II. ANTIMETABOLITOS.

Es un grupo heterogneo de agentes citotxicos, con mecanismos de accin diferentes.

2.1. METHOTREXATE (METOTREXATO)

Anlogo del cido flico que inhibe la dihidrofolato reductasa, enzima fundamental para mantener el pool de folatos intracelulares (cataliza la conversin de dihidrofolato a tetrahidrofolato). Todo ello interfiere la sntesis de timidita monofosfato, purinas y algunos aminocidos, bloquendose as la sntesis y reparacin de ADN. Acta esencialmente en la fase S del ciclo celular, sobre todo en clulas que proliferan rpidamente. Los efectos citotxicos aumentan tambin con concentraciones ms altas de la droga y con el tiempo de exposicin. El metotrexato entra en la clula por los mismos mecanismos de transporte activo que los folatos fisiolgicos, alcanzando concentraciones intracelulares estables en menos de 30 minutos. Se puede administar por VO o va EV. Unin a las protenas en un 60% y su eliminacin preferente es renal. A dosis altas alcanza niveles teraputicos en el SNC.

Uso clnico: Cncer de mama, protocolo CMF. Cncer de cabeza y cuello, cncer de vejiga.

Tumores trofoblsticos. A dosis altas en osteosarcomas y LNH. En altas dosis se requiere mediciones plasmticas de MTX y el rescate con leucovorin, adems de una adecuada hidratacin y alcalinizacin de la orina. Uso por va intratecal en leucemias y linfomas.

Toxicidad: Mielosupresin y mucositis, desapareciendo a los 14 das sino existe dficit de la funcin renal. Toxicidad renal, por precipitacin intratubular del frmaco y sus metabolitos, en esquemas de altas dosis. Toxicidad heptica aguda y crnica, con elevacin de transaminasas. Neumonitis intersticial, alopecia y rash cutneo. Por la va intratecal puede originar meningitis aspticas y encefalopatas.

2.2. TRIMETREXATE.

Es un potente inhibidor de la dihidrofolico-reductasa, con un mecanismo de accin similar al MTX y tendra una capacidad de evitar las resistencias, ya que sirve de sustrato para la glicoprotena P relacionada con la resistencia multidroga. Tiene una vida media corta por lo que requiere esquemas de dosificacin continua o frecuente. Su unin a las protenas plasmticas es alta, del 90% y su aclaramiento a travs del metabolismo heptico. Se usa principalmente en regmenes de 8-12 mg/m2, durante cinco das, cada tres semanas. Ha demostrado actividad en cncer de cabeza y cuello y CPCP. Toxicidad limitante la mielosupresin.

2.3. RALTITREXED (TOMUDEX).

Es un antifolato con una amplia capacidad de inhibir de forma especfica a la TS y necesita como el MTX, el transportador de folatos reducidos para entrar en las clulas y permanecer durante ms tiempo en el interior de las mismas. La inhibicin de la TS da lugar a una deplecin de timidita trifosfato (dTTP), necesario para la sntesis y reparacin del ADN.

Su eliminacin es renal y la dosis ms recomendada es la de 3 mg/m2, cada tres semanas, sobre todo en cncer colorrectal avanzado con respuestas objetivas del 26%. Tambin existen estudios en cncer de pncreas, CPCNP etc.

La toxicidad ms significativa es la astenia, anorexia, diarreas y mielosupresin.

2.4. FLUOROPIRIMIDINAS

Son frmacos que necesitan activarse intracelularmente para ejercer su efecto citotxico, donde penetran a travs del mecanismo transportador de uracilos. Las fluoropirimidinas usadas en la clnica son el 5FU, UFT, Ptorafur y la Capecitabina con diferencias funcionales y estructurales entre ellas.

2.4.1. 5FU (FLUOROURACIL)

Es una pirimidina fluorada que se activa intracelularmente, se transforma en FdUMP, el cual en presencia de folatos reducidos, se une a la TS (timidilato sintetasa), inhibiendo la sntesis de dTMP. La deplecin de dTMP y la incorporacin de FdUTP al ADN, altera su sntesis y reparacin. La administracin de cido folnico aumenta la concentracin intracelular de folatos, incrementando as tanto en tiempo como en intensidad la inhibicin de la TS, potenciando la citotoxicidad del 5FU. Su administracin es endovenosa, tanto en bolos intravenosos, como en infusin continua, con rpida metabolizacin heptica y una vida media corta de 8-14 minutos. La eliminacin de sus metabolitos es biliar y solo un 10% del frmaco es eliminado por la orina. Atraviesa bien la barrera hematoenceflica.

