2 biochimia inflamatiei

32
BIOCHIMIA INFLAMATIEI

Upload: teodora

Post on 14-Feb-2016

338 views

Category:

Documents


7 download

DESCRIPTION

biochimia inflamatiei

TRANSCRIPT

Page 1: 2 Biochimia inflamatiei

BIOCHIMIA INFLAMATIEI

Page 2: 2 Biochimia inflamatiei

• Ţesuturile moi ale cavităţii bucale au structuri foarte asemănătoare cu ale celorlalte ţesuturi moi din organism.

• La fel, procesele metabolice deşfăşurate la nivelul lor sunt practic identice cu cele care au loc în restul organismului.

• Într-adevăr, în ţesuturile moi din cavitatea bucală se biosintetizează şi se degradează proteinele, glucidele şi lipidele ca şi în celelalte ţesuturi moi din organism dar, în ritm specific fiecărui ţesut.

• Asemenea, metabolismul apei şi electroliţilor decurge în acelaşi fel.

Page 3: 2 Biochimia inflamatiei

• În aceste condiţii, este de aşteptat ca la nivelul cavităţii bucale să se întâlnească şi modificarile structurale sau tulburările metabolice care au loc în alte ţesuturi moi din organism când intervin anumite cauze, bine determinate.

• Printre aceste modificări şi tulburări se situează inflamaţia.

• Inflamaţia este "reacţia" (sau "răspunsul") ţesutului viu

faţă de o lezare a lui. In cavitatea bucală asemenea lezări sunt multiple şi variate.

• Datorită acestui fapt, majoritatea afecţiunilor orale au caracter inflamator sau, dacă nu se declanşează de la început, inflamaţia apare în urma afecţiunilor respective.

Page 4: 2 Biochimia inflamatiei

• Reacţiei inflamatorii îi sunt specifice diverse modificări biochimice şi fiziologice care au loc chiar în regiunea lezată reprezentând, în ansamblu, măsuri de apărare ale ţesutului faţă de unele substanţe noxice determinante sau - de cele mai multe ori - faţă de invazia microbiana asociată.

Principalele manifestări ale inflamaţiei:• tumefacţie• temperatură ridicată• durere• impotenţă funcţională

• Se deosebec două tipuri de inflamaţii : acută şi cronică.• Ambele tipuri prezintă o serie de caractere comune.

• În inflamaţia cronică degradarea ţeşutului respectiv devine permanent. Tocmai pentru faptul că majoritatea caracterelor sunt comune ambelor tipuri de inflamaţie.

Page 5: 2 Biochimia inflamatiei

ETAPELE PROCESULUI INFLAMATOR ACUT procesul inflamator acut are loc în următoarele etape:

• lezarea (subletală) care iniţiază procesul inflamator,• producerea hiperemiei care rezultă din dilatarea

arteriolelor, capilarelor şi venulelor ;• creşterea permeabilităţii vasculare şi apariţia edemelor;• invadarea leucocitelor polimorfonudeare, macrofagelor şi

limfocitelor ;• distrugerea substanţelor noxice ;• limitarea inflamaţiei prin circumscrierea regiunii cu ţesut

nou conjunctiv, fibros ;

Page 6: 2 Biochimia inflamatiei

• Inceperea repărării ţesutului prin apariţia macrofagelor care digeră fibrina şi prin inmulţirea capilarelor şi a limfocitelor care - împreună - asigură vascularizaţia necesară la locul lezat.

• Aceste ultime procese, împreună cu formarea colagenului din ţesutul conjunctiv nou constituit, desăvârşesc vindecarea .

Page 7: 2 Biochimia inflamatiei

CARACTERISTICELE INFLAMAŢIEI ACUTE• Reacţia inflamatorie acută se caracterizează prin două trăsături

fundamentale : • a)alterările vasculare care au loc la începutul declanşarii procesului

inflamator• b) fenomenele celulare care apar ulterior - în timpul procesului - şi

progresează mult mai încet decât alterarea vasculară. • Alterarile vasculare • microcirculatia-normală • Aceasta este asigurată de arteriole, venule şi intercomunicaţiile lor

capilare. Pereţii capilarelor şi venulelor sunt constituiţi dintr-un mozaic de celule endoteliale turtite care conţin vezicule pinocitare.

