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2オンコロジー塾 ~大腸癌~ 国家公務員共済組合連合会 浜の町病院 腫瘍内科 三ツ木健二 H28.9.10

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第2回 オンコロジー塾 ~大腸癌~

国家公務員共済組合連合会 浜の町病院 腫瘍内科 三ツ木健二

H28.9.10

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どの部位のがんの罹患が多いか?

2015年のがん統計予測:国立がん研究センター ホームページ

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2016年1月19日 国立がん研究センター

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症例 60歳 女性

主訴 便秘 黒色便 現病歴 X-1年12月の健診で貧血を指摘。X年6月中旬より便秘、黒色便が出現し、近医を受診。腹部エコー検査にて肝両葉に多発性の腫瘤を認め、当院総合診療科に紹介受診。 既往歴 X-5年上行結腸に5㎜の腺腫を指摘 生活歴 飲酒なし、喫煙なし、特記事項なし

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外来受診時身体所見 152.0cm, 38.5kg HR:88bpm, BP:115/71mmHg, BT:36.5℃, SpO2:96%(r.a.) 意識清明 <頭頚部>咽頭発赤なし、扁桃腫大なし、 頚部リンパ節触知せず <胸部>心音・呼吸音 異常なし <腹部>硬、圧痛なし、やや下腹部を中心に膨隆、 上腹部は腹壁脆弱

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外来受診時血液検査(X/6/24)

82.0 10.2

4.9 0.4 2.5

WBC 9500 /mL Neut Ly Mono Eo Ba

% % % % %

RBC Hb Ht Plt

411×104

9.9 31.8

51.4×104

/mL g/dL % /mL

<CBC> <生化学>

<凝固・線溶系>

APTT PT D-D dimer

sec sec μg/mL

28.5 10.3

8.0

CRP TP Alb A/G比 T-Bil AST ALT LDH ALP γGTP Cre eGFR BUN

6.76 6.4 2.8

0.77 0.76

38 17

764 889 257

0.55 85.1 10.0

mg/dL g/dL g/dL mg/dL U/L U/L U/L U/L U/L mg/dL ml/min/1.73m2

mg/dL

Na K Cl Ca Sgul Fe UIBC フェリチン

mmol/L mmol/L mmol/L mg/dL mg/dL μg/dl μg/dl ng/dl

137 4.3

102 8.57

91 19

298 72

<腫瘍マーカー>

CEA CA19-9 CA125

12007.7 9475 28.8

ng/mL U/mL U/ml

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CT検査(X/6/24)

上部直腸に高度の壁肥厚を認める。壁外への進展がみられる。 口側S状結腸に拡張と浮腫がみられ、閉塞性腸炎の所見。 肝両葉に多数の転移を認める。

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腹部単純X線検査

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直腸内視鏡検査(X/6/24)

直腸Raに全周性の2型進行癌を認め、高度狭窄を呈し、スコープの通過不能 イレウス切迫状態と考えられる

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病理組織検査

不整形な管状腺管、乳頭管状腺管が融合を伴い増生している。 間質にはdesmoplastic reactionが認められる。 高から中分化型管状腺癌の所見。

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診断

直腸癌

T4a(SE), N1, M1b(H3,PUL2)

Stage IV

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Q1. 今後の治療方針は?

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大腸癌治療ガイドライン 2014年版

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ステージⅣの大腸癌の治療 • 遠隔転移巣ならびに原発巣がともに切除可能な場合には、原発巣の根治切除を行うとともに遠隔転移巣の切除を考慮する。

• 遠隔転移巣が切除可能であるが原発巣の切除が不可能な場合は、原則として原発巣および遠隔転移巣の切除は行わず、他の治療法を選択する。

• 遠隔転移巣の切除が不可能であるが原発巣切除が可能な場合は、原発巣の臨床症状や原発巣が有する予後への影響を考慮して、原発巣切除の適応を決める。

• 化学療法や放射線治療の効果が少ない場合や,患者さんのからだが手術や化学療法・放射線治療には耐えられないほど弱っている場合には,症状を和らげる治療が優先されます。

患者さんのための大腸癌治療ガイドライン 2014年版

大腸癌治療ガイドライン 2014年版

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臨床経過(1)

X年6月25日 人工肛門造設術施行 所見:左下腹部より腹腔鏡を挿入。肝転移あり。ダグラス窩に腹水貯留あり吸引。直腸の腫瘍は小腸に隠れて観察できなかったが、口側Rsから下行

結腸、横行結腸が著明に拡張しており、腸閉塞の所見であった。 腹腔鏡挿入部よりS状結腸を挙上し、3x4x2cmの人工肛門を造設。術中明らかな合併症なし。

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Q2. 更に必要な検査は?

