2. mica - receptores e segundos mensageiros

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FARMACODINMICA RECEPTORES E SEGUNDOS MENSAGEIROS

FARMACODINMICAAvalia os efeitos biolgicos e teraputicos das drogas e seus mecanismos de ao. Alm de pesquisar os efeitos txicos; adversos; tecidos atingidos e sistema metablico.

FARMACODINMICAEstudo das interaes fundamentais ou moleculares entre drogas e constituintes do corpo, as quais por uma srie de eventos, resultam numa resposta farmacolgica.

Tipos de aes das drogasClassificao segundo Krantz e Carr 1- Estimulao: provocam aumento da atividade das clulas atingidas. Ex: cafena aumenta atividade cerebral

Classificao segundo Krantz e Carr 2- Depresso: provoca diminuio da atividade da clula atingida pela droga. Ex: barbituricos deprimem o S N

Classificao segundo Krantz e Carr 3- Irritao: A droga atua sobre a nutrio, crescimento e morfologia dos tecidos vivos. Ex: Purgativos: irritam as clulas da mucos intestinal, estimulando o peristaltismo e provocando a evacuao.

Classificao segundo Krantz e Carr 4- Antiinfeco: Destinam-se a destruio ou neutralizao de organismos patgenos, do tipo bactrias, fungos e vrus.. Ex: Antibiticos - Azitromicina

Classificao segundo Krantz e Carr 5- Reposio: Terapia de substituio hormnios naturais ou sintticos no tratamento de doenas de insuficincia. Ex: T3 e T4.

As drogas no criam funes dos rgos ou sistemas sobre as quais atuam, elas apenas modificam as funes preexistentes.

Fatores determinantes das aes e efeitos das drogasA- Da administrao - vias; dose e regime posolgico; F. F.; fatores farmacuticos de produo

Fatores determinantes das aes e feitos das drogasB- Da disposio -distribuio; metabolizao; excreo C- Farmacodinmicos - [ ] da droga; efeitos competitivos; interao droga-receptor; mecanismo de ao; toxicologia; efeito sobre a qumica corprea.

Fatores determinantes das aes e feitos das drogasD- Fatores clnicos -Variveis ambientais; falta de preciso no diagnsticos; efeito psicolgico; doena simultnea; recadas; interaes entre as drogas; erros nos ensaios clnicos das drogas.

Fatores determinantes das aes e feitos das drogas D- Fatores Fisiolgicos- raa; sexo; idade; peso e superfcie corporal; posio do corpo; pH urinrio; taxa fluxo urinrio; farmacogentica; gravidez; menopausa; estado de nutrio; estado patolgico; velocidade de fluxo sanguneo; cronofarmacologia; efeitos placebos e inesperados

Os efeitos da maioria das drogas resulta da sua interao com componentes macromoleculares do organismo ERLICH e LANGLEY * Alto grau especificidade antiparasitrios * Capacidade inibir a contrao msculo esqueltico - curares Criou-se o termo RECEPTOR

RECEPTORComponente do organismo com o qual o agente qumico deve interagir para produzir seus efeitos.

PROTENASCompem a classe mais importante de receptores de drogas* Protenas Alvo * Especificidade Recproca * Locais Moleculares Favorveis

PRINCIPAIS ALVOS PROTEICOS PARA AO DE DROGAS* Canais Inicos * Enzimas * Molculas Transportadoras * Receptores (receptores paraligantes reguladores endgenos)

CANAIS INICOS* Ao indireta sobre o canalONS ONS

G

Operados pelo Ligante

Envolvendo Protena G

CANAIS INICOS* Ao direta sobre o canal

Bloqueadoras

Moduladoras

ENZIMAS

ENZIMAS* Competitivos - Droga = substrato anlogo Ligao com a enzima REVERSVEL IRREVERSVEL

ENZIMAS* Alostricos (no-competitivos) - Substrato Falso DOPA p DA p NA MetilDOPA p MetilDA p MetilNA Falso NTDD DFH

ENZIMAS* Alostricos (no-competitivos) - Pr-DrogasDD DFH

Enalapril p Enalaprilato

PROTENAS TRANSPORTADORAS* Molculas Polares * Bloqueio do Sistema de Transporte

Transporte normal

ou Transporte bloqueado

RECEPTORES* Trazem sinais de fora para dentro da clula levando modificaes intracelulares, por exemplo, a formao de segundos mensageiros

Funes : - acoplamento ao ligante apropriado (domnio de ligao) - propagao do sinal regulador na clula alvo (domnio efetor) Propagao do sinal: - interao do receptor com protena efetora (sistema receptor-efetor) - ptna efetora : promover a sntese ou liberao de uma outra molcula reguladora intracelular : Segundo mensageiro

