2. farmacocinética y farmacodinamia

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1 Curso de Farmacología para Fisioterapéutas Farmacocinética y Farmacodinamia Vanesa Ferrandis Tébar Especialista en Farmacia Hospitalaria 18-19 mayo

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  • FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA

    1 Curso de Farmacologa para Fisioteraputas

    Farmacocintica y

    Farmacodinamia

    Vanesa Ferrandis Tbar Especialista en Farmacia Hospitalaria

    18-19 mayo

  • Mdulo II. Farmacocintica y Farmacodinamia

    1. Definiciones 2. Farmacocintica

    a. Aspectos cinticos de los procesos LADME Liberacin Absorcin Distribucin Metabolismo Eliminacin

    3. Farmacodinamia a. Unin frmaco-receptor b. Eficacia farmacolgica

    2 Curso de Farmacologa para Fisioteraputas

  • Definiciones

    La farmacocintica estudia el curso temporal de las concentraciones de los frmacos en el organismo y construye modelos para interpretar estos datos y por tanto para valorar o predecir la accin teraputica o txica de un frmaco.

    La farmacodinamia estudia los mecanismos de accin de los frmacos y los efectos bioqumicos/fisiolgicos que estos producen en el organismo.

    Dosis- Concentracin

    3 Curso de Farmacologa para Fisioteraputas

    Concentracin-Efecto

  • Definiciones

    La biofarmacia es la rama de la farmacologa que se encarga del estudio de la influencia de la forma farmacutica sobre los acontecimientos farmacocinticos y farmacodinmicos a consecuencia de su administracin

    4 Curso de Farmacologa para Fisioteraputas

    Forma farmacutica-

    Biodisponibilidad y Efecto

  • Farmacocintica

    Los fcos para poder actuar deben alcanzar su concentracin ptima en el tejido diana.

    La admn puede ser local (accin del fco en el lugar de admon) o sistmica (paso al torrente sanguneo).

    La concentracin del frmaco depende de cinco procesos:

    Liberacin

    Absorcin

    Distribucin

    Metabolismo

    Eliminacin

    5 Curso de Farmacologa para Fisioteraputas

    LADME Eliminacin

    Disposicin

    ( Distribucin + eliminacin)

  • Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 6

    Depsitos sanguneos

    Agua Instersticial

    Lugar de absorcin

    Plasma

    Orina

    Forma Farmacutica

    Agua Intracelular

    Depsitos no acuosos

    Heces

    Bilis

    LIBERACIN

    ABSORCIN

    DISTRIBUCIN

    DISTRIBUCIN

    DISTRIBUCIN

    DISTRIBUCIN

    METABOLISMO

    Metabolito EXCRECIN

    Ciclo enteroptico

    Ej: cpsula Liberacin Absorcin Distribucin Metabolismo Excrecin

    Eliminacin

    Metabolito

    Efecto de primer paso

  • Eleccin de:

    Va de administracin

    Forma farmacutica

    Dosis

    Intervalo de dosificacin

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 7

    Farmacocintica Clnica Aplicacin

    Tratamientos individualizados en

    funcin de las caractersticas

    antropomtricas y fisiopatolgicas del

    paciente

  • Aspectos cinticos de los procesos LADME

    Existen tres tipos de cintica en el LADME:

    Orden cero: la velocidad es constante en todo el proceso. Orden uno: procesos pasivos. La velocidad depende de la

    concentracin.

    Orden mixto o de Michaelis-Menten: procesos activos.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 8

    dC/dt= - Vmax . C/KM + C dC/dt= -K0

    Orden cero Orden mixto

    dC/dt= -K . C

    Orden uno

  • Cintica de orden cero

    La velocidad del proceso es independiente de la concentracin(C0).

    Esta cintica se utiliza para controlar la liberacin del frmaco:

    Perfusin intravenosa. Ej: Perfusin de Vancomicina.

    Cesin sostenida del frmaco (sistemas matriciales, osmticos): Ej. Adalat oros (nifedipino) para tratamiento de angina estable y crnica.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 9

  • Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 10

    La velocidad del proceso es independiente de la concentracin(C0).

    Esta cintica se utiliza cuando queremos controlar la liberacin del frmaco:

    Perfusin intravenosa. Ej: Perfusin de Vancomicina.

    Cesin sostenida del frmaco (sistemas matriciales, osmticos): Ej. Adalat oros (nifedipino) para tratamiento de angina estable y crnica.

    Anestsicos generales por va inhalatoria (mantenimiento de la anestesia). Ej: Halotano.

    Parches transdrmicos. Ej: fentanilo (opioide).

    Cintica de orden cero

  • La velocidad del proceso es proporcional a la concentracin (C0)en ese instante. La vida media no depende de la C0.

    Siguen esta cintica los procesos pasivos:

    Liberacin pasiva.

    Absorcin pasiva.

    Distribucin sectores acuosos.

    Filtracin glomerular.

    Reabsorcin tubular pasiva.

    Difusin pasiva en bilis.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 11

    Cintica de orden uno

    dC/dt= -K . C

    Orden uno

  • Teniendo en cuenta la ecuacin de este proceso

    dC/dt= - Vmax . C/KM + C

    Si la C es muy inferior a KM , el sistema enzimtico estar muy lejos de la saturacin: seguir una cintica de primer orden.

    Si C es muy superior a KM , el sistema enzimtico trabaja a saturacin: seguir una cintica de orden cero.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 12

    Cintica de orden mixto

  • Siguen este tipo de cintica los procesos activos:

    Absorcin activa: el frmaco utiliza un transportador para su absorcin. Ej: metotrexato y baclofeno.