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RAS遺伝子に関する話題

GTPase活性をもつGTP・GDP結合蛋白をコードしている。 K-Ras, Kirsten rat sarcoma;第12染色体短腕 上に位置 N-Ras, neuroblastoma rat sarcoma; 第1番染色体上に位置 H-Ras, Harvey rat sarcoma;第11番染色体上に位置 機能はGTPaseとしてどれも似ているが、 どれも違う染色体上の遺伝子にコードされている。

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エクソン1 エクソン2 エクソン3 エクソン4

コドン

12

コドン

13

コドン

61

コドン

117

コドン

146

KRAS遺伝子

エクソン1 エクソン2 エクソン3 エクソン4

コドン

12

コドン

13

コドン

61

コドン

117

コドン

146

NRAS遺伝子

RAS解析サブセット

40% 50% 10%

KRASエクソン3, 4、NRASエクソン2, 3, 4いずれかに変異を認めるもの

KRAS-MT(エクソン2) KRAS-WT(エクソン2)

検討された遺伝子変異部位

Schwartzberg LS et al: ASCO Annual Meeting 2013, Abstract #3631より一部改変.

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RAS all野生型

RAS変異型

Kelly S. Oliner, et al. ASCO 2013 #3511

PRIME : FOLFOX4 vs. FOLFOX4+Pmab

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各臨床試験におけるRAS野生型のOS(mo)

KRAS exon2 RAS

PRIME 23.8 26

PEAK 34.2 41.3

FIRE-3 28.7 33.1

CALGB80405 29.9 32

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RASKET キット

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RAS遺伝子変異解析結果

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Q3. 患者・家族への説明は?

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臨床経過(2) 6月29日 今後の治療方針説明 • 多発性の肝転移を伴うステージIVの直腸癌で、手

術療法、放射線療法では根治できないこと • 無治療の場合、肝転移の進行によって肝不全をき

たす可能性が高いこと • 延命治療として、化学療法を行うこと • 化学療法を希望しなければ、緩和治療のみでも可

能なこと

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Fujimori M,et al. Psychooncology 2007;16:573-81

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Fujimori M,et al. Psychooncology 2007;16:573-81

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Fujimori M,et al. Psychooncology 2007;16:573-81

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Fujimori M,et al. Psychooncology 2007;16:573-81

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Q4. 初回化学療法レジメの 選択は?

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大腸癌治療ガイドライン

2014年度版について

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切除不能進行再発大腸癌に対する化学療法 強力な治療が適応となる患者