Famlias de Receptores * TIPO 1:para NT rpidos - IONOTRPICOS - receptores localizados na membrana - acoplados diretamente a um canal inico Ex.: Receptor Nicotnico da ACh

Estrutura do Receptor Nicotnico da ACh

Famlias de Receptores* TIPO 2: LIGADOS PROTENA G METABOTRPICOS - localizados na membrana - ligados protena G - efetor: enzima ou canal (acoplados) - para hormnios e transmissores lentos - efeito intermedirio Ex.: Receptor Muscarnico da ACh

Receptores de membrana acoplados a sistemas efetores intracelulares atravs de uma protena G

Sistemas efetores acoplados a protena G 1- Adenilato ciclase - AMPc 2- Fosfolipase C - fosfato de inositol 4- Fosfolipase A2 - cido araquidnico 4- Canais inicos

GTP e GDP = nucleotdeos de guanina Ligao de guanina a unidade catalisa a converso a GTP

SISTEMAS EFETORES LIGADOS PROTENA G AGONISTA * Sistema AC/AMPcAGONISTA

R

GDP GTP

GS

FK

ADENILATO ADENILATO CICLASE CICLASE

E

GTP

E ATP

GTP GDP

AMPc(+)

PROTENA

FOSFORILAO

PKA

OBS: Protena G (Gs; Gi; Gq) sendo que a Gs i Gi estimula ou inibi a adenilato ciclase cAMPC catalisa fosforilizao de serina a qual pode ativar ou inibir a enzima alvo ou canais

AGONISTA

* Sistema PLC/IP3

AGONISTA

R

GTP GDP

GS

FK

FOSFOLIPASE C FOSFOLIPASE C

E

GTP

E

DAG PKC IP3

GTP GDP

(+) Ca2+ Ca2+

IP3

PKC Ca2+

Ca2+ Ca2+ X 2+ Ca

Ca2+

DAG = diacetilglicerol

IP3 = inositol trifosfato

Inativao por desfosforilizao

Sistemas efetores acoplados a protena GRegulao de canais inicos : controlando canais de K+ e Ca2+, afetando a excitabilidade da membranaONS

G

Regulao celular via cAMP Metabolismo

energtico

Diviso e diferenciao celular Transporte de ons protenas contrteis no msculo lisoEX: A liberao de cAMP devido a ativao dos receptores Adrenrgico ------ativa protena quinase Que faz com que aumente a liplise; reduz a sntese de glicognio e aumenta a degradao de glicognico (convertido em glicose para abastecer contrao muscular).

ReceptorEnzimas alvo 2s mensageiros Adenilato ciclase AMPc

Protena G

Canais inicos

Fosfolipase C

Fosfolipase A2

IP3

DAG

AA

o [Ca2+]i Protenas quinases PKA PKC

eicosanides

Efetores:enzimas, canais inicos, protenas contrteis, etc

Famlias de Receptores

* TIPO 3: ligados tirosina quinase e guanilato ciclase - localizados na membrana - para insulina e fatores de crescimento - efeito lento Ex.: Fator de crescimento epidermal

Receptores ligados a tirosina quinase - Medeiam as aes de citocinas, fatores de crescimento, hormnios (insulina) -controlam as funes celulares - crescimento e diferenciao celular, transcrio de genes.

Famlias de Receptores

* TIPO 4: regulam transcrio de DNA - citosslicos solveis ou protenas intranucleares - para hormnios esterides, tiroideano - efeito muito lento Ex.:Receptor para Glicocorticides

Famlias de Receptores

QUE REGULAM A TRANSCRIO DE GENESp medeiam as aes de hormmios esterides, tireideos, vit. D, cido retinico p os receptores so protenas intracelulares monomricas p ligantes lipoflicos p atuam atravs da estimulao ou inibio da transcrio de genes resultando em aumento ou diminuio da sntese de protenas

Receptores que regulam a transcrio de genesMEMBRANA NUCLEAR

R NCLEO

R

R

Ncleo

SntesemRNA

Sntese de protenas

Regulao dos receptores1- Dessensibilizao (taquifilaxia, refratariedade) Alterao nos receptores: doena Perda de receptores: por exposio prolongada a agonistas. Ex: agonistas F-adrenrgicos como broncodilatadores no tratamento da asma. 2- Super-sensibilizao : aumento da sensibilidade a agonistas do receptor aps reduo de um nvel crnico de estimulao. Ex : propranolol.

FARMACODINMICAEstudo das interaes fundamentais ou moleculares entre drogas e constituintes do corpo, as quais por uma srie de eventos, resultam numa resposta farmacolgica.

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