SINDROAME MIELOPROLIFERATIVE CRONICE

DEFINITIE

Boli clonale ale celulei stem pluri-sau multipotentehematopoietice caracterizate prin proliferarea uneia sau mai multor linii celulare mieloide.SMPC = PV LGC TE MMM

2001 OMS include in SMPC - leucemia cronica cu eozinofile- leucemia cronica cu neutrofile

Caracteristici comune:

- boli genetice- proces de maturare si diferentiere cvasinormala- la inceputul evolutiei proliferare multilineara si metaplazie mieloida (ficat,splina).- la sfarsitul evolutiei mielofibroza, evolutie spre LA

LEUCEMIA GRANULOCITARA CRONICA (LGC )DefinitieBoala a celulei stem hematopoietice a seriei granulocitare, caracterizata prin cresterea masei granulocitare totale si a masei granulocitare circulante.

In 90% din cazuri anomalie citogenetica T 9/22implicata in etiopatogenia bolii.

LEUCEMIA GRANULOCITARA CRONICA (LGC )Epidemiologie incidenta 1 /100 000 frecv. maxima 30-50ani, sex masculinEtiologie (necunoscuta) radiatii ionizante (in vitro radiatii X ) chimici( solventi organici ,insecticide ) predispozitie genetica

PATOGENIE ABL BCR 9q /22q TK(tirozinkinaza)

gena hibrida BCR-ABL TK, proteine, enzime Antiapoptoza, accelereaza diviziunea celulara, instabilitate genomica (criza blastica) Cr Ph+

PATOGENIECr Ph+ avantaj de crestere autonomie (nu raspunde la mec. reglatoare) aderenta scazuta la matricea stromala Prezent si la indivizii sanatosi confera un teren pe care o alta modificare duce la aparitia si dezvoltarea clonei leucemice.

TABLOU CLINICSimptome de ordin general:astenie,anorexie,transp.Simptome legate de splenomegalieRar debut acut (infarct splenic,artrita gutoasa)Simptomatologie boli asociate -UD

Examen obiectiv: splenomegalie hepatomegalie moderata paloare

TABLOU PARACLINICSange periferic leucocitoza >50 000/mmc. deviere la stanga a formulei leucocitare(Mb) bazofilie, eozinofilie anemie moderata hematii in lacrimatrombocitozaMO hiperplazica,raport G/E(granulo-eritroblastic)=10-30/1 histiocite albastre ca marea

LGC

Tub centrifugat in LGC

MO asp in LGC

BMO HE in LGC

TABLOU PARACLINICFAL(indicele fosfataza alcalina leucocitara) = OCr Ph + identificat prin teste citogenetice, fluoresceina hibridizare in situ, PCR pentru gena BCR-ABL Anomalii biochimice hiperuricemie nivel seric al vit.B12 cerscut LDH cerscut histamina crescuta

DIAGNO0STIC POZITIV

- Splenomegalie- Leucocitoza- Formula leucocitara deviata la stanga

- FAL = O- Anomalii genetice: Cr. Ph pozitiv

DIAGNOSTIC DIFERENTIALAlte boli mieloproliferative cronice:- mieloproliferarea cronica nediferentaita (CrPh-)- PV, TE, MMMLAL si LAMReactiile leucemoide - leucocitoza cu deviere la stanga, fara bazofilie, fara eozinofilie - FAL crescut - absenta splenomegaliei

EVOLUTIE FAZA CRONICA( 2-10 ani)

FAZA ACCELERATA

FAZA ACUTA

LAM LAL

FAZA ACCELERATAFebra,scadere ponderala,transpiratiiDureri osoaseInfectiiAnemieSindrom hemoragipar cutaneo-mucosSplenomegalie progresiva sub tratamentLeucocitoza necontrolata de tratamentBlasti > 10 %, bazofilie (>20%) FAL creste, anomalii cromozomiale aditionalePl 1 000 000 si necontrolate de terapie

