IMUNOTERAPIA CU BCG N TUMORILE VEZICALE NON-INVAZIVE

BCG IMMUNOTHERAPY IN NON-MUSCLE INVASIVE BLADDER

TUMORS

P. Geavlete, D. Georgescu

Spitalul Clinic de Urgen Sf. Ioan Bucureti, Clinica de Urologie

Corespondena: Prof. Dr. P.Geavlete

Spitalul Clinic Sf. Ioan Bucureti

Clinica de Urologie

Sos. Vitan-Barzesti 13, 042122, Bucuresti, Romania

Tel: 021.334.50.00., Fax: 021.334.50.00.

Generaliti

Tumorile vezicale au o prevalen ridicat i un prognostic nefavorabil n cazul n

care sunt diagnosticate tardiv sau tratate n mod neadecvat, implicnd, de asemenea, i un

cost socio-economic ridicat.

Datele epidemiologice au demonstrat c n anul 2000 au fost diagnosticate, pe

plan mondial, 336.000 de cazuri cu tumori vezicale. Incidena acestei neoplazii este de

trei pn la patru ori mai mare la sexul masculin. Circa 70% din carcinoamele uroteliale

nu infiltreaz peretele muscular al vezicii, fiind incluse n categoria tumorilor non-

invazive. Pn recent acestea au fost denumite superficiale, schimbarea denumirii fiind

impus de ambiguitatea pe care o implica vechea terminologie. Din punct de vedere

anatomo-patologic aceasta semnifica o tumor limitat la mucoas, n timp ce clasificarea

clinic includea i tumorile care invadau corionul.

O caracteristic major a tumorilor vezicale non-invazive o reprezint

heterogenicitatea, din punct de vedere clinic ele fiind grupate n trei categorii: cu risc

redus, intermediar i nalt astfel:

tumori cu risc redus: Ta, G1/2, unic, < 3 cm, fr recidiv la trei luni

dup rezecia endoscopic

tumori cu risc intermediar: Ta G1-2 >3 cm, Ta G2 multifocal, Ta G1-2

multiplu recidivate, T1G2 multiple

tumori cu risc nalt: TaG3, T1G3, carcinomul in situ, T1 multifocal sau

multiplu recidivat.

Aceast clasificare rmne actual cu toate c evaluarea histologic a diferenierii

tumorale n trei grade tinde a fi nlocuit de o clasificare n dou grupe: cu grad redus,

respectiv cu grad nalt de anaplazie [1].

Evoluia acestor tumori este extrem de diferit, riscurile de recidiv i progresie

fiind legate direct de apartenena la una din aceste grupe.

Recent, a fost propus o nou clasificare a tumorilor vezicale non-invazive n

dou grupe de risc (tabel 1).

Risc redus Risc nalt

Multiplurecurent

Nu Da

Aspectpapilar, pedicul

finpapilar, pedicul larg sau

tumor sesil

Dimensiuni < 3 cm > 3 cm

Numr < 3 > 3

TURV complet incomplet (tumor rezidual)

Stadiu Ta T1, CIS

Grad I III

Tabel 1: Clasificarea tumorilor non-invazive n 2 grupe de risc

Noi evalurii diagnostice

1. Diagnosticul precoce al cancerului vezical este esenial pentru realizarea unui

tratament conservator adecvat i asigurarea calitii vieii pacienilor. Standardizarea

procedurilor diagnostice este extrem de important. Conform ghidului elaborat de

Asociaia European de Urologie [2] abordarea diagnostic iniial a pacienilor cu

tumori vezicale non-invazive se realizeaz pe baza unui protocol care cuprinde:

ecografie renal i vezical

UIV sau CT, n cazuri selecionate (tumori localizate n trigonul vezical)

(grad de recomandare B).

cistoscopie cu evaluarea localizrii, dimensiunilor, numrului i aspectului

tumorilor. Se recomand realizarea unei diagrame vezicale (grad de

recomandare C)

examen de urin

citologie urinar

rezecie transuretral. n cazul tumorilor cu dimensiuni mai mici de un cm

se recomand rezecia ntr-o singur cup de rezecie, incluznd i perete

vezical peritumoral. Tumorile cu dimensiuni de peste un cm trebuie

rezecate fracionat, incluznd esut muscular (grad de recomandare B).

biopsii ale zonelor suspecte sau ale mucoasei normale atunci cnd

citologia este pozitiv (grad de recomandare C)

biopsii de la nivelul uretrei prostatice n cazul tumorilor de col vezical, a

carcinomului in situ asociat sau cnd sunt decelate aspecte anormale ale

uretrei prostatice (grad de recomandare C)

repetarea rezeciei endoscopice (re-TUR V) n cazul n care rezecia

iniial a fost incomplet sau a tumorilor cu grad nalt sau T1 (grad de

recomandare B)

examenul histopatologic trebuie s specifice profunzimea invaziei

tumorale, fiind necesar evidenierea lamina propria i a fibrelor

musculare pe specimenul de rezecie (grad de recomandare C).