Page 8: 2 Biochimia inflamatiei

• Datorită acestui fapt, părăsirea vaselor de către unii constituenţi sanguini se face în mod diferenţiat :

• 1.dacă substanţa respectivă are greutate moleculară mică ea difuzează la nivelul joncţiunilor intercelulare din endoteliu

• 2.dacă substanţa are greutate moleculară mare transportul său se face direct prin celulele endoteliale,pe seama pinocitozei.Cele mai timpurii alterări vasculare observate în cazul reacţiei inflamatorii acute constau într-o vasoconstricţie arteriolică tranzitorie, urmată rapid de vasodilataţie prelungită atât a arteriolelor cât şi a venulelor.

• Ca urmare a acestei vasodilataţii, fluxul sanguin creşte iar celulele endoteliale din pereţii vaselor se umflă luând forme sferice.

• Ca efect al acestui fapt, la nivelul joncţiunilor intercelulare se formează goluri apreciabile, ceea ce determină creşterea permeabilitaţii vasculare.

Page 9: 2 Biochimia inflamatiei

• La rândul ei, aceasta permite pierderea de fluid şi proteine din compartimentul intravascular =edeme.

• Pe de altă parte,pierderea fluidului face să crească viscozitatea sângelui conducând la stază în regiunea lezată.

Fenomene celulare

• Modificările vasculare produse la locul leziunii antrenează şi modificări de repartizare a unor celule.

• Leucocitele -aderă de peretele venulelor.

• Migrează prin spaţiile libere dintre celulele endoteliale ale venulelor şi se acumulează în compartimentul interstiţial din regiunea lezată

Page 10: 2 Biochimia inflamatiei

• Leucocite au capacitatea de a fagocita: bacteriile iar prin organitele lor lizozomi bogate în enzime hidrolitice (hidrolaze), determină degradări de resturi celulare sau de diverse substanţe străine în regiunea lezată.

• Aproximativ în acelaşi timp cu migrarea

leucocitelor,ajung din fluxul sanguin în ţesutul interstiţial şi monocitele.

Sunt celule mari mononucleare.

• În spaţiul interstiţial monocitele suferă transformări trecând în celule numite macrofage.

Ele îndeplinesc în infIamaţia cronică aceleaşi roluri cu ale leucocitelor.

Page 11: 2 Biochimia inflamatiei

• Funcţia de fagocitoză a limfocitelor şi macrofagelor este mult influenţată de modificările metabolice şi de schimbările de pH extracelular şi intracelular, în regiunile inflamate.

• Cele mai frecvente modificari de pH sunt virările spre acid.

• Datorită acestor modificări ale mediului se pot altera activitaţile unor enzime implicate,în formarea sau degradarea diverşilor mediatori ai reacţiei inflamatorii.

• In inflamaţiile gingivale se constată că odată cu exacerbarea reacţiei inflamatori creşte şi numărul leucocitelor polimorfonucleare datorită:

• bacteriilor plăcii dentare• activităţii hidrolitice lizozomale

Page 12: 2 Biochimia inflamatiei

• Alte tipuri de celule asociate cu inflamaţia: limfocitele mastocite(datorită compuşilor vasoactivi.

• Reacţiile inflamatorii acute înlesnesc adesea şi procese implicate în formarea fibrinei, atât în spaţiul intravascular cât şi cel extravascular.

• In general, plachetele aderă la pereţii vaselor şi se constituie în agregate.

• Ca rezultat al agregării plachetelor şi formării de fibrina iau naştere trombusuri în vasele afectate.

• Dacă acest proces este intens el conduce la ischemie, anoxie

tisulară şi în final la necroza vaselor sau chiar a ţesutului din regiunea lezată.

• Un rol important în reacţia inflamatorie îl joacă şi capilarele limfatice.

• Între celulele endoteliale ale capilarelor limfei se află spaţii relativ mari (1 500-2 000 A) care asigură trecerea moleculelor proteice cu greutate moleculară mare şi a macrofageler. Ca rezultat, fluxul limfatic creşte şi, odată cu el, se drenează în leziunile lezate diverşi mediatori ai inflamaţiei.