Uso clnico: Amplio espectro antitumoral. En combinacin con otros frmacos en cncer de cabeza y cuello y en cncer de mama. En monoterapia asociado o no a LV, en cncer colorrectal. De forma adyuvante con LV y Oxaliplatino (MOSAID) en cncer de colon.

La dosificacin vara segn esquema de administracin y protocolo segn tumor.

Toxicidades: Es diferente segn esquema de administracin. En bolus la mielosupresin es la toxicidad limitante de dosis. Adems mucositis y diarreas. En la infusin continua, menor mielosupresin, siendo la toxicidad limitante de dosis la mucositis y la diarrea.

Tambin es importante el sndrome mano-pie (eritrodisestesia palmoplantar).Otras toxicidades relativamente frecuentes son la hiperpigmentacin cutnea, ungueal, fotosensibilidad, etc.

2.4.2. TEGAFUR (UTEFOS)

Similar qumicamente a 5-fluorourodeoxyuridina salvo que no tiene el grupo hidroximetilo y se comportara como un transportador de 5FU y cierta medida superponible a una infusin contina. La mayora de este profrmaco se metaboliza a 5FU, con una vida media de 18.6 horas muy superior al 5FU. Tiene una excelente absorcin por va oral, con una curvas de concentracin-tiempo similar a va endovenosa. Atraviesa bien la barrera hematoenceflica, alcanzando ah un nivel equivalente al 75% del plasma. Se excreta en un 10-30% por orina y un 60-80% por va pulmonar como CO2. Su uso clnico es en cncer colo-rectal, pncreas, mama, cncer de cabeza y cuello etc. en monoterapia o combinacin con otros frmacos. Est comercializado por va oral en caps. de 400 mg. La toxicidad es gastrointestinal y a nivel del SNC. Toxicidad hematolgica escasa.

2.4.3. UFT

Es una combinacin de tegafur y uracilo, con una buena biodisponibilidad por va oral y al igual que el tegafur, una vez liberado el 5FU acta inhibiendo la timidilato sitentesa (TS). La vida media similar al tegafur, con indicaciones clnicas superponibles. Se comercializa en sobres de 100 mg., siendo la dosis en monoquimiotepia de 300 mg. La toxicidad ms importante es gastrointestinal (anorexia, nauseas, vmitos y diarreas). Toxicidad hematolgica escasa.

2.4.4. CAPECITABINA (XELODA)

Es una nueva fluoropirimidina que remeda a la infusin continua de 5FU, generando preferentemente 5FU a nivel tumoral. Esta activacin selectiva de la capecitabina se explica por la alta concentracin de timidita fosforilasa (TP) en tejido tumoral en comparacin con el tejido normal. La administracin oral recuerda a la infusin continua sin los inconvenientes de la colocacin de un catter central.

La Capecitabina es rpidamente absorbida siendo despus hidrolizada por lacarboxiestereasa en el hgado a 5-DFUR (5-dexo-5-fluorocitidina) y a 5-DFUR (5-doxi-5-fluorouridina) por la citidinas deaminasa. El paso final es la transformacin de 5-DFUR a 5FU por la TP altamente activa en clulas tumorales, de ah la selectividad de este frmaco. A partir de este ltimo paso se comporta como FU en su metabolizacin y actividad citotxica, siendo significativas las diferencias de concentracin a nivel de la clula tumoral entre la administracin de Capecitabina y 5FU.

Uso clnico: Cncer colorrectal con tasas de RO del 26% como monoterapia. La asociacin con Irinotecan (XELIRI) ofrece respuestas del 45% y con Oxaliplatino (XELOX) hay publicadas respuestas de 55%. Est tambin su utilizacin en la adyuvancia a la dosis de 1250 mg/m2, cada 12 h., das 1-14 con una semana de descanso. Cncer de mama metastsico en monoterapia o en combinacin con taxotere, taxol, vinorelbina, antraciclinas, etc.

Toxicidades: Sndrome mano-pie, diarreas, estomatitis, nuseas y vmitos de escasa cuanta y reducida toxicidad hematolgica.

2.5. CITARABINA (Ara-C)

Es un anlogo de la deoxicitidina cuyo metabolito la Ara-CMP se transforma por fosforilizacin en Ara-CDP y posteriormente en Ara-CTP que compite con la desoxicitidina trifosfato (dCTP) en su incorporacin al ADN, por la accin de la ADN polimerasa. La Ara-CMP es un potente inhibidor de de la ADN polimerasa, por lo que se interfiere la replicacin y reparacin del ADN. Su eliminacin es renal en un 78% en 24 horas en forma de metabolitos inactivos. Atraviesa bien la barrera hematoenceflica. Se usa por va endovenosa y tambin puede ser usada por vaintratecal en las afectaciones menngeas, sobre todo en leucemias, a la dosis de 30 mg/m2, diluidos en 5-10 ml. dos veces por semana.