PUSEU BLASTICTablou clinic asemanator LA

Paraclinic anemie severa trombocitopenie blastoza periferica (leucostaza) blastoza medulara (> 30 %LAM; >20 % LAL )

ELEMENTE DE PROGNOSTIC NEGATIV

Varsta > de 60 aniSplina > 10 cm. sub rebordBlasti > 3 % in SP sau MObazofilie > 7 %Trombocitoza > 700 000/mmc.Anomalii cromozomiale aditionale Cr Ph dublu trisomia 8

dInhibitori ai activitatii TK- Generatia I: Imatinib mesilat (GLIVEC)- Generatia IIa:Dasatinib prima linie de terapie Nolitinib prima linie de terapie din 2010- Generatia III: ponatinib Permit supravietuire aproape cu cea normala Omacetaxine in formele rezistente la imatinibTransplant de celule steem la pacientii cu mutatie T315I, ce sunt rezistenti la inhibit TK

TRATAMENT

TRATAMENT anterior inhibitorilor TKCHIMIOTERAPIE Antimetaboliti Hidroxiuree1g/zi ,tratament continuu hidratare inhibitori de xantinoxidaza (milurit) alcalinizare CytarabinaAlkilanti Busulfan aplazie medulara, fibroza pulmonara, pigmentatie cutanataNU INDUCE REMISIUNI COMPLETE

TRATAMENT anterior inhibitorilor TKInterferon alfa - indicat inainte de introducerea ITK in LGC fara donor HLA compatibil pentru transplant medular

- incetineste ritmul de progresie in faza cronica- poate fi asociat la cytarabina

Tratamentul - sindromului de hipervascozitate, leucafereza

Transplant de MO sanse de sub 45 ani, indicat dupa chimioterapia ineficienta Tratamentul puseului blasticTRATAMENT

Def. = boala a celulei stem hematopoietice caracterizata prin proliferarea predominanta a celulelor eritroide, granulocitare si megacariocitare. PatogeniePV- 95% cazuri mutatie somatica neereditara (V616F) a genei JAK2, cu mecanism neprecizat in inducerea bolii- anomalii cromozomiale: deletii pe brat lung al Cr 5 sau 20, trisomia 8 sau 9- policitemia familiala (congenitala) benigna, apare prin mutatia autosomal dominanta a genei receptorului eritropietinei POLICITEMIA VERA

Patogenie

colonii eritroide cu sensibilitate crescuta la eritropoietina, hipervascozitate, accidente tromboembolice, hipoxie tisulara. hiperplachetoza (acc. tromboembolice, S. hemoragipar) hiperplazia mastocitelor tegumentare eliberare anormala de metaboliti ai acidului arahidonic fibroza medulara, megacariocite displazice POLICITEMIA VERA

Etapa asimptomatica Etapa simptomatica: debut insidios SNC cefalee,ameteli ,acufene,insomnii confuzie,tulburari vizuale CV angina pectorala,claudicatie intermitenta sindrom Raynaud, eritromelalgie HTA de debit, tromboze aa,vv Cut-muc: facies pletoric, prurit (40%), urticarie, sindr hemoragipar (1%) Digestiv: UD, HDS, splenomegalie Respirator dispnee, scaderea capacitatii de dif.O2 alterarea V/PTABLOU CLINIC

PV

PV

Poliglobulie Hb 18-24g% Ht >/= 47 % F (52 B ), hematii normocrome, normocitareVolumul masei eritrocitare crescut (determianre Cr radioactiv)Leucocitoza moderata cu bazofilie, fara devierea la stg a formulei eritrocitareTrombocitoza > 400 000/mmc cu anomalii morfologie (macrotrombocite) si de functie plachetara (agregare )FAL normal/crescutMO hiperplazica pe toate seriile, predominent eritroida, fibroza reticulinica nu este absolut necesara diagnosticuluiVit. B12 crescuta (cresterea transciancobalaminei III - no crescut de leucocite) hiperuricemie mutatie JAK2 V617FTABLOU PARACLINIC