Page 13: 2 Biochimia inflamatiei

• Caracteristicile inflamatiei acute, menţionate aici, persistă tot timpul cât prin răspunsul inflamator organismul caută să îndepărteze agenţii noxici.

• Dacă această îndepărtare reuşeşte, rezultă vindecarea. • Aşadar, reacţia inflamatorie acută reprezintă - prin caracteristicile

sale - un veritabil mecanism de apărare şi este absolut necesară pentru asigurarea reparării tisulare.

• Sub acest aspect, reacţia inflamatorie acută nu ar trebui complet inhibată de agenţii terapeutici.

• Mai degrabă ea ar trebui să fie controlată din punct de vedere

farmacologic astfel încît să i se prevină degenerarea în reacţie inflamatorie cronică ce are ca rezultat (asa cum s-a mai menţionat) degradarea tisulară permanentă.

Page 14: 2 Biochimia inflamatiei

INIŢIATORII REACŢIEI INFLAMATORII. TIPURILE DE INIŢIATORI

• Orice cauză care poate determina lezarea tisulară poate avea ca rezultat o reacţie inflamatorie.

• Acestor cauze ale reacţiilor inflamatorii li se spune, în genere, stimuli.

• Ei pot fi de natură foarte variată : mecanici, traumatici, termali, chimici, biochimici si imunologici.

• Dintre stimuli, un interes particular prezintă cei chimici.

• Aceasta cu atât mai mult cu cât majoritatea reacţiilor inflamatorii care au loc spontan rezultă în urma efectelor toxice directe exercitate de unele substanţe chimice.

• Pe de alta parte, stimulii chimici pot activa diverse sisteme endogene ale organismului care, la rândul lor, determină reacţii inflamatorii.

Page 15: 2 Biochimia inflamatiei

INIŢIATORII CHIMICI ŞI BIOCHIMICI CU ROL ÎN INFLAMAŢIILE ORALE

• Anumite substanţe chimice folosite necorespunzător în tratamentele stomatologice - în special, pentru obturaţii şi proteze - pot cauza reacţii inflamatorii acute sau cronice.

• Spre exemplu, materialele de felul cimenturilor cu fosfat de zinc sau cimenturilor cu silicaţi conţin cantităţi apreciabile de acid fosforic ceea ce imprimă şi silicaţilor respectivi reacţie acidă.

• dacă asemenea cimenturi vin în contact cu pulpa dentară sau ajung la aceasta difuzând prin tubulii dentinali, acidul determină o inflamaţie acută urmată, eventual, de inflamaţie cronică.

Page 16: 2 Biochimia inflamatiei

• Pe de altă parte, anumite substanţe din categoria răşinilor acrilice conţin adesea cantităţi apreciabile de monomer - în special, de metilmetacrilat - ce pot provoca inflamaţia ţesuturilor moi orale cu care vin în contact direct.

• Tocmai datorită acestor efecte iritante şi pentru a se preveni reacţia inflamatorie a ţesuturilor vitale, în terapeutică dentară se folosesc - în mod obişnuit - diverşi agenţi protectori. Inflamaţia gingivală este iniţiată adesea de stimuli biochimici.

Page 17: 2 Biochimia inflamatiei

• Într-adevăr, produsele secundare eliberate în procesele metabolice ale bacteriilor din placa dentară pot fi direct toxice pentru ţesutul gingival sau pot activa sisteme de mediatori endogeni ai inflamaţiei.

• Astfel, substantele citotoxice produse de bacteriile plăcii atacă, în genere, bariera epitelială facilitând intrarea ulterioară a altor substanţe noxice.

• Endotoxinele bacteriene sunt iniţiatori multipotenţiali ai inflamaţiei gingivale prin faptul că determină toxicitatea primară şi prin aceea că servesc ca antigen în reacţiile imunologice asociate cu inflamaţia.

• Enzimele bacteriene din placa dentară reprezintă un alt grup de agenţi biochimici care pot iniţia inflamaţia.