    Secrecin tubular activa. El frmaco utiliza un transportador para ser secretado a la luz tubular renal. Ej: penicilinas.

    Metabolismo: en la prctica las enzimas encargadas de la metabolizacin del frmaco no se saturan, puede considerarse un proceso pasivo (orden 1). Excepcin: fenitona.

    Secrecin biliar. Ej: griseofulvina

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 13

    Cintica de orden mixto

  • La cintica usual de los frmacos en los procesos LADME es de orden uno.

    Excepciones:

    Absorcin: baclofeno, metotrexato (fcos pirata).

    Metabolismo: fenitona.

    Si el primer paso es ms lento que el segundo, el

    orden de la reaccin queda supeditado al primero.

    Ej: Si un frmaco se libera ms lentamente que se absorbe, aparecer una cintica de absorcin igual al proceso de liberacin.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 14

    Cintica usual de los procesos LADME

  • LINEALIDAD CINTICA

    Un modelo farmacocintico lineal es aquel cuyos procesos cinticos corresponden a una cintica de 1er orden.

    En un modelo farmacocintico lineal el rea comprendida bajo la curva (AUC) de concentracin plasmtica frente al tiempo es proporcional a la dosis administrada.

    Por tanto podremos determinar la dosis necesaria para alcanzar la concentracin plasmtica deseada.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 15

  • Un modelo farmacocintico lineal es aquel cuyos procesos cinticos corresponden a una cintica de 1er orden. En este caso:

    El rea comprendida bajo la curva (AUC) de concentracin plasmtica frente al tiempo es proporcional a la dosis administrada.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 16

    Rango teraputico

    AUC

    LINEALIDAD CINTICA

  • Ejemplo 1:

    Se calcula la concentracin plasmtica de cido valproico en un paciente con status epilptico. Cp= 30 g/mL

    Rango teraputico: 50-100 g/mL.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 17

    Dado que est por debajo de la concentracin mnima eficaz tendramos que duplicar la dosis para duplicar la concentracin plasmtica y que se encuentre dentro del rango teraputico.

    LINEALIDAD CINTICA

  • Ejemplo 2:

    Se calcula la concentracin plasmtica de fenitona en un paciente con status epilptico.

    Cp= 7 g/mL

    Rango teraputico: 10-20 g/mL.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 18

    Al aumentar la dosis se produce una saturacin del sistema enzimtico que metaboliza la FENITONA, por tanto si duplicamos la dosis la concentracin plasmtica se incrementar ms del doble.

    LINEALIDAD CINTICA

  • LIBERACIN

    Fases:

    Disgregacin: paso de formas slidas a partculas ms pequeas.

    Disolucin: paso de las formas slidas a solucin. Es el paso con mayor transcendencia en su posterior absorcin.

    Difusin: paso del fco disuelto a travs del fluido.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 19

  • Factores que afectan a la velocidad de disolucin:

    Solubilidad del frmaco. La solubilidad es mayor si: Amorfo>Cristalino

    Anhidro>Hidratado

    Metaestable>Estable

    Tamao de partcula: tamao de partcula velocidad de disolucin

    Viscosidad: viscosidad velocidad de disolucin

    Temperatura: Temperatura velocidad de disolucin

    Agitacin: la agitacin aumenta la velocidad de disolucin

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 20

    LIBERACIN

  • 1. Formacin de sales: a. Aumentan la velocidad de disolucin: sales sdicas, potsicas, clorhidratos

    o sulfatos.

    b. Disminuyen la velocidad de disolucin: pamoatos.

    2. Formacin de steres (va parenteral): a. Aumento de la lipofilia: formas retard.

    b. Aumento hidrosolubilidad: introduccin del grupo fosfato en corticoides (Ej. Metilprednisolona-P Urbason ).

    3. Formacin de complejos: a. Disminucin solubilidad: formas retard. Ej: Insulina-Zn-protamina.

    b. Aumento solubilidad. Ej: teofilina-etilendiamina (aminofilina).

    4. Adicin de tensioactivos: aumenta la solubilidad y velocidad de disolucin de medicamentos lipfilos.

    21

    MODULACIN DE LA DISOLUCIN

    LIBERACIN

  • Una vez que el fco se encuentra disuelto, los procesos de absorcin, distribucin y eliminacin requieren el paso del frmaco a travs de membranas biolgicas.

    Existen 6 mecanismos de transporte:

    1. Difusin pasiva

    2. Difusin convectiva

    3. Transporte activo

    4. Transporte facilitado

    5. Par de iones

    6. Pinocitosis

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 22

    Mecanismos de transporte de frmacos

  • Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 23

    Mecanismos de transporte de frmacos

    Mecanismo Caractersticas Ejemplos

    Difusin pasiva

    A favor de gradiente, sin portador. Depende: pKa fco y pH del medio

    cidos/bases dbiles (la mayora de los frmacos)

    Difusin convectiva

    Paso a travs de poros de la membrana (endotelios capilares). Depende: n y tamao del poro , viscosidad medio.

    Importante en administracin intramuscular y subcutnea. Ej: electrolitos, molculas pequeas.

    Transporte activo

    Contra gradiente de concentracin, requiere portador. Es especfico y saturable.

    Ca, Fe, monoglcidos, aminocidos, vitaminas, hormonas y frmacos pirata.

    Trasnsporte facilitado

    A favor de gradiente , requiere portador. Especfico y saturable.

    Vitamina B12, B1 y B2.

    Par de iones Unin con un in del signo contrario con formacin de un complejo neutro.

