2015 kartal ea-insulin.deyneli

Tip 2 Diyabette Zamanında İnsülin Tedavisi ve

Tedavinin Basamaklı Yoğunlaştırılması

Dr.Oğuzhan DEYNELİMarmara Üniv. Tıp Fak. Endokrinoloji

ve Metab. Hast. BD.

1997’den 2010’a Türkiye’de Diyabet Prevalansı Artıyor

19972010

Diyabet Prevalansı (%)

0

5

10

15

13.7(16.5)

7.2

%90

1.Satman İ, et al. Population-Based Study of Diabetes and Risk Characteristics in Turkey. Results of the Turkish Diabetes Epidemiology Study (TURDEP). Diabetes Care 2002;25:1551–56. 2. Satman İ, et al. Twelve –year trends in the prevalence and risk factors of diabetes and prediabetes in Turkish adults.Europeean Journal of EpidemiologyDOI : 10.1007/s10654-013-9771-5.3.İ Satman ve TURDEP Çalışma Grubu, 2011

% 49,8

% 64,5

oranDM %90

IGT % 106

Obezite % 40

Santral obezite % 35

Hipertansiyon % 11Kadınlarda 6 kg, bel çevresi 6 cm ↑; Erkeklerde 8 kg, bel çevresi 7 cm ↑ Diyabet başlangıcı 5 yıl erken

WHO 2014

Türkiye Kronik Hastalıklar ve Risk Faktörleri Sıklığı Araştırması – Fiziksel Aktivite

http://sbu.saglik.gov.tr/Ekutuphane/kitaplar/khrfat.pdf

Tedavi Hedeflerine Ulaşan Diyabetli Bireyler

Stark Casagrande S, et al. Diabetes Care. 2013;36(8):2271-2279. Ali MK, et al. N Engl J Med. 2013;368(17):1613-1624.

HbA1c 52%

LDL 56%

Kan Basıncı 51%

Tüm 3 19%

Türkiye A1c Düzeyleri

KONU BAŞLIĞI

Oğuz A. Et al, Turk J Endocrinol Metab 2008; 12, Satman İ, et al. Eur J Epidemiol. 2013 Feb;28(2):169-80, H.İlkova 5 .yıl IDMPS sonuçlarıI 2013, IDMPS çalışmasının (Uluslararası Diyabet Tedavi Pratikleri Kayıt Çalışması – 2009, International Diabetes Management Practices Study) 2012-2014

IDMPS

A1c (%)

2008

2012

2013

2014

2014

7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 10.0

8.0

8.6

8.6

9.4

9.8

HbA1c

SOLVE™ Global Gözlemsel Çalışma

IDMPS Uluslararası Diyabet Tedavi Pratikleri Kayıt Çalışması

TURDEP II

IDMPS Uluslararası Diyabet Tedavi Pratikleri Kayıt Çalışması

Glycemic Control in Turkish Adult Pts.

T2DM’de etkin tedavinin önemi

9

TÜRKİYE’DE KOMPLİKASYON ORANLARI2:

Düşük tanı oranları ve glisemik kontrol1,2

Türkiye 55 % 85 %

2.2 % insülin tedavisi

Tanısını bilen Tedavi alan

11.4 % OAD+insülin tedavisi

71.9 % OAD tedavisi

1.Satman İ, et al. Twelve –year trends in the prevalence and risk factors of diabetes and prediabetes in Turkih adults.Europeean Journal of EpidemiologyDOI : 10.1007/s10654-013-9771-5.2.H. İlkova.IDMPS 3.yıl sonuçları. Nisan 2011 UDK Oral sunum3. H.İlkova 5 .yıl IDMPS sonuçlarıI 2013

HbA1C ≥ %7; %71,9

• Son ölçülen ortalama HbA1c: %8.57 (±2.19)• Son ölçülen ortalama AKŞ: 182.54 (±78.91)

Hastaların büyük kısmı hedef HbA1c’ye ulaşılamamaktadır!

HbA1C < %7; %28,1

HbA1C ≥ %7; %71,9

Diyet ve egzersiz

SU + Metformin

OAD Kombo

Son

vizi

ttek

i or

tala

ma

HbA1

c

Tanıdan itibaren geçen süre: 8,2 yıl İnsülinizasyon

ADAhedefi

T2DM’de tanıdan insülinizasyona kadar hastalar hedef A1c’nin üzerinde uzun süre kalabilmektedir. Tedavi gerektiğinde daha erken değiştirilmeli ya da başarısızlık olasılığı daha düşük tedaviler seçilmelidir

Brown JB et al., Diabetes Care. 2004;27:1535-1540

Türkiye’de T2DM’de ortalama insülin başlama yaşı 9.6 yıl

Tip 2 DM Progresif Bir Hastalık

UKPDS: Zamanla Beta Hücre Kaybı

Erken T2DM:OAD

Yerleşik T2DM: OAD ± Bazal İnsülin

Bet

a H

ücre

Fon

ksiy

onu

(%)

Geç T2DM: Bazal Bolus

Teşhis Sonrası Geçen Süre

• Zamanla tüm hastalar insülin tedavisine ihtiyaç duyacaktır. Diabetes 44: 1249-1258, 1995

Glisemik kontrol ve komplikasyonlar birbiri ile ilişkilidir

İntensif kontrol başlangıcı (A1C < 6.5 %)

2 4 6 8 10 12

Diyabet tanısı konduktan sonra geçen yıllar

Vask

üler

kom

plik

asyo

nlar

ın g

eliş

mes

i

(H

asta

%’s

i)

0

25

20

5

10

A1C = 9 %

Lebovitz 2008

15

HbA1c ‘nin tedavideki önemi

Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405–412.

UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study Takip

Holman R et al NEJM 359: 1565-1576, 2008.