Uso clnico: LMA, en las crisis blsticas de la LMC y LNH.

Toxicidad: Mielosupresin como toxicidad limitante de dosis. Digestiva: Vmitos y diarreas. Mucositis. A dosis altas (>2-3 gr/m2), produce colestasis, pancreatitis, toxicidad neurolgica, sndrome mano-pie etc. Por va intratecal fiebre, convulsiones y alteraciones del nivel de conciencia.

2.6. GEMCITABINA (GENZAR)

Es un anlogo fluorado de la deoxicitidina. En el interior de la clula es fosforilada adFdCDP y a dFdCTP que al incorporarse al ADN determina la muerte celular, bloqueando a las clulas en el paso de G1 a S. Se administra por va intravenosa, con una vida media de 11-26 minutos. Se excreta por va renal como un metabolito inactivo dFdU y menor cantidad como gemcitabina. La va biliar es escasa, menos del 1%. Comercializada con elnombre de Gemzar, la dosis recomendada es de 800-1250 mg/m2, 1 y 8 da.

Uso clnico: CPCNP. Cncer de mama. Cncer de vejiga. Cncer de ovario, cabeza y cuello y pncreas.

Toxicidades: Mielosupresin como toxicidad limitante de dosis. Rash cutneo. Elevacin de transaminasas. Sndrome pseudogripal Edemas perifricos. Nuseas y vmitos moderados. Proteinuria y hematuria moderadas.

2.7. TIOPURINAS

En este grupo se incluyen la 6-Mercaptopurina (6-MP) y la 6-Tioguanina, anlogos de la hipoxantina y de la guanina. Su actividad es por inhibicin de las purinas y sus metabolitos son incorporados a los cidos nucleicos en forma de ribonucletidos lo que condiciona su citotoxicidad, la cual aumenta por accin del alopurinol en el caso de la 6-MP.

La 6-MP se distribuye por todos los compartimentos del cuerpo salvo en el lquido cefalorraqudeo. Su vida media plasmtica es de unos 50 minutos en la administracin endovenosa y de 90 minutos en la va oral. La 6-TG se administra solo por va oral y su vida media es tambin de unos 90 minutos. El uso clnico de estos frmacos es en el tratamiento de mantenimiento de la LMA y LLA.

La toxicidad ms importante es la mielosupresin y los efectos gastrointestinales. La 6-MP puede producir colostasis en 30% de los casos.

2.8. PEMETREXED (ALINTA)

Es un antifolato multidiana que inhibe al menos tres enzimas en la va de sntesis del ADN y aprobado por la FDA en 2004 en combinacin con cisplatino en el tratamiento del mesotelioma pleural avanzado. La inhibicin enzimtica incluye a la TS (Timidilatosintetasa), DHFR (Dihidrofolato reductasa) y GARFT (Glicinamida ribonucleotido formaltransferasa), enzimas dependientes del folato, claves para la biosntesis de los nucletidos de timidita y purina. El pemetraxed se transporta al interior de la clula tanto por el transportador de folatos como mediante sistemas transportadores de membrana proteicos unidos a folatos. Dentro de la clula rpidamente se transforma en pemetrexed poliglutamato con gran capacidad inhibidora enzimtica y por tanto de la sntesis de cidos nucleicos lo que lleva a la muerte celular. Su eliminacin es principalmente por va renal, sobre todo por secrecin tubular y en menor medida por filtracin glomerular de forma inalterada. La administracin concomitante de frmacos de eliminacin por secrecin tubular (probenecid, penicilina etc.) o nefrotxicos pueden retrasar su eliminacin.

Su uso es por va intravenosa y en monoterapia la dosis es de 500 mg/m2 cada 21 das y se comercializa en viales de 500 mg (Alinta). Se debe usar sistemticamente el cido flico y vitamina B12 para reducir de forma significativa las toxicidades hematolgicas y no hematolgicas.

Uso clnico: Mesotelioma pleural avanzado. Cncer de pulmn no microctico. Otros tumores: C. de mama, pncreas, renal, vejiga etc. Su uso puede ser combinacin con cisplatino usado a la dosis de 75 mg/m2. Carboplatino AUC 5, Oxaliplatino 120 mg/m2,Gemcitabina 1250 mg/m2 (das 1 y 8) o con Vinorelbina 30 mg/m2 (das 1 y 8). Ciclos cada 21 das.

Toxicidades: Neutropenia, trombocitopenia, anemia, nauseas, vmitos, mucositis, diarreas. Deshidratacin, anorexia etc.