2007 [email protected] 1 consideraciones metodológicas de los ensayos clínicos
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Consideraciones Consideraciones Metodológicas Metodológicas
de los de los
Ensayos ClínicosEnsayos Clínicos
20072007 [email protected]@uab.es 22
20072007 [email protected]@uab.es 33
http://www.jameslindlibrary.org/http://www.jameslindlibrary.org/
Lind J (1762).
An essay on the most effectual means of preserving the health of seamen, in the Royal Navy.
London: D Wilson.
20072007 [email protected]@uab.es 44
““A clinical trial is a carefully and A clinical trial is a carefully and ethically designed experiment with ethically designed experiment with the aim of answering some precisely the aim of answering some precisely framed question”framed question”
Austin Bradford Hill (1977)Austin Bradford Hill (1977)
20072007 [email protected]@uab.es 55
Científica:Científica:
ExperimentoExperimento cuidadosa y cuidadosa y éticamenteéticamente diseñado, en el que los sujetos diseñado, en el que los sujetos participantes son asignados a las participantes son asignados a las diferentes modalidades de intervención diferentes modalidades de intervención de manera de manera simultáneasimultánea (en el mismo (en el mismo período de tiempo), y período de tiempo), y aleatoriaaleatoria y son y son también supervisados de manera también supervisados de manera simultánea.simultánea.
Definición Ensayo ClínicoDefinición Ensayo Clínico
20072007 [email protected]@uab.es 66
Características:Características:
ExperimentalExperimental
ProspectivoProspectivo
ControladoControlado
AleatorizadoAleatorizado
Definiciones Ensayo ClínicoDefiniciones Ensayo Clínico
20072007 [email protected]@uab.es 77
Medición de un efectoMedición de un efecto
20072007 [email protected]@uab.es 88
Válidas y precisas
Válidas e imprecisas
No Válidas y precisas
No Válidas e imprecisas
Válidez y precisiónVálidez y precisión
20072007 [email protected]@uab.es 99
Aleatorio Sistemático
130 150 170
01 02 03 04 05
Valor verdadero
130 150 170
01 05
02 03
04
Valor verdadero
Medición de TA en mm Hg
Errores de medidaErrores de medida
20072007 [email protected]@uab.es 1010
Al aumentar el tamaño muestral Al aumentar el tamaño muestral disminuye el error aleatorio.disminuye el error aleatorio.
Error aleatorioError aleatorio
Muestra
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Muestra
No disminuye aunque aumente el tamaño muestral.
Error sistemático (sesgo)Error sistemático (sesgo)
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MediciónMedición SelecciónSelección AsignaciónAsignación PublicaciónPublicación SeguimientoSeguimiento ……..
– Otros:Otros:De memoria o recuerdo.De memoria o recuerdo.De atención.De atención.Aprendizaje.Aprendizaje.
Tipos de sesgosTipos de sesgos
20072007 [email protected]@uab.es 1313
Características:Características:
ExperimentalExperimental
ProspectivoProspectivo
ControladoControlado
AleatorizadoAleatorizado
Definiciones Ensayo ClínicoDefiniciones Ensayo Clínico
20072007 [email protected]@uab.es 1515
Efecto del
fármaco
Efecto inespecífico
del Fármaco y
Físico
Efecto absoluto
del placebo
Regresión a la media
Efecto del no
tratamiento
Placebo Efecto global
Evolución Enfermeda
d
Efecto Hawthorn
e
Necesidad de un grupo controlNecesidad de un grupo control
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PlaceboPlacebo No tratamientoNo tratamiento Control activo (positivo)Control activo (positivo) Control externoControl externo
• HistóricoHistórico• ConcurrenteConcurrente
Múltiples grupos controlMúltiples grupos control
Grupo controlGrupo control
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ESTUDIOS CONTROLADOS CON PLACEBOESTUDIOS CONTROLADOS CON PLACEBO Demostración de eficacia y seguridad del Demostración de eficacia y seguridad del
fármaco experimental “per se” (efecto neto)fármaco experimental “per se” (efecto neto)
ESTUDIOS CON CONTROL ACTIVOESTUDIOS CON CONTROL ACTIVO Demostración de eficacia y seguridad Demostración de eficacia y seguridad
comparativascomparativas
20072007 [email protected]@uab.es 1818
VENTAJASVENTAJAS
Capacidad de Capacidad de demostrar diferencias demostrar diferencias de forma creiblede forma creible
Medición de la eficacia Medición de la eficacia y seguridad absolutasy seguridad absolutas
EficienciaEficiencia
Minimización de las Minimización de las expectativas de expectativas de médico y pacientemédico y paciente
DESVENTAJASDESVENTAJAS
Problemas éticosProblemas éticos
Problemas Problemas prácticos prácticos
Ausencia de Ausencia de información información comparativacomparativa
PlaceboPlacebo
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VENTAJASVENTAJAS
Aspectos éticos y Aspectos éticos y prácticosprácticos
Eficacia y Eficacia y seguridad seguridad comparativascomparativas
DESVENTAJASDESVENTAJAS
Imposibilidad de Imposibilidad de requerir superioridadrequerir superioridad
Dificultad en la Dificultad en la interpretación de la interpretación de la no-inferioridadno-inferioridad
Estudios menos Estudios menos eficienteseficientes
Control ActivoControl Activo
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Sesgo de selecciónSesgo de selección
Sesgo de observaciónSesgo de observación
Sesgo de asignaciónSesgo de asignación
Principales sesgos:Principales sesgos:
20072007 [email protected]@uab.es 2121
Error sistemático consecuencia del cual las características de los sujetos incluidos en el estudio son diferentes de los no incluidos, de forma que la muestra no es representativa de la población que se quiere evaluar.