Examinarea cistoscopic reprezint un element esenial al protocolului de diagnostic.

Cistoscopia clasic, n lumin alb, este grevat de faptul c nu permite vizualizarea

tuturor zonelor tumorale. Introducerea cistoscopiei cu fluorescent n lumin albastr,

utiliznd acidul 5 aminolevulinic (Hexvix) asigur o sensibilitate mult mbuntit n

depistarea formaiunilor tumorale i a carcinomului n situ (nivel de eviden 2a) [1, 3, 4].

Metoda este grevat, totui, de rezultate fals-pozitive induse de prezena inflamaiei, a

rezeciei endoscopice sau imunoterapiei cu BCG efectuate recent.

Beneficiile cistoscopiei n fluorescen n ceea ce privete perioadele de

supravieuire fr recurene a fost demonstrat n numeroase studii clinice [5, 6, 7, 8].

Totui, sunt necesare studii suplimentare pentru a demonstra beneficiile acestei metode n

ceea ce privete rata progresiei tumorale.

Corectitudinea i caracterul complet al rezeciei endoscopice sunt eseniale pentru

evoluia ulterioar a pacientului. Scopul rezeciei endoscopice iniiale este pe de o parte

de a preciza cu acuratee caracterele tumorii ct i de a nltura toate tumorile vizibile.

Variabilitatea recurenelor la trei luni precum i incidena crescut a deteciei tumorale

dup re-TUR sugereaz faptul c, adesea, rezecia iniial este incomplet. Acest fapt a

fost demonstrat de numeroase studii clinice (nivel de eviden 1) [9, 10]. Astfel, existena

tumorilor reziduale dup rezecia unei tumori T1 a fost evideniat n 33%-53% din

cazuri. Suplimentar, s-a constatat c procentul de tumori cu risc crescut substadializate

prin rezecia endoscopic iniial este, de asemenea, ridicat, fiind estimat ntre 24% i

64%. Este motivul pentru care a fost propus efectuarea unei a doua rezecii endoscopice.

Indicaiile certe sunt reprezentate de cazurile n care rezecia iniial a fost incomplet, a

tumorilor multiple sau cu dimensiuni crescute, atunci cnd pe specimenele de rezecie nu

exist esut muscular pentru a putea aprecia invazia acestuia, precum i n cazul tumorilor

cu risc nalt. Datele din literatur confirm o mbuntire a supravieurii fr recidiv i

progresie prin efectuarea re-TURV (nivel de eviden 2a).

Nu exist un consens asupra strategiei i momentului optim pentru repetarea

rezeciei endoscopice, dar majoritatea autorilor recomand efectuarea acesteia la dou

pn la ase sptmni de la rezecia iniial.

Imunoterapia cu BCG

Peste 50% din tumorile T1G3 pot evolua n timp spre stadii infiltrative. Chiar i

tumorile cu risc redus au o rat de recuren de circa 20% n primul an de la diagnostic.

Aceste date susin necesitatea instituirii unui tratament complementar.

Alegerea alternativei de tratament complementar pentru tumorile vezicale non-

invazive depinde n mod decisiv de factorii de prognostic. n ceea ce privete riscul de

recuren, cel mai important factor este reprezentat de multiplicitate, urmat de numrul

recurenelor anterioare, volumul tumorii, gradul i stadiul tumoral. Progresia tumoral

depinde n special de gradul de anaplazie i stadiul tumorii.

n cazul tumorilor cu risc redus, i chiar a celor cu risc intermediar, o singur

instilaie cu chimioterapic efectuat imediat dup rezecia endoscopic pare a fi

suficient. Acest tratament asigur o reducere semnificativ a riscului de recuren, dar

nu are efecte asupra progresiei tumorale. De aceea, pacienii cu tumori vezicale cu risc

crescut i, n anumite situaii, cei cu tumori cu risc intermediar necesit imunoterapie

topic cu BCG.

Bacilul Calmette-Guerin reprezint cea mai de succes imunoterapie utilizat n

tratamentul neoplasmelor. El acionez prin eradicarea tumorilor existente, reduce

frecvena recurenelor tumorale, mpiedic sau ntrzie progresia tumoral spre forme

infiltrative, determinnd astfel mbuntirea supravieuirii i a calitii vieii pacienilor.

Cercetrile privind dezvoltarea unui vaccin antituberculos, efectuate ncepnd din

1908 de ctre Albert Calmette i Camille Guerin au condus la obinerea, n 1921, a unui

virus non-virulent, stabil din punct de vedere genetic, cunoscut apoi sub numele de bacil

Calmette-Guerin [11]. Ulterior, dup 1000 de pasaje adiionale, au fost create alte loturi

cu originea n tulpina obinut la Institutul Pasteur. Dei cu fenotipuri diferite, aceste

subtulpini (schema 1) i-au pstrat potenialul antigenic.

