Sveuilite u SplituPrirodoslovno-matematiki fakultetOdjel za kemiju

prof. dr. sc. Maja Pavela-Vrani

Stanina signalizacija

Autokrina signalizacija: signalne molekule djeluju na stanicu koja ih izluuje (interleukin-2)

Parakrina signalizacija: signalne molekule djeluju na susjedne stanice unutar istog tkiva (prostaglandini i polipeptidni hormoni rasta)

Endokrina signalizacija: signalne molekule djeluju na udaljene stanice (inzulin i adrenalin)Endokrini sustav koristi krvne ile kao informacijske kanale

molekulehormonaendokrinestanicekrvotokciljnestanice

Osnovne endokrine lijezde titnalijezda guteraa jajnik testis nadbubrenalijezdaepifizahipofizaprsnalijezdaSignalne molekule stvorene u endokrinim stanicama: hormoniMUKARAC ENASustav lijezda s unutranjim luenjem koje

oslobaaju hormone,

koordiniraju funkcije stanice,

koriste kemijske signale za komunikaciju meu stanicama.

Fungicidi, insekticidi, herbicidi, industrijski agensi, neki sintetiki proizvodi i metali

Posljedice:disfunkcija titne lijezde,smanjena plodnost,smanjena uspjenost izlijeganja,deformacije od roenja,metaboliki poremeaji u ptica, riba i sisavaca,gubitak mukih obiljeja,ugroenost imunolokog sustava.

Mnogi kemijski agensi u okoliu, remete endokrine sustave u ovjeka i ivotinjaUtjecaj se najee ispoljava kod potomstva,rijetko kod izloenog roditelja.Poremeaji hipofize: GIGANTIZAM (divovski rast)AGROMEGALIJA (naknadni rast pojedinih dijelova tijela)NANOSOMIJA (patuljasti rast)

Kemijski glasnici (PRVI glasnici)

Slue u regulaciji metabolizma, rasta i razvoja, a djeluju i na raspoloenje

Specifino mijenjaju djelovanje odreenih tkiva - ciljnih stanicautjeu na brzinu sinteze enzima i drugih proteinadjeluju na brzinu enzimske katalizemijenjaju propusnost staninih membrana

HORMONI

male molekule nastale od aminokiselina

adrenalin (ili epinefrin) tiroksin

polipeptidi i proteini

glukagon inzulin

steroidi (izvedeni od kolesterola)

kortizol progesteronKemijska priroda hormona

krvni sudinzulin-stanicasignalnislijedC lanacpreproinzulinproinzulin(nastaje u ER)inzulin(nastaje uGolgijevom tijelu)B lanacB lanacB lanacC lanacC lanacA lanacA lanacA lanacLangerhansoviotoii

Inzulin se sintetizira u-stanicama guterae

guteraaINZULIN signalizira stanicama da glukozeima u izobiljusignalnislijed

Izrezivanjem signalnog slijeda iz preproinzulina nastaje proinzulin; izrezivanjem spojnog peptida C iz proinzulina nastaje inzulin

Visoka razina glukoze u krvipotie -stanice guterae na luenje inzulina 3. porast omjera ATP/ADP zatvara ATP-osjetljivi kanal za K+5. otvara se naponski-regulirani kanal za Ca2+6. egzocitoza granulainzulina1. Unos glukoze4. porast koncentracijeK+ u stanici uzrokujedepolarizaciju stanice-stanicaguteraeglukokinaza2. fosforilacijom se glukoza zadrava u stanici glikoliza porast omjera ATP/ADPglukozaglukozaGLUT2glukoza-6-fosfatATP-osjetljivikanal za K+ depolarizacija

naponski regulirankanal za Ca2+Ca2+inzulinsekretorne granule inzulinapiruvat-Stanice guterae ovise o glukozi kao izvoru energije.U -stanicama guterae, delovanjem glukokinaze zapoinje metabolizam glukoze.

Sintetizira seu -stanicama guteraeu manjoj mjeri u tankom crijevu,

nastaje iz preproglukagona,odnosno proglukagona izrezivanjem dijela polipeptidnog lanca,

prvenstveno djeluje na stanice jetre,

potie razgradnju glikogena u jetri i otputanje glukoze u krv.

preproglukagon29 aminokiselinaproglukagonglukagonglukagonglukagonGLUKAGON signalizira stanicama danema dovoljno glukozeImunokemijsko bojanje -stanice na glukagon

Sintetizira se u nadbubrenoj lijezdi iz aminokiseline tirozin, koja se sintetizira iz aminokiseline fenilalanin

tirozin L-DOPA dopamin noradrenalin adrenalin

prvenstveno djeluje na stanice miia,vana komponenta odgovora organizma na stres.ADRENALIN (epinefrin) je katekolaminnadbubrena lijezdabubregadrenalin: lat. ad- i renes znai na bubreguepinefrin: gr. epi- i nephros ima slino znaenje

Kako stanica prima signale iz svoje okoline?