HbA1c

-13-15

-24

-9

-40

-20

0

-6

-16

-25

-12

-40

-20

0

Erken Müdahalenin Devam Eden Yararı : UKPDS “Miras” Etkisi

P=0.029

P=0.040

P=0.0099

P=0.001

P=0.052

P=0.014

P=0.44

P=0.007

Herhangi bir Diyabet Sonlanımı

Mikrovasküler Hastalık

MI Tüm ölümler

Rel

ativ

e R

isk

Aza

lmas

ı (%

)

İlk U

KPD

S So

nuçl

arı

Post

-tria

l İzl

em

Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008;359:1577-1589; UKPDS Study Group. Lancet. 1998;352:837-853.

DİYABETLİ BİREYLERDE KAN ŞEKERİNİN İYİ KONTROL EDİLMESİ

KOMPLİKASYONLARI AZALTIR

Tip 2 diyabette tedavi yaklaşımları

Azalmış insülin sekresyonu(B-hücre disfonksiyonu)

Alfa glkozidaz inhb Metformin

TZDGLP-1agonistDPP-4 inhb

MetforminTZD

SUGlinidDPP-4 inhbGLP-1 agonist

Plazma glukozu

İnsulinA1c üzerindeki etkisi : %1.5-2.5

Azalmış İnsülin duyarlılığı

(insülin direnci)

Gastrointestinal glukoz emilimi

Yetersiz glukagon

baskılanması

Artmış hepatik glukoz üretimi

Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2012;35:1-16’dan uyarlanmıştır.TEMD DM Tanı ve Tedavi Klavuzu 2013

İnsülin Tedavisinin Faydaları

İnsülin sekresyonunun düzeltilmesi

GlukotoksisiteLipotoksisite

İnsülin duyarlılığında %80

İnsülin

Hepatik glukoz yapımının baskılanması (%40-44)

Erken dönemde intensif insülin tedavisi beta hücrelerinin yenilenmesine katkı sağlar

• Erken dönemde insülin tedavisine başlanması, hastalığın ilerleyen dönemlerinde insülin eklenmesi ile karşılaştırıldığında daha az kilo alımı ve daha az hipoglisemik atağa neden olarak glisemik kontrol sağlamıştır. (dozlar 0,4 U/kg’ın altında kalmıştır.)

Hanefeld M., Diabetes Metab. 2014 Oct 28;40(6):391-399

Glukotoksisite ve lipotoksisitenin neden olduğu hasarı azaltır.

Rezidüel beta hücre fonksiyonksiyonunu iyileştirir.

Beta hücrelerini dinlendirerek, hücre fonksiyonunun mümkün olan en uzun süre korunmasını sağlar.

Metabolik hafiza yoluyla, daha kompleks tedavi rejimlerine ihtiyacı azaltarak ve uzun dönem komplikasyon riskini azaltarak glukoz homeostazını korur.

Hastalığın progresyonunu yavaşlatabilir.

Tip 2 Diyabette Tedavi Algoritması: TEMD 2013A1C > 8% için İnsülin Tedavisi düşünülmelidir

YAŞAM TARZI DEĞİŞİKLİĞİ (Sağlıklı beslenme. Fiziksel aktivite artışı. Kilo kontrolü)A1C HEDEFİ*: Düşük riskli ise ≤%6.5. Yüksek riskli ise BİREYSEL

A1C <%8 A1C >%10A1C = %8 - 10

MONOTERAPİ

MET**

A1C >Hedef

İKİLİ KOMBİNASYON

MET(+)

DPP4-İ

SU/GLN

İNSÜLİN***

PİO

GLP-1A

AGİ

A1C >Hedef

ÜÇLÜ KOMBİNASYON

MET(+)

II. İlaç (+)

DPP4-İ

SU/GLN

İNSÜLİN***

PİO

GLP-1A

AGİ

A1C >Hedef

İNSÜLİN

MET(+)

BAZAL

BİFAZİK

BAZAL-BOLÜS

POMPA

*Tedavi değişikliği için A1C >%7 veya bireysel hedefin üstünde olmalı. **Monoterapide MET tercih edilir. ancak MET kontrendike veya intolerans varsa diğer diğer oral anti-diyabetiklerden biri başlanabilir. ***Bazal insülin tercih edilmeli. gerekirse bifazik insülin de başlanabilir. (MET: Metformin. DPP4-İ: Dipeptidil peptidaz 4 inhibitörü. SU: Sulfonilüre. GLN: Glinid. PİO: Pioglitazon. GLP-1A: Glukagon benzeri peptid 1 analoğu. AGİ: Alfa glukozidaz inhibitörü).

OAD’ler zaman içinde yetersiz kalır:Monoterapi HbA1c hedeflerini korumaya yetmez

23

4360 yeni tanı almış T2DM hastasının dahil edildiği çift kör,randomize,kontrollü çalışmada rosiglitazon,metformin ve gliburidin etkinliği değerlendirilmiştir.

ADOPT:Kahn SE et al. N Engl J Med 2006; 355:2427-43

Randomize Kontrollü Çalışmaların Analizi : MET ± SU’ye erken eklenen insülin glarjinin yararı

Fonseca et al 2011, Diabetes, Obesity and Metabolism 2011;13:814-822

Erken dönemde insülin tedavisi ile daha az hipoglisemi

• 11 prospektif klinik çalışmanın analizi• Karşılaştırılan gruplar:

– İnsülin glarjin+ 1 OAD (metformin veya SU)– İnsülin glarjin+ 2 OAD (met+SU)

İnsülin glarjin+metformin

İnsülin glarjin+SU

İnsülin glarjin+met+SU

HbA1c düşüşü - % 2.0 -%1.7 -%1.7

Semptomatik hipoglisemi (hasta-yılı başına olay) 1.81 4.88 7.30

Ciddi hipoglisemi (hasta-yılı başına olay) 0.0 0.02 0.06

Lovre D, J Diabetes Complications. 2015 Mar;29(2):295-301. Fonseca et al 2011, Diabetes, Obesity and Metabolism 2011;13:814-822

Erken Dönemde İnsülin Tedavisinin Sonuçları

Erken dönemde insülin tedavisine başlanması, hastalığın ilerleyen dönemlerinde insülin eklenmesi ile karşılaştırıldığında

Hanefeld M., Diabetes Metab. 2014 Oct 28;40(6):391-399

daha az kilo alımı gözlenmiştir.

daha az hipoglisemik atağa neden olarak glisemik kontrol sağlamıştır.

dozlar 0,4 U/kg’ın altında kalmıştır.