Schema 1: Dezvoltarea diferitelor tulpini de BCG utilizate n tratamentul tumorilor

vezicale

1948Connaught,

Toronto

1961Glaxo/Evans, UK

1908Procesul de atenuare

Institutul PasteurLille, Frana

1921231 transferri

BCG, Lille

1921RIVM, Olanda

1934Tice, Chicago

1937Frappier, Montreal

1961Pasteur, Paris

1931Danemarca BCG

1965Tokyo

Utilizarea tratamentului topic cu BCG pentru tumorile vezicale a fost ncercat

pentru prima dat n anii 1970 de ctre Alvaro Morales, experiena sa pe un lot de 10

pacieni fiind publicat n 1976 [12].

Experiena acumulat n cadrul Clinicii de Urologie a Spitalului Clinic de Urgen

Sf. Ioan ncepnd din anul 1983 s-a concretizat i n realizarea lucrrii de doctorat a

Prof. Dr. P. Geavlete sub conducerea Prof. E. Proca. n cei 25 de ani de utilizare a acestei

modaliti terapeutice, tratamentul imunoterapic intravezical a fost utilizat la peste 1200

de pacieni.

Mecanisme de aciune ale BCG

n anii 1970 au fost stabilite o serie de principii ale imunoterapiei intravezicale cu

BCG. Conform acestora pentru un tratament eficient erau necesare patru condiii: un

volum tumoral redus, contactul direct ntre BCG i celulele tumorale, un numr suficient

de bacili precum i capacitatea pacientului de a dezvolta un rspuns imun. Datele

acumulate ulterior au adus elemente noi n cunoaterea modalitii de aciune a BCG-ului

n terapia tumorilor vezicale non-invazive. Unul din mecanismele principale de aciune

este reprezentat de efectele asupra produciei de citokine. Acestea intervin n inflamaie

(IL-1, IL-8, IL-6, TNF-), n rspunsul imunitar al limfocitelor T1 (interferon i IL-2),

precum i al limfocitelor Tk2. (IL-10 i IL-4). n cadrul mecanismului de aciune al BCG

au fost descrise 4 faze. O prim faz este cea de inducie caracterizat prin aciunea

asupra moleculelor de adeziune i co-stimulare (CD40, ICAM-1, B7) i asupra

antigenelor majore de histocompatibilitate (clasa I i III). Se produce astfel activarea

limfocitelor NK i T, i . Stimularea limfocitelor T CD8+ i CD4+ precede maturarea

celulelor dendritice. n timpul acestei faze, limfocitele Th1 au o activitate citotoxic iar

cele Th2 o activitate supresorie.

Alturi de efectele imunologice, terapia cu BCG acioneaz prin mecanisme

legate de apoptoza celular.

Indicaiile imunoterapiei intravezicale cu BCG

Dei imunoterapia intravezical cu BCG are o eficacitate demonstrat, exist un

consens n ideea c nu toi pacienii cu tumori vezicale non-invazive trebuie tratai astfel,

datorit toxicitii pe care o implic. Stabilirea indicaiilor tratamentului complementar se

face pe baza riscului de recuren i progresie.

Pentru evaluarea riscului de recidiv i progresie tumoral ghidul Asociaiei

Europene de Urologie recomand utilizarea tabelelor de risc elaborate de EORTC [13]

care definesc grupele de risc privind recurena i progresia (tabel 2).

Parametru Recuren Progresie

Numrul de tumoriunic2-78

036

033

Diametrul tumorii1 recuren/an

024

022

StadiuTaT1

01

04

CIS concomitentnuda

01

06

GradG1G2G3

012

005

Total 0-17 0-23

Scorulrecurenei

Probabilitateade recurenla 1 an (%)

Probabilitateade recuren la

5 ani (%)

Grupele de risc pentrurecuren

0 15 31 Risc sczut

1-4 24 46 Risc intermediar5-9 38 6210-17 61 78 Risc naltScorulprogresiei

Probabilitateade progresiela 1 an (%)

Probabilitateade progresie la

5 ani (%)

Grupele de risc pentruprogresie

0 0.2 0.8 Risc sczut2-6 1 6 Risc intermediar7-13 5 17 Risc nalt14-23 17 45

Tabel 2. Tabelele de risc EORTC pentru tumorile vezicale non-invazive

Instituirea tratamentului instilaional cu BCG n cazul pacienilor cu tumori cu

risc redus de recidiv i progresie nu aduce beneficii suplimentare fiind considerat un

over-treatment.

Indicaia de elecie a imunoterapiei cu BCG este reprezentat de tumorile non-

invazive cu risc crescut la care nu este indicat cistectomia radical [14]. Dei datele

publicate n meta-analize nu au evaluat n mod separat valoarea imunoterapiei cu BCG n

cazul tumorilor cu risc intermediar, un studiu recent al EORTC a demonstrat c i aceti

pacieni beneficiaz de pe urma imunoterapiei intravezicale cu BCG. El este indicat n

cazul n care chimioterapia topic este greu tolerat sau dac apar recurene repetate dup

instilaiile cu citostatic.