Kako prerauju primljene informacije?

Kako se odaziva na primljene podraaje?

PRIJEM

PRETVARANJEO D GO VORstaniniodgovorna primljenipodraajP R O V O E N J E S I G N A LAPROVOENJE signala

Na unutarstanine receptore vezuju sesteroidni hormoniprolaze kroz plazmatsku membranu difuzijomhormoni titnjaeulaze u stanicu olakanomdifuzijom.

Hormoni djeluju preko RECEPTORAStanini povrinski receptori vezuju u vodi topljive hormone, koji ne prolaze kroz plazmatsku membranu.

u vodi topljivihormonkrvotokciljna stanicaRECEPTORRECEPTORsteroidnihormonkomplekshormon-receptorcitosoljezgraproteinplazmamembrana

hormonreceptorcitosolG protein

Membranski receptori prenose informaciju sa stanine povrine u unutranjost stanice:vezanje liganda u vanstaninom prostoru, inducira konformacijske promjene u 7TM receptoru koje se prenose na citosolne petlje i karboksilni kraj receptora

7TM receptori su u sprezi s trimernim G-proteinom

Informacija se dalje prenosi unutarstaninim signalnim putovima koji ukljuuju druge glasnike

Stanini povrinski receptori za glukagon i adrenalin: 7TM receptori 7TM receptor (serpentinski receptor) 7 transmembranskih uzvojnica

Karboksilnikraj receptoraadenilat ciklazacitosol

G-PROTEINUnutarstanini posrednik u prijenosu signala na unutatrstanine druge glasnike i signalne putove

heterotrimer

i podjedinice su usidrene u membranu preko kovalentno vezanih masnih kiselina

posjeduje GTP-aznu aktivnost (hidrolizira GTP na GDP i Pi)

djeluje kao molekularna sklopka koja oscilira izmeu dva konformacijska stanjau neaktivnom obliku vee GDPu aktivnom obliku vee GTP

GDPLanci masnih kiselina

put ciklikih nukleotidacAMPcGMP

put inozitolnih fosfolipida IP3 (inozitoltrifosfat) DAG (diacilglicerol)

put iona kalcijaCa2+

UNUTARSTANINI SIGNALNI PUTOVIG-protein nadzire tri unutarstanina signalna puta, u kojima sudjeluje pet drugih glasnika:drugiglasnikprvi glasnik

fosforilacijadefosforilacijaFosaforilaciju proteinakataliziraju proteinKINAZEDefosaforilaciju proteinakataliziraju fosfoproteinFOSFATAZEDRUGI GLASNICI su unutarstanine molekule ija se koncentracija mijenja kao odgovor na signale iz okoline Glavni uinak drugih glasnika: regulacija procesa fosforilacije i defosforilacije ciljnih proteina procesom reverzibilne kovalentne modifikacije:

Aktivacija G-proteina Konformacijske promjene na receptoru se, na citosolnoj strani plazmatske membrane, prenose na G-protein koji u zamjenu za GDP vee GTP,

vezanje GTP izaziva konformacijske promjene u -podjedinici, koja kao aktivirana G(GTP) podjedinica disocira s GG dimera.

receptorhormonG proteinPUT ciklikog adenozin-monofosfata (cAMP)

G

receptorhormonG proteinGGGGGGGGG

ATP cAMP + PPiadenilatciklazaadenilatciklazaG proteinDjelujui na adenilat ciklazu,G-protein mijenja koncentraciju cAMP u stanici

Aktivacija adenilat ciklazereceptorhormonGGGGGGG(GTP) podjedinica difundira unutar plazmatske membrane do adenilat ciklaze, vee se i aktivira je,

adenilat ciklaza katalizira sintezu cAMP iz ATP.

Disocijacijom hormona, receptor se vraa u poetno stanje.

cAMP je unutarstaninidrugi glasnik u djelovanju

adrenalinaglukagonanoradrenalinakalcitoninakortikotropinalipotropinaparatiroidnog hormonaitd.

Cikliki AMP (cAMP) prenosi unutar stanicebioloke uinke hormona

adenilatciklaza

cAMPneaktivnakatalitikapodjedinicakompleks cAMP iregulacijskepodjediniceregulacijskapodjedinicaaktivnakatalitikapodjedinicacAMP aktivira protein KINAZEVezanjem cAMP na regulacijske podjedinice dolazi do konformacijskih promjena koje uzrokuju otputanje katalitiih podjedinica i njihovu aktivaciju.