Sesgo de SelecciónSesgo de Selección
20072007 [email protected]@uab.es 2323
Características demográficasCaracterísticas demográficas Enfermedad:Enfermedad:
• Criterios diagnósticosCriterios diagnósticos• Factores pronósticosFactores pronósticos• Tratamientos concomitantes y previosTratamientos concomitantes y previos
Otras característicasOtras características• Enfermedades concomitantesEnfermedades concomitantes• Embarazo/lactanciaEmbarazo/lactancia• Abuso de drogas y/o alcoholAbuso de drogas y/o alcohol• Nivel cultural y cognitivoNivel cultural y cognitivo
Criterios de SelecciónCriterios de Selección
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General Excluida Muestra
Fases Iniciales
Fases Finales
A A A A A Y A A A A A A A O U O
E E I E E I I I E I
A E A A A O U A I A A Y E A A E I O A E A A A O U A I A A Y E A A E I O A O I A A
A A O I A E A O I A A A Y
A E AA O U I Y EA E I O A E A A A O U I Y EA E I O
PoblacionesPoblaciones
20072007 [email protected]@uab.es 2525
Fases Iniciales: estudios exploratorios.Fases Iniciales: estudios exploratorios.– Objetivo: Máximizar la posibilidad de Objetivo: Máximizar la posibilidad de
detectar un efecto. detectar un efecto. Criterios de selección muy restrictivos.Criterios de selección muy restrictivos.Pequeño subgrupo de la población diana final.Pequeño subgrupo de la población diana final.
Fases Finales: estudios confirmatoriosFases Finales: estudios confirmatorios– Objetivo: Evaluación definitiva para Objetivo: Evaluación definitiva para
extropolar a población general.extropolar a población general.Criterios de definición amplios.Criterios de definición amplios. Población similar a población diana.Población similar a población diana.
Fases y objetivosFases y objetivos
20072007 [email protected]@uab.es 2626
Características:Características:
ExperimentalExperimental
ProspectivoProspectivo
ControladoControlado
Aleatorizado (enmascarado)Aleatorizado (enmascarado)
Definiciones Ensayo ClínicoDefiniciones Ensayo Clínico
20072007 [email protected]@uab.es 2727
Técnicas para evitar Técnicas para evitar sesgos:sesgos:
EnmascaramientoEnmascaramiento
AleatorizaciónAleatorización
20072007 [email protected]@uab.es 2828
Serie de medidas que se adoptan con el fin de que a lo largo del estudio, bien el paciente, bien el médico o ambos, desconozcan el tratamiento asignado en cada caso.
Diferencia sistemática entre el valor real de una variable y el valor registrado.
Sesgo de ObservaciónSesgo de Observación
EnmascaramientoEnmascaramiento
20072007 [email protected]@uab.es 2929
EnmascaramientoEnmascaramiento– Proceso para evitar el conocimiento de la Proceso para evitar el conocimiento de la
identidad del tratamiento asignadoidentidad del tratamiento asignado
– Objetivo: Evitar sesgos en el desarrollo e Objetivo: Evitar sesgos en el desarrollo e interpretación de un ensayo clínico por la interpretación de un ensayo clínico por la influencia que puede tener en:influencia que puede tener en:
– el reclutamiento y asignación de sujetosel reclutamiento y asignación de sujetos– el cuidado de los mismosel cuidado de los mismos– la actitud de los sujetos hacia el tratamientola actitud de los sujetos hacia el tratamiento– la valoración de los “end-points”la valoración de los “end-points”– el manejo de abandonosel manejo de abandonos– la exclusión del análisisla exclusión del análisis– ......
20072007 [email protected]@uab.es 3030
Tipos de enmascaramiento:Tipos de enmascaramiento:
AbiertoAbierto
Simple ciegoSimple ciego
Doble ciegoDoble ciego
Triple ciegoTriple ciego
Evaluación por personal ciegoEvaluación por personal ciego
EnmascaramientoEnmascaramiento
20072007 [email protected]@uab.es 3131
Dificultades (1):Dificultades (1):– Tratamientos distintos: Tratamientos distintos:
– Esquema terapéutico.Esquema terapéutico.– Vía de administración. Vía de administración. – Presentación.Presentación.
