Herencia Mendeliana

Características transmitidas a través de un gen o pareja de

alelos, que se heredan siguiendo las leyes de Mendel

Algunas características normales determinadas por una pareja de

genes (alelos)

• Grupo Sanguíneo ABO

• Lóbulo de la oreja (pegado/despegado)

• Cerumen (seco/húmedo)

Recesivo Dominante

Algunas características determinadas por múltiples genes

con variable influencia del ambiente (multifactoriales)

• Estatura

• Inteligencia

• Color de la piel

• Huellas de la mano

HERENCIA

• Autosómica Dominante

• Autosómica Recesiva

• Ligada a X (dominante)

• Ligada a X (recesiva)

• Ligada a Y (holándrica)

Homocigoto

Heterocigoto

Herencia autosómica dominante

I

II

III

IV

1

1

1

1

2

2 3

2

2 3

3

4

4

4

5

5 69 10

6 7

7 8

4

Genealogía

3

HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA•Ambos padres:

heterocigotos sanos•Recurrencia: 1/4•Diagnóstico molecular•Diagnóstico prenatal

Hipertelorismo

Herencia

Autosómica Dominante

Esclerosis tuberosa

Herencia autosómica dominante

Expresividad variable

Herencia autosómica dominante

I

II

III

IV

1

1

1

1

2

2 3

2

2 3

3

4

4

4

5

5 69 10

6 7

7 8

Herencia dominante

Transmitida a través de varias generaciones

Riesgo de recurrencia?

PROGERIA

• Envejecimiento precoz• No demencia• Muerte 12 años• Herencia dominante

•GEN: LMNA

1

HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA

CDG-1aDefecto Congénito de la Glicolización

Albinismo Oculo Cutáneo

• Gen OCA - 16q

• Gen P - 15q

• Gen BOCA - 15q

• Gen TYR - 11q

• Gen TYRP1 - 9p

• Gen MATP - 5p

Heterogeneidad genética

Herencia ligada a X

?

? ?

?

XX

XY

XY XYXY

XXXY

XY

MUCOPOLISACARIDOSIS II- SINDROME DE HUNTER

Defecto en el metabolismo de los glicosaminoglicanos, con acúmulo de sustancias no degradadas en todos los tejidos, curso progresivo

Visceromegalia, cardiomiopatía, facies tosca

Rigidez articular

Sordera

RetardoLigada a X

Victor McKusick

OMIM: 20369 entradas, 13308 genes con secuencia conocida, otros fenotipos mendelianos, locus, etc

Gen FGFR3

Cambio de G por A en el nucleótido 1138 del cADN

G380R

(cambia arginina por glicina en la proteina)

#154500

TREACHER COLLINS SYNDROME

Disostosis Mandíbulo Facial

Gen TCOF1 locus 5q32

Casi siempre mutaciones nuevas

162200 NEUROFIBROMATOSIS, TYPE I; NF1NEUROFIBROMIN, INCLUDEDGene map locus 17q11.2

FENILCETONURIA

Fenilalanina

Tirosina

melanina

PAH

Hiperplasia Suprarrenal CongénitaMIM ID +201910

• Deficiencia de 21OH. • Locus 6q21• Autosómica recesiva • Es la causa más

frecuente de genitales ambiguos en feto

Cromosoma X

Los varones son hemicigotos para los genes situados en el cromosoma X

S. Lesch- Nyhan Herencia ligada a X

?

?? ? ? ? ?

N N

HEMOFILIA en las casas reales de Europa Familia de la Reina Victoria

Genealogia: Reina Victoria

Hemofilia A

• Mutación del gen F8, que codifica el factor VIII de coagulación

• Locus Xq28. • Mutaciones muy variables• Relación con la severidad del fenotipo• 10% de portadoras tiene manifestaciones leves• Prueba molecular para detección de portadoras,

prenatal, PGD, asesoría genética

Distrofia muscular de Duchenne-Becker

• Distrofinopatías• Gen DMD• Locus Xp21• Variabilidad fenotípica• 1/3 mutaciones nuevas• 2/3 heredadas de

portadoras sanas

De los dos cromosomas X en cada célula femenina, uno será parcialmente inactivado por mecanismos epigenéticos

XIST

El cromosoma X inactivado por el fenómeno de lyonización forma el corpúsculo de Barr o cromatina sexual, visible en un porcentaje variable de las células femeninas

• La inactivación es al azar en cada célula. En unas se inactivará el X de origen paterno. En otras, el de origen materno.

• La inactivación no altera la secuencia de ADN, sólo impide que se expresen los genes.

• Se mantiene en las descendientes clonales

Consecuencias de la inactivación del segundo cromosoma X

• La mayoría de los genes del cromosoma X tienen expresión monoalélica, aún en las mujeres.

• Las mujeres son mosaicos para la expresión de la mayoría de los genes del cromosoma X.

• Influencia en el fenotipo

Inactivación sesgada de X

• Inactivación preferencial del X paterno o materno en proporciones que difieren significativamente del 50/50

• Mutaciones de XIST o de otros genes

• Translocación X/autosoma

• Influye en la expresión del fenotipo patológico en caso de herencia de enfermedades ligadas a X.