İnsülin tedavisine karar verirken öncelikle AKŞ’mi TKŞ’mi hedeflenmelidir?

İyi kontrol edilemeyen T2DM hastalarda genel hiperglisemiye katkıda bulunan ana faktör açlık hiperglisemisidir

Diyet veya OAD'ler ile tedavi edilen farklı Aa1c profilindeki 290 tip 2 diyabetli hastanın diurnal glisemik profil analiziBaşlangıçtaki (normal) plazma glukozu 6.1 mmol/l (110 mg/dl) olarak tanımlandı.

Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881-885.

0

10

20

30

40

50

60

70

<7.37.3–8.48.5–9.29.3–10.2>10.2

Tokluk (postprandiyal)

AKG’nin TKG’ye göre relatif katkısı (%)

HbA1C (%)

Açlık

HbA1c arttıkça açlık kan glukozunun genel hiperglisemiye katkısı artar.

Açlık glukozundaki yüksekliğe bağlı hiperglisemik alan

Zaman

400

300

200

100

00600 1000 1400 1800 2200 0200

Plaz

ma

gluk

ozu

(mg/

dl)

Normal

Öğün Öğün Öğün

Bazal insülin tip 2 diyabetli hastalardatüm glukoz profilini düzeltir.

Açlıktaki düzey: YÜKSEK

Postprandiyal artış 130 mg/dl

NORMAL BİREYLER

Tip 2 diyabet

Öğün Öğün ÖğünTİP 2 DİYABETLİ HASTALAR TİP 2 DİYABETLİ HASTALARDA

BAZAL İNSÜLİN TEDAVİSİ

Hirsch IB, et al. Clin Diabetes 2005;23:78-86.

Açlıktaki düzey: NORMAL

Postprandiyal artış 85 mg/dl

Tip 2 diyabet tedavisi

Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev 2007;23:257-264.

hücresinin fonksiyonunda ilerleyici kötüleşme

Yaşam biçimi değişiklikleri

OAD’ler

BazalBasal insülin ekleyin ve titre edin

Bazal plusAna öğünde prandiyal insülin ekleyin

HbA1C hedefin üzerinde

AKG hedefin üzerinde HbA1C hedefin

üzerinde

Bazal bolusGerektiğinde ek prandiyal

dozlar

AKG hedefteHbA1C hedefin

üzerinde

OAD’lere insülin glarjin eklenmesi sürdürülebilir glisemik kontrol sağlar.

Schreiber SA, Haak T. Diabetes, Obesity and Metabolism 2007

İnsülin glarjin + OAD tedavisi ile HbA1C düzeyinde sağlanan değişim

n=11.511 n=11.296 n=6.031 n=2.374

%7

n=1.915

6.0

6.5

7.0

7.5

8.0

8.5

9.0

Çalışmabaşlangıcı

3. ay 9. ay 20. ay 32. ay

% 8.7

% 7.2% 7 % 7 % 7

SCHREIBER Gözlemsel Çalışması

5.25.0 5.0 5.1 5.1 5.2 5.2

6.96.6

4,0

4,5

5,0

5,5

6,0

6,5

7,0

7,5

8,0

0 1 2 3 4 5 6 7

AKŞ

(mm

ol/l) İnsülin glarjin Standart

Yıl

Gerstein HC. et al. Am Heart J 2008;155:26-32.

Glarjin kullanan diyabetliler 1’inci yıldan itibaren hedef AKŞ’ ne ulaşmışlardır (<95 mg/dl)

İnsülin glarjin hastalarının 1/3’ünde ilave antidiyabetik tedavi gerekmemiştir.

ORIGIN40 Ülke12.612 hasta

6.3 yıl izlem

İnsülin glarjin ile 7 yıla kadar sürdürülebilir glisemik kontrol

İnsülin Direnci - En Sık Şekli

Bazal insülin başlangıç dozu

Bazal insülin başlangıç dozu:

• 0,1-0,2 IU/kg

veya

• ciddi hiperglisemi var ise*: 0.3-0.4 IU/kg

*PG ≥ 300mg/dl, HbA1c ≥ %10

Inzucchi et al. DIABETES CARE, 2012;35:1-16

Optimum bazal insülin replasmanı için gereken özellikler

• Günde tek doz kullanıma imkan veren uzatılmış etki profili• 24 saat süren etkinlik• Pik yapmayan profil

– Pik yapan bir bazal insülin hipoglisemiye neden olabilir.– Piksiz bir profil yeterli titrasyon kapasitesi sağlar.

• Daha az doz ile etkin tedavi• Düşük hipoglisemi• Hasta uyumu

Dailey G., Diabetes, Obesity and Metabolism, 10 (Suppl. 2), 2008, 5–13

Glukoz infüzyon hızı (m

mol/kg/dak)Gl

ukoz

infü

zyon

hızı

(m

g/kg

/dak

)

Zaman (saat)

Tip 1 diyabet (n=20)1

1- Günde 3 öğün beslenen sağlıklı kişilerdeİnsülin sekresyonunun ideal paterni

1- Bethel MA. et al. J Am Board Fam Pract 2005;18:199 –2042- Lepore M, et al. Diabetes 2000;49(12):2142–2148

2- Tip 1 diyabetli hastalarda insülin glarjin, CSII (lispro) ve NPH ile glukoz ingüzyon hızı

Fizyolojik endojen bazal insülin salınımını taklit eden pik yapmayan bazal insülin

İnsülin glarjin ile ideal insülin paterni ve CSII’yi daha yakın taklit eden profil sağlanır.1,2

Tip 1 klemp çalışması

KONU BAŞLIĞI

Glargine

Detemir

Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 648–659

P=0.026

7926 haftada A1c değişimi

∆Glarjin- detemir: %0.30 [95% CI: 0.14–0.46], insülin detemir için non inferiorite değeri olan %0.4 sağlanamadı

Meneghini,et al. Diabetes Obes Metab.2013 ;15(8):729-36.