Double-dummy (Doble simulación)Double-dummy (Doble simulación)
Tratamiento A Tratamiento B
GRUPO A
A
Placebo
GRUPO B
Placebo
B
EnmascaramientoEnmascaramiento
20072007 [email protected]@uab.es 3232
Dificultades (2):Dificultades (2):
– Efectos del tratamiento:Efectos del tratamiento:– Perfil distinto (pruebas laboratorio, ...)Perfil distinto (pruebas laboratorio, ...)
Soluciones:Soluciones:– No revelar resultados de pruebas hasta el final.No revelar resultados de pruebas hasta el final.
Problemas: no posible en ámbito clínico:Problemas: no posible en ámbito clínico:– Acontecimientos adversos:Acontecimientos adversos:
ej.: bradicardia por fármacos ej.: bradicardia por fármacos betabloqueantes.betabloqueantes.
EnmascaramientoEnmascaramiento
20072007 [email protected]@uab.es 3333
Los estudios con menor grado de Los estudios con menor grado de enmascaramiento tienden a enmascaramiento tienden a sobrevalorarsobrevalorar el efecto. el efecto.
Comparación de estudios similares Comparación de estudios similares excepto en enmascaramiento:excepto en enmascaramiento:– Dos estudios idénticos con un fármaco anti-Dos estudios idénticos con un fármaco anti-
Parkinsoniano vs placebo (Goetz CG en Parkinsoniano vs placebo (Goetz CG en Spilker)Spilker)
Estudio abierto: 67% éxito.Estudio abierto: 67% éxito. Doble ciego: 25% éxito.Doble ciego: 25% éxito.
– Evaluación de sulfato de zinc vs placebo en Evaluación de sulfato de zinc vs placebo en hipogeusia (Shechter 1972):hipogeusia (Shechter 1972):
Simple ciego: detección efecto.Simple ciego: detección efecto. Doble ciego: ausencia de efecto.Doble ciego: ausencia de efecto.
EnmascaramientoEnmascaramiento
20072007 [email protected]@uab.es 3434
Error sistemático consecuencia del cual las características de los sujetos incluidos en uno de los grupos de tratamiento son diferentes a las del otro grupo, de forma que el tratamiento recibido no es la única característica diferencial entre ambas poblaciones.
Sesgo de AsignaciónSesgo de Asignación
20072007 [email protected]@uab.es 3535
AleatorizaciónAleatorización
Asignación aleatoria a los grupos de Asignación aleatoria a los grupos de estudio.estudio.
Fundamental para la aplicabilidad de Fundamental para la aplicabilidad de las bases estadísticas.las bases estadísticas.– Equivalente al proceso de muestreo en Equivalente al proceso de muestreo en
estudios observacionales.estudios observacionales.
20072007 [email protected]@uab.es 3636
Procedimiento sistemático y reproducible por medio del cual los sujetos participantes en un ensayo clínico son distribuidos al azar entre los distintos grupos de tratamiento.
AleatorizaciónAleatorización
20072007 [email protected]@uab.es 3737
Tiende a producir una distribución Tiende a producir una distribución equitativa de factores pronósticos equitativa de factores pronósticos conocidos y conocidos y desconocidosdesconocidos::
Única diferencia entre grupos: exposición al Única diferencia entre grupos: exposición al tratamientotratamiento
Las diferencies que observamos pueden Las diferencies que observamos pueden ser debidas a características diferentes ser debidas a características diferentes entre ambos gruposentre ambos grupos
AleatorizaciónAleatorización
20072007 [email protected]@uab.es 3838
No restringida o simple.No restringida o simple. En bloques:En bloques:
– Dentro de cada bloque los grupos están Dentro de cada bloque los grupos están equilibrados.equilibrados.
Ventaja: comparabilidadVentaja: comparabilidad
– Favorece la equidad en el tamaño de los Favorece la equidad en el tamaño de los grupos a comparar.grupos a comparar.
AleatorizaciónAleatorización
20072007 [email protected]@uab.es 3939
Ej.: Aleatorización simple
Pac Trat 1 A 2 A 3 B 4 B 5 B 6 B 7 A 8 A 9 A10 B11 A 12 A
Pac Bloque Trat 1 1 B 2 1 B 3 1 A 4 1 A 5 2 A 6 2 A 7 2 B 8 2 B 9 3 A 10 3 A 11 3 B 12 3 B
Ej.: Aleatorización por bloques
AleatorizaciónAleatorización
20072007 [email protected]@uab.es 4040
Estratificación:Estratificación:
– Centro: estudios multicéntricos.Centro: estudios multicéntricos.– Factores pronósticos:Factores pronósticos:
Gravedad, edad, sexo ...Gravedad, edad, sexo ...
– Importancia en ensayos clínicos de Importancia en ensayos clínicos de tamaño reducido.tamaño reducido.
– Número de factores: máximo 2 o 3.Número de factores: máximo 2 o 3.