Sindrome de Rett

Ligado a X dominante

Sólo en mujeres

Regresión a los 18 meses

Cuadro neurológico degenerativo

Mutación del gen MeCP2

(regulador de otros genes en el SNC)

Raras portadoras sanas

Ocasional: Varones afectados con cuadros severos atípicos

Herencia HolándricaLigada a Y

425500

HAIRY EARSGene map locus Yq

• Homocigoto• Heterocigoto• Portador sano• Hemicigoto• Mutación nueva (de

novo)• Locus, loci• Alelo

• Riesgo (probabilidad) de ocurrencia

• Riesgo (probabilidad) de recurrencia

• Diagnóstico molecular

POR QUE ALGUNOS

FENOTIPOS SON

DOMINANTES Y OTROS SON RECESIVOS

?

Dominancia y recesividad

• Término relativo– SEMIDOMINANCIA

• Anemia de células falciformes (sickle)

– CODOMINANCIA• Grupos A/B/O

• Mecanismo de acción del producto

Anemia de células falciformesAR ?

Mutación en el codón 6 del gen de la beta globina

Normal: CTC -> ácido glutámico (HbA)

Mutación: CAC -> valina (HbS)

SEMIDOMINANCIA

Expresión parcial en el heterocigotoEj: Anemia de células falciformes

Homocigoto: anemia severa, hemólisis, isquemia y dolor, muerte precoz

Heterocigoto: hemólisis por stress, hipoxia, fenotipo bioquímico (presencia de HbS)

S. De OpitzBBB

Hipertelorismo, hipospadias, defecto de linea media

Ligado a X, expresión parcial en las mujeres

Mecanismo de acción del producto génico

DOMINANTE• Proteína estructural anómala• Ganancia de función (tóxicidad, interferencia)• Insuficiencia haploideRECESIVO• Deficiencia (cuantitativa) del producto normal• La proteína anómala NO interfiere con el

producto normal

Herencia dominante

Proteína estructural anómala

S. DE MARFAN• Gen: Fibrilina

• Aracnodactilia• Anom. esqueléticas• Válvulas cardiacas• Aorta• Luxación cristalino

ACONDROPLASIA

• FGFR3: Modulación del crecimiento óseo

• Regulación negativa (frena)

• Mutación: activa el gen

• Ganancia de función

• (Ratones knock-out: huesos largos)

Ganancia de función

• Inicio: 2->90 años. Promedio: 40• Herencia autosómica dominante• Gen HD en 4p : Huntingtina• Expansión del triplete CAG• Número de copias normal: 10-35• Número de copias en HD: 40-120

HD

cag-cag-cag-cag

COREA DE HUNTINGTON

COREA DE HUNTINGTON

• Mutación: Proteína anómala

• Efecto tóxico

• Acumulable

Insuficiencia haploideNeurofibromatosis 1

• AD• 1/3000• Gen NF-1 (350 kb)• Fibromina• Cromosoma 17q• Manchas y tumores

benignos• Riesgo de

malignización

Neurofibromatosis 1(Enfermedad de Von Recklinghouse)

•Producto normal del gen: neurofibromina

•Regula indirectamente un gen productor de tumores (ras)

•Mutación heterocigota: menos cantidad de fibromina: Tumores benignos

• (Mutación somática homocigota: Tumores malignos)

Fenotipos patológicos recesivos

• El producto del gen normal generalmente es una enzima u otra proteína no estructural

• La mutación heterocigota : menor cantidad de dicho polipéptido, +/- una proteína anómala que no interfiere con la función del producto normal; no hay síntomas

• La mutación homocigota: Ausencia del polipéptido funcional

Fenilalanina

Tirosina

melanina

FENILCETONURIA

(PKU)

PAH

CDG-1a

Deficiencia de ADA

Cromosoma 20

•50% de familias con SCID no ligado a X

ADA

TERAPIA GENICA EN INMUNODEFICIENCIA CONGENITA

• El bebe enfermo no produce anticuerpos.

• Muerte precoz por infecciones

• Introducción de células madre con información genética correcta en médula ósea cura definitivamente la enfermedad.

» BMJ- Julio 6, 2002

MPS II- Herencia ligada a X

?

? ?

?

XX

XY

XY XYXY

XXXY

XY

Consecuencias de la inactivación del segundo cromosoma X

• La mayoría de los genes del cromosoma X tienen expresión monoalélica, aún en las mujeres.

• Las mujeres son mosaicos para la expresión de la mayoría de los genes del cromosoma X.

• Influencia en el fenotipo

Inactivación sesgada de X

• Inactivación preferencial del X paterno o materno en proporciones que difieren significativamente del 50/50

• Mutaciones de XIST o de otros genes

• Translocación X/autosoma

• Influye en la expresión del fenotipo patológico en caso de herencia de enfermedades ligadas a X.