26 haftalık, uluslarası, açık uçlu, iki kollu, randomize, hedefe yönelik titrasyon çalışmasına daha önce insülin kullanmamış ve kontrol altında olmayan 457 T2DM hastası (HbA1c 7.0–9.0%) dahil edilmiştir. Metformin

tedavisine günde tek doz bazal insülin detemir veya glarjin eklenmiştir. AKŞ ≤90 mg/dl olacak şekilde titre edilmiştir . Birincil sonlanım: A1c değişimidir.

İnsülin glarjin İnsülin detemir6.50

7.00

7.50

8.00

Başlangıç26 hafta

7.867.96

7.13

7.48

İnsülin glarjin İnsülin detemir0

10

20

30

40

50

60

Hedef A1c <%7 ulaşan hasta oranı

(%)

5338

Günde tek doz glarjin ile günde tek doz detemire kıyasla daha fazla etkinlik

Meneghini,et al. Diabetes Obes Metab.2013 ;15(8):729-36.

İnsülin kullanmayan ve kontrol altında olmayan 453 T2DM hastasında metformine eklenen günde tek doz insülin detemir ve insülin glarjinin etkinlik ve güvenliliğinin karşılaştırıldığı 26 haftalık

randomize, çok uluslu, açık uçlu, kontrollü, iki kollu, treat-to-target çalışmasında, günde bir kez uygulanan insülin detemirin, günde tek doz insülin glarjine non-inferioritesi gösterilememiştir.

Detemir x1 Glargine x1 P değeri

A1c ≤ 7.0% hasta oranı 38% 53% 0.026

Hipoglisemi olmadan A1c ≤ 7.0% hasta oranı

32% 38% 0.438

A1c ≤ 6.5% hasta oranı 11% 21% 0.011

Hipoglisemi olmadan A1c ≤ 6.5% hasta oranı

8.6% 15.2% 0.073

İnsülin glarjin ile detemire kıyasla daha fazla hasta A1c (≤7% or 6.5%) hedefine ulaşmıştır.

İnsülin glarjin ile daha fazla hedefe ulaşan hasta oranı

Eland EA. Et al. J Diabetes Metab 2011, 2:9

İnsülin glarjin ile detemirden daha az doz insülin ile (36.6 ve 31.3 IU/gün; p<0.01) daha fazla A1C ve AKŞ düşürümü sağlanmıştır.

İnsülin glarjinn=708

İnsülin detemirn=298

-0.9

-0.4p<0.001

∆ A

1C (%

)



-46.8

-32.4p<0.05

∆ A

çlık

pla

zma

gluk

ozu

(mg/

dl)

İnsülin glarjin ve detemir ile sağlanan A1C düşürümü

İnsülin glarjin ve detemir ile sağlanan Açlık plazma glukozu düşürümü

GerçekYaşam

Çalışması

2004-2007 yılları arasında insülin glarjin veya detemir başlamış olan, en az 1 yıllık takip ve hikayeleri bulunan 1006 T2DM hastasının tedavi başlangıcından itibaren 1 yıl boyunca glisemik

kontrol ve insülin dozlarının karşılaştırıldığı kohort çalışma

Gerçek yaşamda insülin glarjin ile daha iyi glisemik kontrol

Rosenstock J, et al. Diabetologia 2008;51(3):408–416

İnsülin glarjin ile benzer glisemik etkinlik sağlamak için insülin detemir ile daha fazla insülin dozu ve uygulaması gerekir.

0,44

0,78

0

0,5

İnsülin glarjin İnsülindetemir

Orta

lam

a gü

nlük

do

z (İU

/kg) % 77

Tedavi zamanı (Hafta)

İnsülin glarjin: %100 hastada günde tek doz (n:298)İnsülin detemir : %45 hastada günde tek doz (n:102), %55 hastada 2x1(n: 125)

İnsülin glarjin ile benzer etkinliğe ulaşmak için gereken insülin detemir dozu

İnsülin glarjin ile daha düşük dozlarda etkinlik

İnsülin detemir dozu 1x1: 0,52 IU/kg/gün, 2x1: 1IU/kg/gün, insülin glarjin dozu: 1x1: 0,44 IU/kg/gün

Swinnen SG et al. Diabetes Care 33:1176–1178, 2010.

İnsülin glarjin ile insülin detemirden düşük insülin dozları uygulanmıştır.

İnsülin glarjin ve detemir ile çalışma boyu kullanılan günlük insülin dozları

Tedavi süresi (Hafta)

Gün

lük

insü

lin d

ozu

(Üni

te/k

g)

Lantus® Detemir304050607080

43,5 U/gün

76,5 U/gün

%76

P<0.001

İnsülin glarjin ile daha düşük insülin dozu ile hedefe ulaşma

ΔA1c:-%1.46 : glargine -%1.54 : detemir (p: 0.149)

Daha önce insülin kullanmamış T2DM hastaları 24 haftalık çalışmada x1 glarjin ve x2 detemir tedavisine randomize edilmiş ve AKŞ <100 mg/dl olacak şekilde titre dilmiştir.

Swinnen SG et al. Cochrane Database Syst Rev. (2011)

Wallace JP.et.al. Annals of Pharmacotherapy 2014, Vol. 48(3): 361-368.

İki bazal insülin arasındaki tedavi geçişlerinde doz ayarlamasında hekimlere kanıta dayalı tavsiyelerde bulunmak adına Medline veritabanındaki tüm İngilizce dilindeki glarjin ve detemir karşılaştırmalı çalışmaların incelendiği derlemede, Tip 1 ve Tip 2 diyabet hastalarında glarjin ve

detemirin doz verilerinin erişilebilir olduğu, hasta sayıları n ≥ 258 olan 7 randomize kontrollü çalışma (RCT) değerlendirmeye alınmıştır.

Çalışmaların farmakokinetik analizinde; Tip 1 diyabet hastalarında, detemirin etkinliğinin 12 saatten sonra azaldığı göz önüne alınarak, özellikle ≤ 0.4 U/kg dozlarında detemirin günde iki kere kullanımı göz önünde bulundurulması tavsiye edilmiştir.