AleatorizaciónAleatorización
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Evaluación de la respuesta: Evaluación de la respuesta: escalas, variables escalas, variables
compuestas, medidas compuestas, medidas subrogadas subrogadas
20072007 [email protected]@uab.es 4242
Primary variable, ‘target’ variable, primary endpointPrimary variable, ‘target’ variable, primary endpoint La variable capaz de proporcionar la mayor La variable capaz de proporcionar la mayor
evidencia clínicamente relevante y convincente evidencia clínicamente relevante y convincente directamente relacionada con el principal directamente relacionada con el principal objetivo del ensayoobjetivo del ensayo
ÚnicaÚnica Normalmente variable de eficacia.Normalmente variable de eficacia. Var. Seguridad - Calidad de vida - Var. Var. Seguridad - Calidad de vida - Var.
farmacoeconómicasfarmacoeconómicas
Variable PrincipalVariable Principal
20072007 [email protected]@uab.es 4343
Fármaco antihipertensivoFármaco antihipertensivo– Disminución de la TAdDisminución de la TAd– % pacientes con TA controlada% pacientes con TA controlada– Accidente Vascular Cerebral:Accidente Vascular Cerebral:
% AVC después de 1 año% AVC después de 1 añoTiempo hasta el primer AVCTiempo hasta el primer AVC
– Mortalidad:Mortalidad:% vivos después de 1 año% vivos después de 1 añocomparación de curvas de supervivenciacomparación de curvas de supervivencia
Variable PrincipalVariable Principal
20072007 [email protected]@uab.es 4444
Medidas de soporte en relación al Medidas de soporte en relación al objetivo principalobjetivo principal
Medidas de los efectos relacionados Medidas de los efectos relacionados con objetivos secundarioscon objetivos secundarios
Su número debería estar limitadoSu número debería estar limitado
Variables SecundariasVariables Secundarias
20072007 [email protected]@uab.es 4545
Torneo Roland Garros 19991ª Ronda
Carlos Moyá vs Markus Hipfl
Moyá Hipfl
J uegos Totales Ganados 22 24Puntos Totales Ganados 147 1461er Servicio 62% 69%Aces 5 3Doble Faltas 4 5% Ganadores con el 1er Servicio 63 de 95 = 66% 61 de 96 = 64%% Ganadores con el 2º Servicio 25 de 58 = 43% 20 de 44 = 45%Ganadores (incluyendo el Servicio) 30 56Errores No Forzados 62 75Puntos de Break Ganados 6 of 21 = 29% 6 of 27 = 22%Aproximaciones a la red 48 of 71 = 68% 29 of 41 = 71%Velocidad del Servicio más Rápido 200 KPH 193 KPHPromedio Velocidad 1er Servicio 157 KPH 141 KPHPromedio Velocidad 2º Servicio 132 KPH 126 KPH
Set 1 2 3 4 5
Carlos Moyá 3 1 6 6 6Markus Hipfl 6 6 4 4 4
20072007 [email protected]@uab.es 4646
Se usan cuando no se puede Se usan cuando no se puede seleccionar una sola variable para seleccionar una sola variable para medir la eficacia (p.e. escalas medir la eficacia (p.e. escalas psiquiátricas …)psiquiátricas …)
No es lo mismo que usar 2 variables No es lo mismo que usar 2 variables principalesprincipales
Variables CompuestasVariables Compuestas
20072007 [email protected]@uab.es 4747
Las escalas deben estar validadas:Las escalas deben estar validadas:
– Validez de contenido: La escala debe medir Validez de contenido: La escala debe medir lo que queremoslo que queremos
– Precisión (‘reliability’) inter- e intra-Precisión (‘reliability’) inter- e intra-observadorobservador
– Sensibilidad para detectar cambiosSensibilidad para detectar cambios
Variables CompuestasVariables CompuestasEscalas
20072007 [email protected]@uab.es 4848
1.Euforia1.Euforia0. Ausente0. Ausente1. Posible o moderada, sólo cuando se le pregunta1. Posible o moderada, sólo cuando se le pregunta2. Clara aunque subjetiva y apropiada al contenido: 2. Clara aunque subjetiva y apropiada al contenido:
optimista, seguro de sí mismo/a, alegreoptimista, seguro de sí mismo/a, alegre3. Elevada e inapropiada3. Elevada e inapropiada4. Grave y desorganizada4. Grave y desorganizada2. Hiperactividad2. Hiperactividad0. Ausente0. Ausente1. Subjetivamente aumentada1. Subjetivamente aumentada2. Vigorosos/a, hipergestual2. Vigorosos/a, hipergestual3. Energía excesiva, hiperactividad fluctuante, 3. Energía excesiva, hiperactividad fluctuante,
inquietudinquietud4. Agitación o hiperactividad constante4. Agitación o hiperactividad constante3. Impulso Sexual3. Impulso Sexual0. No aumentado0. No aumentado1. Posible o moderadamente aumentado1. Posible o moderadamente aumentado2. Claro aumento al preguntar2. Claro aumento al preguntar3. Espontáneamente referido como elevado, 3. Espontáneamente referido como elevado,
contenido sexual del discurso, preocupación por contenido sexual del discurso, preocupación por temas sexualestemas sexuales
4. Actos o incitaciones sexuales evidentes4. Actos o incitaciones sexuales evidentes
4. Sueño4. Sueño0. No reducido0. No reducido1. Disminución en menos de una hora1. Disminución en menos de una hora2. Disminución en más de una hora2. Disminución en más de una hora3. Refiere disminución de la necesidad de dormir3. Refiere disminución de la necesidad de dormir4. Niega necesidad de dormir4. Niega necesidad de dormir5. Irritabilidad5. Irritabilidad0. Ausente0. Ausente2. Subjetivamente aumentada2. Subjetivamente aumentada4. Irritabilidad fluctuante, episodios recientes de 4. Irritabilidad fluctuante, episodios recientes de
rabia o enfadadorabia o enfadado6. Predominantemente irritable, brusco y cortante6. Predominantemente irritable, brusco y cortante8. Hostil, no colaborador/a, no entrevistable8. Hostil, no colaborador/a, no entrevistable6. Expresión Verbal6. Expresión Verbal0. No aumentada0. No aumentada2. Sensación de Locuacidad2. Sensación de Locuacidad4. Aumentada de forma fluctuante, difícil de 4. Aumentada de forma fluctuante, difícil de
interrumpir, intrusivainterrumpir, intrusiva6. Claramente aumentada, difícil de interrumpir, 6. Claramente aumentada, difícil de interrumpir,
intrusivaintrusiva8. Verborrea ininterrumpible y continua8. Verborrea ininterrumpible y continua................................