<一次治療> <二次治療> <三次治療> <四次治療>

FOLFOX/CapeOX+Bmab

FOLFIRI+Bmab

FOLFOX+Cmab/Pmab

FOLFOXIRI

FL/Cape+Bmab Or

UFT/LV

FOLFIRI+Bmab or

IRIS/IRI

FOLFIRI+Cmab/Pmab or

IRI+Cmab/Pmab

FOLFOX/CapeOX+Bmab

IRI+Cmab/Pmab Or

Cmab/Pmab

上記「強力な治療が適応となる患者」の一次治療の中から最適と判断されるレジメンを選択する。

IRI+Cmab/Pmab Or

Cmab/Pmab

Regorafenib or

対症療法

上記「強力な治療が適応となる患者」の二次治療の中から最適と判断されるレジメンを選択する。

FOLFIRI+Bmab or

IRIS/IRI

FOLFOX/CapeOX+Bmab

IRI+Cmab/Pmab Or

Cmab/Pmab

Regorafenib or

対症療法

Regorafenib or

対症療法

Regorafenib or

対症療法

Regorafenib or

対症療法

Regorafenib or

対症療法

Regorafenib or

対症療法

FOLFIRI+Cmab/Pmab

上記「強力な治療が適応となる患者」の三次治療の中から最適と判断されるレジメンを選択する。

大腸癌研究会:大腸癌治療ガイドライン 医師用 2014年版(p.31);金原出版

<五次治療>

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<一次治療> <二次治療> <三次治療以降>

FL/Cape+Bmab or

UFT/LV

対症療法

可能なら、最適と判断されるレジメンを考慮する。 対症療法

切除不能進行再発大腸癌に対する化学療法 強力な治療が適応とならない患者

大腸癌研究会:大腸癌治療ガイドライン 医師用 2014年版(p.31);金原出版

*1:bevacizumabまたは抗EGFR抗体などの分子標的治療薬の併用が推奨されるが、適応とならない場合は化学療法単独を行う。 *2: KRAS野生型のみに適応。 *3:コメント7および注4を参照。 *4:コメント9および注6を参照。 *5: regorafenibの添付文書に一次治療および二次治療における有効性および安全性は確立していないとの記載がある。 *6: PS2以上に適応される。 *7: Infusional 5-FU+LV 注:“/(スラッシュ)”は列記したレジメンのいずれかを選択するという意味である。

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「大腸癌治療ガイドライン医師用2014年版」 改訂のポイント

強力な治療が適応となる患者、強力な治療が適応とならない患者を区別した治療アルゴリズムが作成された

化学療法のアルゴリズムの改訂

• FOLFOXIRIが追加された

• Capecitabine+Bmabが追加された。

• BevacizumabのBBPが認められた。

• IRISが追加された

• regorafenibが追加された

一次治療

二次治療

三次治療 大腸癌研究会 編

• CapeOXが追加された 【術後補助療法】

【進行・再発治療】

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Second PFS

(月)

無増悪生存率(%)

0 0

50

100

20 35 5 10 15 25 30 (月)

全生存率(%)

100

0 0

50

10 20 30 40 50

OS A群 (FOLFIRI/FOLFOX6) B群 (FOLFOX6/FOLFIRI)

14.2ヵ月 10.9ヵ月

A群 (FOLFIRI/FOLFOX6) B群 (FOLFOX6/FOLFIRI)

21.5ヵ月 20.6ヵ月

(FOLFIRI vs FOLFOX)

Tournigand C, et al.: 2004 J Clin Oncol. Jan 15;22(2):229-37.

Q. FOLFOXとFOLFIRIはどっちが優れている?

p=0.64 (log-rank test) p=0.99 (log-rank test)

V308

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[TITLE]

切除不能進行再発大腸がん 全生存期間 WJOG4407G

ASCO 2014

J Clin Oncol. 2013 Dec 10;31(35):4438-44.

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副作用を比較すると

FOLFOX療法はエルプラット特有の神経毒性が発現し、好中球減少が多い。

FOLFIRI療法はイリノテカンの上乗せにより下

痢・嘔吐・口内炎・好中球減少・脱毛が増加する。

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ORR FOLFIRI+セツキシマブ群 FOLFIRI+BEV群

オッズ比 p % 95% Cl % 95% Cl

ITT集団 (n=592) 62.0 56.2~67.5 58.0 52.1~63.7 1.18

0.85~1.64 0.183

奏効評価 可能集団 (n=526)

72.2 66.2~77.6 63.1 57.1~68.9 1.52 1.05~2.19 0.017

p=Fisherの直接法(片側)

Heinemann V, et al. 2013 ASCO LBA3506.

KRAS野生型 FIRE-3 study FOLFIRI+Cmab vs. FOLFIRI+Bmab

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CALGB 80405 Overall survival (KRAS野生型)

Venook et al, ASCO 2014, Lenz et al. ESMO 2014

KRAS population HR 0.925

P=0.34

RAS population HR 0.90

P=0.4

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高血圧 定期的な血圧の測定、降圧剤によるコントロール 出血 血痰、鼻出血、歯肉出血 尿蛋白 定期的なモニタリング 頻度は低いが重篤な副作用 ・喀血、肺出血、脳出血 ・消化管穿孔 腹痛時注意 ・創傷治癒遅延 術前後注意 ・血栓塞栓症 脳梗塞、心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症等

アバスチン(抗VEGF抗体薬) の副作用

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頭:脱毛、縮毛 目:長睫毛症 角膜びらん, 潰瘍 顔面,体幹 :丘疹膿疱性の発疹(にきび様) 皮膚乾燥,掻痒症 爪周囲炎

