärung

• Vergütung oder Aufwandsentschädigung der Prüfer/Prüfungsteilnehmer

• Rekrutierung von Prüfungsteilnehmern• Datenschutzaspekte• Eignung der Prüfer• Eignung der Prüfstellen• Schadenersatzregelungen, Versicherung• Biologische Proben (Gewinnung/

Lagerung/ zukünftige Nutzung)

Bewertung Teil I – „Generell“ (Art. 6)

Bewertung Teil II – „Nationale Aspekte“ (Art. 7)

EU Portal (EMA)

adaptiert nach Ruppert / vfa

EU-Verordnung

Sponsor: Dossier - Einreichung über zentrales EU Portal, Vorschlag eines rMS

Bewertungsbericht Teil I (Artikel 6) rMS

Bewertungsbericht Teil I (Artikel 6) rMS

Validierung (Prüfung auf Vollständigkeit) durch berichterstattenden Mitgliedstaat (rMS)*Validierung (Prüfung auf Vollständigkeit) durch berichterstattenden Mitgliedstaat (rMS)*

Bewertungsbericht Teil II (Artikel 7) je MS2Bewertungsbericht Teil II (Artikel 7) je MS2

45 d **/***

Teil I – «Generelle Aspekte» Teil II – «Nationale Aspekte»

6/10 d * Reaktion Sponsor 10 d, + 5 d für Finalisierung

**: bei Rückfragen an Sponsor: Fristverlängerung um bis zu 31 (12+12+7) d

*: - Mitteilung, welcher MS die Aufgabe des rMS übernimmt (6 d)

- Mitteilung, ob Antrag unter VO fällt und vollständig ist (10 d)

Die Bewertungsberichte (Teil I und II) bilden die Basis für die MS2, ihre Entscheidung über die klinische Studie zu treffen (Artikel 8)

Keine „Genehmigung“, wenn Teil I nicht vertretbar

Keine „Genehmigung“, wenn Teil I nicht vertretbar

„positive Schlussfolgerung zu Teil I“(mit/ohne Auflagen)

„positive Schlussfolgerung zu Teil I“(mit/ohne Auflagen)

Adaptiert nach Ruppert / vfa

Reaktion Sponsor 12 d, + 19 d für Review nach

Eingang Rückmeldung; erfolgt keine Rückmeldung Sponsor: Antrag gilt als hinfällig

EU-Verordnung

43

Sicherheitsmeldungen

EU-Verordnung

CTR Portal & Datenbank

EU-Verordnung

44

EU Portal Rollen & Aktionen

EU-Verordnung

* Medical Agency

*

High level system overview (EMA)

EU-Verordnung

*

45

Sponsor-SplittingNEU: Eine KP kann mehrere Sponsoren haben (Art. 71)

alle Co-Sponsoren sind für die Einhaltung der VO verantwortlich (Art. 72)

Klare Abgrenzung der jeweiligen Verantwortlichkeiten (Vertrag)

Art. 72 (2) Zwingend zu benennen konkrete Sponsoren für

a) Einhaltung & Abstimmung Genehmigungsverfahren

b) Kontaktstelle für Fragen und Antworten zur KP

c) Durchführung von durch die Behörden geforderte Maßnahmen

Sponsor und Prüfer können identisch sein (Art. 71)

Delegation (ganz oder teilweise) nur via schriftlicher Verträge;

Gesamtverantwortung verbleibt beim Sponsor

– Patientensicherheit

– Verlässlichkeit und Belastbarkeit der Daten

EU-Verordnung

Hauptprüfer/ PrüferArt.2 Definitionen:

(15) “Prüfer” eine für die Durchführung einer KP an der Prüfstelleverantwortliche Person

(16) “Hauptprüfer” ein Prüfer als verantwortlicher Leiter eines Prüferteams

Art. 49

Prüfer ist Arzt oder eine andere Person … (nat. Regelung zu erwarten)

Art. 73

Hauptprüfer stellt an Prüfstelle sicher, dass KP den Anforderungen der VO entspricht.

Hauptprüfer weist … Prüferteam … Aufgaben so zu, dass … Sicherheit der Prüfungsteilnehmer sowie … Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der … Datennicht gefährdet werden.

Das Antragsdossier muss sämtliche für die Validierung und Bewertungerforderlichen Dokumente zu…b) …, den Prüfern, …enthalten

Risiko: Rückkehr ins alte System?

EU-Verordnung

46

KernpunkteAntragstellung:

• Ein zentrales e-Portal zur Einreichung aller Antragsunterlagen– auch für monozentrische KP

• Von der EMA aufgesetzt und betrieben

• EU-weit einheitliches Antragsdossier

• Eine Datenbank als Quelle für alle Informationen zu einer KP

• Ein gemeinsames Bewertungsverfahren für zentrale Aspekte unter Einbindung der betroffenen Mitgliedstaaten (concerned Member States, cMS)

• Koordinierung durch einen berichterstattenden Mitgliedstaat (reporting Member State, rMS; Bewertung Teil I);

• ergänzt durch ein nationales Verfahren für die Bewertung und Genehmigung der nationalen Aspekte mit Genehmigung über eine zuständige Stelle (Bewertung Teil II)

• Eine einzige Entscheidung pro Mitgliedstaat / eine Gebühr je MS für die Bewertung der KP (verringerte Gebühren für nichtkommerzielle IITs möglich)

Weitere Punkte:

• Risikobasierter

• Vereinfachte Meldeverpflichtungen

EU-Verordnung

Beurteilung

Vorteile:

• Einheitliche Dokumentation für eine KP für Europa

• Kein Papier

• Einheitliches IT-System / Zentralisierte Kommunikationswege

• Eine Quelle der Information / Zusammenstellen erleichtert

• Notwendigkeit der Kenntnis verschiedener nationaler Gesetze reduziert

• Zugänglich für alle an KP Beteiligte sowie die Öffentlichkeit

Risiken/Herausforderungen:

• Verfügbarkeit und Funktionalität des Portals / der Datenbank

• Nationale Implementierung für KP mit ionisierender Strahlung

• Offenlegung persönlicher Daten/ Datenschutz (z.B. CV/ Protokollverstöße)

EU-Verordnung

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Justine Rochon

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