    Propanolol (+c. Oleico) Quinina (+hexilsalicilato)

    Pinocitosis Vesculas englobantes Molculas grandes: vacuna polio, vitaminas liposolubles.

  • La absorcin sistmica de un frmaco depende de :

    1. Propiedades fsico-qumicas del frmaco.

    2. Anatoma y fisiologa del

    lugar de absorcin.

    3. Forma farmacutica.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 24

    ABSORCIN

    Es el paso del frmaco desde su lugar de administracin al torrente sanguneo

  • PROPIEDADES FSICO-QUMICAS DEL FCO

    La mayora de los fcos son cidos o bases dbiles y cuando se hallan en disolucin se encuentran parcialmente ionizados, existiendo un equilibrio entre la fraccin ionizada y no ionizada.

    El pH del entorno del fco influencia su absorcin, debido a su capacidad para ionizar sus molcluas.

    25

    Las formas ionizadas: son hidrosoluble y difunden mal. Las formas no ionizadas: es liposoluble y se absorben con facilidad mediante difusin simple.

  • ANATOMA Y FISIOLOGA DEL LUGAR DE ABSORCIN

    Los frmacos se absorben principalmente en intestino delgado.

    Medicamentos de carcter cido: Intestino delgado>estmago>colon

    Medicamentos de carcter bsico: Intestino delgado>colon>estmago

    Gran superficie de absorcin Elevado flujo sanguneo Presencia de bilis (tensioactivo) Mecanismos de transporte activo

    ADMINISTRACIN POR VA ORAL

  • 1. Volumen de alimento: volumen velocidad de vaciado.

    2. Consistencia del contenido gstrico: lquidos>semislidos>slidos.

    3. T del alimento: fro>caliente.

    4. pH: valores de pH extremos inhiben el vaciado gstrico.

    5. Composicin de la dieta: vaciado Lpidos>protenas>glcidos

    VACIADO GSTRICO: Condiciona el periodo de latencia previo a la absorcin de los frmacos. Influye en la biodisponibilidad en velocidad.

    Factores que modifican el vaciado gstrico:

    27

    ADMINISTRACIN POR VA ORAL

    6. Medicamentos a) Activan el vaciado:

    colinrgicos; procinticos, guanetidina y anticidos (ricos en Mg).

    b) Inhiben el vaciado: anticolinrgicos, opiceos, isoniazida, cloroquina, alcohol y anticidos (ricos en Al).

    ANATOMA Y FISIOLOGA DEL LUGAR DE ABSORCIN

  • MOTILIDAD INTESTINAL: influye sobre la biodisponibilidad (BD) en magnitud.

    Un vaciado intestinal rpido disminuye la biodisponibilidad en magnitud.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 28

    ADMINISTRACIN POR VA ORAL

    ANATOMA Y FISIOLOGA DEL LUGAR DE ABSORCIN

  • BIODISPONIBILIDAD

    Porcentaje de dosis de fco que llega inalterada a la circulacin general y la velocidad a la que dicho acceso se produce.

    1. Biodisponibilidad en magnitud: cantidad de dosis aprovechada (f) .

    2. Biodisponibilidad en velocidad: velocidad de absorcin de dicha fraccin.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 29

    Biodisponibilidad nos indica la cantidad de fco que est disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto

  • Medicamento Mecanismo

    En general para todos los frmacos

    BD en velocidad reducida por retraso en el vaciado gstrico.

    Tetraciclinas Formacin de quelatos insolubles con cationes metlicos di y trivalentes (Ca, Mg, Fe, Al).

    -lactmicos, eritromicina, levodopa

    Aumento de la degradacin en medio gstrico por retraso del vaciado.

    -lactmicos, levodopa, -metildopa, baclofeno.

    Competencia a nivel de absorcin de componentes (aminocidos) de la dieta

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 30

    ADMINISTRACIN POR VA ORAL

    Medicamentos con biodisponibilidad reducida por efecto de los alimentos

    ANATOMA Y FISIOLOGA DEL LUGAR DE ABSORCIN

  • Medicamento Mecanismo

    Propranolol, metoprolol, alprenolol, espironolactona, hidralazina

    Disminucin del metabolismo heptico presistmico por aumento del flujo sanguneo esplcnico.

    Vitaminas hidrosolubles, clorotiazida e hidroclorotiazida

    Formacin de quelatos insolubles con cationes metlicos di y trivalentes (Ca, Mg, Fe, Al).

    Carbamazepina, nitrofurantona

    Aumento de la disolucin al aumentar las secreciones grastrointestinales.

    31

    ADMINISTRACIN POR VA ORAL

    Medicamentos con biodisponibilidad aumentada por efecto de los alimentos

    Los antiinflamatorios ,al tratarse de frmacos irritantes de la mucosa gstrica, deben administrarse siempre en presencia de alimentos a pesar de que su BD en velocidad pueda verse disminuda

    ANATOMA Y FISIOLOGA DEL LUGAR DE ABSORCIN

  • La mucosa sublingual est muy vascularizada: rpida velocidad de absorcin.

    Ausencia de efecto de primer paso.

    Medicamentos:

    Nitratos anginosos: tto crisis angina de pecho.

    Antagonista Ca: tto crisis hipertensivas.

    Opiceos: dolor intenso.

    Benzodiacepinas: ataque de ansiedad. Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 32

    ADMINISTRACIN POR VA SUBLINGUAL

    ANATOMA Y FISIOLOGA DEL LUGAR DE ABSORCIN

  • No hay fase de absorcin. 100% de biodisponibilidad y mnima variabilidad interindividual.

    til en frmacos que se degradan rpidamente. La va intravenosa slo permite soluciones acuosas. Excepciones:

    Emulsiones lipdicas para nutricin parenteral.