NATURE REVIEWS volume 6 october 2006

アービタックス・ベクティビックス (抗EGFR抗体薬)による皮膚症状

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Price & Peeters, et al. ASCO 2015

ベクティビックス vs アービタックス

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Price & Peeters, et al. ASCO 2015

ベクティビックス vs アービタックス

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l-OHP CPT-11

5-FU/LV FOLFOX FOLFIRI

Capecitabine XELOX (CapeOX,COX)

XELIRI (CAPIRI)

S-1 SOX IRIS

大腸癌治療のベースとなる化学療法

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臨床経過(3) 7月1日 中心静脈ポート留置。 7月7日よりFOLFOX療法を開始。 RAS遺伝子変異陰性→RAS野生型 7月21日よりベクティビックス+FOLFOX療法を開始。

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Q5. ベクティビックス+FOLFOX 療法の副作用対策は?

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大腸癌化学療法の副作用対策

1.皮膚障害

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パニツムマブによる皮膚障害 ~予防療法の効果 STEPP study(海外第II相試験)~

予防療法群(n=48):day-1~day42まで保湿剤、日焼け止め、局所ステロイド、ドキシサイクリン

対症療法群(n=47):症状発現時より対応

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KRAS 野生型の切除不能進行・再発大腸癌に対する3rd-lineに おけるPanitumumabの皮膚障害に関する無作為化比較試験:

HGCSG1001試験 (J-STEPP試験)

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JCHO九州病院 宇佐中央内科病院 関門医療センター 久留米大学病院

佐賀大学医学部附属病院 白十字病院 浜の町病院 福岡大学病院

九州がんセンター 九州医療センター 九州大学病院 九州大学病院別府病院

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皮膚障害対策用薬剤のセット処方を作成していますか?

セット処方あり 8施設 セット処方なし 4施設

42%

42%

8% 8%

対象はほぼ全て 多くで 半数 使用していない

セット処方の使用状況 セット処方の作成単位

50%

33%

17%

病院単位 診療科単位 医師単位

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保湿剤の処方について

89%

4% 7%

予め処方し、予防的に使用

予め処方し、症状があれば使用

市販の保湿剤

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ステロイド外用の処方について

12%

60%

28%

予防塗布

予め処方し、症状が出たら開始

症状が出てから処方

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最初に処方するステロイド外用の強度は?

84%

12% 4% 0% 4%

17%

58%

21%

8%

17%

46%

29% 18%

55%

18%

9%

体幹

四肢

Medium

Strong

Very strong

strongest

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ステロイド外用の強度調節は?

20%

60%

20% 弱いものからランクアップ

変えない

強いものからランクダウン

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ステロイド外用の予防的塗布は行っていますか?

11%

19%

62%

8% 既に導入

導入予定

導入予定なし

様子見

エビデンス不足 10

患者が拒否すると思う 1

副作用の懸念 1

必要性を感じない 2

範囲が広く現実的でない 6

<予防塗布をしない理由>

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58%

38%

4%

予防的に処方

症状が出てから処方

症例による

抗炎症効果を期待した抗菌薬の処方について

処方薬剤: ミノマイシン 25名 クラリスロマイシン 1名

46%

35%

11% 8%

2ヵ月目途

軽快するまで

継続

症例による

処方タイミング 継続期間

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臨床経過(4) ベクティビックス+FOLFOX療法開始時処方 • ステロイド外用剤 マイザー

®軟膏(体用)

ロコイド®クリーム(顔用)

• 保湿剤

ヒルドイド®ソフト軟膏

ユベラ®軟膏(手足先、踵、爪周囲など)

• その他外用剤 ダラシンTゲル

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41%

41%

9%

4% 5%

医師、看護師、薬剤師 医師、看護師 医師 医師、薬剤師 看護師、薬剤師

皮膚症状のアセスメントはどのスタッフが行っているか?