Çalışmaların etkinlik analizinde; İnsülin glarjine benzer glisemik kontrole ulaşmak için ortalama %38 (aralık: %8.0- %77.2) daha fazla detemir dozuna ihtiyaç

duyulduğu gözlenmiştir.

Wallace JP.et.al. Annals of Pharmacotherapy 2014, Vol. 48(3): 361-368.

Çalışma Hasta grubu Süre Detemir dozu

Glarjin dozu

Değişim yüzdesi(glarjinden detemire)

Pieber et.al. 320 T1DM 26 hafta 0.47 U/kg/g 0.35 U/kg/g % 34.3

Hollander et.al. 319 T2DM 52 hafta 0.82 U/kg/g 0.59 U/kg/g % 39

Rosenstock et.al. 582 T2DM(insülin naif) 52 hafta 0.78 U/kg/g 0.44 U/kg/g % 77.2

Raskin et.al. 385 T2DM (bazal bolus) 26 hafta 0.81 U/kg/g 0.75 U/kg/g % 8

Heller et.al. 443 T1DM 52 hafta 0.40 U/kg/g 0.33 U/kg/g % 21.2a

Swinnen et.al. 973 T2DM(insülin naif) 24 hafta 76.5 U/g 43.5 U/g % 75.9b

Meneghini et.al.457 T2DM

(metformin alan-insülin naif)

26 hafta 0.70 U/kg/g(57 U/g)

0.61 U/kg/g(51 U/g) % 14.8c

a. p=NS, b. p<0.001, c. P=0.0119

İnsülin glarjin ile daha az insülin dozu ile etkin tedavi

Lieverse A. G. et al. Diabetes Stoffw Herz. 2013;22:141-147

En az 3 aydır insülin detemir(+OAD) tedavisi alan ve kontrol altında olmayan (HbA1c >7.0% to <10%) 511 T2DM hastasının dahil edildiği 6 aylık çok uluslu, prospektif , gözlemsel çalışma.

%40 hasta daha önce günde iki kez insülin detemir tedavisi alıyor.Primer sonlanım: Glarjin tedavisine geçilmesi ile 6. ayda A1c değişimi

Gerçek yaşam koşullarında kontrol altında olmayan «insülin detemir+OAD» hastalarının «insülin glarjin+OAD» tedavisine geçirilmesi anlamlı glisemik kontrol sağlar.

tedavisine geçildikten sonra 6.ayda %40 hasta A1c<%7 hedefine ulaşmıştır.

HbA1c Değişimi APG Değişimi

Ort

alam

a Hb

A1C

(%)

Ort

alam

a AP

G (m

g/dl

)

Gerçek yaşamda insülin detemirden insülin glarjine geçişte etkinlik

13,942 Hasta

Kohort 1Glarjin kolu

n=10,657

Glarjin devamn=8,860

Detemir switchn=1,797

Kohort 2Detemir kolu

n= 3,285

Detemir devamn=2,427

Glarjin switchn=858

1 yıllık takip sonuçları

Ortalama yaş: 58.4

A1C: % 8.7

VKI: 35.1 kg/m2

vücut ağırlığı: 99.2 kg

Ortalama yaş: 58.3

A1C: % 8.8

VKI: 35.4 kg/m2

vücut ağırlığı: 100.6 kg

Glarjinle devam eden hastalara göre:

• Daha düşük tedavi devamlılığı• Daha yüksek hızlı etkili insülin kullanımı• Glarjine yeniden başlama oranı % 26.9• Daha yüksek A1C değerleri• Daha düşük A1C düşüşü• Daha düşük hedefe ulaşan hasta yüzdesi

Detemirle devam eden hastalara göre:

• Daha düşük A1C değerleri• Daha fazla A1C düşüşü• Daha yüksek hedefe ulaşan hasta yüzdesi

Levin P., Wei W. et.al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2014

T2DM hastalarında bazal insülinler arası geçişin gerçek yaşam sonuçları

İnsülin tedavisi ve hipoglisemi

Hipoglisemi korkusu hem hastalarda hem de hekimlerde insülin başlamak için bir engeldir.1

Hipoglisemi yetersiz doz titrasyonuna neden olur ve sıklıkla A1C düşürümünün büyüklüğünü sınırlayabilen bir faktördür.2

İnsülinle tedavide glisemik hedeflere ulaşmak için glukoz değişkenliğini ve hipoglisemiyi en aza indirmek son derece önemlidir.3

1. Lau ANC et al. CMAJ. April 17. 2012. 184(7) 2. Dailey G. Et al. Diabetes Technology & Therapeutics 2010; 12 (12):1019-27. 3. Tibaldi JM. Adv Ther 2012;29(7):590–619.

!

Lieverse A. G. et al. Diabetes Stoffw Herz. 2013;22:141-147

Gerçek yaşam koşullarında kontrol altında olmayan «insülin detemir+OAD» hastalarının «insülin glarjin+OAD» tedavisine geçirilmesi ile daha az semptomatik, noktürnal ve

şiddetli hipoglisemi bildirilmiştir.

Glarjin tedavisi ile başlangıca göre -0.2 kg değişimi olmuştur.

Semptomatik Noktürnal Şiddetli0

10

20

İnsülin detemirİnsülin glarjin

Hipoglisemi

En a

z 1 o

lay

yaşa

yan

hast

a or

anı(%

)

*Her tedavinin son 4 haftası değerlendirilmiştir.

16.4

9.4

8.2

3.1

1.20

En az 3 aydır insülin detemir(+OAD) tedavisi alan ve kontrol altında olmayan (HbA1c >7.0% to <10%) 511 T2DM hastasının dahil edildiği 6 aylık çok uluslu, prospektif , gözlemsel çalışma.