    Vitamina K (solucin oleosa)

    Anfotericina B (liposomas).

    Ciclosporina (solucin oleosa, emulsin lipdica)

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 33

    ADMINISTRACIN POR VA INTRAVASCULAR

    ANATOMA Y FISIOLOGA DEL LUGAR DE ABSORCIN

  • Mtodos de administracin:

    Bolus: para alcanzar la concentracin plasmtica deseada rpidamente.

    Perfusin: para mantener los niveles plasmticos en el rango teraputico.

    Contnua (24h). Ej: Vancomicina

    Corta (30-60 minutos). Ej: analgsicos.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 34

    ADMINISTRACIN POR VA INTRAVASCULAR

    ANATOMA Y FISIOLOGA DEL LUGAR DE ABSORCIN

  • ANATOMA Y FISIOLOGA DEL LUGAR DE ABSORCIN

    INTRAMUSCULAR

    Absorcin rpida con soluciones acuosas.

    Preparados depot o liberacin sostenida.

    Ej: Penicilina.

    SUBCUTNEA

    Parecida a la va i.m. slo que absorcin ms lenta y menor volumen de inyectable.

    Ej: Insulina.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 35

    ADMN POR VA INTRAMUSCULAR Y SUBCUTNEA

    Dependen del flujo sanguneo y del tamao de la partcula depositada

  • Factores que influyen en la absorcin

    1. Superficie disponible de absorcin: pequea, de ah su bajo rendimiento (los enemas se absorben ms rpidamente).

    2. Lipofilia del principio activo: los fcos lipfilos se absorben ms rpidamente.

    3. Vehculo: utilizar bases de supositorios de polaridad contraria a la del fco.

    Medicamentos

    AINE

    Benzodiazepinas

    Cuando existe riesgo de vmito: Metoclopramida

    Tietilperazina

    Ergotamina

    36

    ADMINISTRACIN POR VA RECTAL

    La absorcin es ms lenta que la gastrointestinal (normalmente)

    Nios

    ANATOMA Y FISIOLOGA DEL LUGAR DE ABSORCIN

  • Es una va de administracin alternativa a la parenteral en aquellos fcos cuya admon oral no es posible (pptidos). Ej:

    Calcitonina, desmopresina, oxitocina, agonistas de la GnRH.

    Accin local: vasoconstrictores (descongestin nasal, antialrgicos, antiinfecciosos.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 37

    ADMINISTRACIN POR VA NASAL

    ANATOMA Y FISIOLOGA DEL LUGAR DE ABSORCIN

  • Gran superficie, alta permeabilidad al agua, gases y sustancias lipfilas.

    Las clulas alveolares poseen actividad metablica (metabolismo presistmico).

    38

    ADMINISTRACIN POR VA PULMONAR

    Factores que influyen en la absorcin

    1. Carga elctrica: partculas cargadas en nariz y fosas nasales.

    2. Tamao:

    2-10 m: regin traqueobronquial

    0,5-2 m: zona respiratoria

    < 0,5 m: eliminados con el aire espirado.

    Tamao ptimo para un aerosol: 3-6 m.

    Medicamentos

    Inhibidores de la degranulacin: cromoglicato

    Corticosteroides: budesonida

    Agonistas -adrenrgicos: salbutamol.

    Anticolinrgicos: ipratropio.

    Mucolticos.

    ANATOMA Y FISIOLOGA DEL LUGAR DE ABSORCIN

  • Para principios activos que deben actuar a nivel local.

    La crnea constituye una barrera biolgica para la absorcin de los frmacos.

    El frmaco debe presentar cierta lipofilia pero con un mnimo de hidrosolubilidad para que pueda difundir por el estroma.

    Frmacos: antiinflamatorios, antiinfecciosos, tratamientos glaucoma.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 39

    ADMINISTRACIN POR VA OCULAR

    ANATOMA Y FISIOLOGA DEL LUGAR DE ABSORCIN

  • Permite el uso de fcos con un estrecho rango teraputico, evitan la degradacin a pH gstrico y su administracin puede interrumpirse de manera inmediata.

    Frmacos que puede administrarse por esta va:

    Bajo peso molecular

    Lipofilia intermedia

    Elevada potencia

    Semivida de eliminacin corta

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 40

    ADMINISTRACIN POR VA TRANSDRMICA

    1. Opiceos: dolor crnico 2. Estrgenos: Terapia hormonal

    sustitutiva. 3. Nicotina 4. Nitratos: profilaxis angina de pecho 5. Clonidina: tto hipertensin. 6. Escopolamina: tto cinetosis. 7. Anticonceptivos hormonales

    ANATOMA Y FISIOLOGA DEL LUGAR DE ABSORCIN

  • Efectos que conducen a una prdida de biodisponibilidad

    1. Prdida de absorbabilidad:

    a. Prdida del medicamento inalterado: formulacin incorrecta, formacin de complejos...

    b. Descomposicin no metablica en el tracto gastrointestinal (efecto del pH).

    c. Metabolismo intestinal local: enzimas y microflora intestinal (ciclos enteropticos)

    2. Efecto de primer paso (eliminacin presistmica):

    a. Metabolismo heptico

    b. Secrecin activa en la mucosa intestinal.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 41

  • EFECTO DE PRIMER PASO

    Prdida de frmaco por metabolismo del mismo antes de llegar a la circulacin sistmica.