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: : : : : :

バイタルサイン 測定 問題があれば測定 問題があれば測定 測定 問題があれば測定 測定

体温

血圧

脈拍

SpO2

症状 掻痒感 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無

皮疹 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無

悪寒 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無

咳・呼吸困難 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無

悪心 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無

頭痛 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無

めまい 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無

胸痛 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無

刺入部異常 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無 有 ・ 無

その他

担当看護師サイン

皮膚状態 infusion reaction

皮疹(ざ瘡)   □なし    □1    □2   □3    □4

皮膚乾燥・亀裂   □なし    □1    □2   □3    □4

掻痒   □なし    □1    □2   □3    □4

爪囲炎   □なし    □1    □2   □3    □4

下痢   □なし    □1    □2   □3    □4

口内炎

好中球減少

低Mg血症

 指  導

保清状況 入浴回数

保湿状況

本人の認識

  □なし    □1    □2   □3    □4

□朝・夕 □1回/日(  ) □その他

その他

  □なし    □1    □2   □3    □4

  □なし    □1    □2   □3    □4

  □なし    □1    □2   □3    □4

投与前初回のみ

開始後5分間付き添い

15~30分後 1時間後(終了) 終了後30分 終了後1時間

infusion reaction のモニター

皮疹発現部位とその状況

保清・保湿や コンプライアンス等の セルフケア状況

有害事象を gradeで評価

患者への 指導内容

副作用管理用シート

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30%

7% 28%

19%

16% G3近くなったら

G2

皮膚障害対策無効

時 重篤化の恐れ

61% 28%

8% 3%

主治医判断

看護師提案

薬剤師提案

患者希望

どの程度の症状でコンサルトしますか?

コンサルトのきっかけは?

皮膚科との連携

院内の皮膚科 ある 8 ない 4

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2014年2月22日に開催

皮膚科医8名 腫瘍内科7名 薬剤師5名 看護師5名が参加

抗EGFR抗体薬だけでなく、分子標的薬全般について

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臨床経過(5) ベクティビックス+FOLFOX療法開始後 • 3コース目より四肢、顔面に皮疹出現。 • 6コース終了後、顔面、頸部、前胸部、体幹部に掻

痒を伴うざ瘡様紅色皮疹の増悪あり。 • 7コース目はベクティビックスをスキップ。 • 7コース目のエルプラット投与時に手掌に掻痒を伴う

発赤出現→エルプラットアレルギー。

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大腸癌化学療法の副作用対策

2.アレルギー

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白金化合物に対するアレルギー反応

6~9コース目あたりで発現しやすいが、どのコースでも発現する。

エルプラット投与中、特に開始後30分以内に発現することが多い。

症状

発疹、掻痒感、紅斑、発熱、悪寒、悪心、腹痛、呼吸困難、

血圧低下など

→ 異常があれば知らせるよう、患者にも指導する。

→ 6回目以降、バイタルサイン測定、症状観察

・投与開始前、投与15分、30分後

さらに症状観察は1時間後と終了時にも行う。

オキサリプラチンによる過敏症

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オキサリプラチンによる過敏症 ~ 当院での発現状況 ~

2009~2010年度: 2年間の投与中止例(grade2以上)

発現率 16.1% (15/93) grade2 14名、 grade3 1名

発現時の投与回数の中央値 14回 (7~17回)

30分以内の発現率 66.7% (10/15) ※最短0分、最長140分で発現

発現以前の投与時に軽度の掻痒感などのアレルギー症状の兆候の見られた患者 5名 (33.3%)

※H1、H2blockerの使用により軽度のアレルギー症状のまま 継続できた症例もある。

経過観察ならびに事前の患者への説明が必要

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CT検査

X/06/24 X/08/31

CEA:12007.7 CEA:461.9

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Q6. 次の化学療法レジメの 選択は?

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臨床経過(6) 11月16日よりベクティビックス+sLV5FU2療法を開始 • ざ瘡様皮疹は改善 • 好中球減少が遷延化 (投与3週間後820/mm3) →5-FUのbolus投与を中止

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<一次治療> <二次治療> <三次治療以降>

FL/Cape+Bmab or

UFT/LV

対症療法

可能なら、最適と判断されるレジメンを考慮する。 対症療法

切除不能進行再発大腸癌に対する化学療法 強力な治療が適応とならない患者

大腸癌研究会:大腸癌治療ガイドライン 医師用 2014年版(p.31);金原出版

*1:bevacizumabまたは抗EGFR抗体などの分子標的治療薬の併用が推奨されるが、適応とならない場合は化学療法単独を行う。 *2: KRAS野生型のみに適応。 *3:コメント7および注4を参照。 *4:コメント9および注6を参照。 *5: regorafenibの添付文書に一次治療および二次治療における有効性および安全性は確立していないとの記載がある。 *6: PS2以上に適応される。 *7: Infusional 5-FU+LV 注:“/(スラッシュ)”は列記したレジメンのいずれかを選択するという意味である。