• Dintre aceste enzime fac parte: hialuronidaza, colagenaza, condroitinsulfataza, elastaza, proteazele, şi diverse enzime proteolitice care activează sistemele unor mediatori endogeni ai inflamaţiei.

Page 18: 2 Biochimia inflamatiei

INIŢIATORII IMUNOLOGICI

• Organismul reacţionează faţă de un stimul (celula sau molecula străină) printr-un răspuns imun care are rolul să localizeze şi, eventual, să îndepărteze stimulul respectiv.

• Acest răspuns este realizat de către un sistem imunitar care în timpul funcţionării determină o reacţie inflamatorie.

• În răspunsul imun sunt implicaţi trei categorii de factori importanţi:

antigenii, limfocitele antigen-reactive şi anticorpii.

Page 19: 2 Biochimia inflamatiei

• Antigenii: • Un antigen este o substanţă care induce formarea anticorpilor şi a

limfocitelor antigen-reactive.• În genere, antigenii sînt macromolecule (cu greutăţi moleculare mai

mari de 10000) din categoria proteinelor sau polizaharidelor. • Unii antigeni sînt rezultaţi din combinarea între ele a proteinelor cu

polizaharidele, cu lipidele sau cu acizii nucleici. • Există şi antigeni cu moleculă mică. Acestia odata introduşi în corp

au capacitatea să se absoarbă pe proteinele organismului formând complexe numite antigeni conjugaţi.

• Ca şi antigenii cu moleculă mare, antigenii conjugaţi pot determina for marea anticorpilor sau pot reacţiona cu asemenea componenţi imunitari constituiţi în prealabil. Indiferent de compoziţia şi mărimea lor, antigenii sînt relativ uşor biodegradabili.

• Pe de altă parte, antigenii se prezintă sub forme foarte variate: pereţi de celule microbiene, membrane, enzime, toxine.

Page 20: 2 Biochimia inflamatiei

• Limfocitele antigen-reactive:• Acestea sunt limfocite modificate sau activate de către

stimularea antigenică pentru a produce diverşi compuşi biologic-activi şi pentru a reacţiona cât mai eficace cu antigenii lor specifici.

• Limfocitele antigen-reactive asigură imunitatea mediată celular.

• Aceasta este una din cele două forme ale răspunsului imun.

Page 21: 2 Biochimia inflamatiei

• Anticorpii: • Anticorpii sînt constituiţi din glicoproteine solubile, ca şi limfocitele

antigen-reactive, anticorpii au capacitatea de a reacţiona specific şi eficace cu antigenii care le induc formarea.

• Anticorpii mediază imunitatea umorală, cea de a doua formă a răspunsului imun.

• Caracteristica fundamentală a răspunsului imun o reprezintă specificitatea reactanţilor: antigen-limfocite, antigen-reactive sau antigen-anticorp.

• Aceasta înseamnă că atât limfocitele antigen-reactive cît şi anticorpii au capacitatea să reacţioneze numai cu acelaşi antigen sau cu antigeni similari celor care induc formarea lor.

• Această reacţie specifică de imunitate este cea care iniţiază procesul inflamator.

• De aceea, reacţiile de imunitate - realizate de către sistemele respective - sunt considerate şi ele ca iniţiator ai inflamaţiei, şi anume, ca iniţiatori imunologici.

Page 22: 2 Biochimia inflamatiei

MEDIATORII CHIMICI ENDOGENI AI INFLAMAŢIEI• În procesul inflamator lezările tisulare determinate de stimulii noxici sînt de

două feluri :

• a) deteriorări vasculare produse direct de către stimuli şi• b) deteriorări vasculare determinate indirect prin eliberarea şi activarea

unor compuşi endogeni care mediază majoritatea modificărilor vasculare şi celulare descrise .

• În ceea ce priveşte deteriorarea directă a vascularizării procesele implicate sunt uşor de recunoscut deoarece - de fiecare dată - se observă o veritabilă scurgere de lichid din vase prin pereţii acestora, însoţită de pierderi celulare şi proteine.

• În schimb, deteriorările vasculare indirecte - mediate de compuşi chimici endogeni - sunt mai greu de recunoscut.

• Aceasta cu atât mai mult cu cât compuşii endogeni determină procese vasculare sau celulare şi în regiunile adiacente degradărilor directe din locul lezat.