%40 hasta daha önce günde iki kez insülin detemir tedavisi alıyor.Primer sonlanım: Glarjin tedavisine geçilmesi ile 6. ayda A1c değişimi

İnsülin glarjin ile gerçek yaşam çalışmalarında daha az hipoglisemi

İnsülin tedavisi ve kilo alımı

• 12 aylık insülin tedavisi sonrası ortalama kilo alımı: 3.0 ± 2.5 kg (P < 0.001)• Stockholm çalışması (tip 1 diyabetik hastalar) 7.5 yılda 2.6 kg • UKPDS çalışması (tip 2 diyabetik hastalar) 10 yılda 1.7 kg

• İnsülin tedavisinde kilo alımı özellikle ilk yılda 2-6 kilo arasında değişmektedir:– Ciddi bireyler arası farklılık gözlenmiştir.– Başlangıç insülin dozu, yaş, tedavi sonrası azalmış fiziksel aktivite önemli

prediktörlerdir.– Hipoglisemi korkusunun kalori alımını tektiklediği düşünülmektedir.

Jansen et.al., Diabetes Care. 2014 Oct;37(10):2710-7.Russell-Jones D1, Khan R. Diabetes Obes Metab. 2007 Nov;9(6):799-812.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25011948

İnsülin glarjinin kilo üzerine etkileri: meta analiz

• 2140 T2DM hastasının dahil edildiği en az 24 haftalık 11 çalışmanın sonuçları incelenmiştir:– Faz 3 ve faz 4 çalışmalar ve treat-to-target çalışmaları (APG ≤ 100 mg/dL)

• İnsülin glarjin tedavisine başlayan hastalarda ortalama 1.8 ± 3.7 kg kilo değişimi gözlenmiştir:– Hastaların büyük çoğunluğu ± 2.5 kg olarak tanımlanan stabil kiloda kalmıştır.– Genç yaş grubu daha fazla kilo alırken >65 yaş grubu daha az kilo alma ve daha az

konfirme hipoglisemi yaşama eğiliminde olmuştur.– Yüksek HbA1c ve yüksek başlangıç APG değerlerinin kilo alımı için önemli

prediktörler olduğu gözlenmiştir (p<000.1)– En fazla kilo alımı gözlenen hastalar, başlangıç HbA1c ve APG’den en fazla düşüş

sergileyenler olmuştur.

• İnsülin glarjin, T2DM hastalarında anlamlı kilo artışı beklenmeksizin kullanılabilir.

Shaefer CF.et.al. Postgrad Med. 2014 Oct;126(6):93-105. doi: 10.3810/pgm.2014.10.2824.

(n=582)52 hafta

Hedef AKŞ 126 mg/dl

∆ K

ilo a

lımı (

kg)

İnsülin glarjin : %100 hastada günde tek doz Detemir : %45 hastada günde tek doz, %55 hastada 2x1

Günde iki doz detemir ile glarjine benzer kilo alımı görülmüştür.

Rosenstock J et al. Diabetologia 2008 51:408–416

Glarjin tek doz

Detemir tek doz

Detemir iki doz

Detemir total0

1

2

3

4

5

3.9

2.3

3.73

P<0.001 P<0.001

P<0.012

İnsülin glarjin ve günde iki doz detemir ile benzer kilo alımı

Eland EA. Et al. J Diabetes Metab 2011, 2:9

2004-2007 yılları arasında insülin glarjin veya detemir başlamış olan, en az 1 yıllık takip ve hikayeleri bulunan 1006 T2DM hastasının tedavi başlangıcından itibaren 1 yıl boyunca glisemik kontrol ve insülin

dozlarının karşılaştırıldığı kohort çalışma

İnsülin glarjin grubunda tedavisine devam eden hasta oranı insülin detemirden daha fazladır.



20

30

40

50

60

70

% 63

% 49

İnsülin glarjin ve insülin detemir ile 1 yıl sonunda tedavide kalan hasta oranları

p<0.001

1 yıl

İnsülin glarjin ile gerçek yaşam çalışmasında yüksek tedaviye devamlılık

ATLANTUS çalışması: Hastaların uygulayabildiği kolay bir titrasyon şeması, hekim tarafından uygulanan titrasyona kıyasla glisemik kontrolü iyileştirirken. şiddetli

hipoglisemi insidansı düşük kalmaktadır.

1.Davies M. et al. Diabetes Care 2005;28:1282–1288.

Randomizasyondan sonraki haftalar

Hekim titrasyonu - AKG

50

45

40

35

30

25

20

AK

Ş (m

g/dL

)

170

150

130

110

900 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24

İnsülin dozu (U)

p<0.03

p<0.01

HbA1c azalması (%)

-1.08

-1.22

-1,3

-1,2

-1,1

-1,0Hekim titrasyonu Hasta titrasyonu

İnsülin dozu ve AKG

Hasta titrasyonu - AKG

Hekim titrasyonu – insülin dozu

Hasta titrasyonu – insülin dozu

HbA

1c (%

)

ATLANTUS Çalışması: Hastaların uygulayabildiği kolay bir titrasyon şeması

Haftalık, 3 günlük, Günlük titrasyon algoritması

Riddle MC. At al. Diabetes Care. 2003;26: 3080-86Davies M, et al. Diabetes Care 2005;28:1282–1288Gerstein HC et al. Diabetic Medicine 2006;23: 736-742

TREAT TO TARGET ATLANTUS

INSIGHT

İnsülin Tedavisinde İntensifikasyon

Tip 2 diyabet tedavisi




OAD’ler





üzerinde


dozlar


üzerinde

Tip 2 Diyabette Tedavi Algoritması: TEMD 2013A1C > 8% için İnsülin Tedavisi düşünülmelidir.