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sLV5FU2療法 Simplified bimonthly regimen

5FU ci 2400mg-3600mg/m2 48h

5FU bolus 400mg/m2

LV 400mg/m2 2h

d1 d2 Every 2 weeks

Tournigand C, et al. ASCO(1998)

RR 37%PFS 8.6MOS 18M

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臨床経過(7)

• 12月15日ベクティビックス+sLV5FU2療法 2コース目 「手足のしびれが出てます。生活上の支障はないですけど。」 • 1月13日ベクティビックス+sLV5FU2療法 3コース目 「ジンジンって感じでもないんだけど足がしびれて。夜も自分 の足じゃあないみたいな感じもあってね。」

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CT検査

X/06/24 X/12/14

CEA:12007.7 CEA:17.0

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Q7. 抗がん薬に起因する 末梢神経障害の対策は?

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大腸癌化学療法の副作用対策

3.末梢神経障害

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エルプラットの末梢神経症状対策

一般名 製品名 機序 出典

Ca/Mg Ca :カルチコール注射液

(日医工) Mg :硫酸Mg補正液1mEq/mL

(大塚製薬工場) イオンチャネルに作用

Gamelin et al1)

CONcePT試験 2)

N04C7試験 3)

NEUROXA試験 4)

牛車腎気丸 ツムラ牛車腎気丸エキス顆粒 血流循環の改善 GONE試験5)

GENIUS試験6)

1) Gamelin et al, Clin Cancer Res 2004 2) Grothey et al, ASCO 2008(#4010) 3) Grothey et al, J Clin Oncol 2010 4) Gamelin et al, J Clin Oncol 2008

一般名 製品名 機序 出典

プレガバリン リリカ®カプセル(ファイザー) 神経細胞へCa2+の流入 を抑制し、神経伝達物質 の放出を抑制

Saif et al 7)

デュロキセチン サインバルタ®(塩野義) SNRI Yang et al 8)

CALGB 1706019)

トラマドール トラマール®(日本新薬) μオピオイド SNRI様作用 Liu et al 10)

予防療法

疼痛治療

7) Saif et al, Anticancer Res 2010 8) Yang et al, Support Care Cancer 2012 9) Smith et al, ASCO 2012 (#CRA9013) 10) Liu et al, Cancer 2012

5)宗本 義則, 第49回日本癌治療学会学術集会 6) UMIN000004282

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発現予防、重篤化防止、治療

予防

治療

Stop&Go

末梢神経症状への取組み

疼痛薬物療法

休薬

Ca/Mg、牛車腎気丸の投与

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Stop&Go

sLV5FU2 L-OHP L-OHP

Stop & Go(OPTIMOX1)

完全休薬(OPTIMOX2)

L-OHP L-OHP sLV5FU2 sLV5FU2

sLV5FU2 L-OHP

持続療法

6コース 6コース

6コース 6コース

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EORTC QLQ-CIPN20による評価スコア 100

90

70

50

30

10

80

60

40

20

0

サイクル

平均スコア (0-100)

1 3 2 4 5 6 7 8 9 10 11 12

CaMg/プラセボ

CaMg/CaMg n=

プラセボ/プラセボ 114 103 108 103 97 88 89 84 76 73 58 46 111 104 105 104 95 92 82 81 71 66 52 40 112 109 105 105 95 99 94 85 80 71 59 51

CaMg/プラセボ (P=0.73)

CaMg/CaMg (P=0.29) プラセボ/プラセボ

Loprinzi, et al. J Clin Oncol 2013

Phase lll Trial N08CB試験

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Phase lll Trial 牛車腎気丸(GENIUS試験)

Oki, et al. Int J Clin Onc 2015

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神経障害性疼痛薬物療法アルゴリズム

神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン2011

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L-OHPによりGrade 2/3 (NCI-CTC)の感覚性神経障害 を持つ患者(n=23) 2006年11月~2008年11月

プレガバリンによる疼痛緩和 Saif らのretrospective研究

Saif et al, Anticancer Res. 2010

研究方法

患者数(人) 23 男/女(人) 14/9 年齢の範囲(歳) 50-71 化学療法の種類(人) •FOLFOX(大腸癌) •EOX(胃癌) •GemOx(膵癌)