Sindrome de RettSólo en mujeres

Desarrollo inicial normal

Regresión a los 18 meses

Movimientos estereotipados

No uso de las manos

Bruxismo, Ataxia

Cuadros atípicos

Mutación del gen MeCP2(regulador de otros genes en el SNC)

• DOMINANCIA Y RECESIVIDAD SON TERMINOS RELATIVOS.

• Semidominancia

• Codominancia

• Insuficiencia haploide

• Ganancia de función

Factores que influyen en los fenotipos mendelianos

• EXPRESIVIDAD• PENETRANCIA• PLEIOTROPISMO• EPISTASIS• MOSAICISMO GONADAL• MECANISMOS EPIGENETICOS• CAMBIOS EN LA INACTIVACION DEL X• HETEROGENEIDAD GENETICA• ALELISMO

EXPRESIVIDAD

• Severidad o intensidad con que se manifiesta un fenotipo

• Depende de muchos factores: influencia de otros genes, factores epigenéticos, factores ambientales, etc

Expresividad variable

ESCLEROSIS TUBEROSA

Genes TS1 y TS2

Lesiones dérmicas

Lesiones en SNC

Convulsiones

Retardo mental

Expresividad variableNeurofibromatosis 1

• Manchas café con leche

• Tumores benignos• Malignización• Alteraciones

esqueléticas• Compresión de

nervios

Mutación del gen TBX5.

Defectos variables de extremidades superiores, especialmente radiales.

Defectos cardiacos congénitos

Sindrome de Holt- Oram

(cardio digital)- AD

Expresividad variable

• A veces depende del tipo de mutación, ej. En fibrosis quística (FQ) gen CFTR en 7q21.

• Más de 700 mutaciones conocidas

• Manifestaciones pulmonares, pancreáticas, digestivas, hepáticas y otras

Variación del fenotipo según la mutación en CFTR

• PHE508DEL: Delta-F508 la más común

• ASP110HIS: fenotipo leve

• ARG117HIS: Ausencia del conducto deferente, azoospermia, infertilidad masculina

• FRECUENTES HETEROCIGOTOS COMPUESTOS

Expresividad variable

• Intervienen otros genes, modificadores, reguladores

• Herencia trialélica en algunos fenotipos

• Factores epigenéticos

Alteraciones epigenéticas

• Metilación de la citosina• Modificación de la

cromatina (histonas):– Acetilación– Fosforilación– Metilación

Cambios en la expresión de los genes sin modificación de la secuencia del ADN

Sindrome de Beckwitt- Wiedeman

• Diferentes alteraciones genéticas y epigenéticas en 11p15

• 9 veces más frecuente en productos de fertilización asistida (AJHG-Abril 2004 y Set. 2004)

• Discrepancia en gemelos monocigotos

Talla grande, onfalocele, macroglosia, tendencia a tumores

PENETRANCIA

• Presencia del fenotipo en relación al genotipo• Penetrancia completa/ incompleta

• En las enfermedades dominantes la presencia del gen mutado sin que haya manifestaciones fenotípicas se llama FALTA DE PENETRANCIA

• La frecuencia de coincidencia de genotipo/fenotipo se expresa en porcentaje

Falta de penetrancia

Distonía de torsión.

Locus: DYT1 9q34

Algunos fenotipos con penetrancia reducida y expresividad variable

• 126900- Contractura de Dupuytren

• 113650 Sindrome Branquio-oto-renal (BOR), sordera, fistulas braquiales, malformacion renal

• 607060 Parkinson 8

PLEIOTROPIA-Sindrome de Townes-Brocks

ADPenetrancia completaExpresividad Variable

S. Townes- Brocks

• Ano imperforado

• Orejas anómalas

• Pulgar bífido o hipoplásico

• Malformación cardiaca

• Defecto renal

• Dedos de pie superpuestos

SALL1

16q12.1

EPISTASISFenotipo Bombay

ABO

B

AO

A O

Falta del antígeno precursor H impide que se forme el antígeno B

Fenotipo Bombay

enzimaA

Antígeno H

Antígeno A

genALa sustancia precursora H

es una glicoproteína que será modificada por el producto del gen (enzima) para transformarse en antígeno A o B según el alelo presente.

Fenotipo hh no tiene H y eso impide que se exprese el alelo ABO

Fenotipo Bombay

• H es codificado por el gen FUT1

• Locus en cromosoma 19q

• Mutación homocigota

• Genotipo hh

Mutación en el gen de la tirosinasa (TYR) en 11q impide que se forme melanina y que se expresen los genes relacionados con pigmentación de piel, pelo y ojos

Influencia de la epistasis en la expresión del fenotipo

Albinismo óculo-cutáneo

Mosaicismo gonadal

Padres sanos tienen más de un hijo afectado con un fenotipo DOMINANTE

Factores que influyen en los fenotipos mendelianos

• EXPRESIVIDAD• PENETRANCIA• PLEIOTROPISMO• EPISTASIS• MOSAICISMO GONADAL• MECANISMOS EPIGENETICOS• CAMBIOS EN LA INACTIVACION DEL X• HETEROGENEIDAD GENETICA• ALELISMO