Eficacitatea terapiei adjuvante prin instilaii endovezicale cu BCG pentru tumorile

vezicale non-invazive a fost demonstrat de numeroase studii. Astfel, patru metaanalize

au demonstrat superioritatea acesui tratament comparativ cu rezecia endoscopic fr

tratament complementar sau asociat chimioterapiei endovezicale (nivel de eviden 1a)

[15, 16, 17, 18].

Dou meta-analize au demonstrat, de asemenea, c tratamentul complementar cu

BCG reduce sau ntrzie riscul de progresie tumoral [13, 19] (nivel de eviden 1a). O

astfel de meta-analiz efectuat de EORTC [13] i care a evaluat datele a 4863 de

pacieni a constatat o reducere cu 27% a riscului de progresie n cazul asocierii

imunoterapiei topice cu BCG. Acest efect a fost constatat ntr-o msur similar att n

cazul pacienilor cu tumori T1 ct i celor cu carcinoame in situ.

Efectele superioare ale imunoterapiei cu BCG comparativ cu chimioterapia

intravezical utiliznd mitomicina C pentru tumorile cu risc crescut n ceea ce privete

riscul de recuren au fost demonstrate i ntr-o metaanaliz pe 1901 pacieni. Totui, nu

au fost observate diferene semnificative n ceea ce privete progresia tumoral i

supravieuirea [18].

O atenie special o necesit locul imunoterapiei topice la pacienii cu tumori

vezicale T1G3 [20]. n literatur exist o dezbatere privind atitutinea terapeutic n cazul

acestor pacieni.

Un studiu publicat de Shahin n 2003 [21] a evideniat c terapia cu BCG poate

ntrzia apariia recurenelor sau necesitatea cistectomiei dar nu mbuntete

semnificativ evoluia final. Conform rezultatelor obinute 30% din pacieni nu au

prezentat recurene, 30% au necesitat cistectomie radical i 30% au decedat prin boal

metastatic.

Indicaiile cistectomiei radicale n aceste cazuri mbrac dou aspecte distincte:

cistectomia radical imediat (fr tratament imunoterapic intravezical) i cistectomia

radical efectuat n cazul eecului tratamentului instilaional. Nu exist studii

randomizate care s compare rezultatele pe termen lung ale acestor dou alternative. De

aceea nu au fost elaborate criterii obiective pe baza crora s poat fi aleas modalitatea

optim de tratament. Totui, vrsta pacientului, compliana redus la terapia instilaional

i la protocolul de urmrire, alturi de aspecte endoscopice care sugereaz un risc crescut

de progresie (leziuni multifocale, asocierea carcinomului in situ, invazia uretrei

prostatice, dimensiunile crescute ale tumorii sau tumorile intradiverticulare) pot nclina

balana n favoarea cistectomiei radicale imediate. Din punct de vedere histopatologic,

infiltrarea corionului profund (stadiul 1b), prezena embolilor vasculari, disocierea

celular, rezultatele analizelor imunohistochimice (p53, p21, Ki, survivin, HPS) pot, de

asemenea, sugera caracterul agresiv al tumorii care s impun cistectomia radical

imediat [22, 23].

Predicia rezultatelor imunoterapiei cu BCG

Au fost fcute multiple ncercri n ceea ce privete predicia rspunsului la

tratamentul cu BCG n tumorile vezicale non-invazive. Studii efectuate recent [24] au

evideniat c HSP90 heat shok proteins 90 poate fi considerat un marker promitor n

evaluarea rspunsului la imunoterapia cu BCG. Expresia redus a HSP90 (

asigure efecte superioare instilaiilor cu mitomicin C n ceea ce privete prevenirea

recurenelor i a progresiei tumorale. Schema de inducie clasic descris de Morales,

cuprinznd ase instilaii sptmnale este i astzi cea mai utilizat n practic. n ceea

ce privete tratamentul de ntreinere, dei au fost descrise numeroase scheme terapeutice,

numrul i frecvena optim a instilaiilor nu au putut i precizate. Totui, se presupune

c grupe de trei instilaii sptmnale asigur un maxim al raspunsului imun local [28]

ntr-un studiu efectuat de Lamm n 1992 s-a demonstrat c pacienii la care s-a

administrat terapia de inducie urmat de trei instilaii sptmnale la trei luni, ase luni i

apoi bianual pn la trei ani (schema 2) au prezentat o rat de recidiv semnificativ mai

redus (25% fa de 52% la apte ani) comparativ cu pacienii care au beneficiat doar de

tratament de inducie [29].

Schema 2: Schema tratamentului imunoterapic intravezical descris de Lamm

Stabilirea dozei optime a BCG

Tratamentul instilaional cu BCG este grevat de o inciden crescut a efectelor

adverse. De aceea a fost propus reducerea la treime sau la un sfert a dozelor de vaccin

instilat. Astfel, utiliznd o treime din doza uzual, CUETO nu au constatat diferene

semnificative n ceea ce privete eficacitatea tratamentului tumorilor vezicale unice,

aceasta fiind mai redus n cazul tumorilor multifocale (nivel de eviden 1b) [30, 31].