YAŞAM TARZI DEĞİŞİKLİĞİ (Sağlıklı beslenme, Fiziksel aktivite artışı, Kilo kontrolü)A1C HEDEFİ*: Düşük riskli ise ≤%6.5, Yüksek riskli ise BİREYSEL

A1C <%8 A1C >%10A1C = %8 - 10

MONOTERAPİ

MET**

A1C >Hedef

İKİLİ KOMBİNASYON

MET(+)

DPP4-İ

SU/GLN

İNSÜLİN***

PİO

GLP-1A

AGİ

A1C >Hedef

ÜÇLÜ KOMBİNASYON

MET(+)

II. İlaç (+)

DPP4-İ

SU/GLN

İNSÜLİN***

PİO

GLP-1A

AGİ

A1C >Hedef

İNSÜLİN

MET(+)

BAZAL

BİFAZİK

BAZAL-BOLÜS

POMPA

*Tedavi değişikliği için A1C >%7 veya bireysel hedefin üstünde olmalı. **Monoterapide MET tercih edilir, ancak MET kontrendike veya intolerans varsa diğer diğer oral anti-diyabetiklerden biri başlanabilir. ***Bazal insülin tercih edilmeli, gerekirse bifazik insülin de başlanabilir. (MET: Metformin, DPP4-İ: Dipeptidil peptidaz 4 inhibitörü, SU: Sulfonilüre, GLN: Glinid, PİO: Pioglitazon, GLP-1A: Glukagon benzeri peptid 1 analoğu, AGİ: Alfa glukozidaz inhibitörü).

TEMD 2013 - İNSULİN TEDAVİSİ

ADA/EASD 2015 Bildirgesine Göre: Tip 2 Diyabette İnsülin Tedavisine Geçiş Önerisi

Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0

APG hedefte ancak TPG hedefte değil ise prandiyal insülin ihtiyacı vardır,

Bazal insülin gereksinimi >0.5-0.7 IU/kg/gün’e ulaşmışsa prandiyal insülin eklenmelidir.

İnsülinin Tedavisinin Yoğunlaştırılması

Bazal ve prandiyal insülinler ayrı ayrı titre edilebilir

İnzucchi , Diabetes Care, 2012 Ampudia-Blasco, Diabetes Technology and Therapeutrics, 2011

OPAL Çalışması

İnsülin Glarjin + OADDahil Etme Kriterleri• T2DM• A1C >%6.,5 ve < %9• APG 120 mg/dl•>3 ay süreyle insülin glarjin ve OAD’ler ile ön tedavi• VKİ 31,3 kg/m2

•Diyabet süresi 10,5 yıl

Sınıflandırma Randomizasyon

Ana Öğün

Sınıflandırma

Sınıflandırma

Sınıflandırma

Kahvaltı Grubu (n=162)*İnsülin glarjin + OAD + günde bir

kez insülin glulisin

Ana Öğün Grubu (n=154)*İnsülin glarjin + OAD + günde bir

kez insülin glulisin

Ön tarama1-2 hafta

Tarama1-3 hafta

Tedavi24 hafta

Takip1 hafta

Titrasyon hedef değerleri:•2 saat TPG: 135 mg/dl•APG: 100 mg/dl

*Per-protokol analiz seti; T2DM = Tip 2 diabetes mellitus, OAD = oral antidiyabetik ilaç, APG = açlık plazma glukozu, TPG = tokluk plazma glukozu

n=336

Bazal plus tedavisi ile iyi glisemik kontrol sağlanır

Kahvaltı grubu

Ana öğüngrubu

0

20

40

60

A1C < %7 hedefine ulaşan hasta yüzdesi

36.5

52.2

p=0.028

p<0.0001

p=NS

p<0.0001

A1C (%)

6

7

8

9

7.357.03

7.296.94

Kahvaltıgrubu

Ana öğüngrubu

Lankisch M, et al. Diabetes Obes Metab 2008;10:1178-85.

Başlangıç Sonlanım Başlangıç Sonlanım

LANSCAPE Çalışması: B+ tedavisi ile daha fazla hastada A1C %7 hedefine ulaşma,

daha yüksek tedavi memnuniyeti

Vora J. et al. ADA 2013. 47-LB

n=165 n=170

Basamaklı tedavi yaklaşımı premiks insülinlere kıyasla daha kolay ve daha tolere edilebilir bir yaklaşımdır.

Riddle MC, Rosenstock J et al. Diabetes Obesity and Metabolism 2013.doi: 10.1111/dom.12225

Çalışma sonunda G+1 grubunda : • %25 hasta sadece insülin glarjin, • %75 glarjin +1 glulisin

Çalışma sonunda G+3 grubunda: • %38 hasta sadece insülin glarjin, • %23 +1 glulisin, • %21 +2 glulisin, • %18 +3 glulisin

HbA1c (ortalama başlangıç)=%9,4

Yaş (ortalama)=54Diyabet süresi (ortalama)=9 yıl

VKI (ortalama)=33,2 kg/m2

AKŞ < 100 mg/dl olacak şekilde insülin

Glarjin bazlı tedavilerde daha fazla APG düşüşü sağlanmıştır.


Bazal plus tedavisi ile premiks tedavisine kıyasla daha az oranda hipoglisemi görülmüştür.


Bazal Plus vs. Hazır Karışım İnsülin Tedavisi

1. Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev 2007;23:257-264. 2. Chan JL, et al. Mayo Clin Proc 2003;78:459-467.3. Hirsch IB. Medscape General Medicine 2005:7(4):49 4. Riddle et al-ADA 20115. Polonsky et al-ADA 2011 6.Rosenstock et al- ADA 2011

Bazal Plus Hazır Karışım İnsülinGünde iki enjeksiyon + +APG ve PPG üzerine etki + +Titrasyon esnekliği + -Öğün esnekliği + -Hipoglisemi Düşük YüksekHipoglisemi korkusu Düşük Yüksek

Başlangıç Öğün sonrası 2. saat TPG değerlerini ölçün Prandiyal insülini ana öğün öncesi ekleyin (en yüksek TPG değeri olan öğün)

İnsülin glulisin başlangıç dozu 0.05 IU/kg/gün1

4 IU3

TPG (mmol)/23

Prandiyal İnsülin Başlangıç Dozları

1Del Prato S, et al. Diabetologia 2008;51 Suppl. 1:S452, ;2.Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31:1–11; 3.Owens DR, et al. Practical Diabetes Int 2009;26:70-77

Önceki 2 güne TPG takip değerlerine göre

2 günlük ort TPG >140 mg/dL 2 IU +2 günlük ort TPG 100-140 mg/dL Değişiklik yok

2 günlük ort TPG < 100 mg/dL 2 IU -

Tip 2 diyabetin progresyonu ve tedavinin intensifikasyonu




OAD’ler





üzerinde


dozlar


üzerinde

ADA/EASD 2015 Bildirgesine Göre: Tip 2 Diyabette İnsülin Tedavisine Geçiş Önerisi

Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;10.1077/s00125-014-3460-0

En uygun yol toklukların yüksek olduğu öğünlere kademeli olarak prandiyal insülin eklemektedir.