• Pentru a se putea înţelege mecanismul intervenţiei mediatorilor endogeni în procesul inflamator este util ca - în prealabil - să se cunoască modul în care sunt grupaţi aceşti compuşi precum şi reprezentanţii mai importanţi ai fiecarei grupe.

Page 23: 2 Biochimia inflamatiei

• Principalele categorii de mediatori endogeni ai inflamaţiei sunt :

• a) amine vasoactive (histamina) ; • b) proteaze (plasmina, kalicreina) ; • c) polipeptide (bradikinina, kalidina) ;• d) acizi lipidici solubili (lizolecitina, prostaglandinele); • e) constituenţi lizozomali (enzime lizozomale) ; • f) limfokine (proteine intracelulare din limfocite stimulate).

Page 24: 2 Biochimia inflamatiei

AMINELE VASOACTIVE• Din categoria aminelor vasoactive principalul reprezentant este

histamina. • Ea rezultă din aminoacidul histidina, sub acţiunea enzimei

histidindecarboxilaza şi, după împlinirea rolului sau biologic, este inactivată enzimatic (prin dezaminare oxidativă) de către histaminaza (fig. VII-1).

• Histamina se afla, în special, în mastocitele din diverse ţesuturi şi în bazofilele sanguine. ( cantităţi mari de histamină se găsesc în unele celule din mucoasa stomacală.)

• Sub acţiunea stimulilor noxici (ca şi a iniţiatorilor imunologici, chimici sau a medicamentelor), histamina este eliberată din mastocite prin liză celulară.

• Cu toate acestea, aşa cum au dovedit diverse studii histochimice, eliberarea histidinei din mastocite poate avea loc şi fără citoliză.

• Odată eliberată, histamina intervine direct asupra microvascularizaţiei, provocînd vasodilatarea arteriolelor şi venulelor.

• Histamina acţionează direct asupra celulelor endoteliale vasculare - în special, ale venulelor - determinând formarea de spaţii goale la nivelul joncţiunilor intercelulare, ceea ce are ca rezultat.

Page 25: 2 Biochimia inflamatiei
Page 26: 2 Biochimia inflamatiei

• Scurgerea prin goluri a fluidului şi proteinelor plasmatice.

• Este de remarcat faptul că histamina mediază numai modificările vasculare timpurii observate în procesul inflamator, nefiind implicată în modificările care apar mai târziu şi care menţin permeabilitatea vaselor.

• De asemenea, histamina nu mediază, în nici un fel, modificările celulare care apar în inflamaţia acută.

• În ţesutul gingival uman se află un numar relativ mare de mastocite care asigură astfel şi un debit mare de histamină.

• Această histamină mediază modificările vasculare timpurii care au loc în cursul inflamaţiei gingivale acute.

• Studii relativ recente tind să arate ca histamina, înlesnind creşterea tranzitorie a permeabilităţii vasculare, asigură trecerea în spaţiile extravasculare şi a enzimelor din categoria proteazelor.

• Acestea devenind active mediază - la rândul lor modificările tisulare subsecvenţe constatate în inflamaţiile gingivale.

Page 27: 2 Biochimia inflamatiei

PROTEAZE ŞI PRODUSE POLIPEPTIDICE• În celule şi în vase se află un bogat echipament enzimatic. Printre aceste

enzime se află şi proteazele, o categorie specială de hidrolaze care scindează proteinele în peptide.

• Atât timp cât se află în celule şi vase, proteazele sunt inactive dar se activează în spaţiile extracelulare şi extravasculare. Proteazele activate, acţionând asupra substra-

• Fig. VII-2. Structuranonapeptidului bradikinlna (sageata arata locul de scindare sub actlunea kintninazei Inactivante).

telor corespunzătoare catalizează scindarea lor hidrolitică în compuşi

(peptide sau polipeptide) care joacă rolul de mediatori endogeni în procesul inflamator.

Page 28: 2 Biochimia inflamatiei

• Ca exemplu deproteaze care acţionează în modul descris poate fi citat cel al enzimelor kalicreinice.