PV cu def. de fier

Criterii majore 1. Volumul ME >32/ml/kgc la F (36 la B) 2. Saturatia in O2 a sangelui arterial >/= 92% 3. SplenomegaliaCriterii minore 1.NT.>400 000/mmc 2. NL>30 000/mmc 3. FAL >100 4.Nivelul seric al vit. B12 >900pg/mlDIAGNOSTIC POZITIV

Diagnostic pozitiv 3 criterii majore 2 criterii majore + 2 criterii minoreDiagnostic diferential 1. policitemia primara 2. false poliglobulii - poliglobulia de stress (S. Geisbock): - HTA si psudopolicitemie (vol plasmatic scazut) - stari de deshidratare, pierderi de plasma 3. poliglobulii secundare DIAGNOSTIC

A1. Cresterea masei eritrocitare (>25% peste valoarea prezisa, sau Ht>0,60(0,56 F)A2. Absenta altor cauze de eritrocitoza secundara(Sat.O2 normala si eritropoietina N)A3. Splenomegalie palpabilaA4. Prezenta mutatiei JAK2V617F (90%) sau a altor anomalii citogenetice (excluzand bcr-abl) Criterii de diagnostic pentru policitemia vera

Criterii B

B Trombocitoza (T>400x109/l)B Neutrofilie (N>10x109/L,>12x109/L la fumatori)B FAL > 100/lB vit B12 > 600pg/mL

A1+A2 + A 3 sau A4 si doua criterii B sunt necesare pentru diagnosticul PVCriterii de diagnostic pentru policitemia vera

TRATAMENTObiectiv: reducerea masei eritrocitare

1) Flebotomii emisii 300ml la doua zile pentru Ht = 45-47% emisii masive - reinfuzie de plasma sau inlocuitori de plasma administrare de fier nu influenteaza trombocitoza, pruritul

TRATAMENT2) Agenti alchilanti Fosfor radioactiv Hidroxiuree la > 40 ani

3) Alfa interferon - la tineri (< 40 ani)- scade pruritul A doua optiune la varstnici

Recomandari pentru tratamentul PV1. Emisia de sanga pentru a mentine Ht < 45%- la pacientii cu trombocite > si evenimente trombotice risc de recurenta trombotica2. Doze mici de aspirina (cand nu e contraindicata)3. Controlul factorilor de risc trombotici reversibili (fumat, HTA, Obezitate)

Recomandari pentru tratamentul PV4. Citoreductie daca: - pacientul nu tolereaza emisiile de sange - trombocitoza creste - splenomegalia este simptomatica sau progresiva5. Alegerea terapiei de citoreductie: < 40ani - interferon- > 40ani hidroxiuree risc de anomalii Cr si LA6. ruxolitinib - JAK1/JAK2 inhibitor, disponibil din 2011

POLIGLOBULII SECUNDAREa) Descresterea saturatiei in oxigen a Hb altitudine boli pulmonare cronice Hb-patii cu afinitate crescuta pentru oxigen cresterea carboxihemoglobineib) Cresterea productiei de Epo(eirtropoetina) tumori(renale,hepatice,fibrom uterin) stimulare cu androgeni hipoxie localizata a tesutului renal

EVOLUTIE / PROGNOSTIC

Durata de supravietuire sub tratament 10-15 ani

Prognostic negativ: varsta hepatomegalia leucocitoza anomalii citogenetice aditionale

COMPLICATIITromboemboliiHemoragii MM (evolutie naturala)LAMSMD LAMAlte neoplazii

METAPLAZIA MIELOIDA CU MIELOFIBROZA ( MMM )