15 2 6

増量

150mg tid (開始用量)

25mg

25mg

×3

450mg tid (最大用量)

150mg ×3

×3 25mg

25mg 25mg 25mg

300mg tid

増量

×2 25mg

25mg 25mg 25mg

200mg bid ※1日2回投与もあり

減量

投与方法

主要評価項目: 感覚性神経障害の客観的な改善(NCI-CTCスケールで少なくとも1段階軽減) 神経症状の評価方法: 神経症状の評価はプレガバリンの投与前に行い、 その後はNCI-CTCスケール(Ver.3)に従って評価した。

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結果

神経障害の 改善度合い

患者割合(%)

Grade 3が持続 Grade 3→2 Grade 3→1 Grade 2が持続 Grade 2→1

0 13 9

26 22

有用性なし 17

プレガバリン投与中止 13

Grade 3の末梢神経症状に発展した患者はいなかった

殆どの患者の末梢神経症状はGrade 1~2に改善した

投与中止の3例は中枢神経系の副作用によるもの

有効性 有害事象

割合(%)

浮動性めまい 57 頭痛 26 眠気 22 運動失調 17 口渇 17 末梢浮腫 13 振戦 13 便秘 9 体重増加 9 精神錯乱 4 回転性めまい 4 複視 4 筋痙攣 0 血小板減少(Grade 1) 4

Saif et al, Anticancer Res. 2010

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デュロキセチンによる疼痛緩和 CALGB 170601

試験デザイン

デュロキセチン 30mg /day 1 カプセル

デュロキセチン 60mg/day 2 カプセル

プラセボ 1 カプセル

プラセボ 2 カプセル

プラセボ 1 カプセル

プラセボ 2 カプセル

デュロキセチン 30mg /day 1 カプセル

デュロキセチン 60mg/day 2 カプセル

Week 1 Week 2-5 Week 6-7 Week 8 Week 9-12 Week 13-14

R

漸減/

ウォッシュアウト

漸減= 1 カプセル/day×7日 ウォッシュアウト= 7日間投与せず

オキサリプラチンまたはタキサン系薬剤による末梢神経障害による痛みが3カ月以上持続する癌患者 (L-OHP投与歴:59%)

(N=231)

漸減/

ウォッシュアウト

Smith et al, ASCO 2012 (#CRA9013)

末梢神経障害の評価方法 プロトコール治療を完結できた187症例を対象とした。 簡易疼痛質問票(Brief Pain Inventory short form:BPI-SF)注 のほか、 FACT-GOG-NTX、EORTC QLQ-C30を用いた。

注 BPI-SFは疼痛緩和が重要視される進行乳癌患者に対しても応用されている (Wei Shen, et al. ASCO2012 Abstract 1068)

n=88

n=99

JAMA. 2013;309(13):1359-1367.

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疼痛スコアが有意に減少した (p=0.003)

活動、気分、歩行、労働、人間関係、睡眠、および生活の楽しみに与える影響を示す障害度スコアもDuloxetine群で有意に減少した (p=0.015)

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サブグループ解析

抗癌剤レジメンによる層別化の結果では、オキサリプラチンではデュロキセチン による効果が有意にみられたものの(平均差1.06 、95%信頼区間 0.48 to 1.63)、 タキサン系では差がみられなかった(平均差0.19、95%信頼区間–0.61 to 0.98)。

JAMA. 2013;309(13):1359-1367.

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L-OHPによる痛みを伴う神経障害が 認められた大腸癌または胃癌の患者

(n=96)

トラマドールによる疼痛緩和 Liuらのretrospective研究

Liu et al, Cancer 2012

研究方法

患者数(人) 96 男/女(人) 59/37 年齢(人) <50/≧50 29/67 癌腫 大腸/胃 84/12 化学療法の種類(人) •FOLFOX4(1st-line) •FOLFOX4(Adjvant) •XELOX(1st-line)

56 28 12

L-OHP 投与中/投与終了 34/62 化学療法サイクル数 <6 / ≧6

14/82

OPRM1 Codon 118 •A/A(野性型) (%) •A/G or G/G(変異型)(%)

30 66

研究目的:μオピオイド受容体OPRM1の遺伝子多型がトラマドール/アセトアミノフェン 配合剤(Ultracet)の効果に影響を与えるか 神経症状の評価方法: 視覚的評価スケール(VAS)を用いて、Ultracet投与前 および投与後24時間経過時の疼痛を評価