Escala de YoungEscala de YoungManías
20072007 [email protected]@uab.es 4949
Desarrolladas para medir la seguridad, la Desarrolladas para medir la seguridad, la eficacia global y/o la utilidad global del eficacia global y/o la utilidad global del tratamientotratamiento
Integran las variables objetivo y la impresión Integran las variables objetivo y la impresión global del investigador (componente subjetivo)global del investigador (componente subjetivo)
Se incluyen componentes de riesgo/beneficioSe incluyen componentes de riesgo/beneficio Se puede concluir equivalencia con productos Se puede concluir equivalencia con productos
muy diferentes (productos con poca eficacia y muy diferentes (productos con poca eficacia y pocos efectos adversos)pocos efectos adversos)
Variables de valoración Variables de valoración globalglobal
20072007 [email protected]@uab.es 5050
Comparando con el estado del paciente en el Comparando con el estado del paciente en el momento de su entrada en el estudio, ¿cuál ha momento de su entrada en el estudio, ¿cuál ha sido el cambio?sido el cambio?
0 No Valorable0 No Valorable 4 Sin cambios4 Sin cambios
1 Mucho mejor1 Mucho mejor 5 Mínimamente peor5 Mínimamente peor
2 Mejor2 Mejor 6 Peor6 Peor
3 Mínimamente mejor3 Mínimamente mejor 7 Mucho peor7 Mucho peor
CGICCGICClinical Global Impression of Change
20072007 [email protected]@uab.es 5151
Proporcionan una medida indirecta de Proporcionan una medida indirecta de un efecto en situaciones donde la un efecto en situaciones donde la medida directa no es posible o no es medida directa no es posible o no es prácticapráctica
Consideraciones:Consideraciones:– Pueden no ser un buen predictor de la Pueden no ser un buen predictor de la
variable de interésvariable de interés– A veces no producen una medida A veces no producen una medida
cuantitativa de beneficio clínico que pueda cuantitativa de beneficio clínico que pueda servir para sopesar el beneficio/riesgoservir para sopesar el beneficio/riesgo
SustitutasVariables ‘surrogate’Variables ‘surrogate’
20072007 [email protected]@uab.es 5252
Variables ‘surrogate’Variables ‘surrogate’
Var.surrogate Var.verdadera
Plausibilidad biológica de la relaciónPlausibilidad biológica de la relación Demostración en estudios epidemiológicos Demostración en estudios epidemiológicos
del valor pronóstico de la var.’surrogate’ del valor pronóstico de la var.’surrogate’ Evidencia en ensayos clínicos que los Evidencia en ensayos clínicos que los
efectos sobre la var.’surrogate’ se efectos sobre la var.’surrogate’ se corresponden a efectos sobre la corresponden a efectos sobre la var.verdaderavar.verdadera
20072007 [email protected]@uab.es 5353
Enfermedad Var. ‘surrogate’ Var. Verdadera
Glaucoma Presión intraocular Pérdida de visión
Cáncer Tiempo hasta la progresión del tumor,cambios en el tamaño del tumor, tiempohasta la reaparición de la enfermedad
Supervivencia
I nfarto de Miocardio(trombolíticos)
Lisis del coágulo, tasa de reoclusión,f racción de eyección
Supervivencia
Enfermedades mentales Puntuación en una escala Estado mental
Diabetes Mellitus Glucosa en sangre Supervivencia
Hiperlipoproteinemia Colesterol en sangre Supervivencia
Variables ‘surrogate’Variables ‘surrogate’Ejemplos
20072007 [email protected]@uab.es 5454
Tipos de DiseñosTipos de Diseños
20072007 [email protected]@uab.es 5656
Run-in
Tratamiento experimental
Tratamiento control
RESULTADO
RESULTADO
Diseño paraleloDiseño paralelo
20072007 [email protected]@uab.es 5757
Placebo (PL) y/o FR
A
B
C
RND
D
FR: Fármaco de referencia
ParaleloParalelo
20072007 [email protected]@uab.es 5858
Es el diseño usado con más frecuencia en Es el diseño usado con más frecuencia en ensayos clínicosensayos clínicos
Es aplicable a la mayoría de situaciones Es aplicable a la mayoría de situaciones experimentalesexperimentales
Es “robusto” a la mayoría de problemas que Es “robusto” a la mayoría de problemas que pueden ocurrir en los ensayos clínicos (p.e. pueden ocurrir en los ensayos clínicos (p.e. visitas no realizadas, datos no obtenidos …)visitas no realizadas, datos no obtenidos …)
Diseño en grupos paralelosDiseño en grupos paralelos
20072007 [email protected]@uab.es 5959
Run-in
Tratamiento experimental
Tratamiento control
Resultado
Resultado
Resultado
Resultado
Tratamiento control
Tratamiento experimental
Lavado
Diseño cruzadoDiseño cruzado