    El efecto de primer paso ms importante es el heptico aunque tambin existe intestinal, pulmonar o cutneo.

    Fcos con efecto de 1er paso heptico:

    Antidepresivos tricclicos

    -bloqueantes

    Nitratos anginosos

    Sumatriptn

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 42

    Administrar dosis oral ms alta con respecto a la va parenteral. Ej: Sumatriptan oral 50 mg Sumatriptan subcutneo 6 mg

  • CINTICA DE LA ABSORCIN

    Cuantifica la entrada de frmaco en la circulacin (engloba los procesos de liberacin, absorcin y eliminacin presistmica).

    La cantidad absorbida se considera igual a la administrada cuando se administra por va intravascular , suele expresarse como el rea bajo la curva (AUC) de concentraciones plasmticas.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 43

    AUC

    Cantidad absorbida= D. f

    f= fraccin de absorcin disponible

    f= AUCev/AUC iv

  • BIODISPONIBILIDAD

    Porcentaje de dosis de fco que llega inalterada a la circulacin general y la velocidad a la que dicho acceso se produce.

    1. Biodisponibilidad en magnitud: cantidad de dosis aprovechada (f) .

    2. Biodisponibilidad en velocidad: velocidad de absorcin de dicha fraccin.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 44

    Biodisponibilidad nos indica la cantidad de fco que est disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto

  • Se representa por f, es adimensional y se expresa en % o tanto por uno.

    La BD en magnitud de un fco administrado por va intravascular es del 100%. Esta va se utiliza para calcular la BD absoluta de una forma farmacutica problema.

    La BD absoluta se calcula mediante el AUC.

    Cuando la va iv no es posible, se utiliza la misma va para administrar el patrn: biodisponibilidad relativa.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 45

    f= AUCev/AUC iv

    BIODISPONIBILIDAD EN MAGNITUD

  • Se valora por la concentracin mxima (Cmax) alcanzada y el tiempo en el que se alcanza (tmax)

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 46

    La BD en velocidad ser mejor cuanto: Mayor sea su Cmax Menor su tmax

    BIODISPONIBILIDAD EN VELOCIDAD

  • Ejemplo BD

    Se administra un frmaco a un mismo paciente con dos formas farmacuticas diferentes : admon oral y admn intravenosa

    Tienen la misma biodisponibilidad?

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 47

    La forma oral se absorbe completamente. Tienen la misma biodisponibilidad?

  • Cuando la admon es extravasal, el AUC es representativo de la cantidad de fco que se ha incorporado inalterado al organismo.

    El AUC es igual para todas las formas farmacuticas (siempre que la absorcin sea completa).

    La curva es ms chata cuanto ms lenta sea la absorcin, sin embargo la eliminacin es igual para todas (depende del frmaco no de la va de admon).

    48

    Eliminacin

    Funcin Bateman

    BIODISPONIBILIDAD

  • Ejemplo BD

    Se administra un frmaco a un mismo paciente con dos formas farmacuticas diferentes : admon oral y admn intravenosa

    Tienen la misma biodisponibilidad?

    No tendra la misma BD en velocidad y probablemente tampoco en magnitud.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 49

    La forma oral se absorbe completamente. Tienen la misma biodisponibilidad? No tendra la misma BD en velocidad pero s en magnitud.

  • Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 50

    Depsitos sanguneos

    Agua Instersticial

    Lugar de absorcin

    Plasma

    Orina

    Forma Farmacutica

    Agua Intracelular

    Depsitos no acuosos

    Heces

    Bilis

    LIBERACIN

    ABSORCIN

    DISTRIBUCIN

    DISTRIBUCIN

    DISTRIBUCIN

    DISTRIBUCIN

    METABOLISMO

    Metabolito EXCRECIN

    Ciclo enteroptico

    Ej: cpsula Liberacin Absorcin Distribucin Metabolismo Excrecin

    Eliminacin

    Metabolito

    Efecto de primer paso

  • DISTRIBUCIN

    Permite el acceso de los fcos a los rganos donde debe actuar y a los rganos que los van a eliminar.

    51

    Agua plasmtica (5% peso corporal)

    Grasa (20% peso corporal)

    Agua intracelular (35% peso corporal)

    Agua intersticial (16% peso corporal)

    PRINCIPALES COMPARTIMENTOS DEL ORGANISMO

  • Cambios en la composicin corporal:

    Recin nacido: mayor % de agua corporal mayor Vd para frmacos hidrfilos y menor para lipfilos.

    En ancianos y pacientes obesos: al contrario que en recin nacidos.

    Concentracin protenas plasmsticas:

    Si disminuye la concentracin de protenas plasmticas, aumenta el frmaco libre y por tanto el volumen de distribucin.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 52

    FACTORES QUE MODIFICAN EL Vd

  • Volumen terico de agua corporal en el que se disuelve el fco.

    Expresa las caractersticas de distribucin de un fco.

    Es una constante del fco para cada especie y grupo de poblacin.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 53

    VOLUMEN DE DISTRIBUCIN

    Vd= D/C0 D: dosis Cp: concentracin inicial

    Relaciona la cantidad de frmaco que hay en el organismo en un momento dado, con la concentracin plasmtica en ese mismo instante, lo que permite calcular la dosis a administrar para alcanzar la concentracin plasmtica deseada.

  • VELOCIDAD DE DISTRIBUCIN

    La velocidad, el grado de distribucin en los distintos tejidos y compartimentos del organismo dependen de:

    Unin a protena plasmticas, eritrocitos o compartimentos intracelulares.

    Propiedades fsico-qumicas del frmaco

    Interacciones

    Flujo sanguneo del tejido.