• Acestea catalizează scindarea hidrolitică a substratelor numite kininogene prezente în fracţiunea α-globulinică a proteinelor plasmatice sau alte substrate din ţesuturi.

• În urma hidrolizei substratelor respective rezultă cel puţin 4 polipeptide distincte, cu marcată activitate vasculară, numite kinine.

• Una din polipeptidele kininice, bradikinina, ia naştere sub acţiunea

kalicreinei din plasma asupra fracţiunii α 2-globulinice din proteinele plasmatice. în fig. VII-2.

• Kininele sunt mediatori endogeni foarte activi în fazele mai târzii ale inflamaţiei acute (spre deosebire de histamina care intervine în fazele timpuri).

• Cîteva nanograme din peptidele kininice pot determina vasodilataţii mari, creşterea marcată a permeabilităţii vasculare şi durerea în regiunea inflamată.

Page 29: 2 Biochimia inflamatiei

• După îndeplinirea rolului de mediator bradikinina este inactivată prin îndepartarea hidrolitică a argininei, aminoacidul C-terminal, sub acţiunea carboxipeptidazei numită kinininază.

• Deoarece activitatea carboxipeptidazelor este inhibată la pH slab acid (6,0-6,5) - frecvent întâlnit în ţesuturile inflamate - bradikinina nu mai este scindată şi continuă să-şi exercite acţiunea sa de mediator al inflamaţiei acute.

• Sistemul kalicreina-kinina intervine adesea şi în inflamaţiile gingivale acute.

• În fluidul gingival al pacienţilor suferinzi de parodontite s-a decelat activitate kalicreinică şi s-au evidenţiat kinine.

• Gradul de inflamaţie gingival este în raport direct cu intensitatea activitaţii kininice din ţesutul respectiv.

• Aplicarea extractelor de placă dentară pe gingii sănătoase din punct de vedere clinic induce inflamaţii gingivale acute caracterizate prin creşterea marcată a permeabilităţii vasculare şi prin prezenţa în exsudatele gingivale a unor intense activităţi kalicrein-kininice.

Page 30: 2 Biochimia inflamatiei

ACIZII LIPIDICI SOLUBILI

• Din categoria acizilor lipidici solubili cele mai reprezentative substanţe sunt prostaglandinele. Importanţa pe care o prezintă aceşti compuşi - ca mediatori în procesul inflamator - a fost pusă în evidenţă de curînd.

• Prostaglandinele cuprind în constituţia lor un nucleu ciolopentanic saturat şi catene de acizi graşi parţial nesaturate.

• Din punct de vedere constituţional, prostaglandinele sunt strîns înrudite cu acizii graşi superior alifatici, polinesaturaţi, de felul acidului arahidonic.

• Ele provin chiar din asemenea acizi sub acţiunea unei enzime lipidoxidazice.

Page 31: 2 Biochimia inflamatiei

• În natură se întâlnesc patru grupe (serii) de prostaglandine desemnate prin iniţialele : E, F, A şi B. Acestea diferă între ele - din punct de vedere structural - prin locurile de plasare a dublelor legiături şi prin liganzii la catenele alifatice sau la nucleul ciclopentanic.

• Deosebirile structurale atrag şi diferenţe între rolurile lor fiziologice şi farmacologice.

• Prostaglandinele din seria E, în mod particular prostaglandina E2, joacă un rol important de mediator chimic endogen în procesul inflamator.

• Alte prostaglandine spre exemplu, cele din seria F - au activitate contrară, intervenind în procese anti-inflamatorii.

Page 32: 2 Biochimia inflamatiei

• Nivele ridicate de prostaglandine E2 s-au constatat şi în ţesutul gingival inflamat, ceea ce confirmă rolul său de mediator endogen al inflamaţiei.

• Ţinând seama de faptul că prostaglandina E2 stimulează şi resorbţia osoasă - caracteristică parodontozelor prezenţa ei în ţesutul gingival inflamat este cu atât mai gravă din punct de vedere clinic. Intervenţia prostaglandinelor în diverse procese biologice trebuie să fie pusă în relaţie directă cu acţiunea pe care o exercită aceste

substanţe asupra nivelelor celulare ale AMP-ului ciclic.