Dei prin reducerea dozei s-a constatat o reducere a efectelor adverse, totui incidena

toxicitii sistemice severe a fost similar cu pacienii la care s-a utilizat doza standard.

Aceeai autori au evideniat c o reducere suplimentar a dozei la 1/6 din cea uzual

determin o scdere semnificativ a eficacitii tratamentului care nu se asociaz cu

reducerea similar a toxicitii.

Efecte adverse ale imunoterapiei topice cu BCG

Cu toate c imunoterapia cu BCG reprezint un tratament cu eficacitate dovedit

pentru tumorile vezicale non-invazive, ea este grevat de un potenial crescut de

toxicitate. Aceasta este determinat de reacia inflamatorie imediat, dar i de reacia

specific tardiv [32].

Efectele secundare au fost clasificate de Organizaia Mondial a Sntii n 4

clase (de la I la IV), n funcie de intensitate, i n dou categorii (A i B), n funcie de

natura semnelor i simptomelor (generale sau locoregionale) (tabel 3, 4).

Clasa IASemne generale

Clasa IIASemne generale

Clasa IIIASemne generale

Clasa IV

sindrom gripal2h < 48h

ToC 38o i < 38,5 o

Dureri musculare< G3

Astenie < G3

sindrom gripalG1-G2 48h < 7zile

ToC 38,5o i < 48h 39,5o i < 12h Dureri musculare

G3

Astenie G3

sindrom gripal 7zile

ToC 39,5o i > 12h 38,5o i 48h Reacii alergice

Rash

Colapscardiovascular

Detresrespiratorieacut

CICD

Hepatit

Artralgii Artrit

Uveit Septicemie

Tabel 3: Clasificarea efectelor secundare generale ale imunoterapiei intravezicale cu

BCG [6]

Clasa IBSemne locale> 2h > 48h

Clasa IIBSemne locale

G1-G2 48h

creterea experienei, efectele secundare s-au redus ca inciden i gravitate [34]. Efectele

adverse serioase survin n mai puin de 5 % din cazuri, ele putnd fi tratate cu succes n

majoritatea situaiilor (nivel de eviden 1b) [35].

Manifestrile sistemice trebuie diagnosticate rapid, impunnd un tratament anti-

tuberculos adecvat.

Complicaiile pe care le implic imunoterapia cu BCG determin o reducere a

complianei pacienilor la acest tratament. Astfel, evalund un lot de 72 de pacieni care

au urmat imunoterapie cu BCG cu schem de ntreinere, pe o perioad de urmrire

medie de 24 de luni, Saint i colaboratorii [4] au constatat c doar 19% din pacieni au

urmat ntreg protocolul terapeutic. n 57% din cazuri a fost necesar reducerea dozei de

BCG iar n 39% tratamentul de ntreinere a fost ntrerupt.

innd cont de aceste riscuri, se impun msuri specifice pentru reducerea

incidenei acestei complicaii.

Prevenirea i tratamentul complicaiilor imunoterapiei cu BCG

Impactul prognostic al unei cure incomplete de ntreinere cu vaccin BCG a fost

demonstrat de un studiu efectuat pe o cohort de 270 de pacieni cu tumori vezicale cu

risc nalt tratai pe baza unei scheme de 6+3 instilaii. Conform acestuia riscul de recidiv

i progresie este semnificativ mai mare n cazul n care nu se efectuez ntreaga schem

terapeutic [36]. Principala cauz a tratamentului incomplet, nregistrat n 84% din

cazuri, este reprezentat de toxicitatea local. Ca urmare, prevenirea efectelor secundare

ale imunoterapiei cu BCG are un rol esenial pentru prognosticul pacienilor.

innd cont de aceste date, se impun msuri speciale pentru evitarea riscului de

reabsorbie sistemic a vaccinului. De aceea, n cazul cateterizrii traumatizante,

hematuriei macroscopice sau a cistitei acute administrarea intravezical a vaccinului

BCG este contraindicat. Suplimentar, spre deosebire de chimioterapia intravezical care

se recomand imediat dup rezecia endoscopic, imnoterapia cu BCG nu trebuie

efectuat n primele dou sptmni postoperator.

Un studiu multicentric, prospectiv, randomizat, dublu-orb publicat n 2006 [37] a

evaluat efectul ofloxacinei n prevenirea efectelor secundare ale imunoterapiei cu BCG.

Acesta a demonstrat o reducere semnificativ a efectelor secundare de clasa a II-a sau

mai grave ntre instilaiile patru i ase. Efectele secundare de clasa a IIIa survenite ntre

instilaiile 1 i 9 s-au redus cu 21,5%. Administrarea ofloxacinei a determinat o cretere a

complianei pacienilor, 80,7% din cei care au urmat tratament cu ofloxacin au terminat

schema, fa de 65,5% din pacienii din lotul martor. Efectele adverse grave, care au

impus tratament antituberculos au fost reduse la 5,3% fa de 13,8% n absena

tratamentului.