Definitie: boala a celulei stem caracterizata prin 1) mieloproliferare clonala cu pancitoza 2) proces de mataplazie mieloida (F,S) responsabil de aparitia in periferie a precursorilor serici E,G sia fragmentelor de Meg. 3) proces de mielofibroza reactiva datorat prezentei megacariocitelor displaziceMetaplazie cu pancitoza insuf. med. cu pancitopenie

TABLOU CLINICSimptomatologie (std. avansate ) astenie, fatigabilitate transpiratii, scadere ponderala disconfort abdominal dureri osoase (osteoscleroza)Obiectiv splenomegalie hepatomegalie, hipertensiune portala paloare, subicter sindrom hemoragipar

TABLOU PARACLINICHb - anemie normocroma,normocitara- insuf medulara, AHAI - leucocitoza moderata, leucopenie - trombocitoza, trombocitopenie

FP anizocitoza, poikilocitoza dacriocite (hematii in picatura), eritroblasti deviere la stanga a formulei leucocitare bazofilie trombocite gigante, fragmente de megacariocite

MMM

.TABLOU PARACLINICFAL crescutaCr Ph -PS albaBMO - fibroza, hiperplazia seriei G si Meg cu semne de displazieRx. osoase -osteosclerozaBiochimie: a uric, histamina, LDHAnomalii citogenetice:+8, 20 q-LA

DIAGNOSTIC POZITIV

Clinic paloare, splenomegalie

Paraclinic anemie tablou leuco-eritroblastic dacriocite fibroza medulara

DIAGNOSTIC DIFERENTIALSMPC - PV, LGCLAM 7HCLSMD (maduva hiperplazica)carcinomul metastaticEVOLUTIESupravietuire 1------15 anidoua stadii

PROGNOSTIC Coreleazacu severitatea anemiei,tronbocitopeniei si hepatomegaliei AHAI semnificatie prognostica defavorabilaCOMPLICATIIInfectii severe, hemoragii AHAI, LA(25%), IRA

TRATAMENT Pacientii asimptomatici pot prezenta o boala stabila ani de zile,fara tratament Androgenii amelioreaza partial anemia(Danazol) Corticoizi in AHAI Transfuzii de ME, MT Rx pe splina -infarcte,S masive,AHAI refractare Chimioterapia - controlul L, T, ruxolitinib

TROMBOCITEMIA HEMORAGICA

Def.- boala mieloproliferativa cronica caracterizata printr-o proliferare mieloidaglobala , in principal pe seria trombocitara (T>600 000/mmc)

Nu exista semne clinice si de laborator specifice,diagnosticul stabilindu-se prin excluderea celorlalte boli mieloproliferative cronice si a altor afectiuni cauzatoare de hiperplachetoza

TABLOU CLINIC

Manifestari hemoragice la varstniciManifestari vasoocluzive circulatoriiAccidente trombotice arteriale venoase (asplenism )

TE

TABLOU PARACLINICT trombocitoza >600 000/mmc(1-4mil) anizotrombocitoza forme bizare functii plachetare alterate (agg. spontana,agg scazuta la ADP,A)L leucocitoza (de obicei pana la 40 000/mmc) deviere la stanga putin importanta +/- bazofilie,eozinofilieE variabile

TE

MO asp in TE

TABLOU PARACLINIC MO hiperplazie megacariocitara cu megacariocite mari, polilobate

Modificari biochimice a uric crescut hiperpotasemie histamina vit. B12

DIAGNOSTIC POZITIVTrombocite > 1mil/mmcHiperplazie megacariocitaraAbsenta cromozomului PhAbsenta unei afectiuni cu tombocitoza reactiva

DIAGNOSTIC DIFERENTIALTrombocitoze reactiveboli inflamatorii cronice(colag,b Crohn,tbc,CH)boli inflamatorii acute(boli infectioase)hemoragii acute,hemolizeboli maligne(carcinoame,BH)splenectomierebound dupa trombocitopenie(oprirea consumului de alcool ,a Biermer)