    Existencia de barreras especiales (barrera hematoenceflica, placentaria).

    Afinidad del fco por molculas transportadoras.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 54

  • DISTRIBUCIN Unin a protenas plasmticas

    Unin reversible

    Factores que influyen en la unin a protenas plasmticas (pp):

    Tipo de compuesto: se unen en mayor proporcin los ms lipfilos.

    Tipo de protena: Albmina: Fcos neutros y cidos. Existen 4 puntos de unin:

    1. Tipo I: Warfarina (poco especfico, se unen otros frmacos y la bilirrubuna)

    2. Tipo II: diazepam (+ especfico. Unin de cidos carboxlicos).

    3. Tipo III: tamoxifeno.

    4. Tipo IV: digoxina.

    1-glicoprotena: fcos bsicos (Ej: opiceos, eritromicina, -bloqueantes).

    Lipoprotenas: fcos muy liposolubles (Ej: ciclosporina).

    Globulinas: transporte de sustancias endgenas (Ej: esteroides)

    55

  • INTERACCIONES POR UNIN A PP

    La disminucin de la concentracin de pp provoca un incremento de la fraccin libre del fco

    Mayor efecto y mayor n de reacciones adversas en aquellos frmacos que se unen en gran proporcin a pp (Ej: fenitona, diazepam, anticoagulantes orales).

    Si los medicamentos tienen un bajo ndice teraputico y se unen en gran proporcin a protenas plasmticas, su desplazamiento presentar gran riesgo de toxicidad. Ej:

    Anticoagulantes orales: crisis hemorrgicas.

    Sulfonilureas (antidiabticos orales): crisis hipoglucmicas.

    Bilirrubina: kernicterus neonatal.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 56

  • Factores que influyen en la unin a protenas plasmticas:

    1. Edad:

    Recin nacidos: menor unin a pp, mayor fraccin libre del frmaco.

    Ancianos: menor concentracin de albmina y mayor de 1-glicoprotena

    2. Gestacin: menor unin a pp (albmina), mayor fraccin libre del frmaco.

    3. Factores patolgicos:

    Reduccin del albmina: Insuficiencia renal, heptica, quemados, malnutricin.

    Aumento de albmina: Hipotiroidismo.

    57

    DISTRIBUCIN Modificacin de la unin a pp

  • La barrera hematoenceflica (BHE) est formada por un conjunto de estructuras que dificultan el paso de sustancias hidrfilas desde los capilares al SNC.

    Mecanismo: difusin pasiva. Por tanto la liposolubilidad del frmaco es esencial. No atraviesa el fco unido a p. plasmticas.

    58

    DISTRIBUCIN a travs de la BHE

    Medicamentos hidrfilos: no atraviesan BHE. Medicamentos muy lipfilos: acceden al cerebro con rapidez ejerciendo un efecto intenso pero corto (ej. Tiopental). Medicamentos lipfilos: acceden al cerebro de manera escalonada ejerciendo un efecto ms duradero.

  • La barrera placentaria (BP) separa y une a la madre con su feto.

    Mecanismo: difusin (ppalmente). La liposolubilidad del fco as como su grado de ionizacin es esencial para atravesar la BP.

    Es especialmente acentuada durante el 1er trimestre, disminuyendo su espesor a lo largo de la gestacin.

    El pH fetal es menor que el de la madre (la madre es bsica).

    59

    DISTRIBUCIN a travs de la barrera placentaria

    Ej. Tratamiento con diazepam (fco cido) durante el primer trimestre de embarazo. El diazepam atraviesa la BP y al entrar en contacto con el feto (pH menor que el de la madre) se protona, quedando la forma ionizada atrapada en el feto. Puede causar el Sndrome del lactante blando.

  • METABOLISMO

    Modificacin de la estructura qumica de un medicamento por la accin de los sistemas enzimticos del organismo dando lugar al metabolito.

    Metabolito: ms polar e hidrosoluble que el fco precursor.

    El principal rgano metabolizador es el hgado.

    60

    Frmaco Metabolito Metabolito conjugado

    Excrecin (renal o biliar)

    Reaccin fase I

    Reaccin fase II

    Puede mantener actividad

    farmacolgica

    Carece de actividad farmacolgica

  • 1. Reacciones en fase I: Oxidacin Reduccin Hidrlisis

    2. Reacciones en fase II:

    Glucuronidacin Acilacin Conjugacin con glutation

    o sulfato. Metilacin Conjugacin con

    ribsidos. Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 61

    METABOLISMO

    1. Desactivacin

    2. Cambio de accin.

    3. Metabolito activo.

    4. Toxicidad.

    Carece de actividad farmacolgica

    Excepcin: Morfina-6-glucurnido.

  • Funcin: oxidacin de los frmacos para aumentar su hidrosolubilidad y favorecer su excrecin.

    Es el sistema ms utilizado en el metabolismo de los fcos.

    Enzimas: oxigenasas que forman el llamado citocromo P450 (CYP450) y se encuentran adosadas al retculo endoplasmtico de las clulas hepticas.

    Se han identificado ms de un centenar de isoenzimas diferentes de cit P450: gran variabilidad interindividual en el metabolismo de frmacos.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 62

    METABOLISMO

    SISTEMA OXIDATIVO MICROSOMAL HEPTICO

  • 1. Edad: ancianos y nios tienen disminuda la actividad metablica. Ej. Kernicterus en recin nacidos por insuficiente

    glucuronidacin de la bilirrubina.