Chiar i efectuat n condiii optime imunoterapia cu BCG poate conduce la

apariia unor efecte secundare sistemice. Cunoterea lor i instituirea unui tratament

antituberculos adecvat sunt eseniale n aceste situaii.

Tratamentul efectelor adverse determinate de imunoterapia cu BCG este nc

empiric. El depinde de gravitatea simptomatologiei. Astfel, n cazul efectelor secundare

de clasa I i II se recomand instituirea unui tratament simptomatic incluznd anti-

inflamatorii i eventual oxibutirin. Cistita sau febra persistent (efecte de clasa a IIIa)

pot beneficia de asocierea anti-inflamatoarelor non-steroidiene cu ofloxacin. n cazul

eecului tratamentului iniial se poate recurge la cortizonice i ofloxacin sau tripla terapie

antituberculoas asociat corticoizi. Infecia organelor genitale externe, prostatita sau

pielonefrita impun tratament antituberculos (izoniazid, rifampicin i etambutol).

Reaciile articulare sau alergice pot beneficia de anti-inflamatoare non-steroidiene

asociate sau nu cu antihistaminice. Efectele secundare grave, de clasa a IVa impun

tratament anti-tuberculos cu sau far corticoterapie intravenoas. Aceasta este esenial n

complicaiile sistemice grave cu semne de oc septic.

Diagnsticul complicaiilor grave trebuie precizat rapid iar tratamentul trebuie

instituit ct mai precoce posibil. n cazul complicaiilor de clasa a IIIa sau a IVa este

indicat efectuarea unei tomografii toraco-abdominale pentru a decela eventualele

complicaii parenchimatoase, precum i determinarea markerilor de inflamaie.

Alternative terapeutice dup eecul terapiei intravezicale cu BCG

Conform Ghidului Asociaiei Europene de Urologie, eecul imunoterapiei topice

cu BCG este definit prin:

decelarea, n perioada de urmrire, a unor tumori invazive n stratul

muscular

apariia unei tumori non-invazive, cu grad nalt la trei i ase luni de la

rezecia iniial [38]. La pacienii cu tumor prezent la trei luni, o cur

adiional cu BCG determin un rspuns complet la circa 50% din

pacienii cu tumori vezicale papilare sau CIS [38, 39].

evoluia nefavorabil sub tratamentul cu BCG n ciuda unui rspuns iniial

favorabil. n aceast categorie sunt incluse recurenele repetate, creterea

stadiului sau gradului tumoral, apariia CIS (nivel de eviden 3).

Utilizarea chimioterapiei intravezicale n cazul eecului imunoterapiei cu BCG

poate conduce, n unele cazuri la rezultate favorabile. Chimioterapia cu Mitomicin a

condus la un rspuns favorabil n doar 18% din cazuri [40]. Au mai fost ncercate, pe

loturi mici, Gemcitabine, Apaziquona, Valrubicina, precum i termo-chimioterapia

(Synergo).Totui, datele din literatur n privina acestor alternative sunt limitate, nefiind

recomandate ca o atitudine de prim linie. Datorit riscului crescut de evoluie a acestor

tumori spre forme infiltrative, tratamentul de elecie este reprezentat de cistectomia

radical (nivel de eviden 3) [41, 42]

Concluzii

Introducerea noilor elemente n ceea ce privete clasificarea tumorilor vezicale

non-invazive, locul pe care cistoscopia n fluorescen l dobndete n cadrul

protocolului de diagnostic, datele concludente privind rolul repetrii rezeciei

endoscopice reprezint factori care pot mbunti prognosticul pacienilor cu tumori

vezicale non-invazive.

Imunoterapia topic cu BCG rmne, dup 31 de ani de la introducerea sa n

practica urologic, tratamentul complementar de prim linie n tumorile vezicale cu risc

nalt. Utilizarea schemelor de ntreinere confer o eficien superioar tuturor celorlalte

protocoale propuse.

Datele rezultate din meta-analizele efectuate confirm faptul c tratamentul

intravezical cu BCG reduce semnificativ rata de recuren i reduce sau ntrzie

progresia tumoral.

Dezbaterile persist n ceea ce privete alegerea tratamentului de prim intenia al

pacienilor cu tumori T1G3. Predicia rspunsului la tratamentul imunoterapic poate

reprezenta modalitatea de selecie a pacienilor pentru tratamentul radical precoce.