Protein kinaze fosforiliraju proteine itako mijenjaju njihovu aktivnost

FOSFORILACIJA proteina kao nainprijenosa informacijeNajee se fosforilira specifini Ser, Tyr ili Thr aminokiselinski ogranak (sadri OH-skupinu) u polipeptidnom lancu ciljnog proteina

Fosforilacijom se mijenjakonformacija proteinaproteinfosfat

protein kinazaenzim 1 enzim 1enzim 2 enzim 2Protein kinaze aktiviraju fosforilacijsku kaskaduPPSTANINI ODGOVOR

aktivirana proteinkinazafosforilacija proteinaaktivirana adenilat ciklazaaktivirani G proteinaktivirani receptorporast [cAMP]hormonPut unutarstaninog prijenosa signala:cAMP (drugi glasnik) i FOSFORILACIJAligandG proteinadenilatciklazaproteinkinazaAdrugiglasnikreceptor

Kaskadni mehanizam omoguava pojaavanje signalaJedna molekula hormona izazove sintezu velikog broja molekula cAMP

Za ivotnog vijeka jedne molekule cAMP, svaka podjedinica protein kinaze A katalizira fosforilaciju velikog broja proteina

Jedna molekula hormona izazove odgradnju 108 molekula glukoze

SignalizacijaBroj aktiviranih molekula PRIJEM SIGNALA

Vezanje adrenalina na receptor1

TRANSDUKCIJA SIGNALA

cAMP

Neaktivna protein kinaza A Aktivna protein kinaza A Neaktivna fosforilaza kinaza Aktivna fosforilaza kinaza Neaktivna glikogen fosforilaza Aktivna glikogen fosforilaza Glikogen Glukoza-1-fosfat Glukoza104 104 105106 108

STANINI ODGOVOR

Glukoza

Na prijelazu iz aerobnih u anaerobne uvjete smanjuje se aktivnost cAMP-zavisne protein kinaze A,

smanjuje se aktivnost niza enzima koje aktivira protein kinaza A,

usporava se metabolizam.Kod morskih pueva, kljuni regulatorni mehanizam naprijelazu iz aerobnog u anaerobni metabolizam jereverzibilna fosforilacija proteinaLittorina littorea

Inaktivacija adenilat ciklaze

G-protein je GTP-aza: GTP, vezan na -podjedinicu, se GTP-aznom aktivnou G-proteina hidrolizira na GDP i Pi

G-protein se vraa u inaktivni oblik vezanjem G(GDP) podjedinice na GG-dimer

Razgradnja cAMP

cAMP + H2O AMP + H+

Enzim: fosfodiesteraza

Inhibitor fosfodiesteraze: kofeinPosljedica: porast cAMP, koji podrava produljeno djelovanje adrenalina (posebno su osjetljivestanice sranog miia)

GAENJE signala

Put inozitolnih fosfolipida: imobilizacija Ca2+hormon(prvi glasnik)aktivirani receptoraktiviraniG-proteinaktiviranafosfolipaza CPIP2 = fosfatidil inozitoldifosfat DAG = diacilglicerolIP3 = inozitoltrifosfatlumen ERaktiviranaprotein kinaza C

fosforilacija staninih proteinaplazmamembranakanal za Ca2+PIP2otvara kanal za Ca2+IP3 (drugi glasnik)DAGCa2+

INZULIN

Potie ulazak glukoze, nekih drugih eera i aminokiselina u miie i masne stanice,

smanjuje koncentraciju glukoze u krvi.

JETRA

inzulin

MII

GLUT-4

MASNESTANICE

Krv - [glukoza]

glukoza

glukoza

glikogen

glukoza

glikogen

piruvat

GUTERAA

GLUT-4

masti

-stanicaGUTERAE

neaktivnainzulin-osjetljivaprotein kinazaaktivnafosfoproteinfosfataza 1Pneaktivnafosfoproteinfosfataza 1ATPADPinzulin-osjetljivaprotein kinazaInzulin djeluje preko tirozin-kinaznog receptoraInzulin, preko tirozin-kinazne domene receptora, uunutarstaninom prostoru aktivira inzulin-osjetljivuprotein kinazu.

Inzulin-osjetljiva protein kinaza aktivira fosfoprotein fosfatazu.inzulintirozin-kinaznadomenaaktivnainzulin-osjetljivaprotein kinaza

Fosfoprotein FOSFATAZEdefosforiliraju proteinei takomijenjaju njihovu aktivnost

inzulinaktivirani receptoraktivirana inzulin-osjetljiva protein kinazaaktivirana fosfoprotein fosfatazadefosforilacija proteinaSignalizacija inzulinom

*