    2. Patologa heptica: est disminuido el metabolismo.

    3. Factores genticos: mutaciones en las enzimas metabolizadoras. Ej. N-acetiltransferasa: acetiladores rpidos y lentos.

    Mayor incidencia de lupus en ttos con procainamida en acetiladores lentos.

    Mayor incidencia de hepatitis por isoniazida en acetiladores rpidos.

    63

    FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO

    METABOLISMO

  • 4. Dieta: Ej.Hiperproteica: aumenta metabolismo oxidativo de algunos frmacos (Teofilina).

    5. Hbito de fumar: induce el metabolismo de los frmacos.

    FACTORES QUE MODIFICAN EL METABOLISMO

    METABOLISMO

    6. Frmacos: inductores e inhibidores enzimticos

    Fuente: Dawson JS, Taylor et al. Lo esencial en farmacologa.Edicin 2. Elservier. 2003.

  • Eliminacin del frmaco y sus metabolitos del organismo.

    El rion es el principal rgano excretor.

    Los pulmones, aparato digestivo y lquidos biolgicos son vas alternativas de excrecin.

    Tipos de excrecin:

    1. Renal: frmacos hidrosolubles.

    2. No renal:

    a. Biliar

    b. Glndulas mamarias.

    c. Salivar

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 65

    EXCRECIN

  • La cantidad de frmaco excretada en orina es resultado:

    1. Filtracin glomerular

    2. Reabsorcin tubular pasiva.

    3. Secrecin tubular activa.

    Este tipo de eliminacin es especialmente importante para los fcos que no se metabolizan.

    66

    EXCRECIN RENAL

  • 1. Filtracin glomerular: fraccin libre. Proceso pasivo y no saturable.

    2. Reabsorcin tubular pasiva: depende del pH orina (proporcin forma ionizada y no ionizada). Modificacin del pH urinario en ttos de intoxicacin medicamentosa.

    Acidificacin: cloruro de amonio

    Alcalinizacin: bicarbonato

    Ej: Alcalinizacin de la orina en intoxicacin por cido saliclico.

    3. Secrecin tubular activa: fraccin libre y unida a protenas plasmticas. Existen sistemas de transporte para aniones y cationes e inhibidores de estos transportes:

    Ej. Probenecid: inhibidor de fcos aninicos compite con penicilinas (entre otros fcos aninicos) para el transporte.

    67

    EXCRECIN RENAL

  • Insuficiencia renal

    Disminucin de la perfusin renal

    Ej: Insuficiencia cardaca.

    Edad: en ancianos disminuye el aclaramiento renal.

    Competencia con el transportador.

    Modificacin pH de la orina.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 68

    FACTORES QUE MODIFICAN LA EXCRECIN RENAL

  • Frmacos de elevado peso molecular y principalmente lipfilos.

    Transporte activo.

    Posibilidad de circulacin enteroptica

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 69

    EXCRECIN BILIAR

    Metabolito en hgado

    Metabolito en bilis

    Metabolito en instestino

    Excrecin en heces

    Transporte activo Evacuacin desde vescula biliar

    Circulacin enteroheptica

    Bloqueo del ciclo por resinas intercambio inico

  • Concentracin fco en leche es normalmente baja.

    Difusin pasiva.

    Mayor difusin si: Mayor liposolubilidad

    Fcos bsicos

    Medicamentos eliminados que tienen efectos significativos sobre el lactante: Cloranfenicol

    Tetraciclinas

    Fenitona

    Sulfamidas

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 70

    EXCRECIN GLNDULAS MAMARIAS

  • Difusin pasiva.

    Depende pKa, solubilidad y fraccin libre del fco.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 71

    EXCRECIN SALIVAL

    Importancia:

    Teraputica: tto infeccin orofarngea.

    Ej: Rhodogil (Espiramicina+metronidazol).

    Toxicidad: hiperplasia gingival.

    Ej: fenitona, ciclosporina, antagonistas del calcio.

  • Es el volumen de plasma que es depurado de frmaco por unidad de tiempo (ml/min) tras su paso por los rganos eliminadores (rin, hgado) Cl renal: Medida de la excrecin por el rion125 ml/min. El Cl

    renal de frmacos oscila 0-130 ml/min. Cl plasmtico: Cl renal+ Cl heptico.

    Para una Vel de administracin dada, el CL es el nico parmetro que determina la Concentracin en el Estado de Equilibrio Estacionario del Frmaco (Cee)

    El aclaramiento nos va a medir la cantidad de fco eliminado

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 72

    ACLARAMIENTO DE UN FRMACO

  • VOLUMEN DE DISTRIBUCIN

    Es una cte que relaciona:

    La cantidad de Fco en el organismo

    La concentracin plasmtica de dicho Fco

    Fisiolgicamente le va a afectar

    La unin a Proteinas Plasmticas

    La unin a los componentes tisulares

    Se utilizar para calcular Dosis de Choque

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 73

  • Es el tiempo necesario para que la concentracin plasmtica de un Fco se reduzca a la mitad.

    Cuantifica velocidad de cambio, no magnitud de la concentracin plasmtica.

    Determina el tiempo que tarda una Fco en alcanzar el estado de equilibrio estacionario (3-5 semividas)

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 74

    SEMIVIDA DE UN FRMACO

    Orden cero: la semivida depende de la concentracin inicial. t1/2 = C0/2K0 Orden uno: la semivida es independiente de la concentracin inicial. t1/2 = Ln 2/K

    En farmacologa predomina la cintica

    de orden 1

  • Establecimiento de la dosis y de los intervalos de dosificacin.