20072007 [email protected]@uab.es 6060
Enfermedad crónica estableEnfermedad crónica estable Inicio de cada periodo en condiciones Inicio de cada periodo en condiciones
similaressimilares Periodo adecuado para demostrar eficaciaPeriodo adecuado para demostrar eficacia Los pacientes deberán estar 2 veces más Los pacientes deberán estar 2 veces más
tiempo en el estudiotiempo en el estudio ““No debe existir efecto periodo”No debe existir efecto periodo” No debe existir efecto “carryover”No debe existir efecto “carryover”
Diseño cruzado Diseño cruzado (“crossover”)(“crossover”)
Requisitos
20072007 [email protected]@uab.es 6161
Algunos ejemplosAlgunos ejemplos MigrañaMigraña EpilepsiaEpilepsia NarcolepsiaNarcolepsia GlaucomaGlaucoma Diarrea crónicaDiarrea crónica AsmaAsma Espondilitis Espondilitis
anquilopoyéticaanquilopoyética Dolor crónicoDolor crónico Dolor de cabeza Dolor de cabeza
crónico (p.e. cefalea crónico (p.e. cefalea tensional)tensional)
AnginaAngina InsomnioInsomnio
Contraindicado en:Contraindicado en:
Enfermedades agudasEnfermedades agudas
Morbi-mortalidadMorbi-mortalidad
ProfilaxisProfilaxis
Diseño cruzado (“crossover”)Diseño cruzado (“crossover”)
20072007 [email protected]@uab.es 6262
Otros DiseñosOtros Diseños
20072007 [email protected]@uab.es 6363
Placebo y/o FR
* D - 4
* D - 3
* D - 2
D - 1
* * *
FR: Fármaco de referencia * Incrementos dosis fijas o forzadosFR: Fármaco de referencia * Incrementos dosis fijas o forzados D1 < D-2 < D-3 < D-4 en función de la respuestaD1 < D-2 < D-3 < D-4 en función de la respuesta
Otros DiseñosOtros Diseños
Placebo y/o FR
D - 1 * D – 1
* D – 2
D - 3 * D – 3
RND
* D – 4
Placebo y/o FR
D - 1 * D - 2
D - 2 * D - 3
RND
D - 3 * D - 4
20072007 [email protected]@uab.es 6464
ObjetivosObjetivos
Examinar la interacción entre tratamientosExaminar la interacción entre tratamientosExiste Existe interaccióninteracción cuando el efecto conjunto de los cuando el efecto conjunto de los tratamientos es menor o mayor a lo esperado si los efectos tratamientos es menor o mayor a lo esperado si los efectos individuales se sumaranindividuales se sumaran
Establecer las características de la dosis Establecer las características de la dosis respuesta del uso simultaneo de los tratamientosrespuesta del uso simultaneo de los tratamientos
Diseño factorialDiseño factorial
20072007 [email protected]@uab.es 6565
Se evaluan 2 o más tratamientos Se evaluan 2 o más tratamientos simultaneamente mediante el simultaneamente mediante el uso de diferentes combinaciones uso de diferentes combinaciones de los mismosde los mismos
El más simple (2x2) tiene 4 El más simple (2x2) tiene 4 posibles combinacionesposibles combinaciones
Diseño factorialDiseño factorial
20072007 [email protected]@uab.es 6666
Tratamiento B
Tratamiento A Presente Ausente Pacientes
Presente AB (n) A (n) 2n
Ausente B (n) (n) 2n
Pacientes 2n 2n 4n
Diseño factorialDiseño factorial
0 5 10 20
0
5
10
20
NitrendipineEna
lapr
il
20072007 [email protected]@uab.es 6767
Definición de las distintas Definición de las distintas poblaciones de un estudiopoblaciones de un estudio
20072007 [email protected]@uab.es 6868
Objetivo: Evaluar la eficacia de un programa para reducir el peso frente a los a los consejos habituales
Diseño: Ensayo Clínico Aleatorio
Candidatos: 790
Obesos: 320
Grupo intervención: 161 Grupo control: 159
Rechazo: 59Petición espontánea: 54
Acaban: 102 Acaban: 105
20072007 [email protected]@uab.es 6969
Grupo intervención: 161 Grupo control: 159
Rechazo: 59Petición espontánea: 54
Acaban: 102 Acaban: 105
Grupo intervención Grupo Control
Opción A 161 159
Opción B 102 105
Opción C 59 54
Opción D 156 164
20072007 [email protected]@uab.es 7070
Si todos los sujetos randomizados de un ensayo clínico (EC):
Cumplieran todos los criterios de inclusión
Siguieran todos los procedimientos del estudio sin pérdidas de seguimiento
Tuvieran todos los datos completos
=> => la población para el análisis estadístico estaría la población para el análisis estadístico estaría constituida por todos los sujetos aleatorizadosconstituida por todos los sujetos aleatorizados
PoblacionesPoblaciones
20072007 [email protected]@uab.es 7171
Sin embargo, en muchos EC un número más o menos grande de sujetos que han sido aleatorizados y asignados a un tratamiento presentan:
Violaciones de los criterios de inclusión y exclusión.