投与方法 トラマドール:アセトアミノフェン =37.5mg:325mg 1回1錠

治療開始

突発痛

6 h 6 h 6 h 6 h

VAS

VAS

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結果

n=96, p<0.001

治療前 治療後

Visu

al a

nalo

g sc

ale

6

5

4

3

2

1

0

Ultracetによる治療効果(全症例)

Liu et al, Cancer 2012

有害事象

Ultracetによる悪心 4% 本研究

全グレード 試験群 全ての副作用 96.3

悪心 53.7

便秘 38.9

嘔吐 37.4

浮動性めまい 26.8

傾眠 20.0

(参考)国内Phase III試験注

注 慢性疼痛患者219例を対象とした長期投与試験

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CT検査

X/06/24 CEA:12007.7 CEA:19.6

X+1/08/25

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KRAS 遺伝子野生型患者における無増悪生存 (PFS)期間延長に対する ベクティビックス+FOLFOX4の有効性

(Kaplan-Meier曲線による評価[独立評価委員会による中央判定])

投与期間 症例数

ベクティビックス +FOLFOX4併用群

FOLFOX4単独群

(承認時資料)

254 284 294 312 325 0 156 187 204 243 145 39 57 73 94 111 10 14 22 28 1 0 0 4

242 281 296 321 331 0 127 172 185 231 113 29 36 41 65 82 10 12 16 22 2 1 1 2

0

10

20

40

60

30

80

無増悪生存率

(月)

100

50

70

4 3 2 1 0

90

(%)

ベクティビックス +FOLFOX4併用群

FOLFOX4単独群

PFS中央値 (月) 9.6 8.0

ハザード比 0.798

95%信頼区間 0.656~0.971

p値(層別log-rank検定) 0.0234

ベクティビックス +FOLFOX4併用群 (n=325)

FOLFOX4単独群 (n=331)

23 8 7 6 5 9 14 13 12 11 10 18 17 16 15 20 22 21 19

PRIME試験(一次治療)

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おまけ

Q8. 分子標的薬+殺細胞性抗がん薬治療後のサルベージ治療は?

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2016/11/4

スチバーガ vs プラセボ (CORRECT試験)

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26-30 September 2014, Madrid, Spain

esmo.org

RECOURSE : Overall SurvivalTAS-102N=534

PlaceboN=266

Events # (%) 364 (68) 210 (79)HR (95% CI) 0.68 (0.58-0.81)

Stratified Log-rank test p<0.0001Median OS, months 7.1 5.3

Median follow-up (censored pts): 8.3 months

Alive at, %

6 months 58 4412 months 27 18

TAS-102 534 459 294 137 64 23 7Placebo 266 198 107 47 24 9 3

N at Risk:Months from Randomization

0 3 6 9 12 15 18

Surv

ival

Dis

trib

utio

n fu

nctio

n

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Van Cutsem et al. LBA 5092

TAS-102(ロンサーフ)vs placebo

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スチバーガ ロンサーフ 全体(日本人除く) 日本人 日本人

n = 435 n = 65 n = 113

Events Any

Grades (%)

> grade3

(%)

Any grades

(%)

> grade3 (%)

Any Grades

(%)

> grade3

(%) 手足症候群 39.8 14.9 80.0 27.7 - - 下痢 45.3 9.2 26.2 3.1 38 6 食欲減退 45.1 3.9 58.5 9.2 62 4 疲労 29.0 5.2 50.8 9.2 58 6 発声障害 29.4 0 33.8 0 - - 高血圧 26.0 7.1 60.0 10.8 - - 発疹 19.3 5.1 40.0 3.1 - - 悪心 21.6 0.7 27.7 1.5 65 4 好中球数減少 - - - - 72 50 白血球数減少 - - - - 76 28 貧血 - - - - 73 17 リンパ球減少 - - - - 35 10 血小板減少症 9.2 3.0 13.8 1.5 39 4

Yoshino T, et al. Lancet Oncology 2012: 13; 993-1001、Grothery A, et al. Lancet. 2013;381:303-312

【副作用】

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➡チーム医療

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活発なディスカッション ありがとうございました。

クロアチア プーラ 円形競技場 2016.8.11