Bibliografie

1. Hofmanna T, Knuchel-Clarkeb R, Hartmanno A et al: Clinical implications of the 2004

WHO histological classification on non-invasive tumours of the urinary bladder. EAU-

EBU update series 2006;4:83-95

2. Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R et al: Guidelines on TaT 1 (Non-muscle

invasive) Bladder Cancer. European Association of Urology, 2008

3. Hungerhuber E, Stepp H, Kriegmair M et al: Seven years experience with 5-

aminolevulinic acid in detection of transitional cell carcinoma of the bladder. Urology

2007;69(2):260-4.

4. Saint F, Irani J, Patard JJ et al: Tolerability of bacille Calmette-Gurin maintenance

therapy for superficial bladder cancer. Urology 2001;57(5):883-8.

5. Babjuk M, Soukup V, Petrik R et al: 5-aminolaevulinic acid -induced fluorescence

cystoscopy during transurethral resection reduces the risk of recurrence in stage Ta/T1

bladder cancer. BJU Int 2005;96(6):798-802.

6. Daniltschenko DI, Riedl CR, Sachs MD et al: Longterm benefit of 5-aminolevulinic

acid fluorescence assisted transurethral resection of superficial bladder cancer: 5-year

results of a prospective randomized study. J Urol 2005;174(6):2129-33.

7. Denziger S, Burger M, Walter B et al: Clinically relevant risk of reduction in risk of

recurrence of superficial bladder cancer using 5-aminolevulinic acid induced

fluorescence diagnosis: 8-years results of prospective randomized study. Urology

2007;69(4):675-9.

8. Geavlete B, Mulescu R, Georgescu D, Geavlete P: Hexvix blue light fluorescence

cystoscopy a promising approach in superficial bladder tumors diagnosis. Journal of

Medicine and Life 2008;1(3):355-62.

9. Brausi M, Collette L, Kurth K et al; EORTC Genito-Urinary Tract Cancer

Collaborative Group: Variability in the recurrence rate at first follow-up cystoscopy after

TUR in stage Ta T1 transitional cell carcinoma of the bladder: a combined analysis of

seven EORTC studies. Eur Urol 2002;41(5):523-31.

10. Miladi M, Peyromaure M, Zerbib M et al: The value of a second transurethral

resection in evaluating patients with bladder tumours. Eur Urol 2003;43(3):241-5.

11. Herr HW, Morales A: History of Bacillus Calmette-Guerin and Bladder Cancer: An

Immunotherapy Success Story. J Urol 2008;179: 53-6.

12. Morales A, Eidinger D, Bruce AW: Intracavitary bacillus Calmette-Guerin in the

treatment of superficial bladder tumors. J Urol 1976; 116: 180

13. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlinck W et al: Predicting recurrence and

progression in individual patients with stage TaT1 bladder cancer using EORTC risk

tables: a combined analysis of 2596 patients from seven EORTC trials. Eur Urol

2006;49(3):466-77

14. Geavlete P, Georgescu D, Arabagiu I: Imunoterapia topic cu BCG n tratamentul

adjuvant al tumorilor vezicale superficiale (TVS) 15 ani de experien. Chirurgia

2000;59(2):157-68

15. Bhle A, Jocham D, Bock PR: Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus

mitomycin C for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative

studies on recurrence and toxicity. J Urol 2003;169(1):90-5

16. Han RF, Pan JG: Can intravesical bacillus Calmette-Gurin reduce recurrence in

patients with superficial bladder cancer? A meta-analysis of randomized trials. Urology

2006;67(6):1216-23

17. Shelley MD, Kynaston H, Court J et al: A systematic review of intravesical bacillus

Calmette-Gurin plus transurethral resection vs transurethral resection alone in Ta and

T1 bladder cancer. BJU Int 2001;88(3):209-16.

18. Shelley MD, Wilt TJ, Court J et al: Intravesical bacillus Calmette-Gurin is superior

to mitomycin C in reducing tumour recurrence in high-risk superficial bladder cancer: a

meta-analysis of randomized trials. BJU Int 2004;93(4):485-90

19. Bhle A, Bock PR: Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C in

superficial bladder cancer: formal meta-analysis of comparative studies on tumor

progression. Urology 2004;63(4):682-7

20. Geavlete P, Georgescu D, Arabagiu I: Tumeurs vesicales pT1G3 19 ans de suivi

sous immunoterapie par BCG. Prog Urol 2002; 5(Supp.1):26A

21. Shahin O, Thalmann GN, Rentsch C et al: A retrospective analysis of 153 patients

treated with or without intravesical bacillus Calmette-Guerin for primary stage T1 grade

3 bladder cancer: recurrence, progression and survival. J Urol 2003;169(1):96-100

22. Lebret T, Becette V, Herv JM et al: Prognostic value of MIB-1 antibody labeling

index to predict response to Bacillus Calmette-Gurin therapy in a high-risk selected

population of patients with stage T1 grade G3 bladder cancer. Eur Urol 2000;37(6):654-

23. Lebret T, Watson RW, Molini V et al: HSP90 expression: a new predictive factor

for BCG response in stage Ta-T1 grade 3 bladder tumours. Eur Urol 2007;51(1):161-6.