    Objetivo: alcanzar una concentracin plasmtica en estado de equilibrio dentro del rango teraputico.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 75

    POSOLOGA

    Rango teraputico

  • Para establecer el rgimen de dosificacin (dosis mltiples) debemos conocer:

    Concentracin mnima eficaz

    Parmetros farmacocinticos del medicamento: aclaramiento, volumen de distribucin.

    Dosis inicial: depende del Vd

    Dosis de mantenimiento: depende del Clp

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 76

    POSOLOGA

    En la prctica clnica se

    establecen de manera emprica

  • La administracin del frmaco en un rgimen posolgico de dosis mltiples determina un incremento progresivo de las concentraciones hasta alcanzar el estado de equilibrio.

    Cantidad de frmaco eliminado en cada intervalo posolgico= a la dosis administrada (si cintica lineal).

    77

    DOSIS MLTIPLES

    5-7 t1/2 t1/2

    ESTADO DE EQUILIBRIO

    C= f.D/.Cl

    D/= velocidad de dosificacin

    = intervalo de dosificacin

  • El intervalo de dosificacin () depender de ndice teraputico del frmaco y de su vida media.

    Ej: ndice teraputico alto (fco seguro), con una vida media corta (20 a 3h), el intervalo posolgico ( ) es

    4 t1/2.

    Amoxicilina: t1/2= 2h. Al tratarse de un fco seguro, el intervalo posolgico ser:

    =4 t1/2x2h= 8horas

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 78

    DOSIS MLTIPLES

  • Estudia las acciones y los efectos de los frmacos.

    Objetivo: conocer la interaccin del frmaco a nivel molecular y las consecuencias de dichas interacciones.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 79

    FARMACODINAMIA

    Dosis Concentracin

    plasmtica Efecto

    farmacolgico

    Variabilidad farmacocintica

    Variabilidad farmacodinmica

  • Receptor: macromolcula celular a la que se une el frmaco para ejercer su accin. Unin por enlaces qumicos, normalmente uniones reversibles.

    El efecto farmacolgico se produce tras la interaccin o unin selectiva del frmaco con su receptor, situado en la membrana o interior de las clulas.

    La unin frmaco-receptor es especfica. Pequeos cambios en la estructura del fco puede dar lugar a cambios en el efecto.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 80

    FARMACODINAMIA INTRODUCCIN

  • Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 81

    LUGARES DE UNIN FRMACO-RECEPTOR

  • Tras la unin del fco-receptor se pueden observar distintas respuestas:

    Modificacin del flujo de iones.

    Ej: Anestsicos locales.

    Cambios en la actividad de enzimas, cuando el receptor se encuentra conectado a estructuras membranosas.

    Ej: Tto con insulina.

    Modificacin en la produccin o estructura de protenas. Receptores intracelulares.

    Ej: Tto con estrgenos

    INTERACCIN FRMACO-RECEPTOR

  • 1. Afinidad: capacidad para unirse a un receptor especfico y formar el complejo fco-receptor.

    1. Especificidad: capacidad para discriminar una molcula de otra.

    2. Actividad intrnseca o eficacia: capacidad que tiene un frmaco unido a un receptor de producir efecto. El valor oscila entre 0-1. Siendo 1 la eficacia mxima. Vara en funcin del ligando que se una al receptor.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 83

    CARACTERSTICAS UNIN FRMACO-RECEPTOR

  • Agonistas

    Parcial

    Puro

    Inverso

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 84

    LIGANDOS

    Antagonistas

    Competititvo

    No Competitivo

    Reversible

    Irreversible

    Afinidad Especificidad Actividad intrnseca Efecto

    Agonista puro S S 1 Respuesta mxima

    Agonista parcial

    S S 0-1 Respuesta inferior al agonista puro

    Agonista inverso

    S S 0-1 Respuesta contraria al agonista.

    Antagonista S S 0 No desencadena respuesta alguna.

  • Representacin grfica de la relacin entre la dosis administrada de un frmaco y la respuesta farmacolgica.

    Dosis mxima: Es la mayor cantidad que puede ser tolerada sin provocar efectos txicos

    Dosis mnima: Dosis a la que empieza a aparecer el efecto teraputico.

    Dosis teraputica: Es la comprendida entre dosis mxima y mnima

    Dosis Efectiva 50 (DE50). Es la dosis que produce efecto teraputico en el 50% de la poblacin que recibe el frmaco.

    Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 85

    CURVA DOSIS-EFECTO

  • Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 86

    CURVA DOSIS-EFECTO

    DE50 DE50

  • Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 87

    DE 50 DT 50

    CURVA DOSIS-EFECTO

    ndice teraputico

    Log Dosis

    % in

    div

    idu

    os

    25

    50

    100

    75

  • Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 88

    CURVA DOSIS-EFECTO

    20

    80

    Aumento de la dosis provoca un incremento lineal en la respuesta

    Los receptores se saturan, un incremento de dosis no aumenta prcticamente la respuesta

    Es necesario que se estimulen un nmero de receptores mnimos para que comience la respuesta

  • Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 89

    CURVA DOSIS-EFECTO

    Ej. Cuatro frmacos con la misma actividad intrnseca (agonistas puros) pero distinta potencia. La concentracin necesaria para alcanzar la DE50 es inferior en el Fco A que en el D.

  • Curso de Farmacologa para Fisioteraputas 90

    CURVA DOSIS-EFECTO

    A: Agonista puro B y C: Agonistas parciales D: Antagonista

    Descripcin grfica de los conceptos de agonista puro, parcial y antagonista

  • GRACIAS POR VUESTRA ATENCIN

    91 Curso: Farmacologa para Fisioterapeutas