Diagnósticos incorrectos. Incorrecta asignación al tratamiento. Uso de medicación(es) concomitante(s)
prohibida(s). Insuficiente observancia del tratamiento
PoblacionesPoblaciones
20072007 [email protected]@uab.es 7272
No finalización del estudio, debido a:- Pérdida del seguimiento.- Acontecimientos adversos.- Falta de eficacia del tratamiento.
Pérdida de datos o datos erróneos (errores administrativos)
Reasignación a otro tratamiento
PoblacionesPoblaciones
20072007 [email protected]@uab.es 7373
General
Pre-Seleccionada
No acuden
Reclutada
Criterios de selección
Randomizada
Randomización
Perdidas pre-RND
Expuesta a tto.
Seguida
No Abandono
Adhesión al protocolo
Evaluada
Perdidas post-RND
PoblacionesPoblaciones
20072007 [email protected]@uab.es 7474
Intención de tratar Intención de tratar Definiciones:Definiciones:
– Clásica:Clásica:0) Inclusión de todos pacientes 0) Inclusión de todos pacientes
randomizados.randomizados.
– Otras acepciones incluyen además:Otras acepciones incluyen además:1) Al menos una exposición al 1) Al menos una exposición al
tratamiento del estudio.tratamiento del estudio.2) La variable principal completada.2) La variable principal completada.3) El cumplimiento de los criterios de 3) El cumplimiento de los criterios de
definición de la patología en estudio.definición de la patología en estudio.4) Combinaciones de varias.4) Combinaciones de varias.
20072007 [email protected]@uab.es 7575
Objetivo:Objetivo:
– Minimizar sesgos de selección de población.Minimizar sesgos de selección de población.
– Maximizar la similitud con la práctica Maximizar la similitud con la práctica general.general.
Maximiza la validez externaMaximiza la validez externa
Intención de tratarIntención de tratar
20072007 [email protected]@uab.es 7676
Fin Estudio
Fracasos:
A: 45/9050%
B: 25/75 33%
Violaciones prot.:
A: 10/10010%
B: 35/10035%
Randomización:
A: 100 B: 100
Fracasos ITT:
A: 55/100 55%
B: 60/10060%
Intención de tratarIntención de tratar
20072007 [email protected]@uab.es 7777
– Exclusiones aceptadas:Exclusiones aceptadas:
No adhesión a criterios de selecciónNo adhesión a criterios de selección
No exposición al tratamiento:No exposición al tratamiento:
Falta de datos post-randomización.Falta de datos post-randomización.
Intención de tratarIntención de tratar
20072007 [email protected]@uab.es 7878
Cirugía vs tratamiento médico en estenosis Cirugía vs tratamiento médico en estenosis carotidea bilateral carotidea bilateral (Sakett et al. 1985)(Sakett et al. 1985)::
Variable principal: TIA, AVC o muerteVariable principal: TIA, AVC o muerte
– Pacientes seguidos evaluables:Pacientes seguidos evaluables:– Tto. médico:Tto. médico: 53/72 = 74%53/72 = 74%– Tto. quirúrgico:Tto. quirúrgico: 43/79 = 54%43/79 = 54%
Reducción de riesgo = 27%, p=0.02Reducción de riesgo = 27%, p=0.02
– Todos pacientes randomizados:Todos pacientes randomizados:– Tto. médico:Tto. médico: 54/73 = 74%54/73 = 74%– Tto. quirúrgico:Tto. quirúrgico: 58/94 = 62%58/94 = 62%
Reducción de riesgo = 16%, p=0.09Reducción de riesgo = 16%, p=0.09
Intención de tratarIntención de tratar
20072007 [email protected]@uab.es 7979
Subgrupo de sujetos que han Subgrupo de sujetos que han cumplido más con las normas cumplido más con las normas especificadas en el protocolo.especificadas en el protocolo.