24. Thalmann GN, Sermier A, Rentsch C et al: Urinary Interleukin-8 and 18 predict the

response of superficial bladder cancer to intravesical therapy with bacillus Calmette-

Guerin. J Urol 2000;164(6):2129-33.

25. Watanabe E, Matsuyama H, Matsuda K et al: Urinary interleukin-2 may predict

clinical outcome of intravesical bacillus Calmette-Gurin immunotherapy for carcinoma

in situ of the bladder. Cancer Immunol Immunother 2003;52(8):481-6.

26. Shintani Y, Sawada Y, Inagaki T et al: Intravesical instillation therapy with bacillus

Calmette-Gurin for superficial bladder cancer: study of the mechanism of bacillus

Calmette-Gurin immunotherapy. Int J Urol 2007;14(2):140-6.

27. Sylvester RJ, van der Meijden AP, Lamm DL: Intravesical bacillus Calmette-Guerin

reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-

analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol 2002;168(5):1964-

70.

28. Zlotta AR, van Vooren JP, Huygen K et al: What is the optimal regimen for BCG

intravesical therapy? Are six weekly instillations necessary? Eur Urol 2000;37(4):470-7.

29. Lamm DL: Long-term results of intravesical therapy for superficial bladder cancer.

Urol Clin North Am 1992;19(3):573-80.

30. Martinez-Pineiro JA, Flores N, Isorna S et al; CUETO (Club Urolgico Espaol De

Tratamiento Oncolgico): Long-term follow-up of a randomized prospective trial

comparing a standard 81 mg dose of intravesical bacille Calmette-Gurin with a reduced

dose of 27 mg in superficial bladder cancer. BJU Int 2002;89(7):671-80.

31. Martinez-Pineiro JA, Martinez-Pineiro L, Solsona E et al; CUETO (Club Urolgico

Espaol De Tratamiento Oncolgico): Has a 3-fold decreased dose of bacillus Calmette-

Guerin the same efficacy against recurrences and progression of T1G3 and Tis bladder

tumors than the standard dose? Results of a prospective randomized trial. J Urol

2005;174(4 Pt 1):1242-7.

32. Colombel M, Picard A. Prevention of Bacillus Calmette-Gurin immunotherapy

complications. Prog Urol 2008;18 Suppl 5:S105-10.

33. Chopin D, Saint F, Gattegno B: Endovesical immunotherapy: Calmette-Gurin

bacillus. Prog Urol 2001;11(5):1067-115

34. Georgescu D, Geavlete P, Arabagiu I et al: Complications of BCG intravesical

treatment for superficial bladder tumours 21 years follow-up. Eur Urol Suppl

2006;5(2):189.

35. van der Meijden AP, Sylvester RJ, Oosterlinck W et al; EORTC Genito-Urinary Tract

Cancer Group: Maintenance bacillus Calmette-Guerin for Ta, T1 bladder tumors is not

associated with increased toxicity: results from a European Organisation for Research

and Treatment of Cancer Genito-Urinary Group Phase III Trial. Eur Urol

2003;44(4):429-34.

36. Colombel M, Marechal JM, Smida S et al. Risque de recidive et de progression du

carcinome urothelial de vessie Ta-T1 traite par resection complete et BCG-therapie:

impact des cures incompletes. Prog Urol 2007; 17(6 supp. 1):10A.

37. Colombel M, Saint F, Chopin D et al: The effect of ofloxacin on bacillus calmette-

guerin induced toxicity in patients with superficial bladder cancer: results of a

randomized, prospective, double-blind, placebo controlled, multicenter study. J Urol

2006;176(3):935-9

38. Herr HW, Dalbagni G: Defining bacillus Calmette-Guerin refractory superficial

bladder tumors. J Urol 2003;169(5):1706-8.

39. Sylvester RJ, van der Meijden A, Witjes JA et al: High grade Ta urothelial

carcinoma and carcinoma in situ of the bladder. Urology 2005:66(Suppl 1):90-107.

40. Malmstrm PU, Wijkstrm H, Lundholm C et al: 5-year follow-up of a randomized

prospective study comparing mitomycin C and bacillus Calmette-Guerin in patients with

superficial bladder carcinoma. Swedish-Norwegian Bladder Cancer Study Group. J Urol

1999;161(4):1124-7.

41. Ojea A, Nogueira JL, Solsona E et al; CUETO (Club Urolgico Espaol De

Tratamiento Oncolgico): A multicentre, randomised prospective trial comparing three

intravesical adjuvant therapies for intermediate-risk superficial bladder cancer: low-

dose bacillus Calmette-Guerin (27mg) versus very low-dose bacillus Calmette-Guerin

(13.5mg) versus mitomycin C. Eur Urol 2007;52(5):1398-406.

42. Solsona E, Iborra I, Dumont R et al: The 3-month clinical response to intravesical

therapy as a predictive factor for progression in patients with high risk superficial

bladder cancer. J Urol 2000;164(3 Pt 1):685-9.