Etkin tedavi için en iyisi fizyolojik insülin salımını taklit etmektir1,2

1. Bethel MA and Feinglos MN. J Am Board Fam Med. 2005; 18:199-204 2. Bollii GB et al. Diabetologia. 1999; 42:1151-1167.

Bazal Bolus tedavi

Premiks formülasyonlar hastanın gereksinimlerini karşılayamayabilir.1

Premiks insülinler ile gözlenen glukoz profili

Bazal bolus tedavi, premiks insülinlerden* daha fazla A1C düşürümü sağlar.

Testa MA et al. J Clin Endocrinol Metab 97: 3504–3514, 2012

24 haftan =388

Tip 1 ve tip 2

* 75/25 ve 70/30 analog insulinler

%50

Hast

a (%

)

Bazal bolus tedavisi yaşam kalitesi üzerine olumlu etki sağlar.

Testa MA et al. J Clin Endocrinol Metab 97: 3504–3514, 2012

Glarjin-glulisin Premix Tedaviye ana-etki /p değeri

Tedavi memnuniyet skalasıToplam fayda 60.5±1.2 45.4±1.2 <0.0001

Tedaviyi savunma 68.5±1.4 51.4±1.4 <0.0001

Tercih 49.8±1.2 36.9±1.3 <0.0001

Etkinlik 61.4±1.1 46.1±11 <0.0001

Genel memnuniyet 62.7±1.4 47.6±1.4 <0.0001

Tedavi rejimi kabulüUyum 59.6±0.7 63.5±0.7 <0.001

Esneklik 61.7±0.8 55.9±0.9 <0.0001

Tercih 69.7±0.8 65.6±0.8 <0.001

Genel memnuniyet 65.6±0.7 59.0±0.70 <0.0001

Toplam QoL özet ölçümleri

Tüm QoL faktör skoru 0.07±0.03 -0.06±0.03 <0.001

Fritsche A. Et al.Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 115–123, 2010.

n = 153n = 157

52 hafta

* Bifazik aspart, bizafazik lispro, NPH/RI’nin 70/30 ve 70/25 formları, 2x1

Bazal bolus, hazır karışım insülinlere göre daha üstün glisemik kontrol sağlar

Ginger Çalışması: 310 Tip 2 Diyabet hastasında bazal bolus ve hazır karışım insülin tedavisini karşılaştırıldığı 52 haftalık çalışma



Glarjin + Glulisinn=153

Premiks n=157

05

101520253035

28.8

14.3

Glarjin+Glulisinn=153

Premiks n=157

05

101520253035404550 46.6

27.9

p=0.0004

52 hafta

%67

A1C

≤ %

7 h

edefi

ne u

laşa

n ha

sta

oran

ı (%

)

A1C

≤ %

6,5

hed

efine

ula

şan

hast

a or

anı (

%)

Bazal bolus tedavi, hazır karışım insülinlere göre daha fazla hastayı tedavi hedeflerine ulaştırır.

A1C ≤ %7 hedefine ulaşan hasta (%) A1C ≤ % 6,5 hedefine ulaşan hasta (%)



Premiks n=157

0

4

8

12

16

20

13.99

18.54

p = 0.2385


Premiks n=157

-1.6

-1.2

-0.8

-0.4

0

-1.31

-0.8

p = 0.0001

52 hafta

Hip

oglis

emik

ola

ylar

(O

lay/

hast

a yı

lı)

∆ A

1C (%

)



İnsülin glarjin ve glulisin ile yapılan bazal bolus tedavisi ile premiks* tedavisine göre

hipoglisemi riskinde artış olmadan daha iyi glisemik kontrol sağlanmıştır.


Premiks tedaviden, insülin glarjin ile bazal bolus tedaviye geçiş ile, glisemik kontrol iyileşmiş, hipoglisemi sıklığı azalmıştır.

Zjacic-Rotkvic V, et al. Diabetologia Croatica 2012;41(1):41-48.

A1c hedef değere ulaşan hasta yüzdesi Hipoglisemi

n: 220 ,Yaş: 62.2±9.2 yıl, DM yaşı: 13.9±7.6 yıl, BMI: 29.7±5.3 kg/m2 , A1c: 8.9±1.4 %, Premixle tedavi süresi: 4.5±4.1 yıl

Bazal bolus tedavi: x1 insülin glarjin, X3 prandiyal insülin. Hastaların % 90.9’u 2x1 ve %9’u 3x1 premiks insülin kullanmaktaydı.

Hastaların %51.4’ü analog insülin kullanmaktaydı.

%8.9

%7.3

6. ayda A1c düşüşü

Total PRANDİYAL insülin

0.4-0.6 Ü/kg x %50

Total BAZAL insülin 0.4-0.6 Ü/kg x %50

KAHVALTI dozu

TPD x 1/3AKŞAM dozu

TPD x 1/3ÖĞLE dozu

TPD x 1/3

100kg hastaToplam 25 U Kısa etkili

Öğünlerde8 U Kısa etkili

Bazal 25 U Uzun etkili

Bazal bolus tedavide insülin dozunun hesaplanması ve ayarlanması

TEMD Diabetes Mellitus ve Komplikasyonlarının Tanı, Tedavi ve İzlem Kılavuzu-2013 Yenilenmiş 6. Baskı

İnsülin dozunun hesaplanması

TEMD Diabetes Mellitus ve Komplikasyonlarının Tanı, Tedavi ve İzlem Kılavuzu-2013 Yenilenmiş 6. Baskı

Teşekkürler

2015 kartal ea-insulin.deyneli

Health & Medicine