Criterii de diagnostic ETA1.Trombocitoza >500 x109/l in ultimele 2 luniA2.Mutatie JAK2 castigataB1.Excluderea unei trombocitoze secundare(teste inflamatorii normale)B2.Excluderea unei deficiente de fier(hemosiderina,VEM normale)B3 Excluderea PV(Ht< mijlocul valorii normale,ME ,hemosiderina normale)B4.Excluderea LMC(absenta cromozomului Ph,mutatiei bcr-abl)B5.Excluderea mielofibrozei: absenta fibrozei colagenice fibroza reticulinica grd.< 2(scala 0-4)B6.Excluderea sindromu;lui mielodisplazic(displazie semnif,a.citogenetice)A1+A2+B3-B6(V617Fpozitiva ET) sau A1+B1-B6(V617F negativa ET)

1.Toti pacientii-tratamentul agresiv al factorilor de risc cardiovascular (fumat,HTA,hipercolesterolemie,obezitate)2.Pacienti cu risc inalt(tromboza,varsta>60 ani,T>1500x109/l) - doze mici de aspirina plus hidroxiuree - anagrelid9 inhib fofodiesteraza 3) sau interferon ca a doua linie3. Risc intermediar(40-60 ani,absenta factorilor de risc) - doze reduse de aspirina(citoreductie cand exista factori de risccv)4.Risc scazut(

PV - doar in caz de hemoragii repetate sau hemoragie masiva

LGC leucocitoza moderata, splenomegalie putin importanta, abs Cr Ph

MMM- splenomegalie giganta, tablou leucoeritroblastic, fibroza medularaDIAGNOSTIC DIFERENTIAL

TROMBOCITOZA REACTIVA ESENTIALA Megacariocite putine f numeroase Nr. T < 1mil frecvent>1mil Durata tranzitorie constant Splenomegalie absenta 80%

TS normal adesea cresc. Morfologie normala anormala L normal 90% cresc.

Risc scazut Pacienti mai tineri decat 40 ani care NU au Pacienti mai tineri decat 40 ani care NU au tromboza precedenta sau hemoragie tromboza precedenta sau hemoragie hipertensiune sau diabet ICC,HTA,DZ T< 1500 x 10 9/l trombofilie familiala/boala cardiovasculara trombofilie familiala/boala cardiovasculara splenomegalie simptomatica sau prog.Risc intermediar Pacienti cu varsta 40-60 ani cu urmatoarele Pacienti cu varsta 40-60 ani cu urmatoarele NU tromboza NU tromboza NU hipertensiune sau diabet NU ICC,hipertensiune sau diabet T< 1500 x 10 9/l T< 1500 x 10 9/l SAU splenomegalie simptomatica sau progresiva Pacient< 60 ani cu trombofilie familiala/boala SAU cardiovasculara Pacient< 60 ani cu trombofilie familiala/boala cardiovascularaRiRsc inalt Pacient > 60 ani cu oricare din urmatoarele Pacient > 60 ani cu oricare din urmatoarele episod trombotic sau hemoragic episod trombotic sau hemoragic T> 1000-1500x10 9 /l T> 1000-1500x10 9 /l Hipertensiune Hipertensiune DZ necesitand tratament DZ insuficienta cardiaca congestiva splenomegalie simptomatica sau progresivaTrombocitemie esentiala Policitemia Vera

TRATAMENTMajoritatea pacientilor nu necesita tratamentIndicatia inceperii tratamentului trombocitoza >1000 000/mmc. manifestari hemoragice,vasoocluziveAgenti alchilanti Melphalan,Busulfan intermitent!P radioactiv LA!Trombocitafereza

Trombocitafereza interventii chirurgicale hemoragii accidente tromboemboliceHeparina, anticoagulante cumariniceAspirinaAnagrelidSplenectomia - contraindicata !TRATAMENT

*Translocatie reciproca nebalansata*Megacariocit hipolobat caracteristic LGC*ITK dezvolta rezistenta in timp si noi anomalii citogenetice