Otros nombres:Otros nombres:Adhesión al protocolo.Adhesión al protocolo.Casos válidos.Casos válidos.Sujetos evaluables.Sujetos evaluables.Muestra o población de eficacia.Muestra o población de eficacia.
Población por Protocolo (PP)Población por Protocolo (PP)
20072007 [email protected]@uab.es 8080
Criterios más frecuentes:Criterios más frecuentes:– Exposición mínima.Exposición mínima.– Evaluación de variable principal.Evaluación de variable principal.– Ausencia de violaciones mayores del Ausencia de violaciones mayores del
protocolo, incluyendo los criterios de protocolo, incluyendo los criterios de selecciónselección
Las causas deben hacerse constar Las causas deben hacerse constar detalladamente y previamente al detalladamente y previamente al desvelamiento del ciego.desvelamiento del ciego.
Población por Protocolo (PP)Población por Protocolo (PP)
20072007 [email protected]@uab.es 8181
Maximiza la oportunidad de mostrar Maximiza la oportunidad de mostrar eficacia y refleja más fielmente el eficacia y refleja más fielmente el modelo científico estudiadomodelo científico estudiado
El test de hipótesis y la estimación El test de hipótesis y la estimación del efecto pueden no ser del efecto pueden no ser conservadoras: el sesgo puede ser conservadoras: el sesgo puede ser grande.grande.
Población por Protocolo (PP)Población por Protocolo (PP)
20072007 [email protected]@uab.es 8282
A
RND
BA A ABB B
Evaluación 0
Evaluación final
Frecuencias distintas
A A AAA APérdidas y Pérdidas y AbandonosAbandonos
A
RND
BA A A B B B
Evaluación 0 Evaluación 1 Evaluación 2
Tiempos distintos
20072007 [email protected]@uab.es 8383
La demostración de resultados La demostración de resultados superponibles entre varias superponibles entre varias subpoblaciones da consistencia y subpoblaciones da consistencia y robustez al estudio.robustez al estudio.
Estudios confirmatorios:Estudios confirmatorios:– Es apropiada la realización de ambas Es apropiada la realización de ambas
aproximaciones (ITT y PP) y la discusión de aproximaciones (ITT y PP) y la discusión de sus resultados.sus resultados.
– Estudiar la sensibilidad de cambios a Estudiar la sensibilidad de cambios a distintas aproximaciones intermedias.distintas aproximaciones intermedias.
Papel de poblaciones PP e ITTPapel de poblaciones PP e ITT
20072007 [email protected]@uab.es 8484
El diseño del estudio debe estar pensado para ver El diseño del estudio debe estar pensado para ver los efectos del fármaco.los efectos del fármaco.
Cuanto mejor se realice el estudio (pocas retiradas, Cuanto mejor se realice el estudio (pocas retiradas, pocas desviaciones del protocolo...) más diferencias pocas desviaciones del protocolo...) más diferencias entre tratamientos encontraremos.entre tratamientos encontraremos.– En los ensayos de superioridad se “prima” el correcto En los ensayos de superioridad se “prima” el correcto
seguimiento del estudio.seguimiento del estudio.– En los ensayos de equivalencia o no-inferioridad se En los ensayos de equivalencia o no-inferioridad se
“priman” las desviaciones del protocolo.“priman” las desviaciones del protocolo.
Idea generalIdea general
20072007 [email protected]@uab.es 8585
El método de imputación de los missing data El método de imputación de los missing data se debe definir en el protocolo del estudiose debe definir en el protocolo del estudio
Métodos de imputación (algunos ejemplo Métodos de imputación (algunos ejemplo frecuentes)frecuentes) Métodos de derivación de valores:Métodos de derivación de valores: - Last Observation Carried Forward (LOCF)- Last Observation Carried Forward (LOCF) - Basal Obervation Carried Forward (BOCF)- Basal Obervation Carried Forward (BOCF) Métodos de estimación de valores:Métodos de estimación de valores:
- Media de la serie- Media de la serie- Mediana de la serie- Mediana de la serie- Tendencia lineal- Tendencia lineal- Imputación mútiple- Imputación mútiple
Missing dataMissing data
20072007 [email protected]@uab.es 8686
En general:En general:– Estudios de superioridad:Estudios de superioridad:
ITT: tiende a evitar sobrestimación de eficacia ITT: tiende a evitar sobrestimación de eficacia debido a la no exclusión de no respondedores.debido a la no exclusión de no respondedores.
– Estudios de equivalencia o no inferioridad:Estudios de equivalencia o no inferioridad:La aproximación de análisis de todos los La aproximación de análisis de todos los
pacientes randomizados no es conservadora.pacientes randomizados no es conservadora.
Papel de poblaciones PP e ITTPapel de poblaciones PP e ITT
20072007 [email protected]@uab.es 8787
DefiniciónDefinición
Todos los sujetos randomizados que Todos los sujetos randomizados que hayan tomado como mínimo una dosis de hayan tomado como mínimo una dosis de medicación del estudiomedicación del estudio
Población de SeguridadPoblación de Seguridad
20072007 [email protected]@uab.es 8888